JP2023544732A - 転写活性化タンパク質のイミダゾピペラジン阻害剤 - Google Patents

Abstract

本開示は、増殖性疾患、炎症性障害、自己免疫性疾患及び線維症などの疾患の処置又は予防のための、ＣＢＰ及びＰ３００などの転写活性化タンパク質の阻害剤として有用であり得る複素環式化合物及び方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月２日に出願された米国仮特許出願第６３／０８６，７２６号の優先権による利益を主張し、該出願はあらゆる目的のために本明細書に参照により組み込まれる。

新規のイミダゾピペラジン化合物及び組成物、並びに疾患を処置するための医薬品としてのそれらの用途が本明細書に開示される。癌などの疾患を処置するための、ヒト又は動物対象におけるＣＢＰ及びＰ３００などの転写活性化タンパク質の活性の阻害方法も提供される。

クロマチンは、真核生物の核に見られるＤＮＡとタンパク質の組み合わせであり、染色体を構成している。クロマチンはヘテロクロマチン（凝縮型）とユークロマチン（伸長型）のどちらにも分類できる。クロマチンの主要なタンパク質成分はヒストンと称され、これは、ＤＮＡが核に適合するために、より小さい体積にパッケージングされ、圧縮される足場として働く。ヒストンは有糸分裂と減数分裂の過程に関与しており、ＤＮＡの発現と複製に重要な役割を果たしていると考えられている。重要なことに、ヒストンは様々なアミノ酸部位で翻訳後修飾（「ＰＴＭ」）を受け、これはクロマチン構造を調節して転写に影響を与える。この修飾は「エピジェネティクス」、すなわちＤＮＡ配列の直接変化から生じない遺伝子活性と発現の制御の機構を提供する。

リジン残基のアセチル化は、細胞シグナル伝達及び疾患生物学に広く関連しているＰＴＭである。特に核内高分子複合体に豊富に存在するリジンアセチル化は、クロマチン調節及び転写制御において鍵となる役割を果たす。細胞において、アセチル－リジンマークの主要な「リーダー」はブロモドメイン（ＢＲＤ）であり、これは、アセチル化リジン残基を特異的に認識し、そして結合する進化的に保存されたタンパク質－タンパク質相互作用モジュールの多様なファミリーである。ブロモドメインはヒストン及び非ヒストンタンパク質上のアセチル化リジン残基を「書く」（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、ＨＡＴ）及び「消去する」（ヒストンデアセチラーゼ、ＨＤＡＣ）酵素と共に、遺伝子発現の調節を厳密に制御し、それにより増殖、細胞分化及び代謝を含む細胞表現型を制御する。クロマチン以外にも、他の多くのタンパク質もｐ５３などのように翻訳後修飾を受けており、これらもブロモドメインタンパク質によって認識される可能性がある。クロマチン媒介プロセスは、癌では脱調節されることが多いため、ＢＥＴ（タンパク質を含むデュアルＢＲＤ４）、ＣＲＥＢＢＰ、ＡＴＡＤ２Ａ、ＳＭＡＲＣＡ２／４及び三要素モチーフ含有２４（ＴＲＩＭ２４）のようなエピジェネティックリーダータンパク質を標的とすることは、創薬の有望な標的となる。ブロモドメインのＢＥＴファミリーの選択的阻害剤の開発によって例示されるように、保存されたＢＲＤフォールドは、小さな薬学的に活性な分子の開発のための有望なポケットを表す。

ヒストンアセチルトランスフェラーゼパラログ、環状アデノシン一リン酸応答要素結合タンパク質、結合タンパク質（ＣＢＰ、ＣＲＥＢＢＰ、又はＣＲＥＢ結合タンパク質）及び３００ｋＤａのアデノウイルスＥ１Ａ結合タンパク質（Ｐ３００又はＥＰ３００）は高度に相同であり、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）とブロモドメインの両方を含む２つの密接に関連したマルチドメイン転写活性化タンパク質であり、ヒストンアセチル化において重要な役割を有する。これらは、多数の細胞過程に不可欠な重要な転写コアクチベーターであり、癌を含むいくつかのヒトの病理学的状態にも関与している。

ＣＢＰ及びＰ３００は、そのブロモドメインを介してクロマチンに結合し、一旦クロマチンと関連すると、この複合体はさらなる転写装置を動員して遺伝子発現を調節し、様々な転写タンパク質の動員を引き起こして遺伝子発現を調節する。クロマチンに加えて、ＣＢＰ／Ｐ３００は非ヒストンタンパク質と結合することが示されており；例えば、ＣＢＰは、ＤＮＡ損傷後にＫ３８２でアセチル化ｐ５３を認識することが記載されている。いくつかの研究は、ＣＢＰ／Ｐ３００を癌及び腫瘍免疫の発生、維持、及び／又は進行に関係付けており、従って、ＣＢＰ／Ｐ３００阻害剤は、抗癌剤を開発するための現在の努力の標的である。特に、ＣＢＰは多くのヒト癌において広くアップレギュレートされる転写因子及び癌遺伝子であるＭＹＣの発現を調節することが見出されており、これは、多発性骨髄腫及び他のリンパ系悪性腫瘍、並びに固形腫瘍を標的とするための潜在的な治療戦略を示唆する。

加えて、ＣＢＰ及びＰ３００は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）の既知の共活性化因子であり、アンドロゲンに対する応答の増強に関与している。これと一致して、ＣＢＰ／Ｐ３００は、前立腺癌において発癌性の役割を果たすことが提唱されており、腫瘍では両タンパク質のアップレギュレーションが観察されている。ＣＢＰ阻害剤は、いくつかの血液学的悪性腫瘍及びアンドロゲン受容体陽性前立腺癌を含む系統特異的腫瘍型における増殖を選択的に阻害する。ＣＢＰ阻害剤は、アンドロゲン感受性及び去勢抵抗性前立腺癌の両方においてアンドロゲン受容体転写プログラムを阻害し、前立腺癌異種移植モデルにおける腫瘍増殖を阻害する。

ＣＢＰは癌免疫療法にも関連性があり、ＣＢＰブロモドメイン阻害剤がＴｒｅｇの分化と抑制機能を障害する能力が記載されている。この活性は、癌免疫療法に対する応答を増強するための新規な低分子アプローチを構成する可能性がある。

化合物及び医薬組成物（これらのうちの特定のものは、ＣＢＰ及びＰ３００に結合し、それらの相互作用を阻害することが見出された）が、その化合物の合成及び使用方法（化合物を投与することにより患者のＣＢＰ及びＰ３００媒介疾患を処置するための方法を含む）と共に発見された。

図１は、（ｉ）ビヒクル及び（ｉｉ）実施例１の化合物によるＤＯＨＨ２異種移植片の処置に応じた（ａ）経時的な（横軸、日）、腫瘍容積（縦軸、ｍｍ^３）における変化及び（ｂ）体重における変化％を示す図である。

以下の構造式Ｉを有する化合物：

又はその塩が、本明細書において提供される
（式中、
Ｘ_１は、ＣＣＦ_２Ｈであり、Ｘ_２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ^１は、任意に１個又は２個のＲ^５基により置換されるテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルであり；
Ｒ^２は、－ＮＨＣＨ_３及びメチルから選択され；
Ｒ^３は、ピリジン－３－イル及びチアゾール－５－イルから選択され、任意に１個又は２個のＲ^７基により置換され；
Ｒ^４は、Ｈ及びフルオロから選択され；
各Ｒ^５は、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシ、及びオキソから独立して選択され；
Ｒ^７の各出現は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９及びアルキルから独立して選択され、並びに
Ｒ^８及びＲ^９は、水素及びアルキルから独立して選択される）。

本明細書に開示される特定の化合物は有用なＣＢＰ又はＰ３００阻害活性を有し得、ＣＢＰ又はＰ３００が活性な役割を果たす疾患又は状態の処置又は予防において使用され得る。従って、広範な態様において、特定の実施形態は、１つ又は複数の本明細書に開示される化合物を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物、並びに本化合物及び組成物の製造及び使用方法も提供する。特定の実施形態は、ＣＢＰ又はＰ３００を阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、このような処置を必要としている患者においてＣＢＰ又はＰ３００介在性障害を処置するための方法を提供し、本方法は、本明細書に従って治療的有効量の化合物又は組成物を前記患者に投与することを含む。また、ＣＢＰ及びＰ３００の阻害により改善される疾患又は状態を処置するための薬剤の製造において使用するための、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。

以下の構造式ＩＩを有する化合物

又はその塩もまた、本明細書において提供される
（式中、
Ｘ_１は、ＣＣＦ_２Ｈであり、Ｘ_２は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｒ^１は、任意に１個又は２個のＲ^５基により置換されるテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルであり；
Ｒ^２は、－ＮＨＣＨ_３及びメチルから選択され；
Ｒ^３は、ピリジン－３－イル及びチアゾール－５－イルから選択され、任意に１個又は２個のＲ^７基により置換され；
Ｒ^４は、Ｈ及びフルオロから選択され；
各Ｒ^５は、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシ、及びオキソから独立して選択され；
Ｒ^７の各出現は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９及びアルキルから独立して選択され、並びに
Ｒ^８及びＲ^９は、水素及びアルキルから独立して選択される）。

特定の実施形態では、Ｘ_２は、ＣＨである。特定の実施形態では、Ｘ_２は、Ｎである。

特定の実施形態では、Ｒ^１は、任意に１個のＲ^５基により置換されるテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである。特定の実施形態では、Ｒ^１は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである。

特定の実施形態では、Ｒ^２は、－ＮＨＣＨ_３である。特定の実施形態では、Ｒ^２は、メチルである。

特定の実施形態では、Ｒ^３は、任意に１個のＲ^７基により置換される。特定の実施形態では、Ｒ^３は、Ｒ^７基により置換されない。

特定の実施形態では、Ｒ^３は、ピリジン－３－イルである。特定の実施形態では、Ｒ^３は、チアゾール－５－イルである。特定の実施形態では、Ｒ^３は、２－メチルチアゾール－５－イル及び６－メチルピリジン－３－イルから選択される。

特定の実施形態では、Ｒ^４は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ^４は、フルオロである。

特定の実施形態では、各Ｒ^５は、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６アルコキシ、ハロ、シアノ、ハロＣ_１～６アルキル、ハロＣ_１～６アルコキシ、ヒドロキシ、及びオキソから独立して選択される。

特定の実施形態では、各Ｒ^５は、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシから独立して選択される。

特定の実施形態では、各Ｒ^５は、メチル、メトキシ、フルロ（ｆｌｕｒｏ）、クロロ、シアノ、トリフロロメチル、トリフルオロメトキシ、及びヒドロキシから独立して選択される。

特定の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_３である。特定の実施形態では、Ｒ^７は、アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７は、Ｃ_１～６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ^７は、メチルである。

特定の実施形態では、Ｒ^８及びＲ^９は、独立して水素及びＣ_１～６アルキルから選択される。特定のさらなる実施形態では、Ｒ^８及びＲ^９は、独立して水素及びメチルから選択される。

特定の実施形態では、Ｒ^８及びＲ^９の少なくとも１つは、水素である。特定の実施形態では、Ｒ^８及びＲ^９の多くとも１つは、水素である。

上記の任意の実施形態がこれらの実施形態のうちの任意の１つ又は複数と結合され得る実施形態も提供されるが、組み合わせは相互に排他的でないものとする。

本明細書で使用される場合、２つの実施形態は、一方が他方とは異なるものであると定義される場合に「相互に排他的である」。例えば、２つの基が結合してシクロアルキルを形成する実施形態は、一方の基がエチルであり、他方の基が水素である実施形態とは相互に排他的である。同様に、一方の基がＣＨ_２である実施形態は、同じ基がＮＨである実施形態とは相互に排他的である。

本明細書に開示される実施例から選択される化合物も提供される。

本開示は、ＣＢＰを本明細書に記載される化合物又はその塩と接触させるステップを含む、少なくとも１つのＣＢＰの機能を阻害する方法にも関する。細胞表現型、細胞増殖、ＣＢＰの活性、活性ＣＢＰにより産生される生化学的出力の変化、ＣＢＰの発現、又はＣＢＰと天然結合パートナーとの結合がモニターされ得る。このような方法は、疾患の処置のモード、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。

本開示はまた、Ｐ３００を本明細書に記載した化合物又はその塩と接触させるステップを含む、Ｐ３００の少なくとも１つの機能を阻害する方法に関する。細胞表現型、細胞増殖、Ｐ３００の活性、活性Ｐ３００によって生成される生化学的出力の変化、Ｐ３００の発現、又は天然の結合パートナーとのＰ３００の結合をモニターすることができる。このような方法は、疾患の処置の様式、生物学的アッセイ、細胞アッセイ、生化学的アッセイなどであり得る。

治療的有効量の本明細書に開示した化合物、又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＣＢＰ媒介疾患の処置方法も本明細書に提供される。

治療的有効量の本明細書に開示した化合物、又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｐ３００媒介疾患の処置方法も本明細書に提供される。

特定の実施形態では、疾患は、増殖性疾患である。

特定の実施形態では、疾患は癌である。

医薬として使用するための、本明細書に開示した化合物又はその塩も本明細書に提供される。

ＣＢＰ媒介疾患の処置のための医薬として使用するための、本明細書に開示した化合物又はその塩も本明細書に提供される。

本明細書では、Ｐ３００介在性疾患の処置のための薬剤として使用するための、本明細書に開示される化合物又はその塩も提供される。

薬剤としての、本明細書に開示される化合物又はその塩の使用も提供される。

ＣＢＰ介在性疾患の処置のための薬剤としての、本明細書に開示される化合物又はその塩の使用も提供される。

Ｐ３００媒介疾患の処置のための医薬としての、本明細書に開示した化合物又はその塩の使用も提供される。

ＣＢＰ介在性疾患を処置するための薬剤の製造において使用するための、本明細書に開示される化合物又はその塩も提供される。

Ｐ３００媒介疾患の処置のための医薬の製造に使用するための、本明細書に開示した化合物又はその塩も提供される。

ＣＢＰ媒介疾患の処置のための本明細書に開示した化合物又はその塩の使用も提供される。

Ｐ３００媒介疾患の処置のための本明細書に開示した化合物又はその塩の使用も提供される。

本明細書では、ＣＢＰを本明細書に開示される化合物又はその塩と接触させることを含む、ＣＢＰの阻害方法も提供される。

Ｐ３００を本明細書に開示した化合物、又はその塩と接触させることを含む、Ｐ３００の阻害方法も本明細書に提供される。

本明細書では、治療的有効量の本明細書に開示される化合物又はその塩を患者に投与することを含む、患者において効果を達成するための方法も提供され、効果は、認知の増強から選択される。

特定の実施形態では、ＣＢＰ媒介疾患は癌である。

特定の実施形態では、Ｐ３００媒介疾患は癌である。

治療的有効量の本明細書に開示される化合物又はその塩を投与することを含む、対象におけるＣＢＰ介在性機能の調節方法も提供される。

治療的有効量の本明細書に開示した化合物又はその塩を投与することを含む、対象におけるＰ３００媒介機能の調節方法も提供される。

本明細書に開示される化合物又はその塩を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物も提供される。

特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために処方される。

特定の実施形態では、医薬組成物は、非経口投与用に処方される。

特定の実施形態では、経口医薬組成物は、錠剤及びカプセルから選択される。

略称及び定義
本明細書で使用される場合、以下の用語は指示される意味を有する。

値の範囲が開示され、「ｎ_１・・・～ｎ_２」又は「ｎ_１・・・とｎ_２との間」（ここで、ｎ_１及びｎ_２は数である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、これらの数自体及びこれらの数の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は、両端の値の間で、整数であっても連続していてもよく、両端の値を含む。例として、「２～６個の炭素」という範囲は、炭素が整数単位になるので、２つ、３つ、４つ、５つ、及び６つの炭素を含むことが意図される。例として、１μＭ、３μＭ、及びその間の任意の有効桁数の全て（例えば、１．２５５μＭ、２．１μＭ、２．９９９９μＭなど）を含むことが意図される「１～３μＭ（マイクロモル）」という範囲と比較されたい。

本明細書で使用される「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、この用語が修飾する数値がこのような値を誤差の範囲内の変数として示すものとすることが意図される。データのチャート又は表で与えられる平均値に対する標準偏差などの特定の誤差の範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲を意味し、そして有効数字を考慮に入れて、その数字への切り上げ又は切り捨てによって含まれ得る範囲も意味すると理解されるべきである。

本明細書で使用される「アシル」という用語は単独又は組み合わせで、アルケニル、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環、又は任意の他の部分に結合したカルボニルを指し、カルボニルに結合される原子は炭素である。「アセチル」基は、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３基を指す。「アルキルカルボニル」又は「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例としては、メチルカルボニル及びエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイル及びアロイルが挙げられる。

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は単独又は組み合わせで、１つ又は複数の二重結合を有し、且つ２～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルケニルは２～６個の炭素原子を含み得る。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（－ＣＨ＝ＣＨ－），（－Ｃ：：Ｃ－）］などの、２つ以上の位置で結合される炭素－炭素二重結合系を指す。適切なアルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、２－メチルプロペニル、１，４－ブタジエニルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含み得る。

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は単独又は組み合わせで、アルキルエーテルラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は以下に定義される通りである。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉｓｏ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は単独又は組み合わせで、１～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキルラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキルは、１～１０個の炭素原子を含み得る。さらなる実施形態では、前記アルキルは、１～８個の炭素原子を含み得る。アルキル基は、任意に、以下に定義されるように置換され得る。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ｉｓｏ－アミル、ヘキシル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本明細書で使用される「アルキレン」という用語は単独又は組み合わせで、メチレン（－ＣＨ_２－）などの、２つ以上の位置で結合される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。他に規定されない限り、「アルキル」という用語は、「アルキレン」基を含み得る。

本明細書で使用される「アルキルアミノ」という用語は単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親分子部分に結合されたアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、モノ－又はジアルキル化形成基、例えば、Ｎ－メチルアミノ、Ｎ－エチルアミノ、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ－エチルメチルアミノなどであり得る。

本明細書で使用される「アルキリデン」という用語は単独又は組み合わせで、炭素－炭素二重結合の１個の炭素原子が、アルケニル基が結合する部分に属するアルケニル基を指す。

本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は単独又は組み合わせで、アルキルチオエーテル（Ｒ－Ｓ－）ラジカルを指し、ここで、アルキルという用語は上記の通りであり、硫黄は単一又は二重に酸化され得る。適切なアルキルチオエーテルラジカルの例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｉｓｏ－ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は単独又は組み合わせで、１つ又は複数の三重結合を有し、且つ２～２０個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態では、前記アルキニルは２～６個の炭素原子を含む。さらなる実施形態では、前記アルキニルは、２～４個の炭素原子を含む。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（－Ｃ：：：Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－）などの、２つの位置で結合される炭素－炭素三重結合を指す。アルキニルラジカルの例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン－１－イル、ブチン－２－イル、ペンチン－１－イル、３－メチルブチン－１－イル、ヘキシン－２－イルなどが挙げられる。他に規定されない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含み得る。

本明細書で使用される「アミド」及び「カルバモイル」という用語は単独又は組み合わせで、カルボニル基を介して親分子部分に結合された、以下に記載されるようなアミノ基（又はその逆も同様）を指す。本明細書で使用される「Ｃ－アミド」という用語は単独又は組み合わせで、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ’）基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、或いは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「Ｎ－アミド」という用語は単独又は組み合わせで、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りであるか、或いは特に列挙された指定の「Ｒ」基によって定義される通りである。本明細書で使用される「アシルアミノ」という用語は単独又は組み合わせで、アミノ基を介して親部分に結合したアシル基を包含する。「アシルアミノ」基の一例は、アセチルアミノ（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－）である。

本明細書で使用される「アミノ」という用語は単独又は組み合わせで、－ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらはいずれも、任意に、それ自体が置換されていてもよい。さらに、Ｒ及びＲ’は結合して、ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、そのいずれかは任意に置換され得る。

本明細書で使用される「アリール」という用語は単独又は組み合わせで、１つ、２つ又は３つの環を含有する炭素環式芳香族系を意味し、ここで、このような多環式環系は縮合される。「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、及びフェナントリルなどの芳香族基を包含する。

本明細書で使用される「アリールアルケニル」又は「アラルケニル」という用語は単独又は組み合わせで、アルケニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。

本明細書で使用される「アリールアルコキシ」又は「アラルコキシ」という用語は単独又は組み合わせで、アルコキシ基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。

本明細書で使用される「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。

本明細書で使用される「アリールアルキニル」又は「アラルキニル」という用語は単独又は組み合わせで、アルキニル基を介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。

本明細書で使用される「アリールアルカノイル」又は「アラルカノイル」又は「アロイル」という用語は単独又は組み合わせで、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３－フェニルプロピオニル（ヒドロシンナモイル）、４－フェニルブチリル、（２－ナフチル）アセチル、４－クロロヒドロシンナモイルなどのアリール置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシルラジカルを指す。

本明細書で使用されるアリールオキシという用語は単独又は組み合わせで、オキシを介して親分子部分に結合されたアリール基を指す。

本明細書で使用される「ベンゾ」及び「ベンズ」という用語は単独又は組み合わせで、ベンゼンから誘導される二価のラジカルＣ_６Ｈ_４＝を指す。例としては、ベンゾチオフェン及びベンゾイミダゾールが挙げられる。

本明細書で使用される「カルバマート」という用語は単独又は組み合わせで、窒素又は酸末端のいずれかから親分子部分に結合され得るカルバミン酸のエステル（－ＮＨＣＯＯ－）を指し、本明細書中で定義されるように任意に置換され得る。

本明細書で使用される「Ｏ－カルバミル」という用語は単独又は組み合わせで、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。

本明細書で使用される「Ｎ－カルバミル」という用語は単独又は組み合わせで、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。

本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、単独の場合はホルミル［－Ｃ（Ｏ）Ｈ］を含み、組み合わせられる場合は－Ｃ（Ｏ）－基である。

本明細書で使用される「カルボキシル」又は「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は対応する「カルボキシラート」アニオン（カルボン酸塩における場合など）を指す。「Ｏ－カルボキシ」基はＲＣ（Ｏ）Ｏ－基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。「Ｃ－カルボキシ」基は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、本明細書中で定義される通りである。

本明細書で使用される「シアノ」という用語は単独又は組み合わせで、－ＣＮを指す。

本明細書で使用される「シクロアルキル」、又は代替的に「炭素環」という用語は単独又は組み合わせで、飽和又は部分飽和の単環式、二環式又は三環式アルキル基を指し、ここで、各環状部分は３～１２個の炭素原子環員を含有し、任意に、本明細書中で定義されるように任意に置換されたベンゾ縮合環系であってもよい。特定の実施形態では、前記シクロアルキルは５～７個の炭素原子を含み得る。そのようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナプチル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、インダニル、オクタヒドロナフチル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「二環式」及び「三環式」は、両方の縮合環系、例えばデカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、及び多環式（多中心性）の飽和又は部分不飽和タイプを含むことが意図される。後者のタイプの異性体は、ビシクロ［１，１，１］ペンタン、樟脳、アダマンタン及びビシクロ［３，２，１］オクタンによって一般的に例示される。

本明細書で使用される「エステル」という用語は単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。

本明細書で使用される「エーテル」という用語は単独又は組み合わせで、炭素原子で結合される２つの部分を架橋するオキシ基を指す。

本明細書で使用される「ハロ」、又は「ハロゲン」という用語は単独又は組み合わせで、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。

本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は単独又は組み合わせで、酸素原子を介して親分子部分に結合されたハロアルキル基を指す。

本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、１つ又は複数の水素がハロゲンによって置換された上記で定義されるような意味を有するアルキルラジカルを指す。特に、モノハロアルキル、ジハロアルキル及びポリハロアルキルラジカルが包含される。一例として、モノハロアルキルラジカルは、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を有し得る。ジハロ及びポリハロアルキルラジカルは、２つ以上の同じハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合わせを有し得る。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合されるハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（－ＣＦＨ－）、ジフルオロメチレン（－ＣＦ_２－）、クロロメチレン（－ＣＨＣｌ－）などが挙げられる。

本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、完全飽和であるか又は１～３度の不飽和を含有し、規定の数の炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖、分枝鎖、又はこれらの組み合わせを指し、ここで、Ｎ及びＳ原子は任意に酸化されていてもよいし、Ｎヘテロ原子は任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る。例えば－ＣＨ_２－ＮＨ－ＯＣＨ_３など、最大２つのヘテロ原子が連続し得る。

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は組み合わせで、３～１５員の不飽和複素単環式環、又は縮合単環式、二環式若しくは三環式環系を指し、ここで全ての縮合環は芳香族であり、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つの原子を含む。従って、「ヘテロアリール」という用語は、例えば、ピリジン、チオフェン、キノリン及びフェナントリジンを包含する。従って、「ヘテロアリール」という用語は、例えば、インドリン及び２，３－ジヒドロベンゾフランを包含しない。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、１～４個のヘテロ原子を環員として含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロアリールは、１～２個のヘテロ原子を環員として含むであろう。特定の実施形態では、前記ヘテロアリールは、５～７個の原子を含むであろう。この用語は、複素環式環がアリール環と縮合し、またヘテロアリール環が他のヘテロアリール環と縮合している縮合多環式基も包含する。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニルなどが挙げられる。例示的な三環式複素環式基は、カルバゾリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニルなどを含む。

本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキル」及び互換的に「複素環」という用語は、単独で又は組み合わせで、それぞれ、少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含む、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和（しかし完全芳香族ではない）単環式、二環式又は三環式複素環式基を指し、前記ヘテロ原子のそれぞれは、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択され得る。従って、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、ピリジン、ピリミジン、キノリン及びアクリジンなどの完全芳香族環系を除外する。従って、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン及びインドリンなどの部分芳香族二環式及びより大きい環系を含む。特定の実施形態では、前記ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキルは、１～４個のヘテロ原子を環員として含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキルは、１～２個のヘテロ原子を環員として含むであろう。特定の実施形態では、前記ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキルは、各環に３～８環員を含むであろう。さらなる実施形態では、前記ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキルは、各環に３～７環員を含むであろう。またさらなる実施形態では、前記ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキルは、各環に５～６環員を含むであろう。「ヘテロシクロアルキル」及び「複素環」は、スルホン、スルホキシド、第３級窒素環員のＮ－オキシド、並びに炭素環式縮合及びベンゾ縮合環系を含むことが意図され、さらに、両方の用語とも、本明細書中で定義されるようなアリール基、又は付加的な複素環基に複素環が縮合された系も含む。複素環基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、１，３－ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロシンノリニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロ［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピリジニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、イソインドリニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、チオモルホリニルなどが挙げられる。特に禁止されない限り、複素環基は、任意に置換され得る。

本開示における特定の化合物は、非架橋先端（ｎｏｎ－ｂｒｉｄｇｅｈｅａｄ）ＣＨ基の２つがＮで置き換えられている、ナフタレンの誘導体として理解されるであろうジアザナフタレン基を含むことができる。「ジアザナフタレン」という用語は、同じ環内に両方の窒素を有するベンゾジアジンの４つの異性体と、異なる環上に窒素を有するナフチリジンの６つの異性体とを包含する。

本明細書で使用される「ヒドラジニル」という用語は単独又は組み合わせで、単結合で結合された２つのアミノ基、すなわち－Ｎ－Ｎ－を指す。

本明細書で使用される「ヒドロキシ」という用語は単独又は組み合わせで、－ＯＨを指す。

本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、アルキル基を介して親分子部分に結合されたヒドロキシ基を指す。

本明細書で使用される「イミノ」という用語は単独又は組み合わせで、＝Ｎ－を指す。

本明細書で使用される「イミノヒドロキシ」という用語は単独又は組み合わせで、＝Ｎ（ＯＨ）及び＝Ｎ－Ｏ－を指す。

「主鎖中で」という語句は、本明細書に開示される式のいずれか１つの化合物に対する基の結合点から始まる最も長い近接又は隣接する炭素原子の鎖を指す。

「イソシアナト」という用語は、－ＮＣＯ基を指す。

「イソチオシアナト」という用語は、－ＮＣＳ基を指す。

「原子の直鎖」という語句は、炭素、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される原子の最も長い直鎖を指す。

本明細書で使用される「低級」という用語は単独又は組み合わせで、他で特に定義されない場合には１～６個の炭素原子（すなわち、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル）を含有することを意味する。

本明細書で使用される「低級アリール」という用語は単独又は組み合わせで、フェニル又はナフチルを意味し、これらはいずれも規定されるように任意に置換され得る。

本明細書で使用される「低級ヘテロアリール」という用語は単独又は組み合わせで、１）５個又は６個の環員を含み、そのうちの１～４個の前記環員がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロアリール、或いは２）縮合環のいずれかが５個又は６個の環員を含み、これらの間に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロアリールのいずれかを意味する。

本明細書で使用される「低級シクロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、３～６個の環員を有する単環式シクロアルキル（すなわち、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル）を意味する。低級シクロアルキルは不飽和であってもよい。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。

本明細書で使用される「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、３～６個の環員を有し、そのうちの１～４個がＮ、Ｏ、及びＳから選択されるヘテロ原子であり得る単環式ヘテロシクロアルキル（すなわち、Ｃ_３～Ｃ_６ヘテロシクロアルキル）を意味する。低級ヘテロシクロアルキルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和であってもよい。

本明細書で使用される「低級アミノ」という用語は単独又は組み合わせで、－ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ及びＲ’は、水素及び低級アルキルから独立して選択され、これらのいずれかは、任意に置換され得る。

本明細書で使用される「メルカプチル」という用語は単独又は組み合わせで、ＲＳ－基を指し、ここで、Ｒは本明細書において定義される通りである。

本明細書で使用される「ニトロ」という用語は単独又は組み合わせで、－ＮＯ_２を指す。

本明細書で使用される「オキシ」又は「オキサ」という用語は単独又は組み合わせで、－Ｏ－を指す。

本明細書で使用される「オキソ」という用語は単独又は組み合わせで、＝Ｏを指す。

「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を指す。

本明細書で使用される「ペルハロアルキル」という用語は単独又は組み合わせで、水素原子が全てハロゲン原子によって置換されたアルキル基を指す。

本明細書で使用される「スルホナート」、「スルホン酸」、及び「スルホニック」という用語は単独又は組み合わせで、－ＳＯ_３Ｈ基及びそのアニオン（スルホン酸が塩の形態で使用される場合）を指す。

本明細書で使用される「スルファニル」という用語は単独又は組み合わせで、－Ｓ－を指す。

本明細書で使用される「スルフィニル」という用語は単独又は組み合わせで、－Ｓ（Ｏ）－を指す。

本明細書で使用される「スルホニル」という用語は単独又は組み合わせで、－Ｓ（Ｏ）_２－を指す。

「Ｎ－スルホンアミド」という用語はＲＳ（＝Ｏ）_２ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書において定義される通りである。

「Ｓ－スルホンアミド」という用語は－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲＲ’，基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書において定義される通りである。

本明細書で使用される「チア」及び「チオ」という用語は単独又は組み合わせで、－Ｓ－基又は酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわちスルフィニル及びスルホニルは、チア及びチオの定義に含まれる。

本明細書で使用される「チオール」という用語は単独又は組み合わせで、－ＳＨ基を指す。

本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、単独の場合はチオホルミル－Ｃ（Ｓ）Ｈを含み、組み合わせられる場合は－Ｃ（Ｓ）－基である。

「Ｎ－チオカルバミル」という用語はＲＯＣ（Ｓ）ＮＲ’－基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。

「Ｏ－チオカルバミル」という用語は－ＯＣ（Ｓ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ及びＲ’は本明細書中で定義される通りである。

「チオシアナト」という用語は－ＣＮＳ基を指す。

「トリハロメタンスルホンアミド」という用語は、Ｘ_３ＣＳ（Ｏ）_２ＮＲ－基を指し、Ｘはハロゲンであり、Ｒは本明細書中で定義される通りである。

「トリハロメタンスルホニル」という用語は、Ｘ_３ＣＳ（Ｏ）_２－基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。

「トリハロメトキシ」という用語は、Ｘ_３ＣＯ－基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。

本明細書で使用される「三置換シリル」という用語は単独又は組み合わせで、本明細書中で置換アミノの定義において記載された基によってその３つの遊離原子価において置換されたシリコーン基を指す。例としては、トリメチシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリルなどが挙げられる。

本明細書中の任意の定義は、任意の他の定義と組み合わせて使用されて、複合構造基を記述することができる。慣例により、任意のこのような定義の後方要素は、親部分に結合される要素である。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合されたアルキル基を表し、アルコキシアルキルという用語は、アルキル基を介して親分子に結合されたアルコキシ基を表し得る。

基が「ｎｕｌｌ（無）である」と定義される場合、この基が存在しないことが意味される。

「任意に置換された」という用語は、先行する基が置換されていても、非置換であってもよいことを意味する。置換される場合、「任意に置換された」基の置換基は、以下の基又は特定の指定された基のセットから独立して選択される１つ又は複数の置換基を単独又は組み合わせで含み得るが、これらに限定されない：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリール、アリールオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキサミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、ニトロ、チオール、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリールチオ、スルホナート、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ_３、ＳＨ、ＳＣＨ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバマート、及び低級尿素。構造的に実現可能である場合、２つの置換基が一緒に連結されて、０～３個のヘテロ原子からなる縮合された５員、６員、又は７員炭素環式環又は複素環式環を形成してもよく、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシが形成される。任意に置換された基は、非置換であっても（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_３）、完全に置換されていても（例えば、－ＣＦ_２ＣＦ_３）、一置換されていても（例えば、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ）、或いは完全置換と一置換との間のいずれかのレベルで置換されていてもよい（例えば、－ＣＨ_２ＣＦ_３）。置換についての限定なしに置換基が記載される場合、置換形態及び非置換形態の両方が包含される。置換基が「置換された」と限定される場合、置換形態が特に意図される。さらに、必要に応じて、特定の部分に対して異なる任意の置換基セットが定義されてもよく、これらの場合、任意の置換は、多くの場合、「ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ ｗｉｔｈ（～によって任意に置換された）」という語句の直後に定義される通りであろう。

単独で、且つ番号の指定なしに現れるＲ又はＲ’という用語は、他に定義されない限り、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルから選択される部分を指し、これらはいずれも、任意に置換され得る。このようなＲ及びＲ’基は、本明細書中で定義されるように任意に置換されると理解されるべきである。Ｒ基が番号の指定を有するかどうかにかかわらず、Ｒ、Ｒ’及びＲ_ｎ（ここで、ｎ＝（１、２、３、…ｎ）である）を含む全てのＲ基、全ての置換基、並びに全ての用語は、群からの選択に関して他の全てから独立していると理解されるべきである。任意の変数、置換基、又は用語（例えば、アリール、複素環、Ｒなど）が式又は一般構造中に２回以上出現すれば、各出現におけるその定義は、他の全ての出現における定義から独立している。当業者はさらに、特定の基が親分子に結合され得ること、或いは記載されるようないずれかの端部からの元素鎖中の位置を占有し得ることを認識するであろう。例えば、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－などの非対称基は、炭素又は窒素のいずれかにおいて親部分に結合され得る。

本明細書に開示される化合物中には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子のまわりの置換基の立体配置に応じて記号「Ｒ」又は「Ｓ」で表される。本開示が、ジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、並びにｄ－異性体及びｌ－異性体、そしてこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することは理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することもできるし、或いはエナンチオマー生成物の混合物を調製した後に、ジアステレオマー混合物への変換などの分離を行い、その後、分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラルクロマトグラフィカラムにおけるエナンチオマーの直接分離、又は当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法を行うことによって調製することもできる。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、或いは当該技術分野で知られている技術によって作製及び分割することができる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在し得る。本開示は、全てのシス、トランス、シン、アンチ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（反対）（Ｅ）、及びｚｕｓａｍｍｅｎ（一緒）（Ｚ）異性体、並びにこれらの適切な混合物を含む。さらに、化合物は、互変異性体として存在することができ、全ての互変異体は、本開示によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、非溶媒和形態、及び水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であると考えられる。

「結合」という用語は、２つの原子の間、又は結合によって結合された原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合、又は三重結合であり得る。分子の図における２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。

本明細書で使用される「疾患」という用語は「障害」、「症候群」、及び「状態」（病状などの場合）という用語と通常同義であることが意図され、そして互換的に使用され、ここで、これらは全て、正常な機能を損なうヒト又は動物の身体又はその器官の１つの異常な状態を示し、通常、際立った徴候及び症状によって顕在化され、ヒト又は動物に寿命又は生活の質の低下を引き起こす。

「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療状態又は障害を処置するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な（例えば、固定された比率の活性成分を有する単一のカプセル、又は各活性成分用の複数の別々のカプセルにおける）、これらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、各タイプの治療薬の連続的な使用も包含する。いずれの場合も、処置計画は、本明細書に記載される状態又は障害の処置において、薬物併用の有益な効果を提供するであろう。

本明細書で使用される「ＣＢＰ阻害剤」は、測定可能な親和性及び活性でＣＢＰのブロモドメインに結合し、それを阻害する化合物を指す。特定の実施形態では、ＣＢＰ阻害剤は、本明細書に一般的に記載されるＣＢＰ（アッセイ名）で測定して、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下の、ＣＢＰ活性に関連したＩＣ５０を示す。「ＩＣ５０」は、ＣＢＰのブロモドメインの活性を、最大レベルの半分に低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に開示した特定の化合物は、ＣＢＰに対する阻害を示すことが発見されている。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載されるＣＢＰアッセイで測定して、約２０μＭ以下のＣＢＰに関連したＩＣ５０を示し；さらなる実施形態では、化合物は、約５μＭ以下のＣＢＰに関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下のＣＢＰに関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は約５０ｎＭ以下のＣＢＰに関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約１０ｎＭ以下のＣＢＰに関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約２ｎＭ以下のＣＢＰに関連したＩＣ５０を示すであろう。

本明細書で使用される「Ｐ３００阻害剤」は、測定可能な親和性及び活性でＰ３００のブロモドメインに結合し、それを阻害する化合物を指す。特定の実施形態では、Ｐ３００阻害剤は、本明細書に一般的に記載されるＰ３００（アッセイ名）で測定して、約１００μＭ以下、より典型的には約５０μＭ以下の、Ｐ３００活性に関連したＩＣ５０を示す。「ＩＣ５０」は、Ｐ３００のブロモドメインの活性を、最大レベルの半分に低下させる阻害剤の濃度である。本明細書に開示した特定の化合物は、Ｐ３００に対する阻害を示すことが発見されている。特定の実施形態では、化合物は、本明細書に記載されるＰ３００アッセイで測定して、約２０μＭ以下のＰ３００に関連したＩＣ５０を示し；さらなる実施形態では、化合物は、約５μＭ以下のＰ３００に関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約２００ｎＭ以下のＰ３００に関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約５０ｎＭ以下のＰ３００に関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約１０ｎＭ以下のＰ３００に関連したＩＣ５０を示し；またさらなる実施形態では、化合物は、約２ｎＭ以下のＰ３００に関連したＩＣ５０を示すであろう。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示した特定の化合物は、ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００のヒストン、特にヒストン中のアセチル化リジンとの関連を妨害する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示した特定の化合物は、ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００のクロマチン（例えば、ヒストン関連ＤＮＡ）に対する結合を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示した特定の化合物は、ＣＢＰブロモドメイン及び／又はＥＰ３００ブロモドメインのクロマチン（例えば、ヒストン関連ＤＮＡ）に対する結合を阻害し及び／又は低下させる。いくつかの実施形態では、本明細書に開示した特定の化合物は、ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００の他のドメインのクロマチンに対する関連に影響を与えない。いくつかの実施形態では、本明細書に開示した特定の化合物は、主として（例えば、専ら）、ＣＢＰブロモドメイン及び／又はＥＰ３００ブロモドメインとの接触及び／又は相互作用を介してＣＢＰ及び／又はＥＰ３００に結合する。いくつかの実施形態では、本明細書に開示した特定の化合物は、ＣＢＰブロモドメイン及び／又はＥＰ３００ブロモドメイン、並びに付加的なＣＢＰ及び／又はＥＰ３００残基及び／又はドメインとの接触及び／又は相互作用を介して、ＣＢＰ及び／又はＥＰ３００に結合する。クロマチンとの関連をアッセイする方法は、当該技術分野で既知であり、クロマチン分画、ＢＲＥＴアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＦＲＡＰアッセイ、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）、生物物理学的結合アッセイ、及び／又はヒストン関連アッセイを含むがこれらに限定されない。例えば、Ｄａｓ ｅｔ ａｌ．，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ３７：９６１－９６９（２００４）を参照されたい。

「治療的に有効な」という語句は、疾患又は障害の処置において、又は臨床的エンドポイントの達成において使用される活性成分の量を制限することが意図される。

「治療的に許容可能」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応なしに患者の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比とつり合い、且つその意図される使用に対して効果的である化合物（又は塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。

本明細書で使用される場合、患者の「処置」への言及は、予防を含むことが意図される。処置は本質的に先行的であってもよく、すなわち疾患の防止を含み得る。疾患の防止は、例えば病原体による感染の防止の場合など、疾患からの完全な保護を含むこともあるし、疾患の進行の防止を含むこともある。例えば、疾患の防止は、任意のレベルの疾患に関連するあらゆる効果の完全な排除を意味しなくてもよく、その代わりに、臨床的に有意なレベル又は検出可能なレベルへの疾患の症状を防止することを意味し得る。また疾患の防止は、疾患が疾患の後期まで進行するのを防止することも意味し得る。

「患者」という用語は、一般に、「被験者」という用語と同義であり、ヒトを含む全ての哺乳類が含まれる。患者の例としては、ヒト、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、及びウサギなどの家畜、並びにイヌ、ネコ、ウサギ、及びウマなどのコンパニオンアニマルが挙げられる。好ましくは、患者はヒトである。

「プロドラッグ」という用語は、インビボでより活性化される化合物を指す。本明細書に開示される特定の化合物は、「薬物及びプロドラッグ代謝における加水分解：化学、生化学、及び酵素学（Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」（Ｔｅｓｔａ，Ｂｅｒｎａｒｄ ａｎｄ Ｍａｙｅｒ，Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ ２００３）に記載されるように、プロドラッグとして存在することもできる。本明細書に記載される化合物のプロドラッグはその化合物の構造的に修飾された形態であり、生理的条件下で容易に化学変化を受けてその化合物を提供する。さらに、プロドラッグは、エキソビボ環境において、化学的又は生化学的な方法によって化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバー内に配置されたときに、化合物にゆっくり変換され得る。プロドラッグは、いくつかの状況では、化合物、又は親薬物よりも投与するのが容易であり得るので、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、親薬物はそうではないが、経口投与により生体利用可能であり得る。またプロドラッグは、親薬物と比較して、医薬組成物中で改善された溶解性を有し得る。プロドラッグの加水分解切断又は酸化的活性化に依存するものなどの様々な種類のプロドラッグ誘導体が当該技術分野において知られている。プロドラッグの一例（限定はされない）は、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後、活性の実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物であり得る。付加的な例としては、化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。

本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。本開示は、酸付加塩を含む塩の形態での上記の化合物を含む。適切な塩としては、有機酸及び無機酸の両方によって形成される塩が挙げられる。このような酸付加塩は、通常、薬学的に許容可能であろう。しかしながら、問題の化合物の調製及び精製において薬学的に許容可能でない塩の塩が有用であることもある。塩基付加塩も形成され、薬学的に許容可能であり得る。塩の調製及び選択のより完全な議論については、「薬学的な塩：特性、選択、及び使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ）」（Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ．Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，２００２）を参照されたい。

本明細書で使用される「治療的に許容可能な塩」という用語は、水溶性又は油溶性又は分散性であり、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩又は両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離及び精製の間に、或いは別途、遊離塩基の形態の適切な化合物を適切な酸と反応させることによって調製され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、Ｌ－アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、ジグルコン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ゲンチジン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、ＤＬ－マンデル酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ホスホン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、Ｌ－酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、２，２，２－トリフルオロ酢酸塩＝トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラ－トルエンスルホン酸塩（ｐ－トシル酸塩）、及びウンデカン酸塩が含まれる。また本明細書に開示される化合物中の塩基性基は、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル；塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステリル（ｓｔｅｒｙｌ）；並びに臭化ベンジル及びフェネチルによって四級化することができる。治療的に許容可能な付加塩を形成するために使用可能な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸などの無機酸と、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸などの有機酸とが挙げられる。また塩は、化合物と、アルカリ金属又はアルカリ土類金属イオンとの配位によって形成することもできる。従って、本開示は、本明細書に開示される化合物のナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウム塩などを企図する。

塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩などの適切な塩基と、或いはアンモニア又は有機第１級、第２級、若しくは第３級アミンと反応させることによって、化合物の最終の単離及び精製の間に調製され得る。治療的に許容可能な塩のカチオンには、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェンアミン、及びＮ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミンなどの非毒性第四級アミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成のために有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、及びピペラジンが含まれる。

医薬組成物
主題の開示の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の１つ又は複数、又はその１つ又は複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、若しくは溶媒和物を、その１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び任意に１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、且つ当該技術分野において理解されるような周知の技術、担体、及び賦形剤はいずれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、カプセル化、封入又は圧縮プロセスによって製造され得る。

製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、及び髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸及び局所（真皮、頬側、舌下及び眼内を含む）投与に適したものが含まれるが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態及び障害に依存し得る。製剤は、都合よく、単位剤形で提供することができ、製薬の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法は、主題の開示の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグ又は溶媒和物（「活性成分」）と、１つ又は複数の補助的な成分を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体又は微粉化した固体担体又はその両方とを均一且つ密接に関連させ、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。

経口投与
本開示の化合物は、経口的に（嚥下を含む）投与されてもよく、それにより化合物は胃腸管に進入し、又は口腔から直接血流に吸収される（舌下若しくは頬側投与を含む）。

経口投与に適した組成物は、錠剤、丸薬、カシェ剤、ロゼンジ、及びハード又はソフトカプセルなどの固体製剤を含み、これらは、液体、ゲル、粉末又は顆粒、水性液体若しくは非水性液体中の、又は水中油液体エマルション若しくは油中水液体エマルションとしての、溶液又は縣濁液を含み得る。活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとして提示されてもよい。

錠剤又はカプセルの剤形中、存在する薬物の量は、剤形の約０．０５重量％～約９５重量％、より典型的には約２重量％～約５０重量％であってもよい。

加えて、錠剤又はカプセルは、剤形の約０．５重量％～約３５重量％、より典型的には約２％～約２５％を含む錠剤崩壊剤を含むことができる。錠剤崩壊剤の例としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプンなどが挙げられる。

錠剤中に使用される適切な結合剤としては、ゼラチン、ポリエチレングリコール、糖、ガム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。錠剤中に使用される適切な希釈剤としては、マンニトール、キシリトール、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール及びデンプンが挙げられる。

錠剤又はカプセル中に使用される適切な界面活性剤及び流動促進剤は、約０．１重量％～約３重量％の量で存在してもよく、ポリソルベート８０、ドデシル硫酸ナトリウム、タルク及び二酸化ケイ素を含む。

錠剤又はカプセル中に使用される適切な潤滑剤は、約０．１重量％～約５重量％の量で存在してもよく、カルシウム、亜鉛又はステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどを含む。

錠剤は、任意に１つ又は複数の付属成分と共に、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合された、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。識別のために、又は活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤に添加することができる。

液体製剤は、乳剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤及び縣濁剤を含むことができ、これらはソフト又はハードカプセル中で使用され得る。このような製剤は、薬学的に許容可能な担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、セルロース又は油を含むことができる。製剤は、１つ又は複数の乳化剤及び／又は懸濁化剤も含むことができる。

経口投与のための組成物は、任意に腸溶コーティングを有する、遅延放出又は徐放を含む、即時放出又は調節放出として処方されてもよい。

別の実施形態では、医薬組成物は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な担体を含む。

経口的に使用することができる医薬調製物には、錠剤、ゼラチン製の押し込み型カプセル、並びにゼラチン及び可塑剤（グリセロール又はソルビトールなど）で製造された密封ソフトカプセルが含まれる。錠剤は、任意に１つ又は複数の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤、不活性希釈剤、又は潤滑剤、界面活性剤若しくは分散剤と任意に混合された、粉末又は顆粒などの自由に流動する形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造され得る。錠剤は、任意に、コーティングしたり、又は割線を付けたりすることができ、そしてその中の活性成分の持続又は制御放出を提供するように処方することもできる。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投薬量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、並びに任意に、安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解又は懸濁され得る。さらに、安定剤が添加され得る。糖衣錠コアには適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、任意に、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有し得る。識別のため、又は活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加することができる。

非経口投与
本開示の化合物は、注射によって、例えばボーラス注入又は持続注入によって、血流、筋肉又は内臓に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段としては、静脈内、筋肉内、皮下動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、頭蓋内などが挙げられる。非経口投与に適した装置は、注射器（針を含む、及び針を含まない注射器）及び注入方法を含む。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、例えば密封アンプル及びバイアル内に存在し得る。

殆どの非経口製剤は、塩、緩衝剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤、酸化防止剤、静菌剤、保存剤、及び、対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質、及び炭水化物を含む賦形剤を含む水溶液である。

非経口製剤はまた、脱水形態（例えば、凍結乾燥により）で、又は無菌非水溶液として調製されてもよい。これらの製剤は、無菌水などの適切なビヒクルと共に使用され得る。非経口溶液の調製物中に溶解性向上剤も使用することができる。非経口投与のための組成物は、遅延放出又は徐放を含む、即時又は調節放出として処方されてもよい。化合物はまた、デポー製剤として処方されてもよい。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内に）により、又は筋肉内注射により投与されてもよい。従って、例えば、化合物は、適切な高分子若しくは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）若しくはイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性の塩として、処方されてもよい。

化合物は、注射による、例えばボーラス注入又は持続注入による非経口投与用に処方されてもよい。注射用製剤は、保存料が添加された単位剤形、例えば、アンプル又は複数回投与容器において提供され得る。組成物は、油性又は水性媒体中の懸濁液、溶液又はエマルションのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有することができる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、例えば、密封アンプル及びバイアルで提供することができ、使用の直前に無菌液体担体、例えば、生理食塩水又は無菌のパイロジェンフリー水の添加だけを必要とする、粉末形態又はフリーズドライ（凍結乾燥した）状態で貯蔵することができる。即時注射溶液及び懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。

非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、及び対象とするレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る活性化合物の水性及び非水性（油性）無菌注射溶液、並びに懸濁化剤及び増粘剤を含み得る水性及び非水性無菌懸濁液が含まれる。適切な親油性溶媒又は媒体には、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランなどの、懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意に、懸濁液は、適切な安定剤、又は化合物の溶解度を増大させて非常に濃縮された溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。

前述の製剤に加えて、化合物は、デポー製剤として処方されてもよい。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内）によって、或いは筋肉内注射によって投与され得る。従って、例えば、化合物は、適切な高分子又は疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂と共に、又は難溶性誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方され得る。

局所投与
本開示の化合物は、局所的に（例えば、皮膚、粘膜、耳、鼻又は眼に）又は経皮的に投与されてもよい。局所投与のための製剤としては、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどが挙げられるが、これらに限定されない。局所投与製剤のための薬学的に許容可能な担体としては、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを挙げることができる。局所投与はまた、例えば、電気穿孔、イオン泳動、フォノフォレシスなどによって行われてもよい。

典型的には、局所投与のための活性成分は、製剤の０．００１％～１０％ ｗ／ｗ（重量による）を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、製剤の１０％ ｗ／ｗ；５％ ｗ／ｗ未満；２％ ｗ／ｗ～５％ ｗ／ｗ；又は０．１％～１％ ｗ／ｗを含み得る。

局所投与のための組成物は、遅延放出又は徐放を含む、即時又は調節放出として処方され得る。

本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与により投与され得る。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の上皮又は頬側口腔への外側からの適用、並びにこのような化合物の耳、眼及び鼻への滴下が含まれる。対照的に、全身性の投与は、経口、静脈内、腹腔内及び筋肉内投与を指す。

局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏又はペーストなどの、皮膚を通した炎症部位への浸透に適した液体又は半液体調製物、並びに眼、耳又は鼻への投与に適した点滴剤が含まれる。局所投与のための活性成分は、例えば、製剤の０．００１％～１０％ｗ／ｗ（重量による）を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、１０％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、５％ｗ／ｗ未満を含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、２％ｗ／ｗ～５％ｗ／ｗを含み得る。他の実施形態では、製剤の０．１％～１％ｗ／ｗを含み得る。

直腸、頬側及び舌下投与
本開示の化合物の直腸投与のための坐薬は、活性薬剤を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、従って直腸内で融解して薬物を放出する、ココアバター、合成モノ－、ジ－若しくはトリグリセリド、脂肪酸、又はポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と共に混合することにより調製され得る。

頬側又は舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で処方される錠剤、ロゼンジ、トローチ又はゲルの形態をとり得る。このような組成物は、スクロース及びアカシア又はトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含み得る。

化合物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含む、坐薬又は停留浣腸などの直腸組成物において処方されてもよい。

吸入による投与
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック、又はエアロゾルスプレーを送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。或いは、吸入又は注入による投与の場合、本開示に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチン又はブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器又は注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。

製薬分野で既知の他の担体材料及び投与モードも使用することができる。本開示の医薬組成物は、効果的な製剤及び投与手順などの薬学の周知の技術のいずれかにより調製され得る。好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。

特に上記で挙げた成分に加えて、上記の製剤が、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることは理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは風味剤を含み得る。

化合物は、１日当たり０．１～５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ～２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投与量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ～５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ～２００ｍｇを含有する。

単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて異なるであろう。

化合物は、種々のモードで、例えば、経口的に、局所的に、又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となるであろう。任意の特定の患者用に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄速度、複合薬、処置中の正確な障害、及び処置中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存するであろう。加えて、投与経路は、状態及びその重症度に応じて異なり得る。効果的な製剤及び投与手順に関する上記の考慮事項は、当該技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。

好ましい単位剤形は、本明細書中で以下に記載されるような有効用量又はその適切な画分の活性成分を含有するものである。

特に上記で挙げた成分に加えて、上記の製剤が、問題の製剤のタイプを考慮して当該技術分野で慣習的な他の薬剤を含み得ることは理解されるべきであり、例えば、経口投与に適したものは風味剤を含み得る。

化合物は、１日当たり０．１～５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的に又は注射により投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ～２ｇ／日である。個別の単位で提供される錠剤又は他の提示の形態は、このような投薬量又はその複数回で有効である量の１つ又は複数の化合物を都合よく含有することができ、例えば、単位は、５ｍｇ～５００ｍｇ、通常約１０ｍｇ～２００ｍｇを含有する。

単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主及び特定の投与モードに応じて異なるであろう。

化合物は、種々のモードで、例えば、経口的に、局所的に、又は注射により投与され得る。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任であり得る。任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排出速度、複合薬、処置中の正確な障害、及び処置中の徴候又は状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。また、投与経路は、状態及びその重症度に応じて異なり得る。

組み合わせ及び併用療法
特定の例では、本明細書に記載される化合物（又はその薬学的に許容可能な塩、エステル、又はプロドラッグ）の少なくとも１つを、別の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。ほんの一例として、本明細書の化合物の１つを受けるときに患者が経験する副作用の１つが高血圧である場合、降圧薬を最初の治療薬と組み合わせて投与することが適切であり得る。或いは、ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤は、それ自体では、最小の治療利益しか有さないかもしれないが、別の治療薬と組み合わせて、患者に対する全体の治療利益が増強される）。或いは、ほんの一例として、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療利益を有する別の治療薬（治療レジメンも含む）と共に投与することにより増大され得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物の１つを投与することを含む糖尿病の処置において、患者に糖尿病のための別の治療薬も提供することにより、治療利益の増大が生じ得る。いずれの場合も、処置される疾患、障害又は状態にかかわらず、患者が経験する全体の利益は、単に２つの治療薬の相加利益であることもあり、又は患者は相乗利益を経験することもある。

可能な併用療法の特定の非限定的な例は、本発明の特定の化合物と抗癌剤（化学療法剤）との使用を含む。抗癌剤のクラスは：アルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、チェックポイント阻害剤、植物アルカロイド及びテルペノイド、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞毒性抗生物質、アロマターゼ阻害剤、血管新生阻害剤、抗ステロイド及び抗アンドロゲン、ｍＴＯＲ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、並びにその他を含むが、これらに限定されない。

癌及び新生物疾患で使用するために、ＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤は、抗癌剤の以下の非限定的な例の１つ又は複数と共に最適に使用することができる：
（１）カルムスチン、クロラムブシル（ＬＥＵＫＥＲＡＮ）、シスプラチン（ＰＬＡＴＩＮ）、カルボプラチン（ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ）、ストレプトゾシン（ＺＡＮＯＳＡＲ）、ブスルファン（ＭＹＬＥＲＡＮ）、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、メルファラン（ＡＬＫＥＲＡＮ）、プロカルバジン（ＭＡＴＵＬＡＮ）、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）、チオテパ及びシクロホスファミド（ＥＮＤＯＸＡＮ）を含むがこれらに限定されないアルキル化剤；
（２）クラドリビン（ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ）、メルカプトプリン（ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ）、チオグアニン、ペントスタチン（ＮＩＰＥＮＴ）、シトシンアラビノシド（シタラビン、ＡＲＡ－Ｃ）、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ）、フルオロウラシル（５－ＦＵ、ＣＡＲＡＣ）、カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ）、ロイコボリン（ＦＵＳＩＬＥＶ）、メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、ラルチトレキセドを含むがこれらに限定されない代謝拮抗剤；
（３）ドセタキセル（ＴＡＸＩＴＥＲＥ）及びパクリタキセル（ＡＢＲＡＸＡＮＥ、タキソール）などのタキサン；ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ）、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ）などのビンカアルカロイドを含むがこれらに限定されない、多くの場合、植物アルカロイド及びテルペノイド、又はその誘導体である有糸分裂阻害剤；
（４）抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ）、ＭＥＤＩ４７３６及びＭＰＤＬ３２８０Ａ；抗ＣＴＬＡ－４抗体イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ）；及びＬＡＧ３（リンパ球活性化遺伝子３タンパク質）、ＫＩＲ（キラー細胞免疫グロブリン様受容体）、４－１ＢＢ（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー９）、ＴＩＭ３（Ｔ細胞免疫グロブリン及びムチン－ドメイン含有－３）及びＯＸ４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４）を標的とするものなどのチェックポイント阻害剤；
（５）カンプトテシン（ＣＴＰ）、イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ）、トポテカン（ＨＹＣＡＭＴＩＮ）、テニポシド（ＶＵＭＯＮ）、及びエトポシド（ＥＰＯＳＩＮ）を含むがこれらに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤；
（６）アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン、ＣＯＳＭＥＧＥＮ）、ブレオマイシン（ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ）ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ）、エピルビシン（ＥＬＬＥＮＣＥ）、フルダラビン（ＦＬＵＤＡＲＡ）、イダルビシン、マイトマイシン（ＭＩＴＯＳＯＬ）、ミトキサントロン（ＮＯＶＡＮＴＲＯＮＥ）、プリカマイシンを含むがこれらに限定されない細胞毒性抗生物質；
（７）アミノグルテチミド、アナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ）、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ）、ボロゾール（ＲＩＶＩＺＯＲ）、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ）を含むがこれらに限定されないアロマターゼ阻害剤；
（８）ゲニステイン、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ）及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ）を含むがこれらに限定されない血管新生阻害剤；
（９）アミノグルテチミド（ＣＹＴＡＤＲＥＮ）、ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）、シプロテロン、フルタミド（ＥＵＬＥＸＩＮ）、ニルタミド（ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ）などの抗ステロイド及び抗アンドロゲン；
（１０）イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）、ラパチニンブ（ｌａｐａｔｉｎｉｎｂ）（ＴＹＫＥＲＢ）、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ）及びアキシチニブ（ＩＮＬＹＴＡ）を含むがこれらに限定されないチロシンキナーゼ阻害剤；
（１１）エベロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ）及びシロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤；
（１２）トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ）及びリツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）などのモノクローナル抗体；
（１３）アムサクリン；カルメット－ゲラン桿菌（Ｂ－Ｃ－Ｇ）ワクチン；ブセレリン（ＥＴＩＬＡＭＩＤＥ）；クロロキン（ＡＲＡＬＥＮ）；クロドロネート、パミドロネート、及び他のビスホスホネート；コルヒチン；デメトキシビリジン；ジクロロ酢酸；エストラムスチン；フィルグラスチム（ＮＥＵＰＯＧＥＮ）；フルドロコルチゾン（ＦＬＯＲＩＮＥＦ）；ゴセレリン（ＺＯＬＡＤＥＸ）；インターフェロン；ロイコボリン；リュープロリド（ＬＵＰＲＯＮ）；レバミソール；ロニダミン；メスナ；メトホルミン；ミトタン（ｏ，ｐ’－ＤＤＤ、ＬＹＳＯＤＲＥＮ）；ノコダゾール；オクトレオチド（ＳＡＮＤＯＳＴＡＴＩＮ）；ペリホシン；ポルフィマー（特に、光－及び放射線療法との組み合わせ）；スラミン；タモキシフェン；二塩化チタノセン；トレチノイン；フルオキシメステロン（ＨＡＬＯＴＥＳＴＩＮ）などのタンパク質同化ステロイド；エストラジオール、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）及びジエンエストロールなどのエストロゲン；酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）及びメゲストロールなどのプロゲスチン；並びにテストステロンなどの他の薬剤。

対象が炎症状態を患う、又は患う危険性を有する場合、本明細書に記載されるＣＢＰ／ＥＰ３００阻害剤化合物は、任意に、炎症状態の処置用の１つ又は複数の薬剤又は方法と共に、任意の組み合わせで使用される。自己免疫及び／又は炎症状態の処置用の治療薬／処置は、以下の例のいずれかを含むがこれらに限定されない：
（１）コルチゾン、デキサメサゾン及びメチルプレドニゾロンを含むがこれらに限定されないコルチコステロイド；
（２）イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アスピリン、フェノプロフェン（ＮＡＬＦＯＮ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ）、ケトプロフェン、オキサプロフェン（ＤＡＹＰＲＯ）、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ）、ジクロフェナクカリウム（ＣＡＴＡＦＬＡＭ）、エトドラク（ＬＯＤＩＮＥ）、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ）、ケトロラク（ＴＯＲＡＤＯＬ）、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ）、トルメチン（ＴＯＬＥＣＴＩＮ）、メクロフェナメート（ＭＥＣＬＯＭＥＮ）、メフェナム酸（ＰＯＮＳＴＥＬ）、ナブメトン（ＲＥＬＡＦＥＮ）及びピロキシカム（ＦＥＬＤＥＮＥ）を含むがこれらに限定されない非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）；
（３）メトトレキサート（ＲＨＥＵＭＡＴＲＥＸ）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ）、アザチオプリン（ＩＭＵＲＡＮ）、シクロスポリン（ＮＥＯＲＡＬ、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ）、タクロリムス及びシクロホスファミド（シトキサン）を含むがこれらに限定されない免疫抑制剤；
（４）リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ）を含むがこれに限定されないＣＤ２０遮断薬；
（５）エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ）、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）及びアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ）を含むがこれらに限定されない腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）遮断薬；
（６）アナキンラ（ＫＩＮＥＲＥＴ）を含むがこれに限定されないインターロイキン－１受容体アンタゴニスト；
（７）トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ）を含むがこれに限定されないインターロイキン－６阻害剤；
（８）ＡＩＮ４５７を含むがこれに限定されないインターロイキン－１７阻害剤；
（９）タソシチニブを含むがこれに限定されないヤヌスキナーゼ阻害剤；並びに
（１０）ホスタマチニブを含むがこれらに限定されないｓｙｋ阻害剤。

いずれの場合も、複数の治療薬（そのうちの少なくとも１つは、本明細書に開示される化合物である）は、任意の順序で、又はさらには同時に投与され得る。同時の場合、複数の治療薬は、単一の統合形態又は複数の形態で（ほんの一例として、単一の丸薬又は２つの別々の丸薬として）提供され得る。治療薬の１つが複数回投与で与えられることもあり、又は両方が複数回投与で与えられることもある。同時ではない場合、複数回投与の間のタイミングは、数分から４週までの範囲の任意の期間であり得る。

従って、別の態様では、特定の実施形態は、処置を必要とするヒト又は動物対象におけるＣＢＰ媒介障害の処置方法を提供し、方法は、対象における前記障害を低減又は予防するのに有効な量の本明細書に開示した化合物を、当該技術分野で既知の前記障害の処置用の少なくとも１つの付加的な薬剤と組み合わせて、前記対象に投与することを含む。関連した態様では、特定の実施形態は、少なくとも１つの本明細書に開示した化合物を、ＣＢＰ媒介障害の処置用の１つ又は複数の付加的な薬剤と組み合わせて含む治療的組成物を提供する。

従って、別の態様では、特定の実施形態は、処置を必要とするヒト又は動物対象におけるＰ３００媒介障害の処置方法を提供し、方法は、対象における前記障害を低減又は予防するのに有効な量の本明細書に開示した化合物を、当該技術分野で既知の前記障害の処置用の少なくとも１つの付加的な薬剤と組み合わせて、前記対象に投与することを含む。関連した態様では、特定の実施形態は、少なくとも１つの本明細書に開示した化合物を、Ｐ３００媒介障害の処置用の１つ又は複数の付加的な薬剤と組み合わせて含む治療的組成物を提供する。

本明細書に開示した化合物、組成物及び方法は、疾患の処置に有用である。特定の実施形態では、疾患は、癌を含む調節不全の細胞増殖の１つである。癌は、乳癌の場合のように、ホルモン依存性又はホルモン抵抗性であり得る。特定の実施形態では、癌は、固形腫瘍である。他の実施形態では、癌は、リンパ腫又は白血病である。特定の実施形態では、癌は、本明細書に開示し又は当該技術分野で既知のように、癌の薬物耐性表現型である。腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移及び血管新生も、本明細書に開示した組成物及び方法を用いて処置され得る。前癌性腫瘍も、本明細書に開示した組成物及び方法を用いて処置される。

本明細書に開示した方法によって処置される癌は、結腸癌、乳癌、卵巣癌、肺癌及び前立腺癌；口腔及び咽頭（口唇、舌、口腔、喉頭、咽頭）、食道、胃、小腸、大腸、結腸、直腸、肝臓及び胆汁道；膵臓、骨、結合組織、皮膚、子宮頸部、子宮、子宮体内膜（ｃｏｒｐｕｓ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｕｍ）、精巣、膀胱、腎臓、及び他の非尿器組織（腎細胞癌（ＲＣＣ）を含む）の癌；眼、脳、脊髄、並びに中枢及び末梢神経系の他の構成要素、並びに髄膜などの関連構造；並びに甲状腺及び他の内分泌腺の癌を含む。「癌」という用語は、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、並びに白血病（慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））を含む造血器悪性腫瘍、並びにリンパ性、顆粒球性及び単球性を含むリンパ腫を含む、必ずしも固形腫瘍を形成しない癌も包含する。本発明の化合物及び方法を用いて処置され得る癌のさらなるタイプは、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、内耳神経腫、未分化星状細胞腫、基底細胞癌、芽細胞神経膠腫（ｂｌａｓｔｏｇｌｉｏｍａ）、軟骨肉腫、絨毛癌、脊索腫、頭蓋咽頭腫、皮膚黒色腫、嚢胞腺癌、内皮肉腫（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、胚性癌腫、上衣腫、ユーイング腫瘍、上皮癌、線維肉腫、胃癌、泌尿生殖器癌、多形神経膠芽腫、頭部及び頸部癌、血管芽腫、肝細胞癌、肝細胞腫、カポジ肉腫、大細胞癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、リンパ系癌、リンパ腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、甲状腺髄様癌、髄芽腫、髄膜腫中皮腫、骨髄腫、粘液肉腫神経芽腫、神経線維肉腫、乏突起神経膠腫、骨肉腫、上皮卵巣癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、傍神経節腫、副甲状腺腫瘍、褐色細胞腫、松果体腫、形質細胞腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、黒色腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、滑膜腫、甲状腺癌、ブドウ膜黒色腫、並びにウィルムス腫瘍を含むがこれらに限定されない。

特定の実施形態では、本明細書に開示した組成物及び方法は、腫瘍浸潤及び腫瘍転移を予防又は低減するのに有用である。

ヒトの処置に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物及び製剤は、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜（哺乳類、げっ歯類などを含む）の獣医学処置のためにも有用であり得る。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを含む。

化合物の合成
本開示の化合物は、下記に詳細する一般的な合成スキーム及び実験手順に説明されている方法を用いて調製することができる。一般的な合成スキーム及び実験手順は、説明を目的として提示され、限定を意図するものではない。本開示の化合物を調製するために使用される出発材料は、市販されており、又は当該技術分野で既知の日常的な方法を用いて調製することができる。

略称のリスト
Ａｃ_２Ｏ＝無水酢酸；ＡｃＣｌ＝塩化アセチル；ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル；ａｑ．＝水性；Ｂ_２Ｐｉｎ_２＝ビス（ピナコラト）ジボロン＝４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン；Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ＝２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル；Ｂｕ_３ＳｎＨ＝水素化トリブチルスズ；ＣＢｚ＝カルボキシベンジル＝ＰｈＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）－；ＣＢｚＣｌ＝クロロギ酸ベンジル＝ＰｈＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃｌ；ＣＤ_３ＯＤ＝重水素化メタノール；ＣＤＣｌ_３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝１，１’－カルボニルジイミダゾール；ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＥ＝１，２－ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル；ＤＩＢＡＬ－Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＩＥＡ＝ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ－ｄ_６＝重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ｄｐｐｅ＝１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン；ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＤＣ．ＨＣｌ＝ＥＤＣＩ．ＨＣｌ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；Ｅｔ_２Ｏ＝ジエチルエーテル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｈ＝時間；ＨＡＴＵ＝２－（１Ｈ－７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラザン；ＨＯＢＴ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ｉＰｒ＝ｉ－Ｐｒ＝イソプロピル＝（ＣＨ_３）_２ＣＨ－；ｉ－ＰｒＯＨ＝イソプロパノール＝（ＣＨ_３）_２ＣＨ－ＯＨ；ＬＡＨ＝ＬｉＡｌＨ_４＝水素化リチウムアルミニウム；ＬｉＨＭＤＳ＝ＬｉＮ（ＴＭＳ）_２＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＰ－カーボネート樹脂＝マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂；ＭｓＣｌ＝塩化メシル；ＭＴＢＥ＝メチル第３級ブチルエーテル；ＭＷ＝マイクロ波照射；ｎ－ＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム；ＮａＨＭＤＳ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；ＮａＯＭｅ＝ナトリウムメトキシド；ＮａＯｔＢｕ＝ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロスクシンイミド；ＮＩＳ＝Ｎ－ヨードスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン；ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）＝Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＝［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド；Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２＝ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；ＰＧ＝保護基；ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー；ＰｙＢｏｐ＝（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｐｙｒ＝ピリジン；ＲＴ＝室温；ＲｕＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル；ｓａｔ．＝飽和；ｓｓ＝飽和溶液；ｔＢｕ＝ｔ－Ｂｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル＝（ＣＨ_３）_３Ｃ－；ｔ－ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブタノール＝（ＣＨ_３）_３Ｃ－ＯＨ；Ｔ３Ｐ＝プロピルホスホン酸無水物；ＴＢＳ＝ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル；ＴＢＳＣｌ＝ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン；ＴＥＡ＝Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；Ｔｏｌ＝トルエン；ＴｓＣｌ＝塩化トシル；ＸＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル；Ｘｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２＝クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）。

化合物を調製するための一般的な合成方法
以下のスキームを用いて本開示を実施することができる。
スキームＩ

実施例は、スキームＩに示す一般的な合成手順を用いて合成することができる。イミダゾールＩ－０２の合成は、（Ｐ）の記号で表す適切な保護基、例えばカルバメート保護基を有するエチレンジアミンＩ－０１から開始する。化合物Ｉ－０１をグリオキサール及びアルデヒドＲ^１－ＣＨＯと反応させる。モノヨード化合物Ｉ－０３は、４，５－ジヨードイミダゾール化合物（図示せず）の合成と、その後の選択的ハロゲン／金属交換、及び得られた有機金属のＨ^＋クエンチからなる２ステップ手順により形成される。保護基が除去され（例えば、Ｂｏｃ基はＨＣｌで除去される）、ホルムアルデヒドとの縮合により二環式構造が得られる。アミノ基を塩化アセチル（又は無水酢酸などの等価物）により官能化してアミド／カルバメートＩ－０６ａを得る又は塩化メチルカルバモイルＩ－０５により官能化して尿素Ｉ－０６ｂを得ることができる（代替的に、アミンを４－ニトロフェニルクロロホルメートと反応させた後、アミンで処理して尿素Ｉ－０６ｂを得ることができる）。合成は、Ｉ－０６ａ又はＩ－０６ｂとアリールボロン酸又はエステルとのＰｄ（ＩＩ）媒介カップリングにより完了して、それぞれＩ－０７ａ又はＩ－０７ｂを得る。

スキームＩＩ

他の実施例は、スキームＩＩに示す一般的な合成手順を使用して合成することができる。酸ＩＩ－０１とピラジン－２－イルメタンアミンとのカップリングはアミドＩＩ－０２を提供し、これは環化されてイミダゾピラジンＩＩ－０３を提供する。イミダゾピラジンＩＩ－０３は水素化によりイミダゾピペラジンＩＩ－０４に還元される。イミダゾピペラジンＩＩ－０４は、塩化アセチル（又は無水酢酸などの等価物）と反応した後、ヨウ素と反応してアミドＩＩ－０５ａを提供する又は塩化メチルカルバモイルＩ－０５と反応した後、ヨウ素と反応して尿素ＩＩ－０５ｂを提供する。合成は、ＩＩ－０５ａ又はＩＩ－０５ｂとアリールボロン酸エステル又はアリールボロン酸とのＰｄ（ＩＩ）媒介カップリングにより完了して、それぞれＩＩ－０６ａ又はＩＩ－０６ｂを得る。

本開示を以下の実施例によりさらに説明する。

中間体「Ａ」
１－ヨード－Ｎ－メチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキサミド

ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチルカルバメート
０℃のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（２．８０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び４０％ ａｑ．グリオキサール（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の混合物にＮＨ_４ＯＡｃ（３．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノエチルカルバメート（３．９４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１／１０、４００ｍＬ）で希釈し、混合物を飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の粗化合物が赤色油（７．０ｇ、９６％）としてもたらされた。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３ 理論値：２９５、実測値：２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｔｅｒｔ－ブチル２－（４，５－ジヨード－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチルカルバメート．
０℃のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の前のステップの生成物（７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物にＮＩＳ（１６ｇ、７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％～４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（４．３ｇ、３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_２３Ｉ_２Ｎ_３Ｏ_３ 理論値：５４７、実測値：５４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヨード－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチルカルバメート．
－５０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の前のステップの生成物（４．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（３１．６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を－５０℃で３時間撹拌し、飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で低温で処理し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄色油（３．１ｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_２４ＩＮ_３Ｏ_３ 理論値：４２１、実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１－ヨード－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン、ＨＣｌ塩．
前のステップの生成物（３．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の２Ｍ ＨＣｌで処理した。この混合物をＲＴで３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、この混合物をパラホルムアルデヒド（６．６６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２時間還流撹拌した後、ＲＴまで冷却した。固体を濾過により収集し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、表題の化合物を白色固体（１．８ｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１１Ｈ_１６ＩＮ_３Ｏ 理論値：３３３、実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１－ヨード－Ｎ－メチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキサミド．
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の前のステップの生成物（１．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物にＥｔ_３Ｎ（２．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃まで冷却し、メチルカルバミン酸クロリド（９３０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物をＲＴで２時間撹拌し、飽和ａｑ．ＮａＣｌ（２００ｍＬ）で処理した後、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１／１０、１５０ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の化合物を白色固体（１．４ｇ、７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１３Ｈ_１９ＩＮ_４Ｏ_２ 理論値：３９０、実測値：３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体「Ｂ」
１－（１－ヨード－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）エタン－１－オン

ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチルカルバメート。
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルバルデヒド（２．８０ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び４０％ ａｑ．グリオキサール（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物にＮＨ_４ＯＡｃ（３．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）と、その後ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノエチルカルバメート（３．９４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物をＲＴで一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１／１０、４００ｍＬ）で希釈し、混合物を飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して表題の粗化合物を赤色油（７．０ｇ、９６％）として提供した。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_３ 理論値：２９５、実測値：２９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｔｅｒｔ－ブチル２－（４，５－ジヨード－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチルカルバメート。
前のステップの生成物（７．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（８０ｍＬ）中の混合物にＮＩＳ（１６ｇ、７１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物をＲＴで一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（８００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（２００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（０％～４０％、石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（４．３ｇ、３３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_２３Ｉ_２Ｎ_３Ｏ_３ 理論値：５４７、実測値：５４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヨード－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エチルカルバメート。
前のステップの生成物（４．３ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の－５０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（３１．６ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この混合物を－５０℃で３時間撹拌し、飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で低温で処理し、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ａｑ．ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の粗化合物を黄色油（３．１ｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１５Ｈ_２４ＩＮ_３Ｏ_３ 理論値：４２１、実測値：４２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１－ヨード－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン、ＨＣｌ塩。
前のステップの生成物（３．１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＲＴで３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、この混合物をパラホルムアルデヒド（６．６６ｇ、２２２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を２時間還流撹拌した後、ＲＴに冷却させた。固体を濾過により収集し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、表題の化合物を白色固体（１．８ｇ、６６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１１Ｈ_１６ＩＮ_３Ｏ 理論値：３３３、実測値：３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１－（１－ヨード－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）エタン－１－オン。
０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍｌ）中の前のステップの生成物（２５．０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にＥｔ_３Ｎ（２８．３ｍｌ、２０３ｍｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（５．７７ｍｌ、８１．０ｍｍｏｌ）を追加し、得られた混合物を、０．５時間０℃で撹拌した。飽和ａｑ．ＮａＣｌ（１００ｍＬ）を加え、白色固体を濾過によって除去した。濾液層を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％～８％ＭｅＯＨ）により精製して、表題の化合物を白色固体（２５．４ｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１３Ｈ_１８ＩＮ_３Ｏ_２ 理論値：３７５、実測値：３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体「Ｃ」

５－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－２－イル）－２－メチルチアゾール

２，５－ジクロロキノリン－３－カルバルデヒド
－２０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．１５７ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（０．６８７ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）中の１．６Ｍ ｎ－ブチルリチウムの溶液を滴加した。得られた溶液を、３０分間０℃で撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，５－ジクロロキノリンの溶液（０．１９８ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、この混合物を３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．１１６ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を、３０分間撹拌した後、飽和ａｑ．ＮＨ_４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配させた。有機層を水及び飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を白色固体（１０８ｍｇ、４８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１０Ｈ_５Ｃｌ_２ＮＯ 理論値：２２５、実測値：２２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２，５－ジクロロ－３－（ジフルオロメチル）キノリン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の前のステップの生成物（１０．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１７．６ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間２０℃で撹拌した後、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和ａｑ．ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０％～１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（１０．０ｇ、９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_１０Ｈ_５Ｃｌ_２Ｆ_２Ｎ 理論値：２４７、実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５－（５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）キノリン－２－イル）－２－メチルチアゾール
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の前のステップの生成物（８０００ｍｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、２－メチル－５－（トリブチルスタンニル）チアゾール（１５．１ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２７２２ｍｇ、６４．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３３２．４ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２でパージすることによって脱気した後、７５℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄褐色固体（６４００ｍｇ、６４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）：Ｃ_１４Ｈ_９ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｓ 理論値：３１０、実測値：３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

５－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン－２－イル）－２－メチルチアゾール（中間体「Ｃ」）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の前のステップの生成物（６４００ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の脱気溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（７８４９ｍｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３９９６ｍｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２００．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、１２時間１２０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（５．１ｇ、６２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２０Ｈ_２１ＢＦ_２Ｎ_２Ｏ_２Ｓ 理論値：４０２、実測値：４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１
１－（３－（ジフルオロメチル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）キノリン－５－イル）－Ｎ－メチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキサミド（化合物１）

１－（３－（ジフルオロメチル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）キノリン－５－イル）－Ｎ－メチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－カルボキサミド
ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の中間体「Ｃ」（１．８０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の脱気溶液に中間体「Ａ」（１７．５ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２３６ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％～７０％（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ））により精製して、表題の化合物を黄色固体（１８００ｍｇ、７５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２７Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_２Ｓ 理論値：５３８、実測値：５３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．４６（ｍ，２Ｈ），６．７４－６．７１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８７－１．８３（ｍ，４Ｈ）．

実施例２
１－（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－（２－メチルチアゾール－５－イル）キノリン－５－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）エタン－１－オン（化合物２）

ジオキサン（７ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の中間体「Ｃ」（５．１０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に中間体「Ｂ」（４．７６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３５０５ｍｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％～７０％（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ））により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（５２００ｍｇ、７８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２７Ｈ_２７Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２Ｓ 理論値：５２３、実測値：５２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）（回転異性体のおよそ２：１の混合物）δ ９．３５－８．９７（ｍ，１Ｈ），８．１０－８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．１３（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，０．７Ｈ），４．８１（ｓ，１．３Ｈ），４．３５－４．２８（ｍ，１．３Ｈ），４．２８－４．１９（ｍ，０．７Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．６５（明白なｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２７－３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，２Ｈ）．

実施例３
１－（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－５－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）エタン－１－オン（化合物３）

５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－２－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン
ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の２，５－ジクロロ－３－（ジフルオロメチル）キノリン（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３５２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３３４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１９．７ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ_２でパージすることによって脱気した後、２時間１００℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（２３５ｍｇ、６４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）：Ｃ_１６Ｈ_１１ＣｌＦ_２Ｎ_２ 理論値：３０４、実測値：３０５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

３－（ジフルオロメチル）－２－（６－メチルピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）キノリン
ジオキサン（２．５ｍＬ）中の前のステップの生成物（２３５ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の脱気溶液にビス（ピナコラト）ジボロン（２７９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１４２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１２時間１２０℃で撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０％～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を黄色固体（２８０ｍｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２２Ｈ_２３ＢＦ_２Ｎ_２Ｏ_２ 理論値：３９６、実測値：３９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

１－（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－（６－メチルピリジン－３－イル）キノリン－５－イル）－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（８Ｈ）－イル）エタン－１－オン
ジオキサン（０．７ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）中の前のステップの生成物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に中間体「Ｂ」（４６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９．７８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２時間１００℃で撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＳｉＯ_２ゲルクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％～７０％（ＥｔＯＡｃ中１０％ＭｅＯＨ））により精製して、表題の化合物をオフホワイト固体（２５．３ｍｇ、３８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ^＋）Ｃ_２９Ｈ_２９Ｆ_２Ｎ_５Ｏ_２ 理論値：５１７、実測値：５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）（回転異性体のおよそ２：１の混合物）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．６４（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，０．７Ｈ），４．７７（ｓ，１．３Ｈ），４．１７－３．９５（ｍ，６Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８７（ｍ，４Ｈ）．

ＣＢＰ及びＢＲＤ４の阻害剤としての実施例１～３の化合物の活性を、以下のアッセイにて説明する。上記にリストした他の化合物（まだ作製及び／又は試験されていない）も、これらのアッセイにて活性を有すると予想される。

生物活性アッセイ
Ｈ４ヒストン基質由来のアセチル化ペプチド（テトラアセチル化Ｈ４（１－２１）Ａｃ－Ｋ５／８／１２／１６）に対するＣＢＰ又はＢＲＤ４ブロモドメインの特異的結合を、阻害剤の非存在又は存在下で測定した。ＣＢＰ（１０８１－１１９７）及びＢＲＤ４（４９－１７０）のＧＳＴタグ化ブロモドメインを、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから獲得し、ビオチン化Ｈ４（１－２１）Ａｃ－Ｋ５／８／１２／１６（ＡｎａＳｐｅｃ．６４９８９）に対する結合をＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）により評価した。

ＣＢＰ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ：５ｎＭ ＧＳＴ－ＣＢＰ（１０８１－１１９７）及び２０ｎＭビオチン－Ｈ４（１－２１）Ａｃ－Ｋ５／８／１２／１６（ＡｎａＳｐｅｃ．６４９８９）を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ７．５、１００ｎＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＴＣＥＰ、及び０．００３％ Ｔｗｅｅｎ－２０を含む１５μＬの緩衝液中で、様々な濃度のＣＢＰ阻害剤と共にインキュベートした。室温での３０分間のインキュベーション後、次いで７μｇ／ｍＬのグルタチオンＡｌｐｈａＬｉｓａアクセプタービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＬ１０９）及び１４μｇ／ｍＬのストレプトアビジンドナービーズ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ６７６００２）を含む１５μＬの検出緩衝液（ＢＰＳ Ｂｉｏ．３３００６）を、以前の混合物に加えた。反応物を室温でさらに２時間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダーを使用してＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎシグナルを定量化した。陰性対照として、ＧＳＴ－ＣＢＰ（１０８１－１１９７）を非アセチル化ビオチン－Ｈ４（１－２１）ペプチド（ＡｎａＳｐｅｃ．６２５５５）と共に、０．２５％の最終ＤＭＳＯ濃度の存在下でインキュベートした。

ＢＲＤ４ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ：１０ｎＭビオチン－Ｈ４（１－２１）Ａｃ－Ｋ５／８／１２／１６（ＡｎａＳｐｅｃ．６４９８９）に対する２．５ｎＭのＢＲＤ４（４９－１７０）の結合を、ＣＢＰアッセイに関して記載したものと同じ手順に従って評価した。標準用量応答曲線を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウエアによって、可変勾配モデルを使用して適合させた：
シグナル＝シグナル_陰性対照＋（シグナル_{ＤＭＳＯ対照}－シグナル_陰性対照）／（１＋（ＩＣ_５０／用量）＾Ｈｉｌｌ勾配）。

この等式において、シグナル及び用量のみを既知の値として処理した。

結果を下の表１に示す。表は、開示された化合物がＣＢＰを阻害し、ＢＲＤ４よりも選択的であることを示す。構造類似体化合物４は、その全体が本明細書において援用される米国特許出願公開第２０１９／０２９８７２９号明細書（米国特許出願第１６／３７０，４０４号明細書）において以前に開示された。

ＤＯＨＨ２増殖アッセイ：１日目に、１０００個のＤＯＨＨ２細胞を、４０μＬ ＲＰＭＩ１６４０培地において３８４ウェルＴＣプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＃６００７６８０）に接種した後、３．３μＭスタウロスポリンを陰性対照として加えた列１３を除いて、ＣＢＰ阻害剤を加えた。ＤＭＳＯは、全てのウェルにおいて０．１％とした。細胞を中で溶解し、７日目に４０μＬ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｇ９２４３）によって生存率をカウントした。発光シグナルは、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダーによって定量化し、標準用量応答曲線を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒソフトウエアによって、可変勾配モデルを使用してフィッティングした：シグナル＝シグナル_陰性対照＋（シグナル_{ＤＭＳＯ対照}－シグナル_陰性対照）／（１＋（ＩＣ_５０／用量）＾Ｈｉｌｌ勾配）。

この等式において、シグナル及び用量のみを既知の値として処理した。

アッセイの結果を、下記に示す。

本明細書において記載される化合物は、インビトロにおけるミクロソームの安定性データによって予測されず、構造に基づいた自明の理由ではない、薬物動態学的挙動をスクリーニングするために使用されるインビボモデルとしてのマウスにおけるインビボ薬物動態、特に、クリアランス及び半減期において予想外の向上を示す。関連する比較データを、表３及び４に示す。表３は、インビトロにおけるミクロソームの安定性が、以前に開示された構造類似体と比較した場合に、化合物１について類似している又は低いことを示す。しかしながら、表４において示されるように、以前に開示された構造類似体と比較した場合に、化合物１についてマウスインビボクリアランスが劇的に減少しており、半減期が増加している。

化合物１を、ラット、サル、及びイヌにおいて、インビボ薬物動態についてさらに特徴付けた。表５は、表３においてまだ示していない種における化合物１についてのミクロソームの安定性を示す。表６は、静脈内（ＩＶ）及び経口（ＰＯ）での単回投与後のラット、サル、及びイヌにおける薬物動態学的パラメーターを示す。

ミクロソームの安定性．ミクロソームの安定性アッセイは、Ｂｅｃｋｍａｎｎ Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸｐラボラトリーオートメーションシステムで行った。肝ミクロソームのインキュベーション混合物は、リン酸カリウム緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．４）中の肝ミクロソーム（０．５ｍｇミクロソームタンパク質／ｍＬ）、化合物（１μｍ）、ＭｇＣｌ_２（３ｍＭ）、及びＥＤＴＡ（１ｍＭ）からなった。ミダゾラム及びケタンセリンは、アッセイ対照基質として使用した。反応は、ＮＡＤＰＨ再生溶液（１．３ｍＭ ＮＡＤＰＨ）を加えることにより開始し、振盪させながら３７℃に維持した。０～４５分間の範囲にわたる５つの時点で、一定分量（５０μＬ）を取り出し、内部標準（イミプラミン）を含有するアセトニトリル（１００μＬ）でクエンチした。ボルテックス及び遠心分離後、サンプルを、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。インビトロ半減期及びクリアランスの計算は、文献のガイドラインに従った。

インビボ薬物動態。
ＩＶ（静脈内）用量は、２０％ＤＭＳＯ＋６０％ＰＥＧ４００＋２０％水において製剤した。ＰＯ（経口）用量は、水中０．５％メチルセルロースにおいて製剤した。

マウス：体重が２０～３０ｇの雌のマウス（ＣＤ１株、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＪＨ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．ＬＴＤから購入）を、研究に使用した。飼料及び水は、全ての動物が自由に摂取できた。試験製品は、それぞれ尾静脈（ＩＶ用量）又は強制経口投与（ＰＯ用量）を介して投薬した。血液サンプルは、投与前に並びに投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間に全ての動物から抗凝固薬Ｋ２ＥＤＴＡを含有する管に収集した（時点毎に３匹の動物、動物当たり３つの時点で収集）。血漿を、４℃で遠心分離によって血液から分離し、分析まで－７０℃で保存した。血漿中の試験製品濃度は、液体クロマトグラフィーとタンデム型質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）による方法を使用して定量化した。

ラット：体重が２００～３００ｇの雄のラット（ＳＤ株、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＪＨ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．ＬＴＤから購入）を、研究に使用した。動物は、一晩絶食させ、投与後４時間給餌した。水は、全ての動物が自由に摂取できた。試験製品は、背側の足静脈（ＩＶ用量）又は強制経口投与（ＰＯ用量）を介して投薬した。血液サンプルは、投与前に並びに投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間に全ての動物から尾静脈を介して抗凝固薬Ｋ２ＥＤＴＡを含有する管に収集した。血漿を、４℃で遠心分離によって血液から分離し、分析まで－７０℃で保存した。血漿中の試験製品濃度は、液体クロマトグラフィーとタンデム型質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）による方法を使用して定量化した。

イヌ：体重が７～１０ｋｇの雄のビーグル犬（Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｍａｒｓｈａｌｌ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入）を、研究に使用した。動物は、一晩絶食させ、投与後４時間給餌した。試験製品は、橈側皮静脈（ＩＶ用量）又は強制経口投与（ＰＯ用量）を介してイヌに投与した。血液サンプルは、投与前に並びに投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間に全ての動物から伏在静脈又は橈側皮静脈を介して抗凝固薬Ｋ２ＥＤＴＡを含有する管に収集した。血漿を、４℃で遠心分離によって血液から分離し、分析まで－７０℃で保存した。血漿中の試験製品濃度は、液体クロマトグラフィーとタンデム型質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）による方法を使用して定量化した。

サル：体重が３～５ｋｇの雄のカニクイザル（Ｈａｉｎａｎ Ｊｉｎｇａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入）を、研究に使用した。動物は、一晩絶食させ、投与後４時間給餌した。試験製品は、橈側皮静脈（ＩＶ用量）又は強制経鼻投与（ＰＯ用量）を介してサルに投与した。血液サンプルは、投与前に並びに投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、及び２４時間に全ての動物から伏在静脈又は橈側皮静脈を介して抗凝固薬Ｋ２ＥＤＴＡを含有する管に収集した。血漿を、４℃で遠心分離によって血液から分離し、分析まで－７０℃で保存した。血漿中の試験製品濃度は、液体クロマトグラフィーとタンデム型質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）による方法を使用して定量化した。

ＤＯＨＨ２異種移植研究 ４～６週齢のＣＢ１７／ｓｃｉｄ雌マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ）に、ＤＯＨＨ２細胞（マトリゲルで１：１に希釈した１×１０^６細胞／マウス）を右側腹部に皮下注射して移植し、キャリパーによる測定によってモニターされるように２００～３００ｍｍ^３の平均容積まで成長させた。ここで、動物をランダム化し、８匹の動物のグループにした。全ての動物は、ＬａｂＤｉｅｔ５０５３固形飼料を自由に摂食した。動物に、無菌水中０．５％メチルセルロースのビヒクルにおいて製剤した実施例１を経口で投薬した。（５０ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤ ５日間投薬あり／２日間投薬なしのスケジュールで）。腫瘍容積は、週２回キャリパーによって測定し、以下の式を使用して計算した：Ｖ＝ｌ^２＊Ｌ／２（ｌ＝長さ；Ｌ＝幅）。体重は、研究の期間、モニターした。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍは、グラフの生成のために使用し、データは、平均値±平均値の標準誤差として表す。

実施例１の化合物の異種移植研究の結果を、図１に示す。

本出願において引用される全ての参考文献、特許又は特許出願（米国又は海外）は、あたかもその全体が本明細書中に記載されたかのように本明細書に援用される。いずれかの矛盾が生じる場合、本明細書に文字通り開示される資料が優先される。

前述の説明から、当業者は本開示の本質的な特徴を容易に確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱することなく、種々の使用及び条件に適応させるように本開示の種々の変化及び修飾をもたらすことができる。

Claims (31)

1. 以下の構造式Ｉを有する化合物：
   
   又はその塩
   （式中、
   Ｘ_１は、ＣＣＦ_２Ｈであり、Ｘ_２は、ＣＨ及びＮから選択され；
   Ｒ^１は、任意に１個又は２個のＲ^５基により置換されるテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルであり；
   Ｒ^２は、－ＮＨＣＨ_３及びメチルから選択され；
   Ｒ^３は、ピリジン－３－イル及びチアゾール－５－イルから選択され、任意に１個又は２個のＲ^７基により置換され；
   Ｒ^４は、Ｈ及びフルオロから選択され；
   各Ｒ^５は、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシ、及びオキソから独立して選択され；
   Ｒ^７の各出現は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９及びアルキルから独立して選択され、並びに
   Ｒ^８及びＲ^９は、水素及びアルキルから独立して選択される）。
2. 以下の構造式ＩＩを有する、請求項１に記載の化合物：
   
   又はその塩
   （式中、
   Ｘ_１は、ＣＣＦ_２Ｈであり、Ｘ_２は、ＣＨ及びＮから選択され；
   Ｒ^１は、任意に１個又は２個のＲ^５基により置換されるテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルであり；
   Ｒ^２は、－ＮＨＣＨ_３及びメチルから選択され；
   Ｒ^３は、ピリジン－３－イル及びチアゾール－５－イルから選択され、任意に１個又は２個のＲ^７基により置換され；
   Ｒ^４は、Ｈ及びフルオロから選択され；
   各Ｒ^５は、アルキル、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、ヒドロキシ、及びオキソから独立して選択され；
   Ｒ^７の各出現は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９及びアルキルから独立して選択され、並びに
   Ｒ^８及びＲ^９は、水素及びアルキルから独立して選択される）。
3. Ｒ^１は、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
4. Ｒ^２は、メチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
5. Ｒ^２は、－ＮＨＣＨ_３である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
6. Ｒ^３は、２－メチルチアゾール－５－イル及び６－メチルピリジン－３－イルから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
7. Ｒ^３は、２－メチルチアゾール－５－イルである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
8. Ｒ^３は、６－メチルピリジン－３－イルである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
9. 以下から選択される化合物：
   
   又はその塩。
10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物。
11. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩とＣＢＰを接触させることを含む、ＣＢＰの阻害の方法。
12. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩とＰ３００を接触させることを含む、Ｐ３００の阻害の方法。
13. ＣＢＰ又はＰ３００のいずれか１つによって媒介される疾患の処置の方法であって、治療的有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を、それを必要とする患者に投与することを含む方法。
14. 前記疾患は、増殖性疾患、炎症性障害、自己免疫性疾患及び線維症から選択される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記疾患は、増殖性疾患である、請求項１４に記載の方法。
16. 前記疾患は、癌である、請求項１５に記載の方法。
17. 前記癌は、内耳神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性肺癌、頸部癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖異常変化、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞睾丸癌、グリア細胞腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、頭部及び頸部癌、血管芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞又はＢ細胞起源のリンパ系腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭状腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫及び肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑膜腫、汗腺癌、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌及びウィルムス腫瘍から選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記癌は、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌及び黒色腫から選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 細胞毒性剤の投与をさらに含む、請求項１４～１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記細胞毒性剤は、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、ＬＤＨ－Ａの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、並びに癌代謝の阻害剤から選択される、請求項１９に記載の方法。
21. 癌処置の非化学的方法の投与をさらに含む、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 前記癌処置の非化学的方法は、手術、放射線療法、熱焼灼法、焦点式超音波療法、及び寒冷療法から選択される、請求項２１に記載の方法。
23. 前記疾患は自己免疫性疾患である、請求項１４に記載の方法。
24. 前記自己免疫性疾患は、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞性動脈炎、線維症、糸球体腎炎、肝血管閉塞、肝炎、下垂体炎、免疫不全症候群、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶反応、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、間質性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック症候群、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、尋常性白斑、血管炎、及びウェゲナー肉芽腫症から選択される、請求項２３に記載の方法。
25. 前記疾患は線維症である、請求項１４に記載の方法。
26. 前記線維症は、肺性線維症、珪肺症、嚢胞性繊維症、腎線維症、肝線維症、肝硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性大規模線維症、腎性全身性線維症、クローン病、ケロイド、心筋梗塞、全身性硬化症又は関節線維症から選択される、請求項２５に記載の方法。
27. 前記線維症は肺性線維症である、請求項２５に記載の方法。
28. 前記肺性線維症は、突発性肺性線維症、線維性間質性肺疾患、間質性肺炎、非特異性間質性肺炎の線維性変異型、嚢胞性繊維症、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は肺動脈性肺高血圧症から選択される。特定の実施形態では、線維性肺疾患は突発性肺性線維症である、請求項２７に記載の方法。
29. ＣＢＰ媒介疾患の処置の方法であって、
    （ａ）治療的有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、及び
    （ｂ）第２の治療薬
    の投与を含む方法。
30. Ｐ３００媒介疾患の処置の方法であって、
    （ａ）治療的有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩、及び
    （ｂ）第２の治療薬
    の投与を含む方法。
31. 治療的有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を患者に投与することを含む、患者における効果を達成するための方法であって、前記効果は炎症の低下である、方法。
    
    

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