KR20090106538A - 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-ａ]피라진 유도체 - Google Patents

5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-ａ]피라진 유도체 Download PDF

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마르쿠스 구데
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Abstract

본 발명은 화학식 (I) 의 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체에 관한 것으로서, 식 중 X 는 CH2 또는 O 를 나타내고; R1 은 페닐기를 나타내고, 페닐기는 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리- 치환된 것이며, 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 것이고; R2 는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, (C2 -4)알케닐, 할로겐, 시아노, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, C(O)NR5R6 또는 시클로프로필을 나타내고; R3 은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시-메틸 또는 할로겐을 나타내고; R4 은 (C1 -4)알킬을 나타내고; R5 은 수소 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고; R6 은 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타낸다. 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 이러한 화합물의 염; 이러한 화합물의 약제로서의 용도; 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-ａ]피라진 유도체 {5,6,7,8-TETRAHYDRO-IMIDAZO[1,5-ａ]PYRAZINE DERIVATIVES}
본 발명은 화학식 (I) 의 신규 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물을 하나 이상 포함하는 약학적 조성물인 화합물의 제조 방법, 및 특히 오렉신 수용체 길항제로서의 용도에 관한 것이다.
오렉신 (오렉신 A 또는 OX-A 및 오렉신 B 또는 OX-B)은 1998년 두 연구 집단에 의해 발견된 신규 뉴로펩티드로서, 오렉신 A 는 33 아미노산 펩티드이고, 오렉신 B 는 28 아미노산 펩티드이다 (Sakurai T. 등, Cell, 1998, 92, 573-585). 오렉신은 외측 시상하부의 개별 뉴런에서 생성되고, G-단백질-연결 수용체 (OX1 및 OX2 수용체)와 결합한다. 오렉신-1 수용체 (OX1)는 OX-A 에 대해 선택적이며, 오렉신-2 수용체 (OX2)는 OX-A 및 OX-B 와 결합할 수 있다. 오렉신은, 섭식 행동을 조절하는 중추 피드백 메카니즘 내의 매개체로서 상기 펩티드의 생리학적 역할을 제안하는 쥐 실험에서 음식 소비를 자극하는 것으로 밝혀졌다 (Sakurai T. 등, Cell, 1998, 92, 573-585). 한편, 또한 오렉신은 불면증 및 기타 수면 장 애뿐 아니라 기면증에 대한 잠재적 신규 치료의 접근을 개시하는 수면 및 각성 상태를 조절하는 것으로 관찰되었다 (Chemelli R.M. 등, Cell, 1999, 98, 437-451).
오렉신 수용체는 포유동물의 뇌에서 발견되며, 문헌으로부터 공지된 바와 같이 병리학에 있어 수많은 관련성을 가질 수 있다.
지금까지, 분자량이 낮은 몇가지 화합물이 OX1 또는 OX2 중 하나에 특이적으로, 또는 두 수용체에 모두에 대하여 동시에 대항하는 잠재성을 갖는 것으로 공지되었다. WO01/85693에서, Banyu Pharmaceuticals 은 N-아실테트라히드로이소퀴놀린 유도체를 주장하였다. 신규 벤자제핀 유도체 같은 기타 오렉신 수용체 길항제가 WO02/051838 에 제시되어 있다. 오렉신 수용체 길항제로서 피라졸로-테트라히드로피리딘 유도체는 WO07/122591로부터 공지되었다.
또한, 잠재적 오렉신 수용체 길항제로서 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 유도체의 최적화를 유도하는 용액-상(solution-phase) 화학의 이용이 보고되었다(Chimia, 2003, 57, 270-275).
본 발명은, 신규 치환된 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체를 제공하는데, 이는 인간 오렉신 OX1 및/또는 OX2 수용체의 비(非)펩티드 길항제이다. 상기 화합물은, 예를 들어 식이 장애, 음주 장애, 수면 장애, 또는 정신과적 및 신경학적 장애에서의 인지 장애 치료에 있어서 잠재적 용도가 있다.
본 발명의 다양한 구현예가 하기에 나타난다:
i) 본 발명의 첫번째 측면은 화학식 (I) 의 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체에 관한 것이다,
[화학식 I]
Figure 112009044245282-PCT00001
식 중,
X 는 CH2 또는 O 를 나타내고;
R1 은 페닐기를 나타내고, 페닐기는 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리- 치환된 것이며, 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
R2 는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, (C2 -4)알케닐, 할로겐, 시아노, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, C(O)NR5R6 또는 시클로프로필을 나타내고;
R3 은 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시-메틸 또는 할로겐을 나타내고;
R4 은 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R5 은 수소 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고;
R6 은 수소 또는 (C1 -4)알킬을 나타낸다.
본 발명의 다른 구현예에서, 화학식 (I) 및 (II; 하기에 있음) 의 화합물은 또한 순수한 광학이성질체, 광학이성질체 혼합물, 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체, 부분입체이성질성 라세미체의 혼합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 및 용매화 착물을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 또한 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물의 용매화 착물을 또한 포함한다. 용매화는, 예를 들어 초반에 화학식 (I) 및 (II) 의 무수 화합물의 흡습 특성의 결과로서, 제조 방법의 진행에 따라 영향을 받거나 또는 별도로 일어날 수 있다.
본 상세한 설명에서, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
치환기 R1 에 있어, "할로겐"은 불소, 염소, 또는 브롬, 바람직하게는 불소 또는 염소를 의미한다. 추가 바람직하게는 "할로겐"은 불소를 의미한다.
치환기 R2에 있어, "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소를 의미한다.
치환기 R3에 있어, "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소를 의미한다.
"(C1 -4)알킬" 이란, 단독으로 또는 조합물 내에서, 탄소 원자 1 내지 4 를 갖는 직선형-사슬 또는 분지형-사슬 알킬기를 의미한다. (C1 -4)알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec.-부틸 또는 tert.-부틸이 있고; "(C1 -2)알킬"은 메틸 또는 에틸기를 의미한다. 메틸 및 에틸이 바람직하다.
치환기 R1에 있어, "(C1 -4)알킬"은 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 의미한다. 추가 바람직하게는 "(C1 -4)알킬"은 메틸을 의미한다.
치환기 R2에 있어, "(C1 -4)알킬"은 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 의미한다.
치환기 R3에 있어, "(C1 -4)알킬"은 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미한다. 추가 바람직하게는, "(C1 -4)알킬"은 메틸 또는 에틸을 의미한다. 가장 바람직하게는 "(C1 -4)알킬"은 에틸을 의미한다.
치환기 R4에 있어, "(C1 -4)알킬"은 바람직하게는 메틸을 의미한다.
치환기 R5에 있어, "(C1 -4)알킬"은 바람직하게는 메틸을 의미한다.
치환기 R6에 있어, "(C1 -4)알킬"은 바람직하게는 메틸을 의미한다.
"(C2 -4)알케닐"이란, 단독으로 또는 조합물 내에서, 탄소 원자 2 내지 4 를 갖는 직선형-사슬 또는 분지형-사슬 알케닐기, 바람직하게는, 비닐 및 알릴을 의미한다.
"(C1 -4)알콕시"란, 단독으로 또는 조합물 내에서, 화학식 (C1 -4)알킬-O- 를 갖는 기를 의미하고, 여기서 "(C1 -4)알킬"은 상기 주어진 의미이며, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 또는 tert.-부톡시 가 있다. 메톡시 및 에톡시가 바람직하다.
치환기 R1에 있어, "(C1 -4)알콕시"는 바람직하게는 메톡시를 의미한다.
치환기 R2에 있어, "(C1 -4)알콕시"는 바람직하게는 메톡시를 의미한다.
"(C1 -4)알콕시-메틸"이란, 단독으로 또는 조합물 내에서, 화학식 (C1 -4)알콕시-CH2- 를 갖는 기를 의미하고, 여기서 "(C1 -4)알콕시"는 상기 주어진 의미이다. 예로서 메톡시메틸이 있다.
치환기 R1에 있어, 페닐기는 바람직하게는 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리- 치환된 것이며, 여기서 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 기이다. 예로서, 트리플루오로메틸-페닐 (예를 들어 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐), 트리플루오로메톡시-페닐 (예를 들어 4-트리플루오로메톡시-페닐), 클로로-페닐 (예를 들어 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐 및 4-클로로-페닐), 메틸-페닐 (예를 들어 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐), 시아노-페닐 (예를 들어 4-시아노-페닐), 디메틸-페닐 (예를 들어 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐), 디메톡시-페닐 (예를 들어 2,5-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐), 플루오로-메톡시-페닐 (예를 들어 3-플루오로-4-메톡시-페닐), 플루오로-트리플루오로메틸-페닐 (예를 들어 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐), 디클로로-페닐 (예를 들어 2,4-디클로로-페닐), 디플루오로-페닐 (예를 들어 3,4-디플루오로-페닐), 플루오로-메틸-페닐 (예를 들어 3-플루오로-4-메틸-페닐), 클로로-트리플루오로메틸-페닐 (예를 들어 3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐), 디플루오로-메틸-페닐 (예를 들어 3,5-디플루오로-4-메틸-페닐, 2,4-디플루오로-3-메틸-페닐), 디플루오로-메톡시-페닐 (예를 들어 3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐, 2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐), 디플루오로-트리플루오로메틸-페닐 (예를 들어 3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐), 트리플루오로-페닐 (예를 들어 2,3,5-트리플루오로-페닐, 3,4,5-트리플루오로-페닐), 및 클로로-디플루오로-페닐 (예를 들어 4-클로로-3,5-디플루오로-페닐) 이 있다. 특별한 예로서, 트리플루오로메틸-페닐 (예를 들어 4-트리플루오로메틸-페닐), 클로로-페닐 (예를 들어 2-클로로-페닐, 3-클로로-페닐 및 4-클로로-페닐), 메틸-페닐 (예를 들어 2-메틸-페닐, 3-메틸-페닐, 4-메틸-페닐), 디메틸-페닐 (예를 들어 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐), 디메톡시-페닐 (예를 들어 2,5-디메톡시-페닐, 2,4-디메톡시-페닐), 플루오로-메톡시-페닐 (예를 들어 3-플루오로-4-메톡시-페닐), 디클로로-페닐 (예를 들어 2,4-디클로로-페닐), 디플루오로-페닐 (예를 들어 3,4-디플루오로-페닐), 플루오로-메틸-페닐 (예를 들어 3-플루오로-4-메틸-페닐), 디플루오로-메틸-페닐 (예를 들어 3,5-디플루오로-4-메틸-페닐), 플루오로-트리플루오로메틸-페닐 (예를 들어 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐) 및 디플루오로-트리플루오로메틸-페닐 (예를 들어 3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐) 이 있다. 다른 구현예로서, 트리플루오로메틸-페닐 (예를 들어 4-트리플루오로메틸-페닐, 3-트리플루오로메틸-페닐), 트리플루오로메톡시-페닐 (예를 들어 4-트리플루오로메톡시-페닐), 클로로-페닐 (예를 들어 3-클로로-페닐), 메틸-페닐 (예를 들어 4-메틸-페닐), 시아노-페닐 (예를 들어 4-시아노-페닐), 디메틸-페닐 (예를 들어 2,3-디메틸-페닐, 2,4-디메틸-페닐, 3,4-디메틸-페닐), 디메톡시-페닐 (예를 들어 2,4-디메톡시-페닐), 플루오로-메톡시-페닐 (예를 들어 3-플루오로-4-메톡시-페닐), 플루오로-트리플루오로메틸-페닐 (예를 들어 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐), 디클로로-페닐 (예를 들어 2,4-디클로로-페닐), 디플루오로-페닐 (예를 들어 3,4-디플루오로-페닐), 플루오로-메틸-페닐 (예를 들어 3-플루오로-4-메틸-페닐), 클로로-트리플루오로메틸-페닐 (예를 들어 3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐), 디플루오로-메틸-페닐 (예를 들어 3,5-디플루오로-4-메틸-페닐, 2,4-디플루오로-3-메틸-페닐), 디플루오로-메톡시-페닐 (예를 들어 3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐, 2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐), 디플루오로-트리플루오로메틸-페닐 (예를 들어 3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐, 2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐), 트리플루오로-페닐 (예를 들어 2,3,5-트리플루오로-페닐, 3,4,5-트리플루오로-페닐), 및 클로로-디플루오로-페닐 (예를 들어 4-클로로-3,5-디플루오로-페닐) 이 있다.
"C(O)NR5R6" 은 예를 들어 C(O)N(CH3)2 를 의미한다.
또한 본 발명의 일부는 화학식 (I) 및/또는 (II) 의 화합물 및 약학적으로 허용되는 이의 염이다.
"약학적으로 허용되는 염" 이란 비독성, 유기산 또는 무기산 및/또는 유기염기 또는 무기염기 첨가 염을 말한다. 문헌 ["염기성 약을 위한 염의 선택 (Salt selection for basic drugs)", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217] 이 참조될 수 있다.
화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 둘 이상의 비대칭 탄소 원자와 같은 둘 이상의 입체 중심 또는 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 이중 결합 또는 고리에서 치환기는 다른 지시가 없다면 시스-형 또는 트랜스-형으로 존재할 수 있다. 따라서 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 입체이성질체 혼합물 또는 순수한 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방법으로 분리될 수 있다.
ii) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중 X가 CH2 를 나타내는 경우, 절대입체배치는 [(R)-2'; (S)-8] 또는 [(R)-2'; (R)-8]; 또는 X가 O 를 나타내는 경우, 절대입체배치는 [(R)-2'; (S)-8] 또는 [(R)-2'; (R)-8] 인 화합물에 관한 것이다.
iii) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 또는 ii) 에 따른 화학식 (I) 및 화학식 (II) 의 화합물에 있어서, 화합물 중 X가 CH2를 나타내는 경우, 절대입체배치는 [(R)-2'; (S)-8]; 또는 X가 O를 나타내는 경우, 절대입체배치는 [(R)-2'; (R)-8] 이다.
[화학식 II]
Figure 112009044245282-PCT00002
iv) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 iii) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R1은 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리- 치환된 페닐기를 나타내며, 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택되고;
R2은 (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타내며; 그리고
R3는 (C1 -4)알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
v) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 iv) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R1은 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리- 치환된 페닐기를 나타내며, 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, 할로겐, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
vi) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 iv) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R1은 독립적으로 디-, 또는 트리- 치환된 페닐기를 나타내며, 치환기는 독립적으로 메틸, 메톡시, 불소, 염소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
vii) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R1은 독립적으로 디-, 또는 트리- 치환된 페닐기를 나타내며, 치환기는 독립적으로 메틸, 불소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
viii) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 vi) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R2는 (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
ix) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 viii) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R2는 메톡시, 염소, 시아노 또는 트리플루오로메틸을 나타낸다.
x) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 ix) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R2는 메톡시, 염소 또는 시아노를 나타낸다.
xi) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 x) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R2는 염소를 나타낸다.
xii) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 xi) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R3는 (C1-4)알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
xiii) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 xii) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R3는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 염소를 나타낸다.
xiv) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 xiii) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R3는 메틸 또는 에틸을 나타낸다.
xv) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 xiv) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R3는 에틸을 나타낸다.
xvi) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 xv) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R4는 메틸을 나타낸다.
xvii) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 xvi) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중
R5는 수소 또는 메틸을 나타내고;
R6은 수소 또는 메틸을 나타낸다.
xviii) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 xvii) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중 X는 CH2을 나타낸다.
xix) 본 발명의 추가적 구현예는, 구현예 i) 내지 xvii) 중 어느 한 구현예에 따른 화학식 (I) 의 화합물에 있어서, 화합물 중 X는 0을 나타낸다.
xx) 구현예 i)에 따른 화학식 (I) 의 본 발명 화합물의 다른 구현예는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(R)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(R)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(R)-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(R)-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(R)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-이소프로필-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-이소프로필-(R)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-이소프로필-1-메톡시-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{(S)-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-메톡시-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{(R)-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-메톡시-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1,3-디메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-에틸-1-메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{8-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-[1,3-디메틸-8-(2-p-톨릴-에틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{8-[2-(2,3-디메틸-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{8-[2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{8-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{8-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{(S)-8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-시아노-3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-시아노-3-에틸-(R)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-에틸-1-히드록시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-에틸-1-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-에틸-1-트리플루오로메틸-(R)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-메톡시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
3-에틸-7-(메틸카르바모일-페닐-메틸)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 메틸아미드;
(R)-2'-{1,3-디클로로-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-시아노-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-시아노-3-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-시아노-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-프로필-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-시클로프로필-3-메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-[1-클로로-(R)-8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;및
(R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
여기서 상기 명단 중 첫 42 번째 화합물까지가 특히 바람직하다.
xxi) 구현예 i)에 따른 화학식 (I) 의 본 발명 화합물의 다른 구현예는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(R)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(R)-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(R)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-이소프로필-1-메톡시-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{(S)-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-메톡시-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-시아노-3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-에틸-1-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-메톡시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(R)-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-이소프로필-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-이소프로필-(R)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{3-에틸-1-메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{8-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-[1,3-디메틸-8-(2-p-톨릴-에틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{8-[2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{(R)-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-메톡시-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
3-에틸-7-(메틸카르바모일-페닐-메틸)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 메틸아미드;
(R)-2'-{(S)-8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1,3-디클로로-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-시아노-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-시아노-3-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-시아노-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-프로필-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-시클로프로필-3-메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
(R)-2'-[1-클로로-(R)-8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드; 및
(R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
여기서 상기 명단 중 첫 34 번째 화합물까지가 특히 바람직하다.
화학식 (I) 및 식(II) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 장내 또는 경구 투약을 위한 약학적 조성물 형태의 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가적 측면은 화학식 (I) 및/또는 (II) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염 및 약학적으로 허용되는 담체 물질을 하나 이상 포함하는 약학적 조성물이다.
약학적 조성물의 제조는 당업자에게 익숙한 방법으로 실행될 수 있는데 (예를 들어 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 출판]), 이는 상기 기술된 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염이, 임의로는 약학적으로 가치있는 다른 물질들과 조합되어, 적절하고, 비독성이며, 비활성이고, 약학적으로 융화성 있는 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요한 경우 일반적인 약학적 보조제와 함께 약물 투입 형태가 되는 것에 의한다.
화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 본원에서 언급되는 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
화합물들, 염들, 약학적 조성물들, 질병들 등에 사용된 복수형(plural form)은, 또한 단일 화합물, 염, 질병 등을 의미하기 위해 의도된 것이기도 하다.
한 구현예에서, 본 발명은 본원에서 언급되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것인데, 이 방법은 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물의 약학적으로 활성을 나타내는 양을 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
화학식 (I) 및 (II) 에 따른 화합물은 약제의 제조에 사용될 수 있고, 하기로 이루어진 군에서 선택된 질병의 치료 또는 예방에 적절하다: 주요 우울증 및 순환성 기분장애, 정동 신경증, 모든 유형의 조울증, 섬망, 정신병성 장애, 정신분열증, 망상성 편집증, 적응 장애 및 모든 종류의 인격 장애를 포함하는 기분 부전 장애; 분열정동형 장애; 범불안 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 모든 유형의 공포 불안 및 회피를 포함하는 불안 장애; 분리 불안; 정신활성 물질 사용, 남용, 추구(seeking) 및 복위(reinstatemant); 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독, 다중 인격 증후군 및 정신성 기억상실을 포함하는 해리 장애; 성기능 및 생식기능 장애; 정신적 성적 기능장애 및 중독; 마약에 대한 내성 또는 마약으로부터의 금단; 위험에 대한 무감각성 증가, 무감각적 대응성; 시상하부-부신 기능장애; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 신경병증성 통증 및 하지 불안 증후군을 포함하는 신경학적 장애와 같은 질환과 관련된 수면 교란(disturbance); 수면 무호흡; 기면증; 만성 피로 증후군; 정신질환과 관련된 불면증; 모든 유형의 특발성 불면증 및 사건수면; 비행시차 증후군을 포함하는 수면-각성 일정 장애; 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 모든 치매 및 인지 기능장애; 노화의 정신 기능장애; 모든 유형의 불면증; 중증 정신 지체; 운동이상증 및 근육 질환; 근육 경축, 떨림, 운동장애; 특발성 및 약물성 운동장애; 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 알츠하이머병 및 뚜렛(Tourette) 증후군을 포함하는 신경변성 장애; 근위축성 측삭 경화증; 파킨슨병; 쿠싱 증후군; 외상성 병변; 척수 외상; 뇌진탕; 주기적 저산소증; 청력 손실; 귀울림; 탈수초성 질환; 척수 및 뇌 신경 질환; 시각 손상; 망막증; 간질; 경련성 장애; 소발작, 복합부분 발작 및 대발작; 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군; 편두통 및 두통; 통증 장애; 마취 및 무통; 통증에 대한 강화된 또는 과장된 민감도, 예컨대 통각과민, 작열통, 및 이질통; 급성 통증; 화상 통증; 비정형적 얼굴 통증; 신경병증성 통증; 등 통증; 복합 부위 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 치과 통증; 예컨대 HIV 에 의한 감염과 관련된 통증; 화학요법후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 골관절염; 내장 통증과 관련된 상태, 예컨대 과민성 대장 증후군; 식이 장애; 당뇨병; 뇌 무산소증, 당뇨병 신경병증 및 알콜중독을 포함하는 독성 및 대사이상 장애; 식욕, 미각, 식이, 또는 음주 장애; 건강염려증을 포함하는 신체형 장애; 구토/구역질; 구토; 위장 운동장애; 위궤양; 칼만 증후군 (후각상실증); 내당성 장애; 장 운동 이상증; 시상하부 질환; 뇌하수체 질환; 고(高)체온 증후군, 발열, 열성 발작; 특발성 성장 결핍; 왜소증; 거인증; 말단비대증; 호염기성 선종; 프로락틴종; 고프로락틴혈증; 뇌 종양, 선종; 양성 전립선 비대증, 전립선암; 자궁암, 유방암, 대장암; 모든 유형의 고환 기능장애, 출산 조절; 생식 호로몬 이상; 일과성 열감; 시상하부 생식샘 저하증, 기능적 또는 심인성 무월경; 방광 요실금 천식; 알러지; 모든 유형의 피부염, 여드름 및 포낭, 피지샘 기능장애; 심혈관 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울혈성 심장 기능상실; 저혈압; 고혈압; 이상지질혈증, 고지혈증, 인슐린 내성; 요폐; 골다공증; 협심증; 심근 경색증; 부정맥 관상동맥 질병, 좌심실 비대증; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 지주막하 출혈, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 및 혈관 치매를 포함하는 모든 유형의 뇌혈관 장애; 만성 신부전증 및 기타 신장 질환; 통풍; 신장 종양; 요실금; 및 전신적 오렉신계 기능장애와 관련된 기타 질환.
화학식 (I) 및 (II) 의 화합물은 특히 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 정신과적 물질의 사용 및 남용, 건강한 집단 내 및 정신과적 및 신경학적 장애 내에서의 인식 기능 장애, 식이 또는 음주 장애의 모든 유형으로 이루어진 군에서 선택된 질병 또는 질환의 치료에 특히 적절하다. 식이 장애는 하기를 포함하는 것으로 정의될 수 있다; 대사기능장애; 조절곤란한 식욕 억제; 강박성 비만; 에메토-불리미아(emeto-bulimia) 또는 신경성 식욕부진. 병리학적으로 변성된 식품 섭취는 불량한 식욕 (식품에 대한 유인 또는 반감); 변경된 에너지 균형 (섭취 대 소비); 식품 품질에 대한 불량한 인식(높은 지방 또는 탄수화물, 높은 식미(palatability); 불량한 식품 이용성 (비제한된 식이 또는 결핍) 또는 붕괴된 수분 균형으로부터 야기될 수 있다. 음주 장애는 정신질환에서의 다갈증 및 모든 기타 유형의 과도한 액체 섭취를 포함한다. 수면 장애는 모든 유형의 사건수면, 불면증, 기면증 및 과도한 졸림증, 수면 관련 근육긴장이상; 하지 불안 증후군; 수면 무호흡; 비행시차 증후군; 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군 또는 정신질환과 관련된 불면증의 기타 장애들을 포함한다. 불면증은 노화와 관련된 수면 장애; 만성 불면증의 간헐적 치료; 상황적 일시적 불면증 (새로운 환경, 소음) 또는 스트레스로 인한 단기간 불면증; 침울; 통증 또는 질병을 포함하는 것으로서 정의될 수 있다. 불면증은 또한 외상후 스트레스 장애를 포함하는 스트레스-관련 증후군 및 기타 유형 및 아류형의 불안 장애, 예컨대 범불안 장애, 강박 장애, 공황 발작 및 모든 유형의 공포 불안 및 회피; 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독 및 이와 관련된 내성 및 의존 성분으로서 정의될 수 있는 정신활성 물질 사용, 남용, 추구 및 복위를 포함한다. 인지 기능장애는 정상적인, 건강한, 젊은, 성인 또는 노인 집단에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하고, 또한 정신과적, 신경학적, 심혈관성 및 면역성 장애에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의, 학습 및 기억 기능에서의 결손을 포함한다.
화학식 (I) 및 (II) 의 발명 화합물의 추가적인 바람직한 구현예는 불면증, 기면증, 및 다른 과수면 장애의 모든 유형을 포함하는 수면 장애, 수면 관련 긴장이상, 하지 불안 증후군, 수면 무호흡, 비행시차 증후군, 수면 무호흡, 비행시차 증후군, 교대 근무 증후군, 지연성 또는 전진성 수면위상 증후군, 또는 정신질환과 관련된 불면증으로 이루어진 군에서 선택된 질병 또는 장애의 치료를 위해 특히 적절하다.
화학식 (I) 및 (II) 의 발명 화합물의 바람직한 다른 구현예는 정상적인, 건강한, 젊은, 성인 또는 노인 집단에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하고, 또한 정신과적, 신경학적, 심혈관성 및 면역성 장애에서 일시적으로 또는 만성적으로 발생하는 모든 유형의 주의, 학습 및 기억 기능에서의 결손을 포함하는 인지 기능장애로 이루어진 군에서 선택된 질병 또는 장애의 치료를 위해 특히 적절하다.
화학식 (I) 및 (II) 의 발명 화합물의 바람직한 다른 구현예는 대사 기능장애; 조절곤란한 식욕 억제; 강박성 비만; 에메토-불리미아(emeto-bulimia) 또는 신경성 식욕부진으로 이루어진 군에서 선택된 질병 또는 장애의 치료를 위해 특히 적절하다.
화학식 (I) 및 (II) 의 발명 화합물의 바람직한 다른 구현예는 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독 및 이와 관련된 내성 및 의존 성분으로서 정의될 수 있는 정신활성 물질의 사용 및 남용으로 이루어진 군에서 선택된 질병 또는 장애의 치료를 위해 특히 적절하다.
본 발명에 속하는 화학식 (I) 및 (II)는 하기(반응식 1 내지 13)에 기술되는 몇 가지 합성 경로를 통해 제조될 수 있다. 모든 화학적 변형은 문헌 또는 하기 절차에 기술되어 있는 널리 공지된 표준 방법에 따라 실시될 수 있다. 출발 물질은 시판중이며, 또는 문헌에 공지된 절차에 의해, 또는 본원에서 설명한 바에 따라 제조될 수 있다. 몇가지의 예는, 추가적 예를 유발하는 치환기의 조작에 의해 추가 변형될 수 있다. 이러한 조작은 당업자에게 공지된 환원, 산화, 알킬화, 아실화, 및 가수분해 반응을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 않는다. 반응을 용이하게 하거나 부산물을 피하기 위해, 상기 반응 반응식의 실시 순서는 다양해 질 수 있다.
일반적인 합성 경로의 개요가 반응식 1 에 나타나 있다. 트리-치환된-이미다졸 유도체는 이 중합에서 중요한 중간체를 나타내며, 따라서 이의 방향선택적 제조가 예상되었다. 따라서, 이미다졸과 관련된 호변이성의 문제 (및 이성질체 혼합물을 야기) 는 유사대칭적 4,5-디요오도가미다졸 유도체의 이용을 통해 우회하여 접근하였다. 2-치환된 이미다졸 A (시중에서, 또는 반응식 5 에 기술된 것처럼 방향선택적 합성으로부터 수득한다) 를 디요오드화(I2/Na2CO3)하여 대응하는 4,5-디요오도가미다졸 B 를 제조하였다. 유사대칭 B (NaH/DMF) 의 탈양성자화 및 (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸에스테르와의 후속 N-알킬화로 생성물 C 를 공급하였다. 상기 합성 절차의 중추적 단계는 MgBr (EtMgBr/THF/-40℃) 를 위한 5-요오도 부분의 방향선택적 교환의 이용 및 이어지는 물과 카르바니온의 트랩핑에 의한, 대응하는 4-요오도가미다졸 D 의 효과적 제조였다. 상기 공정의 높은 방향선택성이 증명되고, 오직 목적된 4-요오도가미다졸 유도체 D 만을 검출할 수 있었다(1H-NMR 에 의해 증명됨). 또한, 이러한 접근은 상기 중요 기질들의 기능적이고, 편리하며, 빠른 합성을 이루어냈고, 멀티그램 규모에서 이를 해낼 수 있었다 (실험 부분을 보면 알 수 있다). D 의 Boc-탈보호(Boc-deprotection)로서, 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러(Pictet-Spengler)형 반응에서 알데히드 R1-X-CH2-CHO 와의 반응이 가능한 대응하는 1차 아민 E 를 원활하게 유도하였다. 이어지는 Boc-탈보호 및 정제로서 목적되는 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체 F 를 고수율로 수득하였다. 요오도 치환기의 다양성은 유도체 G 의 다양성으로의 접근을 가능하게 하였다 (다양한 작용기 및 치환기의 도입에 관한 반응식 6 을 보면 알 수 있다). G 의 Boc-탈보호에 이어지는 친전자체 H 와의 N-알킬화(반응식 4 및 13 을 보면 알 수 있다)에 의해 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물을 공급하였다.
추가적인 빌딩 블록 O 를, R3 치환기 (너무 민감하고, 따라서 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 같은 너무 강한 반응 조건에서는 존재할 수 없다) 또는 특정한 R2/R3 조합물 (반응식 1 에서 기술된 일반적 합성의 적용에 의해 편리하게 혼입되지 않는다) 중 하나를 포함하는, 화학식 (I) 및 (II) 의 몇몇 특정한 화합물을 제조하기 위해 합성시켰다 (반응식 2). 이미다졸 J (I2/Na2CO3) 의 요오드화는, N-알킬화되어 (NaH/BrCH2CH2NHBoc) 화합물 L 을 제공하는 2,4,5-트리요오도-1H-이미다졸 K 를 원활하게 유도하였다. 에틸마그네슘브로마이드를 이용한 2개의 요오도-치환기의 방향선택적 원폿(one-pot) 제거 (처음엔 위치-2, 다음에는 위치-5) 는 오직 목적되는 Boc-탈보호된 (디옥산 중 HCl) 4-요오도가미다졸 유도체 M 을 공급하였다. 얻어진 1차 아민 N 은, 이후 알데히드 R1-X-CH2-CHO 와의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응으로 반응시켰다. 이어지는 Boc-탈보호 및 정제로서 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체 O 를 수득하였다. 상기 빌딩 블록 O 와 관련하여, R2/R3 치환기의 계획된 특정한 조합물을 요오드/금속 교환 및 적절한 친전자체를 이용한 생성 카르바니온의 트랩핑, 전이 금속 촉매하 교차-커플링 반응 (주로 스틸레(Stille) 교차 커플링 반응), 및 이미다졸 부분 상에서 실시되는 방향족 친전자성 치환 반응에 의해 도입할 수 있었다 (반응식 2). 상기 합성 경로는 R3 이 할로겐인 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물의 제조에 특히 적절하였다.
Figure 112009044245282-PCT00003
[식 중, X, R1, R2, R3, R4 는 상기 기술된 바와 같고, Z 는 Br 또는 OTs 임].
반응식 1 : 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물의 제조를 가능하게 하는 일반적 합성 경로.
Figure 112009044245282-PCT00004
[식 중, X, R1, R2, R3, R4 는 상기 기술된 바와 같음].
반응식 2 : 특정한 R2/R3 치환기의 도입을 가능하게 하는 빌딩 블록 O 의 제조.
반응식 3 에서 보여주듯, 남은 단계에서 일어날 수 있는 부반응 (예를 들어, 일부 특정적으로 치환된 R1 잔기와 방향족 친핵성 치환 반응) 을 피하기 위해 유리하게는 특정한 R2-치환기를 이미다졸 유도체 D 의 초기 상태에 또한 유리하게 도입할 수 있었다. 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물을 낳는 남아있는 단계들은 상기 반응식 1 에 기술되어 있다.
Figure 112009044245282-PCT00005
[식 중, X, R1, R2, R3, R4 는 상기 기술된 바와 같음].
반응식 3 : 몇몇 특정한 R2 치환기의 초기 투입.
약간 상이한 합성 경로로서, 이차 아민 Q 를, 에스테르 유도체 R (아미드 유도체 H 대신) 과 N-알킬화시켜 중간체 S 를 수득할 수 있었고, 이를 표적 화합물 Ⅰ 로 직접 변환시키거나 (아민 R4-NH2 와의 반응에 의함), 또는 우선 대응하는 카르복실산 T 로 가수분해시킨 후, 아민 R4-NH2 과 커플링시킬 수 있었다 (반응식 4).
Figure 112009044245282-PCT00006
[식 중, X, R1, R2, R3, R4 는 상기 기술된 바와 같음].
반응식 4 : 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진의 N-알킬화.
다양하고 유용한 2-치환된 이미다졸 A 를 시중에서, 또는 방향선택적 합성을 통해 쉽게 얻었다 (반응식 5). n-부틸리튬으로 1-트리틸-1H-이미다졸을 처리하여 가장 강산인 H-2 수소의 추출 및 대응하는 카르바니온의 생성을 가능하게 하였다. 다음 단계에서, 상기 카르바니온은 1-트리틸-2-E-이미다졸을 형성하기 위해 친전자체와 반응할 수 있었다. 목적된 2-치환된 이미다졸 A 를 생성하기 위해 트리페닐메틸기를 산 가수분해 (AcOF/MeOH) 에 의해 원활하게 제거할 수 있었다. 선택된 제조법은 반응식 5 에 예시되지만, 이에 제한되지 않는다. 도입된 모든 작용기 및 치환기는 추가적 유도화 (R3 치환기의 구체화) 를 위해 사용할 수 있었다. 따라서, 요오드는 2-요오도이미다졸 유도체의 효과적인 합성을 위한 유용한 친전자체를 구성하였다. 또한, 2-요오도-1-트리틸-1H-이미다졸은, 팔라듐 촉매하에 교차-커플링 반응 (주로 스틸레 교차-커플링 반응) 을 통한 추가적인 2-치환된 이미다졸의 제조를 위한 다용도 원료를 나타낸다. 1-트리틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드를 또한 방향선택적으로 및 효과적으로 얻을 수 있었고 (DMF와의 트랩핑 후), 이로써 추가적인 작용기 상호전환 및 따라서 2-알콕시메틸-1H-이미다졸에의 접근 (알데히드 부분의 환원 및 이어지는 O-알킬화 후) 이 가능하였다.
Figure 112009044245282-PCT00007
[식 중, R3은 상기 기술된 것이고, R 은 C(1-4)알킬이고, R'은 C(1-2)알킬임].
반응식 5: 2-치환된 이미다졸의 방향선택적 제조.
이는 반응식 6 에 예시화 된 바와 같이, 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 F 내 요오도-치환기의 다양성은 유도체의 다양성을 가능하게 하였다. 따라서, n-부틸리튬을 이용한 F 의 처리 및 이어지는 헥사클로로에탄을 이용한 카르바니온의 트랩핑으로서 클로로-유도체를 수득했다. 알콕시-잔기를 F (ROH/CuI/1,10-펜난트롤린/Cs2CO3) 의 구리(I) 촉매하에서의 마이크로웨이브-보조된 알콕실화에 의해 도입시킬 수 있다. 요오드/금속 교환 이후 생성된 카르바니온을 N,N-디메틸포름아미드로 원할하게 트랩핑할 수 있었고, 투입된 포르밀 부분을 몇몇의 유도체의 제조를 위해 추가적으로 조작할 수 있었다 (반응식 6a 및 6b). 추가이, 상기 카르바니온을 CO2로 트랩핑하여 카르복실산 유도체를 직접 제조할 수 있었고, 이는 결과적으로 아미드로 변환시킬 수 있었다. 상기 요오도-치환기는 구리(I) 촉매 하에 트르플루오로메틸화 (FSO2CF2CO2Me / CuI) 를 통해 트리플루오르메틸기의 투입 또한 가능하게 하였다. 요오도-이미다졸을 이용해 실시된 스틸레 교차-커플링 반응은 문헌에 잘 기록되어 있고, 본 출원의 경우 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 F 가 상기 반응에 있어 다양한 유기주석 유도체 (예를 들어 n-트리부틸(비닐)틴)와 원활하게 반응하였다.
Figure 112009044245282-PCT00008
[식 중, X, R1, R3, R5 및 R6 은 상기 기술된 것이고, R''는 (C1 -4)알킬을 나타내며, R'''은 (C1 -2)알킬을 나타냄].
반응식 6a: 유도체의 제조를 위한 다양한 요오도-치환기의 이용.
Figure 112009044245282-PCT00009
[식 중, X, R1, R3, R5 및 R6 은 상기 기술된 것이고, R''는 (C1 -4)알킬을 나타내며, R'''은 (C1 -2)알킬을 나타냄].
반응식 6b: 유도체의 제조를 위한 다양한 요오도-치환기의 이용.
화학식 (I) 및 (II) 의 몇몇 화합물의 제조는 적절히 이중 치환된 이미다졸 (시판중이며, 또는 반응식 7 에 의해 합성됨) 을 원료로서 바로 실시할 수 있었다. 따라서, 2-클로로에틸아민 히드로클로라이드와 2,4-치환된 이미다졸의 N-알킬화 (분말 NaOH 및 테트라부틸암모늄 황화수소의 촉매량 존재 하) 는 목적되는 화합물 U 를 포함하는 이성질체 생성물의 혼합물을 생성시켰다. 이어지는 알데히드 R1-X-CH2-CHO와의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응은 앞서 기술된 절차에 따라 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물로 변형될 수 있는 목적된 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체 Q 를 생산하였다.
Figure 112009044245282-PCT00010
[식 중, X, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 기술된 임]
반응식 7: 2,4-치환된 이미다졸을 원료로 한 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물의 제조.
알데히드 R1-X-CH2-CHO은 화학식 (I) 및 (II) 의 화합물 제조 및 그것의 효율적 제조를 가능하게 하는 몇몇 합성 방법을 위한 중추적 시약이었다.
따라서, 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO (X=CH2)를 대응하는 히드로신남산 (BH3.THF) 의 환원 및 이어지는 수득된 알콜과 PCC 와의 산화 (반응식 8) 에 의해 쉽게 제조하였다. 시판되는 신남산의 사전 수소화(hydrogenation)는 시판되지 않는 신남산 전구체로의 편리한 접근을 가능하게 하였다 (반응식 8).
Figure 112009044245282-PCT00011
[식 중, R1 은 상기 기술된 것임].
반응식 8: 신남산 또는 히드로신남산으로부터 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO의 합성.
상이하게 치환된 프로판올 유도체의 또다른 짧고 편리한 합성에 있어 상기 제조 방법과 근접한 것으로는, 대응하는 프로피온산 메틸에스테르의 환원이 있었다 (반응식 9).
Figure 112009044245282-PCT00012
[식 중, R1 은 상기 기술된 것임].
반응식 9: 프로피온산 메틸에스테르로부터 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO의 합성.
신남산이나 히드로신남산이 시판되지 않는 경우, 추가적인 합성 경로를 통해 이의 성공적인 제조가 가능하였다. 따라서, 편리한 합성은 반응식 10 에 표현되어 있는 노베나겔(Knoevenagel) 축합 반응에 기초하였다. 아릴알데히드 R1CHO 및 말론산의 노베나겔 축합 (피리딘 중 및 피페리딘의 존재 하)으로 목적되는 신남산 유도체를 수득하였다. 표준 조건 (1 atm H2; 10% Pd(C); MeOH; 실온)하의 촉매적 수소화는 앞서 기술된 환원/산화 경로에 의해, 대응하는 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO로 변환되는 대응하는 히드로신남산을 생성하였다 (반응식 10).
Figure 112009044245282-PCT00013
[식 중, R1 은 상기 기술된 것임].
반응식 10: 노베나겔 축합을 통한 히드로신남산 및 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO의 제조.
히드로신남산의 대안적 제조는 아릴할리드 및 n-부틸아크릴레이트의 헤크(Heck) 반응 (촉매계로서 Pd(OAc)2/DABCO; 반응식 11) 에 기초하였다. 팔라듐 촉매하의 수소화 및 이어지는 가수분해는 상기 기술된 환원/산화 경로에 의해 목적되는 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO로 다시 변환되는 히드로신남산을 생성하였다 (반응식 11).
Figure 112009044245282-PCT00014
[식 중, R1 은 상기 기술된 것임].
반응식 11: 헤크 반응을 통한 히드로신남산 및 알데히드 R1-CH2-CH2-CHO의 제조.
알데히드 R1-O-CH2-CHO (X = O)를 반응식 12 에 표현된 합성 경로에 따라 쉽게 제조하였다. 따라서, 메틸브로모아세테이트와 페놀 유도체 R10H의 알킬화, 그리고 이어지는 환원은 목적된 알데히드 유도체를 얻기 위해 스웨른(Swern) 조건 하에 산화될 수 있는 알콜 전구체를 생성하였다 (반응식 12).
Figure 112009044245282-PCT00015
[식 중, R1 은 상기 기술된 것임]
반응식 12: 알데히드 R1-O-CH2-CHO의 제조.
광학이성질체적으로 순수한 톨루엔-4-황산(S)-메틸카르바모일-페닐-메틸에스테르의 합성이 반응식 13 에 예시되어 있다. 알콜성 아민 용액으로 메틸(S)-(+)-맨델레이트를 처리하여, p-톨루엔설포닐클로라이드와 반응 후에 톨루엔-4-황산(S)-메틸카르바모일-페닐-메틸에스테르로 변환될 수 있는 대응하는 아미드를 얻었다.
Figure 112009044245282-PCT00016
반응식 13: 톨루엔-4-황산(S)-메틸카르바모일-페닐-메틸에스테르의 제조.
화학식 (I) 의 화합물이 광학이성질체의 혼합물 형태로 얻어지는 경우, 상기 광학이성질체는 당업자에게 공자된 방법을 통해 분리될 수 있는데; 예를 들어, 부분입체이성질체적 염의 형성 및 분리에 의하거나, 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10㎛) 컬럼, Daicel ChiralPak IA (10㎛) 또는 AD-H (5㎛) 컬럼 같은 키랄 정지상에 대한 HPLC에 의한다. 키랄 HPLC의 전형적인 조건은 흐름속도 0.8 내지 150 mL/분 에서 용리액 A (TEA, 디에틸아민 같은 아민의 존재 또는 부재 하 EtOH) 및 용리액 B (헥산) 의 등용매 혼합물이다.
실험 부분
약어 (본 실시예 및 상기 상세한 설명에서 사용됨)
AcOH 아세트산
anh. 무수
aq. 수성
BH3.THF 보란-테트라히드로퓨란 착물
Boc tert-부톡시카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸디카르보네이트ㄴ
Br(CH2)2NHBoc (2-브로모-에틸)-카르밤산 tert-부틸에스테르
n-BuLi n-부틸리튬
DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DCM 디클로로메탄
DIBAL 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA N-에틸디이소프로필아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EA 에틸아세테이트
ELSD 증발성 광-산란 검출
eq. 당량
Et 에틸
EtMgBr 에틸마그네슘 브로마이드
에테르 디에틸에테르
EtOH 에탄올
FC 실리카 겔 상 섬광 크로마토그래피
FLIPR 형광 영상판 판독기
FSO2CF2CO2Me 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세테이트
h 시간
HCl 염화수소
1H-NMR 양성자 핵 자기 공명
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
HV 고진공
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광분석
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
min. 분
Ms 메탄설포닐
MS 질량 분광분석
PBS 식염수로 완충된 인산염
PCC 피리디늄 클로로크로메이트
Pd(C) 목탄 상 팔라듐
Pd(OAc)2 팔라듐 (II) 아세테이트
Ph 페닐
p-TsOH para-톨루엔황산
rt 실온
sat. 포화
TBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라 플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로퓨란
TLC 박층(Thin Lyaer) 크로마토그래피
tR 보유 시간
Ts 톨루엔설포닐
TsCl p-톨루엔설포닐 클로라이드
UV 자외선
Vis 가시선
W 와트
I. 화학: 일반적 절차 및 실시예
하기 실시예는 본 발명의 약학적 활성 화합물의 제조를 설명하는 것이고, 그 범위를 전혀 제한하지 않는다.
모든 온도 단위는 ℃ 이다.
NMR 측정은 Varian Mercury 300 또는 Bruker Avance 400 Instrument 로 행해졌고; 화학이동은 사용된 용매에 관련하여 ppm으로 주어지고; 다중도: s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, m = 다중선, b = 넓은, 커플링 상수는 Hz 로 주어진다.
HPLC 조건 :
분석용 : Zorbax 59 SB Aqua 컬럼, Agilent Technologies로부터 4.6 x 50 mm. 용리액: A: MeCN; B: H2O + 0.04% TFA. 구배: 2분에 걸쳐 90% B → 5% B. 유량: 4.5 ml/분. 검출: UV/Vis + MS.
제조용 : Waters Xterra RP18 (라지), 75 x 30 mm. 용리액: A: MeCN; B: H2O + 0.05% NH4OH (25% 수용액). 구배: 6.5분에 걸쳐 90% B → 10% B. 유량: 75 ml/분. 검출: UV + ELSD.
A. 카르복실산 R 1 -X- CH 2 - CO 2 H , 알콜 R 1 -X- CH 2 - CH 2 OH 및 알데히드 R 1 -X-CH 2 -CHO 의 합성
A.1 카르복실산 R 1 -CH 2 -CH 2 -CO 2 H 의 합성
A.1.1 노베나겔 축합을 통한 카르복실산 R 1 - CH 2 - CH 2 - CO 2 H 의 합성
3-(3,4-디메틸- 페닐 )-아크릴산 [ 노베나겔 축합을 위한 일반적 절차 ( GP1 )]
피리딘 (85 ml) 내 3,4-디메틸벤즈알데히드 (15.000 g; 111.793 mmol) 및 말론산 (22.103 g; 212.410 mmol) 의 현탁액을 질소 하에 50℃ 로 가열하였다. 그 후, 피페리딘 (8.5 ml; 86.079 mmol) 을 적가하고 (5분에 걸쳐) 생성된 현탁액을 75℃ 로 2 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 물 (1200 ml) 내 진한 염산 (12 N; 96 ml) 의 얼음-냉각 용액으로 부었다. 침전된 무색 생성물을 여과하고, 물 (3 x 100 ml) 로 세척하였다. 남은 물을 감압 하에 증발시키고, 그 후 HV 하에 건조시켜, 생성물 3-(3,4-디메틸-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (19.230 g; 98%). LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+: 이온화 없음.
2,4- 디플루오로 -3- 메틸 - 벤즈알데히드
-70℃ 미만의 온도로 유지하면서 무수 THF (36 ml) 내 2,4-디플루오로-3-메틸브로모벤젠 (2.000 g; 9.661 mmol) 의 냉각된 용액(-78℃) 을 헥산 (6.04 ml; 9.661 mmol) 내 1.6M n-BuLi 의 용액으로 적가 처리하였다 (10 분에 걸쳐). 상기 혼합물을 -78℃ 에서 2 분 동안 추가 교반한 후, -70℃ 미만의 온도를 유지하면서, 무수 DMF (1.49 ml; 19.326 mmol) 를 적가 (10 분에 걸쳐) 하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 밝은 갈색 용액을 -78℃ 에서 1 시간 30 분 동안 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물을 그 후 -78℃ 에서 NH4Cl 포화 수용액 (10 ml) 으로 켄칭하고, 실온까지 가열하였다. 에테르 (50 ml) 및 물 (20 ml) 을 첨가하고, 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다 (주의: 알데히드가 휘발성이 있으므로 30℃ 의 회전 증발 욕조에서 실시). 상기 미정제물을 FC (DCM) 로 정제하여, 순수 생성물 2,4-디플루오로-3-메틸-벤즈알 데히드를 담황색 오일로서 수득하였다 (1.250 g; 83%).
3-(2,4- 디플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-아크릴산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP1) 에 따라, 2,4-디플루오로-3-메틸-벤즈알데히드 (1.560 g; 9.744 mmol) 및 말론산 (1.926 g; 18.515 mmol) 사이의 노베나겔 축합 (75℃; 3시간 30분) 에 의해 생성물 3-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-아크릴산을 담황색 고체로서 수득하였다 (1.600 g; 83%). LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2-플루오로-4-트리플루오로 메틸 - 페닐 )-아크릴산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP1) 에 따라, 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (5.000 g; 26.027 mmol) 및 말론산 (5.145 g; 49.451 mmol) 사이의 노베나겔 축합 (75℃; 3시간 20분) 에 의해 생성물 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (5.030 g; 82.5%). LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP1) 에 따라, 3-플루오로-4-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (9.000 g; 46.848 mmol) 및 말론산 (9.262 g; 89.012 mmol) 사이의 노베나겔 축합 (75℃; 3시간 20분) 에 의해 생성물 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (9.520 g; 87%). LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,4-디메틸-페닐)-아크릴산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP1) 에 따라, 2,4-디메틸-벤즈알데히드 (10.000 g; 74.528 mmol) 및 말론산 (14.735 g; 141.607 mmol) 사이의 노베나겔 축합 (75℃; 3시간 30분) 에 의해 생성물 3-(2,4-디메틸-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (9.720 g; 74%). LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-아크릴산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP1) 에 따라, 3-플루오로-4-메틸-벤즈알데히드 (10.519 g; 76.154 mmol) 및 말론산 (15.056 g; 144.694 mmol) 사이의 노베나겔 축합 (75℃; 2시간 30분) 에 의해 생성물 3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (11.860 g; 86%). LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-아크릴산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP1) 에 따라, 3,4,5-트리플루오로벤즈알데히드 (7.000 g; 43.724 mmol) 및 말론산 (8.644 g; 83.076 mmol) 사이의 노베나겔 축합 (75℃; 3 시간) 에 의해 생성물 3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-아크릴산을 황색 고체로서 수득하였다 (8.600 g; 97%). LC-MS: tR = 0.91 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP1) 에 따라, 4-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (10.000 g; 52.598 mmol) 및 말론산 (10.399 g; 99.937 mmol) 사이의 노베나겔 축합 (75℃; 6 시간) 에 의해 생성물 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (12.080 g; 99%). LC-MS: tR = 0.96 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-아크릴산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP1) 에 따라, 2,3,5-트리플루오로벤즈알데히드 (9.730 g; 60.777 mmol) 및 말론산 (12.016 g; 115.477 mmol) 사이의 노베나겔 축합 (75℃; 3시간 20분) 에 의해 생성물 3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (8.310 g; 68%). LC-MS: tR = 0.84 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-아크릴산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP1) 에 따라, 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데히드 (6.080 g; 39.445 mmol) 및 말론산 (7.798 g; 74.946 mmol) 사이의 노베나겔 축합 (75℃; 3 시간) 에 의해 생성물 3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아크릴산을 무색 고체로서 수득하였다 (7.530 g; 97%). LC-MS: tR = 0.86 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,4-디메틸- 페닐 )-프로피온산 [ 신남산 유도체의 수소화를 위한 일반적 절차 ( GP2 )]
3-(3,4-디메틸-페닐)-아크릴산 (19.269 g; 109.355 mmol) 및 10% 의 활성 목탄 상 팔라듐 (1.920 g) 의 혼합물을 질소 하에 위치시킨 후, MeOH (300 ml) 를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에, 그 후 수소 하에 (1 atm) 에 위치시키고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 감압 하에 농축시켜 목적된 생성 물 3-(3,4-디메틸-페닐)-프로피온산을 회색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (19.070 g; 98%). LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-프로피온산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP2) 에 따라, 3-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-아크릴산 (1.568 g; 7.916 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 3 시간) 에 의하여 목적된 생성물 3-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-프로피온산을 회색 고체로서 수득하였다 (1.600 g; 100%). LC-MS: tR = 0.97 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2-플루오로-4-트리플루오로 메틸 -페닐)-프로피온산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP2) 에 따라, 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (5.937 g; 25.356 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 4 시간) 에 의하여 목적된 생성물 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 회색 고체로서 수득하였다 (4.590 g; 77%). LC-MS: tR = 0.88 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3-플루오로-4-트리플루오로 메틸 -페닐)-프로피온산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP2) 에 따라, 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 (9.510 g; 40.615 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 3시간 30분) 에 의하여 목적된 생성물 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 회색 고체로서 수득하였다 (9.420 g; 98%). LC-MS: tR = 0.89 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,4-디메틸-페닐)-프로피온산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP2) 에 따라, 3-(2,4-디메틸-페닐)-아크릴산 (9.720 g; 55.160 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 3 시간) 에 의하여 목적된 생성물 3-(2,4-디메틸-페닐)-프로피온산을 회색 고체로서 수득하였다 (9.830 g; 100%). LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP2) 에 따라, 3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-아크릴산 (11.859 g; 65.824 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 4 시간) 에 의하여 목적된 생성물 3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온산을 회색 고체로서 수득하였다 (11.740 g; 98%). LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-프로피온산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP2) 에 따라, 3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-아크릴산 (8.600 g; 42.547 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 5 시간) 에 의하여 목적된 생성물 3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다 (8.620 g; 99%). LC-MS: tR = 0.90 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP2) 에 따라, 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-아크릴산 (14.000 g; 60.304 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 5시간 30분) 에 의하여 목적된 생성물 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산을 베이지색 고체로서 수득하였다 (14.120 g; 100%). LC-MS: tR = 0.95 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-프로피온산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP2) 에 따라, 3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-아크릴산 (8.310 g; 41.112 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 3시간 30분) 에 의하여 목적된 생성물 3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-프로피온산을 회색 고체로서 수득하였다 (8.020 g; 96%). LC-MS: tR = 0.83 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP2) 에 따라, 3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-아크릴산 (3.090 g; 15.751 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 2시간 30분) 에 의하여 목적된 생성물 3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다 (3.080 g; 99%). LC-MS: tR = 0.85 분; [M+H]+: 이온화 없음.
A.1.2 헤크 반응을 통한 카르복실산 R 1 - CH 2 - CH 2 - CO 2 H 의 합성
A.1.2.1 아릴 브로마이드의 합성
5- 브로모 -1,3- 디플루오로 -2- 메틸 -벤젠
무수 DCM (10 ml) 내 메탄설포닐 클로라이드 (4.72 ml; 60.794 mmol) 의 용액을 얼음-냉각된 DCM (200 ml) 내 4-브로모-2,6-디플루오로벤질 알콜 (11.300 g; 50.669 mmol) 및 TEA (14.1 ml; 101.338 mmol) 의 용액에 적가하였다 (5분에 걸쳐) . 생성된 용액을 0℃ 에서 질소 하에 30 분간 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EA (200 ml) 로 희석하고, 물 (100 ml) 을 첨가하였다. 유기층을 1N 염산 수용액 (100 ml), NaHCO3 포화 수용액 (100 ml), 및 최종적으로는 염수 (100 ml) 의 순서대로 세척하였다. 상기 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시키고, 추가적으로 HV 하에 건조시켜, 오렌지색 고체를 수득하였다 (15.170 g; 99.5%). 메실레이트에 대한 LC-MS: tR = 0.92 분; [M+H]+: 이온화 없음.
상기 수득한 무수 THF (90 ml) 내 메실레이트 유도체 (15.170 g; 50.381 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에 슈퍼하이드라이드 LiEt3BH (THF 에서 1N; 106 ml; 106 mmol) 의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃ 에서 5 분간, 그 후 실온에서 30 분간 교반하였다. 상기 용액을, 0℃ 로 냉각한 후, 물 (100 ml) 의 적가하고 에테르 (200 ml) 를 첨가하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 조심스럽게 감압 하에 농축시켰다 (주의 ! 생성물의 끊는점이 낮으므로, 30℃ 의 회전 증발기 가열 욕조 사용!). FC (DCM) 로 정제하여 순수 생성물 5- 브로모-1,3-디플루오로-2-메틸-벤젠을 무색 오일로서 수득하였다 (6.910 g; 66%). LC-MS: tR = 1.00 분; [M+H]+: 이온화 없음.
1-브로모-2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-벤젠
MeCN (90 ml) 내 2,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)아닐린 (10.0 ml; 76.708 mmol) 의 미황색 용액을 구리(II) 브로마이드 (17.133 g; 76.708 mmol) 로 처리하고, 녹색 불균일 혼합물을 45℃ 로 가열하였다. 그 후 MeCN (20 ml) 내 tert-부틸 니트리트 (10.0 ml; 84.379 mmol) 의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 45℃ 에서 2 시간 30 분 동안 추가 교반하였다. 암-녹색 불균일 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 바로 FC (DCM) 로 정제하였다. 감압 하에 농축하여 건조시킨 후에, 목적된 생성물 1-브로모-2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-벤젠을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (10.290 g; 51%). LC-MS: tR = 1.07 분; [M+H]+: 이온화 없음.
4-브로모-2-클로로-1-트리플루오로메틸-벤젠
MeCN (65 ml) 내 4-아미노-2-클로로벤조트리플루오라이드 (9.780 g; 50.007 mmol) 의 용액을 구리(II) 브로마이드 (11.169 g; 50.007 mmol) 로 처리하고, 녹색 불균일 혼합물을 45℃ 로 가열하였다. 그 후 MeCN (10 ml) 내 tert-부틸 니트리트 (6.53 ml; 55.008 mmol) 의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 추가로 45℃ 에서 2 시간 20 분간 교반하였다. 짙은 불균일 반응 혼합물을 실 온으로 냉각시키고, 바로 FC (DCM) 로 정제하였다. 감압 하에 농축하여 건조시킨 후에, 목적된 생성물 4-브로모-2-클로로-1-트리플루오로메틸-벤젠을 황색 오일로서 수득하였다 (12.820 g; 50%). LC-MS: tR = 1.10 분; [M+H]+: 이온화 없음.
A.1.2.2 아릴 브로마이드 및 부틸 아크릴레이트의 헤크 반응
3-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-아크릴산 부틸 에스테르 [ 헤크 반응 ( GP3 ) 을 위한 일반적 절차]
무수 DMF (200 ml) 내 5-브로모-1,3-디플루오로-2-메틸-벤젠 (6.910 g; 33.379 mmol) 의 용액에 부틸 아크릴레이트 (7.15 ml; 50.062 mmol), DABCO (157 mg; 1.333 mmol), 칼륨 카르보네이트 (4.612 g; 33.379 mmol), 및 팔라듐 아세테이트 (150 mg; 0.669 mmol) 를 순서대로 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 120℃ 까지 1 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 에테르 (400 ml) 를 첨가하였다. 그 후 상기 혼합물을 물 (2 x 200 ml) 로 세척하고, 또한 혼합된 수층을 에테르 (150 ml) 로 추가로 추출하였다. 배합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. FC (DCM / 헵탄 = 1/1 => DCM) 로 정제하여 순수 생성물 3-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (4.690 g; 55%). LC-MS: tR = 1.10 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-아크릴산 부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP3) 에 따라, 3,5-디플루오로-4-(트리플루오로메틸)브로모벤젠 (10.000 g; 38.316 mmol) 및 부틸 아크릴레이트 (8.2 ml; 57.474 mmol) 를 헤크 반응 (120℃; 2시간 30분) 시키고, FC (DCM / 헵탄 = 1/1) 로 정제하여 순수 생성물 3-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르를 약한 베이지색 고체로서 수득하였다 (10.120 g; 86%). LC-MS: tR = 1.12 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP3) 에 따라, 5-브로모-1,3-디플루오로-2-메톡시-벤젠 (10.670 g; 47.849 mmol) 및 부틸 아크릴레이트 (10.23 ml; 71.774 mmol) 를 헤크 반응 (120℃; 2 시간) 시키고, FC (DCM / 헵탄 = 1/1) 로 정제하여 순수 생성물 3-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르를 약한 베이지색 오일로서 수득하였다 (2.410 g; 19%). LC-MS: tR = 1.13 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP3) 에 따라, 5-브로모-2-클로로-1,3-디플루오로-벤젠 (10.000 g; 43.969 mmol) 및 부틸 아크릴레이트 (9.40 ml; 65.953 mmol) 를 헤크 반응 (120℃; 2 시간) 시키고, FC (DCM / 헵탄 = 1/1) 로 정제하여 순수 생성물 3-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르를 무색 고체로서 수 득하였다 (10.870 g; 90%). LC-MS: tR = 1.09 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP3) 에 따라, 4-브로모-2-클로로-1-트리플루오로메틸-벤젠 (12.820 g; 49.412 mmol) 및 부틸 아크릴레이트 (10.56 ml; 74.118 mmol) 를 헤크 반응 (120℃; 2시간 30분) 시키고, FC (DCM / 헵탄 = 1/1) 로 정제하여 순수 생성물 3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다(7.030 g; 46%). LC-MS: tR = 1.19 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP3) 에 따라, 1-브로모-2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-벤젠 (10.290 g; 39.427 mmol) 및 부틸 아크릴레이트 (8.43 ml; 59.141 mmol) 를 헤크 반응 (120℃; 15 시간) 시키고, FC (DCM / 헵탄 = 1/1) 로 정제하여 순수 생성물 3-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르를 베이지색 고체로서 수득하였다 (6.410 g; 53%). LC-MS: tR = 1.18 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-아크릴산 부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP3) 에 따라, 1-브로모-2,5-디플루오로-4-메톡시-벤젠 (16.020 g; 71.834 mmol) 및 부틸 아크릴레이트 (15.36 ml; 107.750 mmol) 를 헤크 반응 (120℃; 16시간 30분) 시키고, FC (DCM / 헵탄 = 1/1) 로 정제하여 순수 생성물 3-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르 무색 고체로서 수득하였다 (6.183 g; 32%). LC-MS: tR = 1.13 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
A.1.2.3 3-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 [신남산 에스테르의 수소화를 위한 일반적 절차 (GP4)]
3-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르 (7.651 g; 30.089 mmol) 및 10% 의 활성 목탄 상 팔라듐 (0.760 g) 의 혼합물을 질소 하에 위치시킨 후, MeOH (100 ml) 를 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에, 그 후 수소 (1 atm) 하에 위치시키고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 45 분간 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 감압 하에 농축시키고 HV 하에서 추가 건조시켜, 목적된 생성물 3-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (6.960 g; 90%). LC-MS: tR = 1.10 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP4) 에 따라, 3-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르 (8.849 g; 28.710 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 3시간 30분) 에 의해 목적된 생성물 3-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (8.622 g; 97%). LC-MS: tR = 1.11 분; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-프로피온산 부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP4) 에 따라, 3-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르 (2.410 g; 8.917 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 2 시간) 에 의해 목적된 생성물 3-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다 (2.410 g; 99%).
3-(2,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산 부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP4) 에 따라, 3-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르 (6.340 g; 20.568 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 4 시간) 에 의해 목적된 생성물 3-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르를 황색/녹색 오일로서 수득하였다 (6.160 g; 97%). LC-MS: tR = 1.15 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP4) 에 따라, 3-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르 (6.180 g; 22.866 mmol) 의 수소화 (1 atm; 실온; 3 시간) 에 의해 목적된 생성물 3-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다 (5.980 g; 96%). LC-MS: tR = 1.10 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4- 클로로 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-프로피온산 부틸 에스테르
3-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르 (5.000 g; 18.202 mmol), 아연 브로마이드 (0.819 g; 3.640 mmol), 및 10% 의 활성 목탄 상 팔라듐 (0.320 g) 의 혼합물을 질소 하에 위치시킨 후, EA (140 ml) 를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에, 그 후 수소 (1 atm) 하에 위치시키고, 반응 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 감압 하에 농축시키고 HV 하에서 추가 건조시켜 목적된 생성물 3-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하였다 (5.020 g; 98%). LC-MS: tR = 1.14 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 클로로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산 부틸 에스테르
3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 부틸 에스테르 (7.030 g; 22.921 mmol), 아연 브로마이드 (1.031 g; 4.584 mmol), 및 10% 의 활성 목탄 상 팔라듐 (0.403 g) 의 혼합물을 질소 하에 위치시킨 후, EA (150 ml) 를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에, 그 후 수소 (1 atm) 하에 위치시키고, 반응 혼합물을 실온에서 9 시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 감압 하에 농축시키고 이를 HV 하에서 추가 건조시켜, 목적된 생성물 3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (8.430 g; 100%). LC-MS: tR = 1.16 분 ; [M+H]+: 이온화 없 음.
A.1.2.5 3-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-프로피온산 [에스테르의 비누화를 위한 일반적 절차 ( GP5 )]
MeOH (150 ml) 및 물 (25 ml) 내 3-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 (6.960 g; 27.157 mmol) 의 용액에 1N NaOH 수용액 (68 ml; 68 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 추가 교반하였다. 그 후 감압 하에 MeOH 를 제거하였다. 물 (25 ml) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 pH = 2 가 되도록 1N HCl 수용액 (68 ml) 으로 산성화시켰다. DCM (150 ml) 을 첨가하고, 층을 흔들고 분리하였다. 수층을 DCM (50 ml) 로 추가로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 생성물 3-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온산을 옅은 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (5.090 g; 94%). LC-MS: tR = 0.86 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP5) 에 따라, 3-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 (7.658 g; 24.682 mmol) 의 비누화 (실온; 45 분) 에 의해 생성물 3-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 무색 고체로서 수득하였다 (6.216 g; 99%). LC-MS: tR = 0.90 분 ; [M+H]+: 이 온화 없음.
3-(3- 클로로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP5) 에 따라, 3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 (7.070 g; 22.901 mmol) 의 비누화 (실온; 1시간) 에 의해 생성물 3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 황색 고체로서 수득하였다 (5.670 g; 98%). LC-MS: tR = 0.97 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산
앞서 기술된 일반적 절차 (GP5) 에 따라, 3-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 (6.130 g; 19.758 mmol) 의 비누화 (실온; 1시간 30분) 에 의해 생성물 3-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산을 베이지색 고체로서 수득하였다 (5.011 g; 100%). LC-MS: tR = 0.96 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
A.2 알콜 R 1 - CH 2 - CH 2 - CH 2 OH 의 합성
A.2.1 카르복실산의 환원을 통한 알콜 R 1 - CH 2 - CH 2 - CH 2 OH 의 합성
3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-올 [ 카르복실산을 알콜로 환원시키기 위한 일반적 절차 ( GP6 )]
무수 THF (250 ml) 내 4-(트리플루오로메틸)히드로신남산 (9.800 g; 44.918 mmol) 의 얼음-냉각된 균일 용액에 1M BH3.THF (67.4 ml; 67.4 mmol) 의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 균일 용액을 0℃ 에서 질소 하에 1 시간 동안, 그 후 실온에서 14 시간 동안 추가 교반하였다. 무색 균일 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, MeOH (100 ml) 를 조심스럼게 첨가하고, 이어서 물 (100 ml) 을 첨가하였다. 그 후 MeOH 및 THF 를 진공 하에 제거하였다. DCM (3 x 100 ml) 로 추출한 후에, 배합된 유기 추출물을 염수 (100 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 상기 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하고 HV 하에서 추가 건조시켜, 순수 생성물 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (9.180 g; 100%). LC-MS: tR = 0.89 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-프로판-1-올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-프로피온산 (1.569 g; 7.838 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 12 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-프로판-1-올을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.260 g; 86%). LC-MS: tR = 0.86 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,4-디메틸- 페닐 )- 프로판 -1- 올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(2,4-디메틸-페닐)-프로피온산 (9.830 g; 55.153 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 12 / 1) 로 정제하여 생 성물 3-(2,4-디메틸-페닐)-프로판-1-올을 담황색 오일로서 수득하였다 (8.280 g; 91%). LC-MS: tR = 0.86 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로판 -1- 올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 (9.609 g; 40.692 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올을 담황색 오일로서 수득하였다 (7.100 g; 78.5%). LC-MS: tR = 0.90 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,4-디메틸-페닐)-프로판-1-올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(3,4-디메틸-페닐)-프로피온산 (12.900 g; 72.378 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(3,4-디메틸-페닐)-프로판-1-올을 담황색 오일로서 수득하였다 (11.660 g; 98%). LC-MS: tR = 0.86 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 (9.430 g; 39.930 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올을 담 황색 오일로서 수득하였다 (8.340 g; 94%). LC-MS: tR = 0.90 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-프로판-1-올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피온산 (5.000 g; 26.859 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (4.490 g; 97%). LC-MS: tR = 0.82 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-p-톨릴-프로판-1-올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-p-톨릴-프로피온산 (10.200 g; 62.118 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-p-톨릴-프로판-1-올을 담황색 오일로서 수득하였다 (9.270 g; 99%). LC-MS: tR = 0.82 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-프로판-1-올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온산 (12.679 g; 69.596 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-프로판-1-올을 담황색 오일로서 수득하였다 (11.010 g; 94%). LC-MS: tR = 0.85 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-올
3-(3-클로로-페닐)-프로피온산을 환원시켜 제조.
LC-MS: tR = 0.84 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-프로판-1-올
3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온산을 환원시켜 제조.
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): δ = 7.38 (s, 1H), 7.18 (s, 2 H), 3.67 (t, 2 H), 2.81 (t, 2 H), 1.92 (tt, 2 H).
3-(3,4,5- 트리플루오로 - 페닐 )- 프로판 -1- 올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-프로피온산 (8.620 g; 42.225 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-프로판-1-올을 황색 오일로서 수득하였다 (7.130 g; 89%).
3-(3- 클로로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로판 -1- 올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 (3.000 g; 10.498 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (2.430 g; 97%). LC-MS: tR = 0.98 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로판-1-올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 (2.590 g; 10.191 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올을 미황색 오일로서 수득하였다 (2.154 g; 88%). LC-MS: tR = 0.97 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-프로판-1-올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온산 (7.000 g; 29.893 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (5.090 g; 77%). LC-MS: tR = 0.96 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(4-브로모-페닐)-프로판-1-올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(4-브로모-페닐)-프로피온산 (15.000 g; 64.172 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(4-브로모-페닐)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (13.700 g; 99%). LC-MS: tR = 0.81 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,3,5- 트리플루오로 - 페닐 )-프로판-1-올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-프로 피온산 (8.019 g; 39.285 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-프로판-1-올을 담황색 오일로서 수득하였다 (7.470 g; 100%). LC-MS: tR = 0.83 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 프로판 -1- 올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, 3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산 (3.820 g; 19.274 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다 (3.550 g; 100%). LC-MS: tR = 0.85 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
A.2.2 에스테르의 환원을 통한 알콜 R 1 - CH 2 - CH 2 - CH 2 OH 의 합성
3-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-프로판-1-올 [에스테르를 알콜로 환원시키기 위한 일반적 절차 ( GP7 )]
얼음-냉각된 무수 THF (20 ml) 내 3-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 (2.200 g; 8.584 mmol) 의 용액에 THF (13 ml; 13 mmol) 내 1N BH3.THF 착물의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃ 에서 질소 하에 1 시간 동안, 그 후 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH (5 ml) 및 이어서 물 (10 ml) 을 적가하여 켄칭하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 상기 생성물을 DCM (3 x 20 ml) 으로 추출하였다. 그 후 배합된 유기층을 염수로 세 척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 12 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-프로판-1-올을 담황색 오일로서 수득하였다 (1.440 g; 90%). LC-MS: tR = 0.87 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로판 -1- 올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP7) 에 따라, 3-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 (4.110 g; 13.247 mmol) 를 환원시켜 3-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올을 수득하였다 (2.716 g; 85%; 담황색 오일). LC-MS: tR = 0.91 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-프로판-1-올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP7) 에 따라, 3-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 (2.420 g; 8.888 mmol) 를 환원시켜 3-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로판-1-올을 수득하였다 (1.573 g; 88%; 무색 오일).
3-(4- 클로로 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )- 프로판 -1- 올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP7) 에 따라, 3-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 (5.020 g; 18.142 mmol) 를 환원시켜 3-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-프로판-1-올을 수득하였다 (3.090 g; 82%; 황색 오일). LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 프로판 -1- 올
앞서 기술된 일반적 절차 (GP7) 에 따라, 3-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산 부틸 에스테르 (5.980 g; 21.962 mmol) 를 환원시켜 3-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로판-1-올을 수득하였다 (4.440 g; 100%; 무색 고체). LC-MS: tR = 0.88 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,3-디메틸-페닐)-프로판-1-올
3-(2,3-디메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 환원시켜 제조.
LC-MS: tR = 0.86 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-프로판-1-올
3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 환원시켜 제조.
LC-MS: tR = 0.80 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-프로판-1-올
3-(2,4-디메톡시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르를 환원시켜 제조.
LC-MS: tR = 0.81 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
A.3 알데히드 R 1 - CH 2 - CH 2 - CHO 의 합성
3-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드 [1차 알콜을 알데히드로 산 화시키기 위한 일반적 절차 ( GP8 )]
얼음-냉각된 무수 DCM (20 ml) 내 피리디늄 클로로크로메이트 (3.659 g; 16.896 mmol) 의 오랜지색 현탁액에 무수 DCM (35 ml) 내 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (2.300 g; 11.264 mmol) 의 용액을 적가하였다. 생성된 검은색 현탁액을 실온으로 가열하고, 질소 하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 을 이용한 실리카겔로 바로 여과하였다. 감압 하에 농축하여 건조시킨 후에, 생성물 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 담황색 오일로 분리하였다 (1.970 g; 86.5%). LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,4- 디플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-프로판-1-올 (0.250 g; 1.342 mmol) 을 산화시켜 3-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 0.232 g; 94%). LC-MS: tR = 0.94 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (1.730 g; 7.203 mmol) 을 산화시켜 3-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 1.180 g; 69%). LC-MS: tR = 0.97 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-프로판-1-올 (245 mg; 1.315 mmol) 을 산화시켜 3-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 206.7 mg; 85%). LC-MS: tR = 0.94 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (330 mg; 1.485 mmol) 을 산화시켜 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 220.2 mg; 67%). LC-MS: tR = 0.97 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,4-디메틸- 페닐 )- 프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3,4-디메틸-페닐)-프로판-1-올 (250 mg; 1.522 mmol) 을 산화시켜 3-(3,4-디메틸-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 211.4 mg; 86%). LC-MS: tR = 0.94 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로판-1-올 (245 mg; 1.422 mmol) 를 산화시켜 3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 228.7 mg; 94%). LC-MS: tR = 0.87 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (330 mg; 1.485 mmol) 를 산화시켜 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 260.4 mg; 80%). LC-MS: tR = 0.97 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-p-톨릴-프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-p-톨릴-프로판-1-올 (225.3 mg; 1.500 mmol) 를 산화시켜 3-p-톨릴-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 123 mg; 55%). LC-MS: tR = 0.89 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,4-디메틸- 페닐 )- 프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(2,4-디메틸-페닐)-프로판-1-올 (492 mg; 3.000 mmol) 를 산화시켜 3-(2,4-디메틸-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 340 mg; 70%). LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+: 이온화 없 음.
3-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-프로판-1-올 (250 mg; 1.486 mmol) 를 산화시켜 3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 202 mg; 82%). LC-MS: tR = 0.92 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 클로로 - 페닐 )- 프로피온알데히드
3-(3-클로로-페닐)-프로판-1-올을 산화시켜 제조.
LC-MS: tR = 0.84 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,3-디메틸- 페닐 )- 프로피온알데히드
3-(2,3-디메틸-페닐)-프로판-1-올을 산화시켜 제조.
LC-MS: tR = 0.86 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온알데히드
3-(2,4-디클로로-페닐)-프로판-1-올을 산화시켜 제조.
LC-MS: tR = 0.91 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 프로피온알데히드
3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로판-1-올을 산화시켜 제조.
LC-MS: tR = 0.79 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )- 프로피온알데히드
3-(2,4-디메톡시-페닐)-프로판-1-올을 산화시켜 제조.
LC-MS: tR = 0.80 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,4,5- 트리플루오로 - 페닐 )-프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-프로판-1-올 (2.500 g; 13.147 mmol) 를 산화시켜 3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (무색 오일; 1.393 g; 56%).
LC-MS: tR = 0.97 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로판-1-올 (1.555 g; 7.693 mmol) 를 산화시켜 3-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (황색 오일; 1.034 g; 67%).
3-(4- 클로로 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-프로판-1-올 (2.500 g; 12.100 mmol) 를 산화시켜 3-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 1.030 g; 42%).
LC-MS: tR = 1.00 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(3- 클로로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )- 프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (2.430 g; 10.183 mmol) 를 산화시켜 3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 1.060 g; 44%).
LC-MS: tR = 1.04 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로판-1-올 (2.140 g; 8.910 mmol) 를 산화시켜 3-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (미황색 오일; 1.510 g; 71%).
3-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )- 프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로판-1-올 (5.000 g; 22.708 mmol) 를 산화시켜 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 3.360 g; 68%).
3-(4- 브로모 - 페닐 )-프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(4-브로모-페닐)-프로판-1-올 (7.631 g; 35.480 mmol) 를 산화시켜 3-(4-브로모-페닐)-프로피온알데히드를 수득 하였다 (황색 오일; 6.350 g; 84%).
3-(2,3,5- 트리플루오로 - 페닐 )- 프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-프로판-1-올 (0.633 g; 3.330 mmol) 를 산화시켜 3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (담황색 오일; 0.600 g; 96%).
3-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )- 프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로판-1-올 (3.575 g; 19.407 mmol) 를 산화시켜 3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (무색 오일; 2.516 g; 71%).
LC-MS: tR = 0.90 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
3-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온알데히드
앞서 기술된 일반적 절차 (GP8) 에 따라, 3-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로판-1-올 (3.000 g; 14.837 mmol) 를 산화시켜 3-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온알데히드를 수득하였다 (무색 오일; 2.120 g; 71%).
LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
A.4 알콜 R 1 -O- CH 2 - CH 2 OH 의 합성
2-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-에탄올
부타논 (210 ml) 내 3-트리플루오로메틸-페놀 (5.000 g; 30.843 mmol), 칼륨 카르보네이트 (5.328 g; 38.554 mmol), 및 메틸 브로모아세테이트 (3.54 ml; 38.554 mmol) 의 혼합물을 환류 하에 3 시간 동안 가열하였다. 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시키고, FC (헵탄 / EA, 4 / 1) 로 정제하여 (3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하였다 (7.220 g; 99%). LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
MeOH (100 ml) 내 (3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (7.220 g; 30.832 mmol) 의 용액을 1N NaOH 수용액 (46.3 ml; 1.5 당량) 으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 분간 추가 교반하였다. 이후, MeOH 를 감압 하에 제거하고, 물 (100 ml) 및 이어서 1N HCl 수용액 (75 ml) 를 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, HV 하에 건조시켜 (3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산을 무색 고체로서 수득하였다 (6.020 g; 89%). LC-MS: tR = 0.85 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, (3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산 (6.020 g; 27.346 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-에탄올을 황색 오일로서 수득하였다 (5.270 g; 93%). LC-MS: tR = 0.84 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
2-(3,4-디메틸- 페녹시 )-에탄올
부타논 (280 ml) 내 3,4-디메틸-페놀 (5.000 g; 40.928 mmol), 칼륨 카르보 네이트 (7.070 g; 51.160 mmol), 및 메틸 브로모아세테이트 (4.70 ml; 51.160 mmol) 의 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시키고, FC (헵탄 / EA, 4 / 1) 로 정제하여 (3,4-디메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하였다 (7.400 g; 93%). LC-MS: tR = 0.92 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
MeOH (100 ml) 내 (3,4-디메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (7.399 g; 38.099 mmol) 의 용액을 1N NaOH 수용액 (57 ml; 1.5 당량) 으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30 분간 추가 교반하였다. MeOH 를 감압 하에 제거하고, 물 (100 ml) 및 이어서 1N HCl 수용액 (75 ml) 를 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, HV 하에 건조시켜 (3,4-디메틸-페녹시)-아세트산을 무색 고체로서 수득하였다 (6.070 g; 88%). LC-MS: tR = 0.81 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, (3,4-디메틸-페녹시)-아세트산 (6.770 g; 37.985 mmol) 을 환원시키고 FC (헵탄 / EA = 1 / 1) 로 정제하여 생성물 2-(3,4-디메틸-페녹시)-에탄올을 담황색 오일로서 수득하였다 (4.510 g; 71%). LC-MS: tR = 0.80 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
2-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-에탄올
아세톤 (250 ml) 내 4-트리플루오로메틸-페놀 (10.000 g; 61.687 mmol), 칼륨 카르보네이트 (9.377 g; 67.856 mmol), 및 메틸 브로모아세테이트 (5.67 ml; 61.687 mmol) 의 혼합물을 환류 하에 1 시간 30 분간 가열하였다. 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시키고, FC (DCM) 로 정제하여 (4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다 (14.100 g; 98%). LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
얼음-냉각된 무수 THF (60 ml) 내 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.972 g; 25.622 mmol) 의 현탁액에 무수 THF (40 ml) 내 (4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (3.000 g; 12.811 mmol) 의 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃ 에서 20 분간 추가 교반하였다. 그 후 물 (1 ml), 15% NaOH 수용액 (1 ml), 및 물 (3 ml) 을 순서대로 첨가하였다. 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시키고, FC (DCM / MeOH, 19 / 1) 로 정제하여 2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-에탄올을 무색 고체로서 수득하였다 (2.370 g; 90%). LC-MS: tR = 0.84 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
2-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-에탄올
부타논 (380 ml) 내 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페놀 (10.000 g; 55.525 mmol), 칼륨 카르보네이트 (9.591 g; 69.406 mmol), 및 메틸 브로모아세테이트 (6.38 ml; 69.406 mmol) 의 혼합물을 환류 하에 1 시간 30 분 동안 가열하였다. 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시키고, FC (헵탄 / EA, 4 / 1) 로 정제하여 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다 (13.300 g; 95%). LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
MeOH (150 ml) 내 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (13.300 g; 52.744 mmol) 의 혼합물을 1N NaOH 수용액 (79 ml; 1.5 당량) 으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20 분간 추가 교반하였다. MeOH 를 감압 하에 제거하고, 물 (150 ml) 및 이어서 1N HCl 수용액 (100 ml) 를 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고, HV 하에 건조시켜 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산을 무색 고체로서 수득하였다 (10.030 g; 80%). LC-MS: tR = 0.85 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
앞서 기술된 일반적 절차 (GP6) 에 따라, (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트산 (10.030 g; 42.119 mmol) 을 환원시키고 FC (DCM / MeOH = 9 / 1) 로 정제하여 생성물 2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-에탄올을 무색 고체로서 수득하였다 (8.900 g; 94%). LC-MS: tR = 0.85 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
A.5 알데히드 R 1 -O-CH 2 -CHO 의 합성
(3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트알데히드 [스웨른 절차에 따라 1차 알콜을 알데히드로 산화시키기 위한 일반적 절차]
무수 DCM (25 ml) 내 옥살릴 클로라이드 (0.49 ml; 5.821 mmol) 의 냉각된 용액(-78℃) 을 무수 DCM (4 ml) 내 디메틸 설폭사이드 (0.91 ml; 11.641 mmol) 의 용액의 적가 처리하였다. 10 분 후에, DCM (8 ml) 내 2-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-에탄올 (0.800 g; 3.880 mmol) 의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 30 분간 추가 교반하였다. 그 후 TEA (2.70 ml; 19.402 mmol) 를 적가하고, 10 분 후에 생성된 혼합물을 0℃ 로 가열한 후, 물 (2.5 ml) 및 DCM (25 ml) 의 혼합물을 첨가하였다. 수층을 DCM (2 x 25 ml) 로 추출하고, 그 후 혼합된 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 (20 ml) 으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 (3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트알데히드를 황색 오일로서 수득하였다 (0.792 g; 99%). 이 알데히드를 다음 단계에서 추가적 정제 없이 이용하였다.
(3,4-디메틸- 페녹시 )-아세트알데히드
무수 DCM (40 ml) 내 옥살릴 클로라이드 (0.76 ml; 9.000 mmol) 의 냉각된 용액(-78℃) 을 무수 DCM (6 ml) 내 디메틸 설폭사이드 (1.40 ml; 18.000 mmol) 의 용액의 적가 처리하였다. 10 분 후에, DCM (12 ml) 내 2-(3,4-디메틸-페녹시)-에탄올 (0.997 g; 6.000 mmol) 의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 -78℃ 에서 30 분간 교반하였다. 그 후 TEA (4.17 ml; 30.000 mmol) 를 적가하고, 10 분 후에 생성된 혼합물을 0℃ 로 가열한 후, 물 (4 ml) 및 DCM (40 ml) 의 혼합물을 첨가하였다. 수층을 DCM (2 x 40 ml) 으로 추출하고, 혼합된 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 (30 ml) 으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 (3,4-디메틸-페녹시)-아세트알데히드를 황색 오일로서 수득하였다 (0.985 g; 99%).
(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-아세트알데히드
스웨른 조건 하 알콜의 산화를 위한 상기 기술된 일반적 절차에 따라, 2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-에탄올 (0.800 g; 3.880 mmol) 을 산화시켜 목적하는 알데히드 (4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트알데히드 (0.792 g; 99%) 를 황색 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가적 정제 없이 이용하였다.
(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트알데히드
스웨른 조건 하 알콜의 산화를 위한 상기 기술된 일반적 절차에 따라, 2-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-에탄올 (0.450 g; 2.008 mmol) 을 산화시켜 목적하는 알데히드 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트알데히드 (0.446 g; 100%) 를 황색 오일로서 수득하고, 이것을 다음 단계에서 추가적 정제 없이 이용하였다.
B 치환된 이미다졸의 합성
B.1 방향선택적 탈요오드화에 기초한 이미다졸의 합성
4,5- 디요오도 -2-에틸-1H- 이미다졸
디옥산 (250 ml) 및 증류수 (250 ml) 내 2-에틸이미다졸 (15.000 g; 156.035 mmol) 의 미황색 균일 용액에 나트륨 카르보네이트 (49.614 g; 468.104 mmol), 및 요오드 (87.126 g; 343.276 mmol) 를 순서대로 실온에서 (단번에) 첨가하였다. 생성된 갈색 불균일 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 24 시간 동안 추가 교반하 였다. EA (500 ml) 및 이어서 나트륨 티오설페이트 (물 300 ml 내 45 g Na2S2O3) 수용액을 첨가하였다. 황색 균일 유기층을 분리하고, 나트륨 티오설페이트 수용액 (물 300 ml 내 30 g Na2S2O3), 및 최종적으로 염수 (200 ml) 로 추가 세척하였다. 그 후 황색 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 순수 생성물 4,5-디요오도-2-에틸-1H-이미다졸을 옅은 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (49.76 g; 92%). LC-MS: tR = 0.55 분 ; [M+H]+ = 349.18 g/mol.
[2-(2-에틸-4,5-디요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 DMF (140 ml) 내 4,5-디요오도-2-에틸-1H-이미다졸 (10.000 g; 28.743 mmol) 의 용액에 오일로 적셔진 55-65% 나트륨 하이드라이드 (1.379 g; 34.491 mmol) 를 실온에서 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 하에 20 분간 교반하였다. 그 후 상기 혼합물을 100℃ 로 가열하고, 무수 DMF (100 ml) 내 2-(Boc-아미노)-에틸브로마이드 (7.085 g; 31.617 mmol) 의 무색 균일 용액을 적하깔때기를 이용하여 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 짙은-오랜지색 균일 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 30 분 동안 추가 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (300 ml) 을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 에테르 (7 x 100 ml) 로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수 (3 x 100 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 황색 오일을 수득하였다 (13.020 g). 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 [2-(2-에틸-4,5-디요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 옅은 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (9.950 g; 70.5%). LC-MS: tR = 0.78 분 ; [M+H]+ = 492.33 g/mol.
[2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (280 ml) 내 [2-(2-에틸-4,5-디요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (22.990 g; 46.813 mmol) 의 용액을, 질소 하에, -40℃ 로 냉각하고, 그 후 에테르 (15.6 ml; 46.8 mmol) 내 3M EtMgBr 의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 생성된 용액을 -40℃ 내지 -30℃ 사이에서 10 분간 냉각하고 (LC-MS 에 따른 전환율 = 55%), 추가적인 에테르 (10 ml; 30 mmol) 내 3M EtMgBr 을 반응이 끝날 때까지 첨가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 -40℃ 에서 물 (10 ml) 로 처리하고, 실온으로 가열하였다. 에테르 (300 ml) 를 첨가하고, 생성된 용액을 물 (200 ml) 및 염수 (200 ml) 로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 황색 고체로서 수득하였다 (16.95 g). 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 [2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (15.500 g; 91%). LC-MS: tR = 0.65 분 ; [M+H]+ = 366.39 g/mol.
2-(2-에틸-4- 요오도 -이미다졸-1-일)- 에틸아민
얼음-냉각된 DCM (125 ml) 내 [2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.720 g; 15.662 mmol) 의 용액에 디옥산 (78 ml; 312 mmol) 내 4N HCl 을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃ 에서 15 분간, 그 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에, 그 후 HV 하에 제거하였다. 생성물 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민을 옅은 베이지색 고체로서 수득하였다 (5.96 g; 100%; 3 당량의 HCl 존재). LC-MS: tR = 0.14 분 ; [M+H]+ = 266.24 g/mol.
핏텟-스펭글러형 반응을 위한 자유 아민을 생성하기 위해, 이전 건조된 클로로히드레이트 염 (5.96 g; 3 당량 HCl 포함) 을 무수 에탄올 (20 ml) 로 현탁시키고, N-에틸디이소프로필아민 (12.1 ml; 70.680 mmol; 4.5 당량) 을 첨가하였다. 그 후 생성된 균일 용액은 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응에 적절하였다.
4,5- 디요오도 -2- 메틸 -1H- 이미다졸
디옥산 (305 ml) 및 증류수 (305 ml) 내 2-메틸이미다졸 (15.000 g; 182.680 mmol) 의 미황색 균일 용액에 실온에서 (단번에), 나트륨 카르보네이트 (58.086 g; 548.040 mmol), 및 요오드 (102.005 g; 401.896 mmol) 를 순서대로 첨가하였다. 생성된 갈색 불균일 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 24 시간 동안 추가 교반하 였다. 그 후 EA (900 ml) 및 이어서 나트륨 티오설페이트 수용액 (물 540 ml 내 54 g Na2S2O3) 을 첨가하였다. 황색 균일 유기층을 분리하고 추가적으로 나트륨 티오설페이트 수용액 (물 300 ml 내 36 g Na2S2O3), 및 최종적으로 염수 (300 ml) 로 세척하였다. 그 후 황색 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 순수 생성물 4,5-디요오도-2-메틸-1H-이미다졸을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (61.000 g; 100%). LC-MS: tR = 0.52 분 ; [M+H]+ = 335.14 g/mol.
[2-(2-메틸-4,5-디요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 DMF (75 ml) 내 4,5-디요오도-2-메틸-1H-이미다졸 (5.000 g; 14.975 mmol) 의 황색 용액에 55-65% 의 오일로 적셔진 나트륨 하이드라이드 (719 mg; 17.975 mmol) 를 실온에서 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 하에 20 분간 교반하였다. 그 후 혼합물을 100℃ 로 가열하고, 무수 DMF (50 ml) 내 2-(Boc-아미노)-에틸브로마이드 (3.691 g; 16.473 mmol) 무색 균일 용액을 1 시간에 걸쳐 적하깔때기를 이용하여 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 짙은-오랜지색 균일 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 15분간 더 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (300 ml) 을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에테르 (4 x 200 ml) 로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수 (100 ml) 로 세척하 고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 오랜지색 오일을 수득하였다 (6.570 g). 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 10 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 [2-(2-메틸-4,5-디요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (4.400 g; 62%). LC-MS: tR = 0.74 분 ; [M+H]+ = 478.28 g/mol.
[2-(4- 요오도 -2- 메틸 -이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (160 ml) 내 [2-(2-메틸-4,5-디요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13.300 g; 27.878 mmol) 의 용액을 질소 하에 -40℃ 에서 냉각하고, 그 후 THF (27.9 ml; 27.9 mmol) 내 1M EtMgBr 의 용액을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 생성된 용액을 -40℃ 내지 -30℃ 에서 10 분간 교반하고 (LC-MS 에 따른 전환율 = 64%), 추가적인 THF (11.15 ml; 11.15 mmol) 내 1M EtMgBr 을 반응이 끝날 때까지 첨가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 -40℃ 에서 물 (8 ml) 로 처리하고, 실온으로 가열하였다. 에테르 (150 ml) 를 첨가하고, 생성된 용액을 물 (100 ml) 및 염수 (100 ml) 로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 오랜지색 오일을 수득하였다 (11.1 g). 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 15 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 [2-(2-메틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (7.270 g; 74%). LC-MS: tR = 0.62 분 ; [M+H]+ = 352.34 g/mol.
2-(4- 요오도 -2- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 에틸아민
얼음-냉각된 DCM (45 ml) 내 [2-(4-요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.800 g; 7.973 mmol) 의 용액에 디옥산 (28.25 ml; 113.000 mmol) 내 4N HCl 을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃ 에서 15 분간, 그 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에, 그 후 HV 하에 제거하였다. 생성물 2-(4-요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민을 옅은 베이지색 고체로서 수득하였다 (2.880 g; 100%; 3 당량의 HCl 존재). LC-MS: tR = 0.14 분 ; [M+H]+ = 251.92 g/mol.
핏텟-스펭글러형 반응을 위한 자유 아민을 생성하기 위해, 이전 건조된 클로로히드레이트 염 (2.880 g; 3 당량 HCl 포함) 을 무수 에탄올 (9 ml) 로 현탁시키고, N-에틸디이소프로필아민 (6.2 ml; 36.216 mmol; 4.5 당량) 을 첨가하였다. 그 후 생성된 균일 용액은 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응에 적합하였다.
4,5- 디요오도 -2-이소프로필-1H- 이미다졸
디옥산 (155 ml) 및 증류수 (155 ml) 내 2-이소프로필이미다졸 (10.000 g; 90.778 mmol) 의 미황색 균일 용액에 실온에서 (단번에) 나트륨 카르보네이트 (28.865 g; 272.333 mmol), 및 요오드 (50.688 g; 199.711 mmol) 를 순서대로 첨가하였다. 생성된 갈색 불균일 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 24 시간 동안 교반하였다. EA (450 ml) 및 이어서 나트륨 티오설페이트 수용액 (물 270 mL 에서 27 g Na2S2O3) 을 첨가하였다. 황색 균일 유기층을 분리하고 추가적으로 나트륨 티오설페이트 수용액 (물 180 mL 에서 18 g Na2S2O3), 및 최종적으로 염수 (130 ml) 로 세척하였다. 그 후 황색 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 순수 생성물 4,5-디요오도-2-이소프로필-1H-이미다졸을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (31.810 g; 97%). LC-MS: tR = 0.62 분 ; [M+H]+ = 363.19 g/mol.
[2-(4,5- 디요오도 -2-이소프로필- 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 DMF (140 ml) 내 4,5-디요오도-2-이소프로필-1H-이미다졸 (10.000 g; 27.629 mmol) 의 황색 용액에 55-65% 의 오일로 적셔진 나트륨 하이드라이드 (1.326 g; 33.154 mmol) 를 실온에서 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 하에 20 분간 교반하였다. 그 후 혼합물을 100℃ 로 가열하고, 무수 DMF (100 ml) 내 2-(Boc-아미노)-에틸브로마이드 (6.810 g; 30.391 mmol) 의 무색 균일 용액을 1 시간에 걸쳐 적하깔때기를 이용하여 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 30 분 동안 추가 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 물 (300 ml) 을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 에테르 (5 x 150 ml) 로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수 (100 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 오랜지색 오일을 수득하였다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 30 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 [2-(4,5-디요오도-2-이소프로필-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (9.720 g; 70%). LC-MS: tR = 0.82 분 ; [M+H]+ = 506.32 g/mol.
[2-(4-요오도-2-이소프로필-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 THF (280 ml) 내 [2-(4,5-디요오도-2-이소프로필-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (22.930 g; 45.394 mmol) 의 용액을, 질소 하에 -40℃ 로 냉각하고, 그 후 에테르 (15.2 ml; 45.600 mmol) 내 3M EtMgBr 의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 생성된 용액을 -40℃ 내지 -30℃ 사이에서 10 분간 교반하고 (LC-MS 에 따른 전환율 = 55%), 그 후 추가적인 에테르 (7.6 ml; 22.800 mmol) 내 3M EtMgBr 을 첨가하였다. 최종적으로 이 반응을 완결하기 위해서 에테르 (2.9 ml; 8.700 mmol) 내 3M EtMgBr 을 마지막으로 첨가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 -40℃ 에서 물 (10 ml) 로 처리하고, 실온으로 가열하였다. 에테르 (300 ml) 를 첨가하고, 생성된 용액을 물 (200 ml) 및 염수 (200 ml) 로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 황색 고체로서 수득하였다 (16.950 g). 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 [2-(4-요오도-2-이소프로필 -이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (15.800 g; 92%). LC-MS: tR = 0.67 분 ; [M+H]+ = 380.39 g/mol.
2-(4- 요오도 -2-이소프로필- 이미다졸 -1-일)- 에틸아민
얼음-냉각된 DCM (75 ml) 내 [2-(4-요오도-2-이소프로필-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.011 g; 7.941 mmol) 의 용액에 디옥산 (40 ml; 160 mmol) 내 4N HCl 을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃ 에서 15 분간, 그 후 실온에서 2 시간 45 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에, 그 후 HV 하에 제거하였다. 생성물 2-(4-요오도-2-이소프로필-이미다졸-1-일)-에틸아민을 무색 고체로서 수득하였다 (2.720 g; 100%; 2 당량의 HCl 존재). LC-MS: tR = 0.19 분 ; [M+H]+ = 280.17 g/mol.
핏텟-스펭글러형 반응을 위한 자유 아민을 생성하기 위해, 이전 건조된 클로로히드레이트 염 (2.720 g; 2 당량의 HCl 존재) 을 무수 에탄올 (8 ml) 에서 현탁시키고, N-에틸디이소프로필아민 (4.0 ml; 23.300 mmol; 3 당량) 을 첨가하였다. 그 후 생성된 균일 용액은 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응에 적합하였다.
4,5- 디요오도 -2-프로필-1H- 이미다졸
디옥산 (155 ml) 및 증류수 (155 ml) 내 2-프로필이미다졸 (10.000 g; 86.239 mmol) 의 미황색 균일 용액에 나트륨 카르보네이트 (27.559 g; 258.716 mmol), 및 요오드 (48.154 g; 189.725 mmol) 를 순서대로 실온에서 (단번에) 첨가하였다. 생성된 갈색 불균일 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 24 시간 동안 교반하였다. 그 후 EA (350 ml) 및 이어서 나트륨 티오설페이트 수용액 (물 200 mL 내 30 g Na2S2O3) 을 첨가하였다. 황색 균일 유기층을 분리하고 추가적으로 나트륨 티오설페이트 수용액 (물 200 mL 내 30 g Na2S2O3), 및 최종적으로 염수 (2 x 200 ml) 으로 세척하였다. 그 후 황색 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 순수 생성물 4,5-디요오도-2-프로필-1H-이미다졸을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (30.660 g; 98%). LC-MS: tR = 0.68 분 ; [M+H]+ = 362.73 g/mol.
[2-(4,5- 디요오도 -2-프로필-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 DMF (260 ml) 내 4,5-디요오도-2-프로필-1H-이미다졸 (15.000 g; 41.443 mmol) 의 용액에 실온에서 55-65% 의 오일로 적셔진 나트륨 하이드라이드 (1.989 g; 49.732 mmol) 를 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 하에 20 분간 교반하였다. 그 후 혼합물을 100℃ 로 가열하고, 무수 DMF (100 ml) 내 2-(Boc-아미노)-에틸브로마이드 (10.216 g; 45.587 mmol) 의 무색 균일 용액을 1시간에 걸쳐 적하깔때기를 이용하여 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 짙은-오랜지색 균일 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 30 분 동안 추가 가열하였 다. 반응 혼합물 실온으로 냉각하고, 물 (300 ml) 을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에테르 (3 x 200 ml) 로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수 (2 x 100 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 미정제물을 FC (헵탄 / EA = 1 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 [2-(4,5-디요오도-2-프로필-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (8.690 g; 42%). LC-MS: tR = 0.88 분 ; [M+H]+ = 505.77 g/mol.
[2-(4- 요오도 -2-프로필-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (100 ml) 내 [2-(4,5-디요오도-2-프로필-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8.690 g; 17.204 mmol) 의 용액을 질소 하에 -40℃ 로 냉각하고, 그 후 THF (20.5 ml; 20.5 mmol; 1.2 당량) 내 1M EtMgBr 의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 생성된 용액을 -40℃ 내지 -30℃ 사이에서 10 분간 교반하고 (LC-MS 에 따른 전환율 = 55%), 추가적인 THF (13.9 ml; 13.9 mmol; 0.8 당량) 내 1M EtMgBr 를 반응을 완결시키기 위해 첨가하였다. 그 후 상기 반응 혼합물을 -40℃ 에서 물 (5 ml) 로 처리하고, 실온으로 가열하였다. 에테르 (200 ml) 를 첨가하고, 생성된 용액을 염수 (2 x 200 ml) 로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 [2-(4-요오도-2-프로필-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로 서 수득하였다 (6.110 g; 94%). LC-MS: tR = 0.74 분 ; [M+H]+ = 380.00 g/mol.
2-(4-요오도-2-프로필-이미다졸-1-일)-에틸아민
얼음-냉각된 DCM (100 ml) 내 [2-(4-요오도-2-프로필-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.110 g; 16.111 mmol) 의 용액에 디옥산 (80.5 ml; 322 mmol; 20 당량) 내 4N HCl 을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃ 에서 15 분간, 그 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에, 그 후 HV 하에 제거하였다. 생성물 2-(4-요오도-2-프로필-이미다졸-1-일)-에틸아민을 무색 고체로서 수득하였다 (5.620 g; 100%; 2 당량의 HCl 존재). LC-MS: tR = 0.24 분 ; [M+H]+ = 279.96 g/mol.
핏텟-스펭글러형 반응을 위한 자유 아민 2-(4-요오도-2-프로필-이미다졸-1-일)-에틸아민을 생성하기 위해, 이전 건조된 클로로히드레이트 염 (5.620 g; 2 당량 HCl 포함) 을 무수 에탄올 (35 ml) 로 현탁시키고 N-에틸디이소프로필아민 (10 ml; 58.413 mmol; 3.6 당량) 을 첨가하였다. 그 후 생성된 균일 용액은 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응에 적합하였다.
1- 트리틸 -1H- 이미다졸 -2- 카르브알데히드
무수 THF (750 ml) 내 1-(트리페닐메틸) 이미다졸 (25.000 g; 80.542 mmol) 의 냉각된 (-78℃) 황색 용액을 헥산 (55.35 ml; 88.560 mmol) 내 부틸리튬의 1.6M 용액의 적가 처리하였다 (55 분간). 첨가 후에, 생성된 분홍색 균일 용액을 -78℃ 에서 질소 하에 30 분간 교반한 후, 무수 THF (40 ml) 내 무수 DMF (6.8 ml; 88.186 mmol) 의 용액을 적가 (40 분 간) 하였다. 생성된 혼합물을 추가적으로 -78℃ 에서 질소 하에 1 시간 동안 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액 (50 ml) 을 적가하였다. 에테르 (300 ml) 및 물 (400 ml) 을 순서대로 첨가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가열하였다. 황색 유기층을 추가적으로 물 (300 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 30 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 1-트리틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드를 옅은 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (20.660 g; 76%). LC-MS: tR = 1.03 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
(1- 트리틸 -1H- 이미다졸 -2-일)- MeOH
무수 MeOH (150 ml) 내 1-트리틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (6.310 g; 18.646 mmol) 의 불균일 혼합물을 45℃ 로 가열하고, 나트륨 보로하이드라이드 (2.116 g; 55.938 mmol) 를 분할 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 45℃ 에서의 가열을 2 시간 동안 지속하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 불필요한 무색 고체를 추가적으로 클로로포름으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축하여 건조시켜 목적된 생성물 (1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-MeOH 를 무색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (6.340 g; 99%). 이 건조시킨 생성물을 다음 단계에서 추가적 정제를 위해 이용하였다. LC-MS: tR = 0.80 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
2-메톡시메틸-1-트리틸-1H-이미다졸
무수 THF (100 ml) 내 (1-트리틸-1H-이미다졸-2-일)-MeOH (6.340 g; 18.624 mmol) 의 냉각된 (0℃) 무색 균일 용액을 나트륨 하이드라이드 (2.234 g; 55.871 mmol; 오일에 적셔진 60% NaH) 로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 하에 20 분간 교반하고 다시 냉각 (0℃) 시킨 후, 무수 THF (18 ml) 내 요오도메탄 (2 ml; 32.055 mmol) 의 무색 균일 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가열하고, 1 시간 30 분 동안 추가 교반하였다. 그 후 물 (50 ml) 및 이어서 에테르 (100 ml) 를 적가하였다. 수층을 추가적으로 에테르 (2 x 50 ml) 로 추출하고, 혼합된 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 2-메톡시메틸-1-트리틸-1H-이미다졸을 회색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (3.370 g; 51%). LC-MS: tR = 0.84 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
2-메톡시메틸-1H-이미다졸
무수 MeOH (320 ml) 내 2-메톡시메틸-1-트리틸-1H-이미다졸 (3.892 g; 10.980 mmol) 의 불균일 혼합물을 아세트산 (16 ml) 으로 처리하고, 생성된 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열 (75℃) 하였다. 생성된 황색 균일 용액을 실온 으로 냉각시키고, 그 후 감압 하에 농축하여 건조시켰다. DCM (30 ml) 을 추가하고 이 유기층을 물 (3 x 10 ml) 로 추출하였다. 혼합된 수층을 감압 하에 농축하여 건조시켜 목적된 생성물 2-메톡시메틸-1H-이미다졸을 진공 하에 추가 건조시킨 황색 오일로서 수득하였다 (1.230 g; 99%). LC-MS: tR = 0.15 분 ; [M+H]+: 이온화 없음.
4,5-디요오도-2-메톡시메틸-1H-이미다졸
디옥산 (20 ml) 및 물 (20 ml) 내 2-메톡시메틸-1H-이미다졸 (1.230 g; 10.969 mmol) 의 균일 용액을 실온에서 나트륨 카르보네이트 (3.487 g; 32.908 mmol), 및 요오드 (6.125 g; 24.132 mmol) 로 연속적으로 처리하였다. 생성된 갈색 불균일 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 24 시간 동안 교반하였다. 그 후 EA (60 ml) 및 이어서 나트륨 티오설페이트 수용액 (물 35 mL 에서 3.5 g Na2S2O3) 을 첨가하였다. 황색 균일 유기층을 분리하고 추가적으로 나트륨 티오설페이트 수용액 (물 23 ml 내 2.3 g Na2S2O3), 및 최종적으로 염수 (25 ml) 로 세척하였다. 그 후 황색 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 순수 생성물 4,5-디요오도-2-메톡시메틸-1H-이미다졸을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (3.006 g; 75%). LC-MS: tR = 0.66 분 ; [M+H]+ = 365.09 g/mol.
[2-(4,5- 디요오도 -2- 메톡시메틸 - 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert - 부틸에 스테르
무수 DMF (35 ml) 내 4,5-디요오도-2-메톡시메틸-1H-이미다졸 (3.000 g; 8.244 mmol) 의 용액에 55-65% 의 오일로 적셔진 나트륨 하이드라이드 (395 mg; 9.895 mmol) 를 실온에서 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 하에 20 분간 교반하였다. 그 후 혼합물을 100℃ 로 가열하고, 무수 DMF (30 ml) 내 2-(Boc-아미노)-에틸브로마이드 (2.032 g; 9.068 mmol) 의 무색 균일 용액을 15 분에 걸쳐 적하깔때기를 이용하여 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 짙은-오랜지색 균일 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 45 분 동안 추가 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (175 ml) 을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 에테르 (4 x 120 ml) 로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 [2-(4,5-디요오도-2-메톡시메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸에스테르를 고체 옅은 황색으로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (3.050 g; 73%). LC-MS: tR = 0.87 분 ; [M+H]+ = 508.16 g/mol.
[2-(4- 요오도 -2- 메톡시메틸 - 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (30 ml) 내 [2-(4,5-디요오도-2-메톡시메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸에스테르 (3.050 g; 6.015 mmol) 의 용액을 질소 하에 -40℃ 에 서 냉각하고, THF (6.02 ml; 6.02 mmol) 내 1M EtMgBr 의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 생성된 용액을 -40℃ 내지 -30℃ 사이에서 10 분간 교반하고 (LC-MS 에 따른 전환율 = 53%), 추가적인 1M EtMgBr (3 ml; 3 mmol) 을 첨가하였다. -40℃ 에서 교반을 20 분간 지속하였다 (반응 완결). 그 후 상기 반응 혼합물을 -40℃ 에서 물 (2 ml) 로 처리하고, 실온으로 가열하였다. 에테르 (40 ml) 를 첨가하고, 생성된 용액을 물 (25 ml) 및 염수 (30 ml) 로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 [2-(4-요오도-2-메톡시메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (1.645 g; 72%). LC-MS: tR = 0.70 분 ; [M+H]+ = 382.29 g/mol.
2-(4- 요오도 -2- 메톡시메틸 -이미다졸-1-일)- 에틸아민
DCM (60 ml) 내 [2-(4-요오도-2-메톡시메틸-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.051 g; 8.003 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에 디옥산 (40 ml; 160 mmol) 내 4N HCl 을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃ 에서 15 분간, 그 후 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에, 그 후 HV 하에 제거하였다. 생성물 2-(4-요오도-2-메톡시메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민을 옅은 베이지색 고체로서 수득하였다 (2.750 g; 100%; 2 당량의 HCl 존재). LC-MS: tR = 0.21 분 ; [M+H]+ = 282.24 g/mol.
핏텟-스펭글러형 반응을 위한 자유 아민을 생성하기 위해, 이전 건조된 클로로히드레이트 염 (2.750 g; 2 당량 HCl 포함) 을 무수 에탄올 (9 ml) 에서 현탁시키고 N-에틸디이소프로필아민 (4.1 ml; 23.949 mmol; 3 당량) 을 첨가하였다. 그 후 생성된 균일 용액은 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응에 적합하였다.
2,4,5- 트리요오도 -1H- 이미다졸
디옥산 (135 ml) 및 증류수 (135 ml) 내 이미다졸 (5.000 g; 73.444 mmol) 의 미황색 균일 용액에 나트륨 카르보네이트 (35.029 g; 330.500 mmol), 및 요오드 (61.515 g; 242.366 mmol) 를 순서대로 실온에서 (단번에) 첨가하였다. 생성된 갈색 불균일 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 24 시간 동안 교반하였다. 그 후 EA (250 ml) 및 이어서 나트륨 티오설페이트 수용액 (물 150 ml 내 22.50 g Na2S2O3) 을 첨가하였다. 그 후 황색 균일 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 미정제 생성물 2,4,5-트리요오도-1H-이미다졸을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (32.700 g; 100%). LC-MS: tR = 0.78 분 ; [M+H]+ = 447.03 g/mol.
[2-(2,4,5- 트리요오도 - 이미다졸 -1-일)-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 DMF (200 ml) 내 2,4,5-트리요오도-1H-이미다졸 (15.295 g; 34.313 mmol) 의 황색 용액에 55-65% 의 오일로 적셔진 나트륨 하이드라이드 (2.058 g; 51.469 mmol) 를 실온에서 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 질소 하에 20 분간 교반하였다. 그 후 혼합물을 100℃ 로 가열하고, 무수 DMF (100 ml) 내 2-(Boc-아미노)-에틸브로마이드 (11.534 g; 51.469 mmol) 의 무색 균일 용액을 1시간에 걸쳐 적하깔때기를 이용하여 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 혼합물을 100℃ 에서 1 시간 동안 추가 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 물 (200 ml) 을 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 에테르 (5 x 200 ml) 로 추출하였다. 배합된 유기층을 염수 (100 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 황색 오일을 수득하였다. 미정제물을 FC (헵탄 / EA = 3 / 2) 로 정제하여 순수 생성물 [2-(2,4,5-트리요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (8.540 g; 42%). LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+ = 589.89 g/mol.
[2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (100 ml) 내 [2-(2,4,5-트리요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (8.120 g; 13.787 mmol) 의 용액을 질소 하에 -40℃ 로 냉각하고, 그 후 THF (27.6 ml; 27.6 mmol) 내 1M EtMgBr 의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 생성된 우윳빛 혼합물을 -40℃ 내지 -30℃ 사이에서 10 분간 혼합하였다 (LC-MS 에 따른 반응 완료). 그 후 상기 반응 혼합물을 -40℃ 에서 물 (5 ml) 로 처리하고, 실온으로 가열하였다. 에테르 (100 ml) 를 첨가하고, 생성된 용액을 물 (150 ml) 및 염수 (150 ml) 로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 자주색 오일로서 수득하였다 (5.480 g). 미정제물 FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 [2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다 (2.940 g; 63%). LC-MS: tR = 0.62 분 ; [M+H]+ = 338.07 g/mol.
2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민
얼음-냉각된 DCM (200 ml) 내 [2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6.154 g; 18.253 mmol) 의 용액에 디옥산 (91 ml; 364 mmol) 내 4N HCl 을 천천히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃ 에서 15 분간, 그 후 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에, 그 후 HV 하에 제거하였다. 생성물 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민을 무색 고체로서 수득하였다 (5.690 g; 100%; 2 당량의 HCl 존재). LC-MS: tR = 0.15 분 ; [M+H]+ = 238.14 g/mol.
핏텟-스펭글러형 반응을 위한 자유 아민을 생성하기 위해, 이전 건조된 클로로히드레이트 염 (5.690 g; 2 당량의 HCl 존재) 을 무수 에탄올 (80 ml) 에서 현탁시키고 N-에틸디이소프로필아민 (9.37 ml; 54.759 mmol; 3 당량) 을 첨가하였다. 그 후 생성된 균일 용액은 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응에 적합하였다.
B.2 2기 치환된 이미다졸에서 개시되는 이미다졸의 합성
2기 치환된 이미다졸의 N-알킬화 에 의한 2- 이미다졸 -1-일- 에틸아민 유도체의 합성 [일반적 절차 ( GP9 )]
수산화나트륨 (180 mmol; 분말) 및 테트라부틸암모늄 황화수소 (1.80 mmol) 를 순서대로 각각 MeCN (100 ml) 내 이미다졸 유도체 (45.00 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 2-클로로에틸아민 히드로클로라이드 (54.00 mmol) 를 첨가하고 상기 반응 혼합물을 24 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 수득된 현탁액을 여과하고 여과물을 진공 내에서 농축시켜 추가적인 정제 없이 이용되는 미정제 오일을 수득하였다.
2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)- 에틸아민
앞서 기술된 일반적 절차 (GP9) 에 따라 2,4-디메틸-1H-이미다졸의 N-알킬화로 제조.
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): δ = 6.50 (s; 1H), 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.09 (s, 3 H).
2-(2-에틸-4- 메틸 - 이미다졸 -1-일)- 에틸아민
앞서 기술된 일반적 절차 (GP9) 에 따라 2-에틸-4-메틸-1H-이미다졸의 N-알킬화에 의해 제조.
1H-NMR (CDCl3; 300 MHz): δ = 6.43 (s; 1H), 3.70 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.84 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.52 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3 H).
C 5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 합성
C.1 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 및 이어지는 Boc-보호를 통한 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 합성
3-에틸-1- 요오도 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이 미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 [마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응을 위한 일반적 절차 ( GP10 )]
무수 에탄올 (2.5 ml) 내 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (518 mg; 1.954 mmol) 의 균일 용액을 무수 에탄올 (2.5 ml) 내 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (395 mg; 1.954 mmol) 의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 밀봉하고 마이크로웨이브 오븐에 넣었다 (70 W; 110℃; 13 bar; 10 분). 상기 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응을, 출발 물질 양을 동일하게 하여 추가적으로 3 번 반복하였다. 생성된 미정제 반응 혼합물을 최종적으로 혼합하고 감압 하에 농축하여 건조시켜 미정제물 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다(갈색 오일; 5.370 g). LC-MS: tR = 0.72 분 ; [M+H]+ = 450.28 g/mol.
미정제물 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (이론양: 7.815 mmol) 을 무수 DCM (10 ml) 에서 용해시키고, N-에틸디이소프로필아민 (2.67 ml; 15.630 mmol) 을 첨가하였다. 그 후 생성된 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 무수 DCM (5 ml) 내 디-tert-부틸 디카르보네이트 Boc2O (2.046 g; 9.378 mmol) 의 용액을 단번에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응 혼합물을 0℃ 에서 15 분간, 및 실온에서 밤새 추가 교반하였다. 그 후 생성된 혼합물을 염수 (2 x 100 ml) 로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (2.820 g; 66%). LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+ = 550.41 g/mol.
8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-1- 요오도 -5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP10) 에 따라, 8-[2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (LC-MS: tR = 0.75 분 ; [M+H]+ = 486.38 g/mol) 을 수득하는 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응을, 출발 물질 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아 민 (439 mg; 1.656 mmol) 의 양을 동일하게 하여 3 번 실시하였다 (70 W; 110℃; 11 bar; 10 분).
Boc-보호 및 FC (DCM / MeOH = 30 / 1) 를 이용한 정제 후, 순수한 8-[2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.450 g; 84%) 를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.96 분 ; [M+H]+ = 586.29 g/mol.
8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (355.2 mg; 1.340 mmol) 및 3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피온알데히드 (228.7 mg; 1.340 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 100℃; 8 bar; 10 분) 에 의해 8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였고, 이를 Boc-보호시키고, 최종적으로 HPLC 로 정제하였다.
순수 생성물 8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 분리하였다 (387.2 mg; 0.748 mmol; 56%). LC-MS: tR = 0.92 분 ; [M+H]+ = 518.08 g/mol.
8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (296.9 mg; 1.120 mmol) 및 3-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온알데히드 (206.7 mg; 1.120 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 100℃; 8 bar; 10 분) 에 의해 8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였고, 이를 Boc-보호시키고, 최종적으로 HPLC 로 정제하였다.
순수 생성물 8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 분리하였다 (349.3 mg; 0.657 mmol; 59%). LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+ = 532.10 g/mol.
3-에틸-8-[2-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (265.1 mg; 1.000 mmol) 및 3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (220.2 mg; 1.000 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 100℃; 8 bar; 10 분) 에 의해 3-에틸-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였고, 이를 Boc-보호시키고, 최종적으로 HPLC 로 정제하였다.
순수 생성물 3-에틸-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 분리하였다 (396.3 mg; 0.698 mmol; 70%). LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+ = 568.32 g/mol.
3-에틸-8-[2-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (320.7 mg; 1.210 mmol) 및 3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온알데히드 (202 mg; 1.210 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 100℃; 8 bar; 10 분) 에 의해 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였고, 이를 Boc-보호시키고, 최종적으로 HPLC 로 정제하였다.
순수 생성물 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 분리하였다 (394.8 mg; 0.769 mmol; 64%). LC-MS: tR = 0.91 분 ; [M+H]+ = 514.37 g/mol.
8-[2-(3,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-3-에틸-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (344.6 mg; 1.300 mmol) 및 3-(3,4-디메틸-페닐)-프로피온알데히드 (211.4 mg; 1.300 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 100℃; 8 bar; 10 분) 에 의해 8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였고, 이를 Boc-보호시키고, 최종적으로 HPLC 로 정제하였다.
순수 생성물 8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 분리하였다 (393.5 mg; 0.772 mmol; 59%). LC-MS: tR = 0.91 분 ; [M+H]+ = 510.39 g/mol.
3-에틸-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (312.8 mg; 1.180 mmol) 및 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (260.4 mg; 1.180 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 100℃; 8 bar; 10 분) 에 의해 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였고, 이를 Boc-보호시키고, 최종적으로 HPLC 로 정제하였다.
순수 생성물 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 분리하였다 (365.3 mg; 0.643 mmol; 54.5%). LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+ = 568.32 g/mol.
8-[2-(2,4- 디플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (334.0 mg; 1.260 mmol) 및 3-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-프로피온알데히드 (232.7 mg; 1.260 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 100℃; 8 bar; 10 분) 에 의해 8-[2-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였고, 이를 Boc-보호시키고, 최종적으로 HPLC 로 정제하였다.
순수 생성물 8-[2-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 분리하였다 (403.8 mg; 0.759 mmol; 60%). LC-MS: tR = 0.89 분 ; [M+H]+ = 532.33 g/mol.
1-요오도-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(4-요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민 (373.8 mg; 1.489 mmol) 및 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (301 mg; 1.489 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 110℃; 8 bar; 10 분) 에 의해 1-요오도-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였고, 이를 Boc-보호시키고, 최종적으로 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하였다.
순수 생성물 1-요오도-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 분리하였다 (389 mg; 0.726 mmol; 49%). LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+ = 536.11 g/mol.
8-[2-(3,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-1- 요오도 -3- 메틸 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(4-요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민 (758 mg; 3.020 mmol) 및 3-(3,4-디메틸-페닐)-프로피온알데히드 (490 mg; 3.020 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 110℃; 6 bar; 10 분) 에 의해 8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였고, 이를 Boc-보호시키고, 최종적으로 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하였다.
순수 생성물 8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6-디히드로- 8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 분리하였다 (1.177 g; 2.375 mmol; 79%). LC-MS: tR = 0.94 분 ; [M+H]+ = 496.17 g/mol
8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-1- 요오도 -3- 메틸 -5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(4-요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민 (696 mg; 2.774 mmol) 및 3-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-프로피온알데히드 (510 mg; 2.774 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 110℃; 5 bar; 10 분) 에 의해 8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였고, 이를 Boc-보호시키고, 최종적으로 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하였다.
순수 생성물 8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 분리하였다 (582 mg; 1.124 mmol; 41%). LC-MS: tR = 0.94 분 ; [M+H]+ = 518.12 g/mol.
1- 요오도 -3- 메톡시메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피 라진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(4-요오도-2-메톡시메틸-이미다졸-1-일)-에 틸아민 (596 mg; 2.119 mmol) 및 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (428 mg; 2.119 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 95℃; 9 bar; 10 분) 에 의해 1-요오도-3-메톡시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였고, 이를 Boc-보호시키고, 최종적으로 FC (DCM / MeOH = 30 / 1) 로 정제하였다.
순수 생성물 1-요오도-3-메톡시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 분리하였다 (720 mg; 1.273 mmol; 60%). LC-MS: tR = 1.03 분 ; [M+H]+ = 566.31 g/mol.
1- 요오도 -3-이소프로필-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
무수 에탄올 (2 ml) 내 2-(4-요오도-2-이소프로필-이미다졸-1-일)-에틸아민 (541 mg; 1.938 mmol) 의 균일 용액을 무수 에탄올 (2.5 ml) 내 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (481 mg; 2.379 mmol) 의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 밀봉하고 마이크로웨이브 오븐에 넣었다 (60 W; 100℃; 8 bar; 10 분). 상기 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응을, 출발 물질 양을 동일하게 하여 추가적으로 3 번 반복하였다. 생성된 미정제 반응 혼합물을 최종적으로 혼합하고 감압 하에 농축하여 건조시켜 미정제물 1-요오도-3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.75 분 ; [M+H]+ = 464.27 g/mol.
상기 미정제물 1-요오도-3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (이론양: 7.752 mmol) 을 무수 DCM (20 ml) 에 용해시키고, N-에틸디이소프로필아민 (2.65 ml; 15.510 mmol) 을 첨가하였다. 그 후 생성된 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 무수 DCM (10 ml) 내 디-tert-부틸 디카르보네이트 Boc2O (2.030 g; 9.306 mmol) 의 용액을 단번에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 상기 반응 혼합물을 0℃ 에서 15 분간, 및 실온에서 추가로 밤새 교반하였다. 반응 후, 생성된 혼합물을 염수 (2 x 100 ml) 로 세척하고, 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 1-요오도-3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 옅은 황색 고체로서 수득하였고, 이를 HV 하에서 추가 건조시켰다 (3.580 g; 82%). LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+ = 564.45 g/mol.
1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (4.326 g; 18.253 mmol) 및 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (3.690 g; 18.253 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (70 W; 130℃; 10 bar; 10 분) 에 의해 1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였고, 이를 Boc-보호시키고, 최종적으로 FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하였다.
순수 생성물 1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 분리하였다 (3.720 g; 7.135 mmol; 39%). LC-MS: tR = 0.89 분 ; [M+H]+ = 522.15 g/mol.
3-에틸-1-요오도-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (7.394 mmol) 및 3-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-프로피온알데히드 (1.391 g; 7.394 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 3-에틸-1-요오도-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.74 분 ; [M+H]+ = 435.86 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-1-요오도-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 분리할 수 있었다 (2.010 g; 51%). LC-MS: tR = 0.97 분 ; [M+H]+ = 535.87 g/mol.
8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1- 요오도 -3- 메틸 -5,6- 디 히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(4-요오도-2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민 (51.840 mmol) 및 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (13.125 g; 59.616 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.76 분 ; [M+H]+ = 453.93 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 옅은 황색 고체로서 분리할 수 있었다. (15.450 g; 54%). LC-MS: tR = 0.97 분 ; [M+H]+ = 554.84 g/mol.
8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (5.168 mmol) 및 3-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온알데히드 (1.034 g; 5.168 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.73 분 ; [M+H]+ = 448.42 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 분리할 수 있었다 (1.440 g; 62%). LC-MS: tR = 0.96 분 ; [M+H]+ = 547.97 g/mol.
8-[2-(4- 클로로 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (4.012 mmol) 및 3-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-프로피온알데히드 (1.030 g; 5.034 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 분 ; [M+H]+ = 451.76 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로 분리할 수 있었다 (1.790 g; 81%). LC-MS: tR = 0.99 분 ; [M+H]+ = 551.80 g/mol.
8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (4.497 mmol) 및 3-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (1.064 g; 4.497 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분 ; [M+H]+ = 483.73 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 옅은 황색 고체로서 분리할 수 있었다 (2.070 g; 79%). LC-MS: tR = 1.00 분 ; [M+H]+ = 583.70 g/mol.
8-[2-(2,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-1- 요오도 - 5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (6.340 mmol) 및 3-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (1.509 g; 6.340 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.79 분 ; [M+H]+ = 485.87 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 약한 베이지색 고체로 분리할 수 있었다 (1.890 g; 51%). LC-MS: tR = 0.99 분 ; [M+H]+ = 585.78 g/mol.
3-에틸-1- 요오도 -8-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (5.621 mmol) 및 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로피온알데히드 (1.206 g; 5.528 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]- 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.78 분 ; [M+H]+ = 465.87 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 40 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 분리할 수 있었다 (1.680 g; 53%). LC-MS: tR = 0.97 분 ; [M+H]+ = 565.80 g/mol.
8-[2-(4- 브로모 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (26.610 mmol) 및 3-(4-브로모-페닐)-프로피온알데히드 (6.350 g; 29.803 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 8-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.74 분 ; [M+H]+= 460.01 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 15 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 8-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 약한 베이지색 고체로서 분리하였다 (7.610 g; 51%). LC-MS: tR = 0.96 분 ; [M+H]+ = 562.09 g/mol.
1- 요오도 -3-프로필-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(4-요오도-2-프로필-이미다졸-1-일)-에틸아민 (9.260 mmol) 및 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (2.730 g; 13.503 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 1-요오도-3-프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.80 분 ; [M+H]+ = 463.88 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 1-요오도-3-프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 분리할 수 있었다 (4.540 g; 87%). LC-MS: tR = 1.00 분 ; [M+H]+ = 563.79 g/mol.
8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1- 요오도 -3-프로필-5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(4-요오도-2-프로필-이미다졸-1-일)-에틸아민 (6.840 mmol) 및 3-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드 (2.195 g; 9.970 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요 오도-3-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분 ; [M+H]+ = 481.75 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-3-프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 분리할 수 있었다 (3.500 g; 88%). LC-MS: tR = 1.01 분 ; [M+H]+ = 581.87 g/mol.
3-에틸-1- 요오도 -8-[2-(2,3,5- 트리플루오로 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (2.331 mmol) 및 3-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-프로피온알데히드 (0.600 g; 3.189 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 3-에틸-1-요오도-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.69 분 ; [M+H]+ = 436.23 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 으로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-1-요오도-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 고체로서 분리할 수 있었다 (0.917 g; 90%). LC-MS: tR = 0.92 분 ; [M+H]+ = 536.12 g/mol.
3-에틸-8-[2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (11.500 mmol) 및 3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온알데히드 (2.514 g; 13.800 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.70 분 ; [M+H]+ = 429.88 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 분리할 수 있었다 (3.870 g; 64%). LC-MS: tR = 0.94 분 ; [M+H]+ = 529.88 g/mol.
8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (9.700 mmol) 및 3-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온알데히드 (2.135 g; 10.670 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.72 분 ; [M+H]+ = 447.67 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 분리할 수 있었다 (3.850 g; 73%). LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+ = 547.79 g/mol.
3-에틸-8-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (1.540 mmol) 및 (4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트알데히드 (0.342 g; 1.540 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 3-에틸-8-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 60 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-8-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 분리할 수 있었다 (0.412 g; 47%). LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+ = 570.37 g/mol.
3-에틸-1-요오도-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (3.880 mmol) 및 (4-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트알데히드 (0.792 g; 3.880 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 3-에틸-1-요오도-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.73 분 ; [M+H]+ = 452.12 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 90 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-1-요오도-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 분리할 수 있었다 (0.890 g; 42%). LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+ = 552.13 g/mol.
8-(3,4-디메틸- 페녹시메틸 )-3-에틸-1- 요오도 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (6.000 mmol) 및 (3,4-디메틸-페녹시)-아세트알데히드 (0.985 g; 6.000 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-1-요오도-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.70 분 ; [M+H]+ = 412.12 g/mol.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 60 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 분리할 수 있었다 (0.919 g; 30%). LC-MS: tR = 0.90 분 ; [M+H]+ = 512.18 g/mol.
3-에틸-1-요오도-8-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 (GP10) 에 따라, 2-(2-에틸-4-요오도-이미다졸-1-일)-에틸아민 (3.880 mmol) 및 (3-트리플루오로메틸-페녹시)-아세트알데히드 (0.792 g; 3.880 mmol) 의 마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응 (60 W; 140℃; 6.5 bar; 10 분) 으로 3-에틸-1-요오도-8-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다.
이어서 2차 아민을 보호하고, FC (DCM / MeOH = 80 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-1-요오도-8-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오랜지색 고체로서 분리할 수 있었다 (1.272 g; 59%). LC-MS: tR = 0.92 분 ; [M+H]+ = 552.30 g/mol.
C.2 이성질체의 2-이미다졸-1-일-에틸아민 유도체의 핏텟-스펭글러형 반응을 통한 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 합성 [마이크로웨이브-보조 핏텟-스펭글러형 반응을 위한 두번째 일반적 절차 (GP11)]
톨루엔 (4 ml) 내 각 2-이미다졸-1-일-에틸아민 (2.200 mmol) 및 알데히드 (2.500 mmol) 의 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 7 분간 120℃ 까지 가열하였다 (135-150 W). 용매를 진공 내에서 제거하고 잔기를 제조용 HPLC 로 정제하거나 추가적 정제 없이 사용하였다.
1,3-디메틸-8-(2-p-톨릴-에틸)-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
앞서 기술된 일반적 절차 (GP11) 에 따라 2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민과 3-p-톨릴-프로피온알데히드의 반응에 의해 제조. LC-MS: tR = 0.57 분 ; [M+H]+ = 270 g/mol.
1,3-디메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
앞서 기술된 일반적 절차 (GP11) 에 따라 2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민과 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드의 반응에 의해 제조. LC-MS: tR = 0.64 분 ; [M+H]+ = 324 g/mol.
8-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
앞서 기술된 일반적 절차 (GP11) 에 따라 2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민과 3-(3-클로로-페닐)-프로피온알데히드의 반응에 의해 제조. LC-MS: tR = 0.59 분 ; [M+H]+ = 290 g/mol.
8-[2-(2,3-디메틸- 페닐 )-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
앞서 기술된 일반적 절차 (GP11) 에 따라 2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민과 3-(2,3-디메틸-페닐)-프로피온알데히드의 반응에 의해 제조. LC-MS: tR = 0.61 분 ; [M+H]+ = 284 g/mol.
8-[2-(2,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
앞서 기술된 일반적 절차 (GP11) 에 따라 2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민과 3-(2,4-디메틸-페닐)-프로피온알데히드의 반응에 의해 제조. LC-MS: tR = 0.62 분 ; [M+H]+ = 284 g/mol.
8-[2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
앞서 기술된 일반적 절차 (GP11) 에 따라 2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민과 3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피온알데히드의 반응에 의해 제조. LC- MS: tR = 0.57 분 ; [M+H]+ = 292 g/mol.
8-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
앞서 기술된 일반적 절차 (GP11) 에 따라 2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민과 3-(2,4-디클로로-페닐)-프로피온알데히드의 반응에 의해 제조. LC-MS: tR = 0.64 분 ; [M+H]+ = 324 g/mol.
8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
앞서 기술된 일반적 절차 (GP11) 에 따라 2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민과 3-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온알데히드의 반응에 의해 제조. LC-MS: tR = 0.57 분 ; [M+H]+ = 304 g/mol.
8-[2-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
앞서 기술된 일반적 절차 (GP11) 에 따라 2-(2,4-디메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민과 3-(2,4-디메톡시-페닐)-프로피온알데히드의 반응에 의해 제조. LC-MS: tR = 0.59 분 ; [M+H]+ = 316 g/mol.
3-에틸-1- 메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로 -이 미다조[1,5-a]피라진
앞서 기술된 일반적 절차 (GP11) 에 따라 2-(2-에틸-4-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아민과 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로피온알데히드의 반응에 의해 제조. LC-MS: tR = 0.65 분 ; [M+H]+ = 338 g/mol.
D 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체의 관능화 및 유도체화
D.1 염소화
1-클로로-3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [이미다졸 고리의 염소화를 위한 첫번째 일반적 절차 ( GP12 )]
무수 THF (4 ml) 내 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg; 0.546 mmol) 의 냉각된 용액(-78℃) 을 헥산 (0.34 ml; 0.546 mmol) 내 1.6M n-BuLi 의 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 추가적으로 -78℃ 에서 10 분간 교반하고, 그 후 무수 THF (1 ml) 내 헥사클로로에탄 (517 mg; 2.184 mmol; 4 당량) 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃ 에서 1 시간 동안 추가 교반하였다. 그 후 혼합물을 물 (0.2 ml) 로 켄칭하고, 에테르 (30 ml) 로 희석하고, 실온으로 가열하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 100 / 3) 로 정제하여 순수 생성물 1-클로로-3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (143 mg; 57%). LC-MS: tR = 1.02 분 ; [M+H]+ = 458.49 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 8-[2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg; 0.854 mmol) 를 염소화시키고, FC (DCM / MeOH = 100 / 3) 로 정제하여 생성물 1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (179 mg; 42%). LC-MS: tR = 1.05 분 ; [M+H]+ = 494.37 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (387.2 mg; 0.748 mmol) 를 염소화시키고, FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 로 정제하여 생 성물 1-클로로-8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (143 mg; 45%). LC-MS: tR = 0.99 분 ; [M+H]+ = 426.28 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (349.3 mg; 0.657 mmol) 를 염소화시키고, FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 로 정제하여 생성물 1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (136.8 mg; 47%). LC-MS: tR = 1.03 분 ; [M+H]+ = 440.36 g/mol.
1- 클로로 -3-에틸-8-[2-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 3-에틸-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (396.3 mg; 0.698 mmol) 를 염소화시키고, FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 로 정제하여 생성물 1-클로로-3-에틸-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (153.6 mg; 46%). LC-MS: tR = 1.04 분 ; [M+H]+ = 476.32 g/mol.
1- 클로로 -3-에틸-8-[2-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (394.8 mg; 0.769 mmol) 를 염소화시키고, FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 로 정제하여 생성물 1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (191.4 mg; 59%). LC-MS: tR = 1.01 분 ; [M+H]+ = 422.32 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (393.5 mg; 0.772 mmol) 를 염소화시키고, FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 로 정제하여 생성물 1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (225 mg; 70%). LC-MS: tR = 1.02 분 ; [M+H]+ = 418.34 g/mol.
1- 클로로 -3-에틸-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (365.3 mg; 0.643 mmol) 를 염소화시키고, FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 로 정제하여 생성물 1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (135.3 mg; 44%). LC-MS: tR = 1.04 분 ; [M+H]+ = 476.32 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(2,4- 디플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 8-[2-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (403.8 mg; 0.759 mmol) 시키고, FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 로 정제하여 생성물 1-클로로-8-[2-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (213.9 mg; 64%). LC-MS: tR = 1.02 분 ; [M+H]+ = 440.35 g/mol.
1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로- 8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (582 mg; 1.125 mmol) 를 염소화시키고, FC (DCM / MeOH = 40 / 1) 로 정제하여 생성물 1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (49 mg; 0.115 mmol). LC-MS: tR = 1.02 분 ; [M+H]+ = 426.45 g/mol.
1- 클로로 -3- 메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 1-요오도-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (389 mg; 0.727 mmol) 를 염소화시키고, FC (DCM / MeOH = 20 / 1) 로 정제하여 생성물 1-클로로-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득하였다 (33 mg; 0.074 mmol). LC-MS: tR = 1.02 분 ; [M+H]+ = 444.44 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-3- 메틸 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.061 g; 2.142 mmol) 를 염소화시키고, FC (DCM / MeOH = 40 / 1) 로 정제하여 생성물 1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득하였다 (157 mg; 0.388 mmol). LC-MS: tR = 1.01 분 ; [M+H]+ = 404.50 g/mol.
1- 클로로 -3- 메톡시메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피 라진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 1-요오도-3-메톡시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (720 mg; 1.274 mmol) 를 염소화시키고, FC (DCM / MeOH = 60 / 1) 로 정제하여 목적된 생성물 1-클로로-3-메톡시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오렌지색 오일로서 수득하였다 (254 mg; 42%). LC-MS: tR = 1.09 분 ; [M+H]+ = 474.42 g/mol.
또한 3-메톡시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (177 mg) 를 목적 생성물로의 전환 (N-클로로숙신이미드의 염소화) 을 위해 FC 후 분리하였다.
1- 클로로 -3-에틸-8-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )-5,6- 디히드 로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 3-에틸-8-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (844 mg; 1.482 mmol) 를 염소화시키고, FC (DCM / MeOH = 60 / 1) 로 정제하여 목적된 생성물 1-클로로-3-에틸-8-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 오랜지색 고체로서 수득하였다 (186 mg; 26%). LC-MS: tR = 1.04 분 ; [M+H]+ = 478.39 g/mol.
1- 클로로 -3-에틸-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 3-에틸-1-요오도-8-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.272 g; 2.307 mmol) 를 염소화시키고, FC (DCM / MeOH = 60 / 1) 로 정제하여 목적된 생성물 1-클로로-3-에틸-8-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (0.403 g; 38%). LC-MS: tR = 1.03 분 ; [M+H]+ = 460.37 g/mol.
1-클로로-8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸- 5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 [이미다졸 고리의 염소화를 위한 두번째 일반적 철차 ( GP12B )]
무수 MeOH (75 ml) 내 8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.890 g; 3.229 mmol), 활성 목탄 도포 10% 팔라듐 (567 mg), 및 무수 칼륨 카르보네이트 (1.115 g; 8.072 mmol; 2.5 당량) 의 혼합물을 실온에서 수소 하에 3 시간 15 분간 교반하였다. 셀라이트 패드로 여과하고, 이어서 농축 건조시켜 미정제 불균일 잔기를 수득하였고, DCM (100 ml) 및 물 (50 ml) 에 용해시켰다. 그 후 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (1.400 g; 94%). LC-MS: tR = 0.94 분 ; [M+H]+ = 460.04 g/mol.
무수 MeCN (50 ml) 내 8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.400 g; 3.047 mmol) 의 황색 균일 용액에 무수 MeCN (25 ml) 내 N-클로로숙신이미드 (0.407 g; 3.047 mmol; 1 당량) 의 용액을 실온에서 적가하였다. 그 후 생성된 용액을 질소 하에 3 시간 30 분간 70℃ 까지 가열하였다. 농축 건조시켜 황색 오일성 잔기를 수득하였고, 이를 EA (150 ml) 에서 용해시켰고, 이 유기 층을 NaHCO3 포화 수용액 (2 x 50 ml), 및 염수 (50 ml) 로 순서대로 세척하고, 그 후 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 로 정제하여 목적된 1-클로로-8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (0.711 g; 47%). LC-MS: tR = 1.10 분 ; [M+H]+ = 493.93 g/mol.
1-클로로-3-에틸-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP12B) 에 따라, 3-에틸-1-요오도-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.010 g; 3.755 mmol) 의 수소화 (실온; 1시간) 에 의하여 3-에틸-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하였다 (1.530 g; 97%). LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+ = 410.14 g/mol.
이어서 3-에틸-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.070 g; 5.056 mmol) 를 염소화 (70℃; 3시간 30분) 시키고, FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 1-클로로-3-에틸-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a] 피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (1.220 g; 54%). LC-MS: t = 1.06 분 ; [M+H]+ = 444.00 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3- 메틸 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP12B) 에 따라, 8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10.910 g; 19.717 mmol) 의 수소화 (실온; 1시간 30분) 에 의하여 8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (8.280 g; 98%). LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+ = 428.07 g/mol.
이어서 8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (8.080 g; 18.903 mmol) 를 염소화시키고 (70℃; 4시간 30분), FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 로 정제하여 1-클로로-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (4.730 g; 54%). LC-MS: tR = 1.08 분 ; [M+H]+ = 461.98 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 - 8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP12B) 에 따라, 8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.440 g; 2.631 mmol) 의 수소화 (실온; 1시간) 에 의하여 8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (1.050 g; 95%). LC-MS: tR = 0.91 분 ; [M+H]+ = 422.04 g/mol.
이어서 8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.330 g; 3.156 mmol) 를 염소화시키고 (70℃; 3시간 30분), FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (0.730 g; 51%). LC-MS: tR = 1.04 분 ; [M+H]+ = 456.05 g/mol.
1- 클로로 -3-에틸-8-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP12B) 에 따라, 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.680 g; 2.972 mmol) 의 수소화 (실온; 4 시간) 에 의하여 3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (1.200 g; 92%). LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+ = 440.03 g/mol.
이어서 3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.200 g; 2.731 mmol) 를 염소화시키고 (70℃; 4시간 30분), FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 로 정제하여 1-클로로-3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (0.810 g; 63%). LC-MS: tR = 1.08 분 ; [M+H]+ = 473.97 g/mol.
1- 클로로 -3-프로필-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP12B) 에 따라, 1-요오도-3-프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.450 g; 9.673 mmol) 의 수소화 (실온; 1시간) 에 의하여 3-프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (2.940 g; 69%). LC-MS: tR = 0.96 분 ; [M+H]+ = 438.05 g/mol.
이어서 3-프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이 미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.940 g; 6.720 mmol) 를 염소화시키고 (70℃; 3시간 30분), FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 1-클로로-3-프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (1.550 g; 49%). LC-MS: tR = 1.09 분 ; [M+H]+ = 472.00 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3-프로필-5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP12B) 에 따라, 8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-3-프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.500 g; 6.020 mmol) 의 수소화 (실온; 1시간) 에 의하여 8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (2.310 g; 84%). LC-MS: tR = 0.97 분 ; [M+H]+ = 456.02 g/mol.
이어서 8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.310 g; 5.071 mmol) 를 염소화시키고 (70℃; 3시간 30분), FC (DCM / MeOH = 50 / 1) 로 정제하여 1-클로로-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (1.130 g; 45%). LC-MS: tR = 1.10 분 ; [M+H]+ = 489.94 g/mol.
1- 클로로 -3-에틸-8-[2-(2,3,5- 트리플루오로 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP12B) 에 따라, 3-에틸-1-요오도-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.917 g; 1.713 mmol) 의 수소화 (실온; 1시간) 에 의하여 3-에틸-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (0.570 g; 81%). LC-MS: tR = 0.88 분 ; [M+H]+ = 410.40 g/mol.
이어서 3-에틸-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.570 g; 1.392 mmol) 를 염소화시키고 (70℃; 3시간 30분), FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 로 정제하여 1-클로로-3-에틸-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (0.373 g; 60%). LC-MS: tR = 1.01 분 ; [M+H]+ = 444.35 g/mol.
1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP12B) 에 따라, 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.870 g; 7.310 mmol) 의 수소화 (실온; 1시간) 에 의하여 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (2.920 g; 99%). LC-MS: tR = 0.89 분 ; [M+H]+ = 404.01 g/mol.
이어서 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.920 g; 7.237 mmol) 를 염소화시키고 (70℃; 4시간 30분), FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 로 정제하여 1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (1.790 g; 56%). LC-MS: tR = 1.02 분 ; [M+H]+ = 438.01 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP12B) 에 따라, 8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.470 g; 4.512 mmol) 의 수소화 (실온; 1시간) 에 의하여 8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5 -a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (1.830 g; 96%). LC-MS: tR = 0.90 분 ; [M+H]+ = 422.05 g/mol.
이어서 8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.640 g; 6.264 mmol) 를 염소화시키고 (70℃; 3시간 45분), FC (헵탄 / EA = 1 / 1) 로 정제하여 1-클로로-8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (1.601 g; 56%). LC-MS: tR = 1.04 분 ; [M+H]+ = 456.00 g/mol.
1- 클로로 -3-에틸-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP12B) 에 따라, 3-에틸-1-요오도-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.890 g; 1.614 mmol) 의 수소화 (실온; 14 시간) 에 의하여 3-에틸-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (0.664 g; 97%). LC-MS: tR = 0.88 분 ; [M+H]+ = 426.24 g/mol.
이어서 3-에틸-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.664 g; 1.561 mmol) 를 염소 화시키고 (70℃; 3 시간), FC (DCM / MeOH = 80 / 1) 로 정제하여 1-클로로-3-에틸-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (0.381 g; 53%). LC-MS: tR = 1.04 분 ; [M+H]+ = 460.23 g/mol.
1-클로로-8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP12B) 에 따라, 8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.919 g; 1.797 mmol) 의 수소화 (실온; 4 시간) 에 의하여 8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (0.600 g; 87%). LC-MS: tR = 0.88 분 ; [M+H]+ = 386.43 g/mol.
이어서 8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.600 g; 1.556 mmol) 를 염소화시키고 (70℃; 5 시간), FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 로 정제하여 1-클로로-8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (0.328 g; 50%). LC-MS: tR = 1.02 분 ; [M+H]+ = 420.38 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(4- 클로로 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 [ 이미다졸 고리의 염소화를 위한 세번째 일반적 절차 ( GP12C )]
무수 THF (90 ml) 내 8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.790 g; 3.244 mmol) 의 냉각된 (-30℃) 용액을, 요오드 치환기의 제거를 완료할 때까지, THF (14.6 ml; 14.6 mmol; 4.5 당량) 내 1M 에틸마그네슘 브로마이드의 용액의 적가 처리하였다. 그 후 혼합물을 물 (10 ml) 로 켄칭하고, 에테르 (100 ml) 로 희석하고, 실온으로 가열하였다. 이 용액을 염수 (2 x 150 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 15 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (1.150 g; 83%). LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+ = 426.01 g/mol.
무수 MeCN (40 ml) 내 8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.150 g; 2.700 mmol) 의 황색 균일 용액에 무수 MeCN (10 ml) 내 N-클로로숙신이미드 (0.367 g; 2.700 mmol; 1 당량) 의 용액을 실온에서 적가하였다. 그 후 생성된 용액을 질소 하에 3 시간 30 분 동안 70℃ 로 가열하였다. 농축 건조시켜 황색 오일성 잔기를 수득하였고, 이를 EA (80 ml) 에서 용해시켰고, 이 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 (2 x 120 ml) 으로 세척하고, 그 후 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 로 정제하여 목적된 1-클로로-8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (0.724 g; 58%). LC-MS: tR = 1.08 분 ; [M+H]+ = 461.94 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3- 클로로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
앞서 기술된 일반적 절차 (GP12C) 에 따라, THF (15.6 ml; 15.6 mmol; 4.4 당량) 내 8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.070 g; 3.546 mmol) 를 1M 에틸마그네슘 브로마이드로 처리하여 8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.170 g; 72%) 를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+ = 457.98 g/mol.
이어서 8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.170 g; 2.555 mmol) 를 염소화시키고 (70℃; 3시간 30분), FC (헵탄 / EA = 1 / 1) 로 정제하여 1-클로로-8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (0.684 g; 54%). LC-MS: tR = 1.10 분 ; [M+H]+ = 491.95 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5 -a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 THF (90 ml) 내 8-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2.200 g; 3.927 mmol) 의 냉각된 (-30℃) 용액을, 요오드 치환기의 제거를 완료할 때까지, THF (10.25 ml; 10.25 mmol; 2.6 당량) 내 1M 에틸마그네슘 브로마이드 용액의 적가 처리하였다. 그 후 혼합물을 물 (5 ml) 로 켄칭하고, 에테르 (100 ml) 로 희석하고, 실온으로 가열하였다. 이 용액을 염수 (2 x 150 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 미정제물을 FC (DCM / MeOH = 15 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 8-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (1.570 g; 92%). LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+ = 435.98 g/mol.
칼륨 시아나이드 (0.482 g; 4.075 mmol), 수산화칼슘 (0.207 g; 2.717 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (91 mg; 0.407 mmol), 및 트리페닐포스핀 (0.213 g; 0.815 mmol) 의 혼합물에 무수 DMF (12 ml) 내 8-[2-(4-브로모-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.180 g; 2.717 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 생성된 옅은 황색 현탁액을 120℃ 에서 질소 하에 1 시간 45 분 동안 교반하였다. 그 후 에테르 (100 ml) 를 첨가하고, 이 용액을 NaHCO3 포화 수용액 (100 ml), 및 염수 (100 ml) 순서대로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. FC (DCM / MeOH, 25 / 1) 로 정제하여 순수 목적 화합물 8-[2-(4-시아노-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (0.700 g; 68%). LC-MS: tR = 0.87 분 ; [M+H]+ = 381.07 g/mol.
무수 MeCN (20 ml) 내 8-[2-(4-시아노-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.700 g; 1.840 mmol) 의 용액에 무수 MeCN (5 ml) 내 N-클로로숙신이미드 (0.250 g; 1.840 mmol; 1 당량) 의 용액을 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 4 시간 동안 70℃ 로 가열하였다. 농축 건조시켜 오일성 잔기를 수득하였고, 이를 EA (80 ml) 에서 용해시켰고, 이 유기층을 NaHCO3 포화 수용액 (2 x 100 ml) 으로 세척하고, 그 후 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 최종적으로 감압 하에 농축하여 건조시켰다. FC (헵탄 / EA = 2 / 3) 로 정제하여 목적된 1-클로로-8-[2-(4-시아노 -페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (0.417 g; 55%). LC-MS: tR = 1.00 분 ; [M+H]+ = 414.94 g/mol.
3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 THF (6 ml) 내 1-요오도-3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (379 mg; 0.673 mmol) 의 냉각된 용액 (-78℃) 을 헥산 (1.05 ml; 1.680 mmol) 내 1.6N 부틸리튬 용액의 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 추가적으로 -78℃ 에서 질소 하에 15 분간 교반하였다. 그 후 물 (0.2 ml) 을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가열하였다. 생성된 용액을 에테르 (30 ml) 로 희석하고, 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. FC (DCM / MeOH = 25 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (229 mg; 78%). LC-MS: tR = 0.92 분 ; [M+H]+ = 438.43 g/mol.
1-클로로-3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
클로로포름 (1 ml) 내 N-클로로숙신이미드 (87.3 mg; 0.628 mmol) 의 용액에 클로로포름 (2 ml) 내 3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (229 mg; 0.523 mmol) 의 용액을 첨가하고 생성된 용액을 70℃ 로 5 시간 30 분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM (20 ml) 으로 희석하고 물 (3 x 10 ml) 로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. 제조용 HPLC 로 정제하여 순수 생성물 1-클로로-3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (97 mg; 39%). LC-MS: tR = 1.04 분 ; [M+H]+ = 472.51 g/mol.
3- 클로로 -1- 요오도 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
클로로포름 (30 ml) 내 1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.000 g; 1.918 mmol) 의 용액에 N-클로로숙신이미드 (307 mg; 2.298 mmol; 1.2 당량) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류로 (70℃) 2 시간 30 분 동안 가열하였다. 그 후 부수적 N-클로로숙신이미드 (120 mg; 0.898 mmol; 0.46 당량) 를 첨가하고 생성된 혼합물을 추가적으로 2 시간 30 분 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (50 ml) 으로 희석하고, 염수 (80 ml) 로 세척하였다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. FC (헵탄 / EA = 1 / 1) 로 정제하여 목적된 생성물 3-클로로-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (475 mg; 45%). LC-MS: tR = 1.13 분 ; [M+H]+ = 556.24 g/mol.
1,3- 디클로로 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
일반적 절차 (GP12) 에 따라, 3-클로로-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (522 mg; 0.939 mmol) 를 염소화시키고, FC (헵탄 / EA = 1 / 1) 로 정제하여 목적된 생성물 1,3-디클로로-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (185.7 mg; 43%). LC-MS: tR = 1.13 분 ; [M+H]+ = 464.22 g/mol.
D.2 알콕실화
8-[2-(3,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-3-에틸-1- 메톡시 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[ 1,5-a]피라진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
무수 MeOH (30 ml) 내 8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.500 g; 2.944 mmol) 의 용액을 요오드화 구리(I) (56 mg; 0.294 mmol), 1,10-펜난트롤린 (116.7 mg; 0.589 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (1.535 g; 4.711 mmol) 로 순서대로 처리하였다. 생성된 갈색 현탁액을 밀봉하고 마이크로웨이브 오븐에 넣었다 (150 W; 150℃; 13 bar; 1시간 30분). 생성된 갈색 현탁액을 감압 하에 농축하여 건조시키고, 미정제물을 FC (EA / 헵탄: 2/3 내지 3/2] 로 정제하였다. 목적된 생성물 8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-메톡시-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (260.6 mg; 21%). LC-MS: tR = 0.91 분 ; [M+H]+ = 414.35 g/mol.
3-이소프로필-1- 메톡시 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피 라진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
무수 MeOH (3 ml) 내 1-요오도-3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (150 mg; 0.266 mmol) 의 용액을 요오드화 구리(I) (5 mg; 0.026 mmol), 1,10-펜난트롤린 (10.5 mg; 0.053 mmol), 및 세슘 카르보네이트 (138.8 mg; 0.426 mmol) 로 순서대로 처리하였다. 생성된 갈색 현탁액을 밀봉하고 마이크로웨이브 오븐에 넣었다 (35 W; 100℃; 6 bar; 1시간). 이 마이크로웨이브-보조 메톡실화를 출발 물질의 양을 동일하게 하여 추가적으로 두번 더 반복하였다. 생성된 혼합 갈색 현탁액을 감압 하에 농축하여 건조시키고 상기 미정제물을 제조용 HPLC 로 정제하였다. 목적된 생성물 3-이소프로필-1-메톡시-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페 닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (107.5 mg; 29%). LC-MS: tR = 0.94 분 ; [M+H]+ = 468.55 g/mol.
D.3 스틸레 교차-커플링 반응을 통한 유도체화
3-에틸-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1-비닐-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
무수 DMF (6 ml) 내 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (619.7 mg; 1.128 mmol) 의 미황색 균일 용액을 실온에서 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0) (33 mg; 0.036 mmol), 트리페닐포스핀 (37 mg; 0.141 mmol), 및 최종적으로 트리부틸(비닐)틴 (0.66 ml; 2.256 mmol) 으로 순서대로 처리하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에 20 시간 동안 90℃ 까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA (75 ml) 를 첨가하고, 생성된 용액을 물 (2 x 50 ml) 로 세척하였다. 생성된 황색 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 오랜지색 오일로서 수득하였다 (1.230 g). FC (DCM / MeOH = 40 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (384 mg; 76%). LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+ = 450.22 g/mol.
3- 메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1-비닐-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
무수 DMF (15 ml) 내 1-요오도-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.500 g; 2.802 mmol) 의 미황색 균일 용액을 실온에서 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0) (82 mg; 0.090 mmol), 트리페닐포스핀 (91 mg; 0.350 mmol), 및 최종적으로 트리부틸(비닐)틴 (1.63 ml; 5.604 mmol) 으로 순서대로 처리하였다. 생성된 혼합물을 질소 하에, 20 시간 동안 90℃ 까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EA (200 ml) 를 첨가하고, 생성된 용액을 물 (2 x 125 ml) 로 세척하였다. 생성된 황색 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 오랜지색 오일을 수득하였다. FC (DCM / MeOH = 40 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (0.936 g; 77%). LC-MS: tR = 0.88 분 ; [M+H]+ = 436.48 g/mol.
D.4 트리플루오로메틸화
3-에틸-1- 트리플루오로메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히 드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
무수 DMF (25 ml) 내 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg; 0.910 mmol) 의 미황색 균일 용액을 실온에서 요오드화 구리(I) (866.6 mg; 4.551 mmol), 헥사메틸포스포르아미드 (1.58 ml; 9.101 mmol), 및 최종적으로 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐) 아세테이트 (0.75 ml; 5.916 mmol) 로 순서대로 처리하였다. 생성된 베이지색 불균일 혼합물을 질소 하에 80℃ 까지 6 시간 30 분간 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 그 후 물 (100 ml), 및 에테르 (150 ml) 를 첨가하였다. 유기층을 추가적으로 물 (3 x 75 ml) 로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 황색 오일로서 수득하였다 (438 mg). FC (DCM / MeOH = 40 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (253.6 mg; 57%). LC-MS: tR = 1.09 분 ; [M+H]+ = 492.46 g/mol.
D.5 포르밀화
3-에틸-1- 포르밀 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
무수 THF (10 ml) 내 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에 틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.000 g; 1.820 mmol) 의 냉각된 (-30℃) 용액을 THF (4.0 ml; 4.0 mmol) 내 1M 에틸마그네슘 브로마이드의 적가 처리하고, 그 후 생성된 현탁액을 10 분간 실온까지 가열하였다. -35℃ 로 냉각한 후에, 무수 DMF (2.0 ml; 25.831 mmol) 의 혼합물 및 무수 THF (2 ml) 를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온으로 가열하고 (30 분간), 실온에서 16 시간 동안 추가 교반하였다. 그 후 물 (2 ml) 및 EA 를 차례로 첨가하고, 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다 (황색 오일; 950 mg). FC (EA / 헵탄 = 1 / 9 내지 1 / 1) 로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-1-포르밀-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다 (640 mg; 78%). LC-MS: tR = 1.01 분 ; [M+H]+ = 452.12 g/mol.
D.6 시아노 치환기의 도입
1- 시아노 -3-에틸-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
피리딘 (100 ml) 내 3-에틸-1-포르밀-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.000 g; 13.289 mmol) 의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (1.015 g; 14.618 mmol) 를 첨가하였다. 먼저 생성된 혼합물을 실온에서 (4 시간) 교반하 고, 60℃ 까지 1 시간 동안 가열한 후, 이 온도에서 무수 아세트산 (1.9 ml; 20.099 mmol; 1.5 당량) 을 첨가했다. 60℃ 에서 추가로 가열한 후 (30 분), 반응 혼합물을 80℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 60℃ 에서 무수 아세트산 (0.3 ml; 3.173 mmol) 을 2차로 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가적으로 80℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 그 후 생성된 황색 용액을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. DCM 추출물을 2N HCl 수용액으로 세척하고, 유기층을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 미정제 생성물을 수득하였다 (황색 오일; 7.50 g). FC (EA / 헵탄 = 4 / 1) 로 정제하여 목적된 순수 생성물 1-시아노-3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다 (5.000 g; 84%). LC-MS: tR = 1.09 분 ; [M+H]+ = 449.40 g/mol.
1-시아노-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 THF (50 ml) 내 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.040 g; 1.833 mmol) 의 냉각된 용액(-78℃) 을 헥산 (1.6 ml; 2.560 mmol) 내 1.6M n-BuLi 의 적가 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃ 에서, 질소 하에 3 분간 추가 교반하고, 그 후 무수 THF (5 ml) 내 para-톨루엔설포닐 시아나이드 (0.576 g; 3.025 mmol) 의 용액을 적가하였다. -78℃ 에서 20 분간 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액 (2 ml) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가열하였고, 물 (50 ml) 및 이어서 에테르 (50 ml) 를 첨가하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. FC (DCM / MeOH, 25 / 1) 로 정제하여 1-시아노-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (0.233 g; 27%). LC-MS: tR = 1.12 분 ; [M+H]+ = 467.23 g/mol.
1-시아노-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르
무수 THF (20 ml) 내 8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-요오도-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.666 g; 1.204 mmol) 의 냉각된 용액(-78℃) 을 헥산 (0.76 ml; 1.204 mmol) 내 1.6M n-BuLi 의 적가 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃ 에서 질소 하에 15 분간 추가 교반하고, 그 후 무수 THF (5 ml) 내 para-톨루엔설포닐 시아나이드 (0.379 g; 1.987 mmol) 의 용액을 적가하였다. -78℃ 에서 20 분간 추가 교반한 후, NH4Cl 포화 수용액 (2 ml) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가열하였고, 물 (50 ml) 및 이어서 에테르 (50 ml) 를 첨가하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. FC (DCM / MeOH, 50 / 1) 로 정제하여 1-시아노-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (0.271 g; 50%). LC-MS: tR = 0.96 분 ; [M+H]+ = 453.31 g/mol.
D.7 히드록시메틸 치환기의 도입
3-에틸-1- 히드록시메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피 라진-7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
무수 톨루엔 (2 ml) 내 3-에틸-1-포르밀-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (19.9 mg; 0.044 mmol) 의 냉각된 (-78℃) 무색 용액에 THF (88 ml; 2 당량) 내 1M DIBAL 을 적가하였다. 생성된 황색 균일 용액을 -78℃ 에서 10 분간, 그 후 실온에서 1 시간 동안 추가 교반하였다. 생성된 미정제 혼합물을 제조용 HPLC 로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-1-히드록시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (16 mg; 0.035 mmol; 80%). LC-MS: tR = 0.91 분 ; [M+H]+ = 454.27 g/mol.
D.8 아미드 치환기의 도입
3-에틸-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1, 5-a]피라진 -1,7- 디 카 르복실산 7- tert -부틸 에스테르
무수 THF (10 ml) 내 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg; 0.910 mmol) 의 냉각된 (-30℃) 용액에 THF (2.0 ml; 2 mmol) 내 1M 에틸마그네슘 브로마이드를 적가하였다. 생성된 무색 현탁액을 30 분간 실온으로 가열하였고, 다시 -35℃ 로 냉각한 후, 2 시간 동안 이산화탄소를 연속적으로 투입했다. 그 후 물 및 EA 를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가열하였다. 유기층을 NH4Cl 포화 수용액으로 추가 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켜 목적된 생성물 3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르를 무색 포말로서 수득하였다 (350 mg; 0.748 mmol; 82%).
3-에틸-1- 메틸카르바모일 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
무수 DMF (1 ml) 내 3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-1,7-디카르복실산 7-tert-부틸 에스테르 (47 mg; 0.100 mmol) 의 용액에 THF (0.15 ml; 0.300 mmol) 내 TBTU (35 mg; 0.110 mmol), DIPEA (51 ml; 0.300 mmol), 및 최종적으로 2M 메틸아민을 차례로 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 16 시간 동안 추가 교반하고, 그 후 제 조용 HPLC 로 정제하여 순수 생성물 3-에틸-1-메틸카르바모일-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다 (27.8 mg; 0.057 mmol; 58%).
D.9 시클로프로판네이션
1- 시클로프로필 -3- 메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
헥산 (37.0 ml; 37.000 mmol) 내 1M 디에틸아연의 얼음-냉각된 용액에 무수 DCM (20 ml) 내 TFA (2.82 ml; 36.924 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 30 분 후, 무수 DCM (20 ml) 내 메틸렌 이오다이드 (2.97 ml; 36.924 mmol) 의 용액을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 0℃ 에서 10 분간 교반을 지속하였다. 그 후 무수 DCM (5 ml) 내 3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.536 g; 1.231 mmol) 의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안, 최종적으로 실온에서 6 시간 동안 추가 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 TEA (7 ml), 및 NaHCO3 포화 수용액 (50 ml) 으로 적가 처리하였다. 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 건조시켰다. FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 , 200 / 10 / 1) 로 정제하여 목적 화합물 1-시클로프로필-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 고체로서 수득하였다 (0.186 g; 34%). LC-MS: tR = 0.68 분 ; [M+H]+ = 350.42 g/mol.
E 5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진의 Boc - 탈보호
1- 클로로 -3-에틸-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드 로- 이미다조[1,5-a]피라진 [ Boc - 탈보호를 위한 일반적 절차 ( GP13 )]
얼음-냉각된 DCM (5 ml) 내 1-클로로-3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (226 mg; 0.494 mmol) 의 용액에 디옥산 (2.5 ml; 10 mmol; 20 당량) 내 4N HCl 을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃ 에서 10 분간, 및 실온에서 2 시간 동안 추가 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 생성된 옅은 황색 클로로히드레이트 염 (240 mg) 을 염기 상태에서 제조용 HPLC 로 정제하여 순수 생성물 1-클로로-3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다 (89.6 mg; 51%). LC-MS: tR = 0.77 분 ; [M+H]+ = 358.36 g/mol.
3-에틸-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 3-에틸-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg; 0.509 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 3시간 15분) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 3-에틸-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페 닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 약한 베이지색 고체로서 수득하였다 (138.6 mg; 70%). LC-MS: tR = 0.80 분 ; [M+H]+ = 392.39 g/mol.
8-[2-(3,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-3-에틸-1- 메톡시 -5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-메톡시-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (260.6 mg; 0.630 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 1시간 30분; 실온, 2시간 30분) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제하여 목적된 생성물 8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (189.2 mg; 96%). LC-MS: tR = 0.68 분 ; [M+H]+ = 314.27 g/mol.
3-이소프로필-1- 메톡시 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 3-이소프로필-1-메톡시-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (107.5 mg; 0.230 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 4 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 3-이소프로필-1-메톡시-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (45.6 mg; 54%). LC-MS: tR = 0.73 분 ; [M+H]+ = 368.26 g/mol.
1-클로로-3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (97.1 mg; 0.206 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 4 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 1-클로로-3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 담황색 오일로서 수득하였다 (39.6 mg; 0.106 mmol; 52%). LC-MS: tR = 0.79 분 ; [M+H]+ = 372.20 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6,7,8- 테트라히드로 -이미다조[ 1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (143 mg; 0.335 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 2 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (44 mg; 0.135 mmol; 40%). LC-MS: tR = 0.72 분 ; [M+H]+ = 326.24 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6,7,8- 테트라 히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (136.8 mg; 0.310 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 2 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (45.9 mg; 0.135 mmol; 44%). LC-MS: tR = 0.76 분 ; [M+H]+ = 340.27 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테 트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (179.7 mg; 0.364 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 4 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (70 mg; 0.177 mmol; 49%). LC-MS: tR = 0.77 분 ; [M+H]+ = 394.27 g/mol.
1- 클로로 -3-에틸-8-[2-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테 트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-에틸-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (153.6 mg; 0.322 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 2 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 1-클로로-3-에틸-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (77.8 mg; 0.207 mmol; 64%). LC-MS: tR = 0.78 분 ; [M+H]+ = 376.29 g/mol.
1- 클로로 -3-에틸-8-[2-(3- 플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (191.4 mg; 0.453 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 2 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (68.2 mg; 0.211 mmol; 47%). LC-MS: tR = 0.75 분 ; [M+H]+ = 322.25 g/mol.
1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에 틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (225 mg; 0.538 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 2 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (88 mg; 0.276 mmol; 51%). LC-MS: tR = 0.76 분 ; [M+H]+ = 318.29 g/mol.
1- 클로로 -3-에틸-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테 트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (135.3 mg; 0.284 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 2 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 무색 고체로서 수득하였다 (71.1 mg; 0.189 mmol; 67%). LC-MS: tR = 0.78 분 ; [M+H]+ = 376.20 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(2,4- 디플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에 스테르 (213.9 mg; 0.486 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 2 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 무색 고체로서 수득하였다 (90.1 mg; 0.265 mmol; 55%). LC-MS: tR = 0.75 분 ; [M+H]+ = 340.21 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-3- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (259 mg; 0.641 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 4 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 담황색 오일로서 수득하였다 (61 mg; 0.200 mmol; 31%). LC-MS: tR = 0.74 분 ; [M+H]+ = 304.38 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-3- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (191 mg; 0.448 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 4 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6,7,8- 테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 담황색 오일로서 수득하였다 (68.3 mg; 0.209 mmol; 47%). LC-MS: tR = 0.74 분 ; [M+H]+ = 326.38 g/mol.
1- 클로로 -3- 메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (52 mg; 0.117 mmol) 의 Boc-탈보호 (실온; 4 시간) 및 HPLC-정제 후에 목적된 생성물 1-클로로-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 담황색 오일로서 수득하였다 (15.4 mg; 0.044 mmol; 38%). LC-MS: tR = 0.75 분 ; [M+H]+ = 344.40 g/mol.
3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 Boc-탈보호하여, 목적된 생성물 3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 수득하였다 (15 mg; 0.042 mmol). LC-MS: tR = 0.66 분 ; [M+H]+ = 350.32 g/mol.
3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다 조[1,5-a]피라진-1-카르보니트릴
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-시아노-3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.000 g; 11.148 mmol) 를 Boc-탈보호하여, 목적된 생성물 3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다 (3.300 g; 9.472 mmol; 85%). LC-MS: tR = 0.75 분 ; [M+H]+ = 349.2 g/mol.
1- 클로로 -3- 메톡시메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-메톡시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (350 mg; 0.739 mmol) 를 Boc-탈보호 (실온; 4 시간) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 200 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-3-메톡시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 오렌지색 오일로서 수득하였다 (190 mg; 0.508 mmol; 69%). LC-MS: tR = 0.76 분 ; [M+H]+ = 374.34 g/mol.
{3-에틸-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 -1-일}- MeOH
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 3-에틸-1-히드록시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (16 mg; 0.035 mmol) 를 Boc-탈보호하여, 목적된 생성물 {3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-MeOH 를 황색 오일로서 수득하였다 (12 mg; 0.033 mmol; 96%). LC-MS: tR = 0.61 분 ; [M+H]+ = 354.32 g/mol.
3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 메틸아미드
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 3-에틸-1-메틸카르바모일-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (27.8 mg; 0.057 mmol) 를 Boc-탈보호하여, 목적된 생성물 3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 메틸아미드를 황색 오일로서 수득하였다 (22 mg; 0.057 mmol). LC-MS: tR = 0.74 분 ; [M+H]+ = 381.3 g/mol.
1,3- 디클로로 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로 -이미다조[ 1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1,3-디클로로-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테 르 (185.7 mg; 0.400 mmol) 를 Boc-탈보호시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제하여 목적된 생성물 1,3-디클로로-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (121 mg; 0.332 mmol; 83%). LC-MS: tR = 0.79 분 ; [M+H]+ = 364.11 g/mol.
1-클로로-3-에틸-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-에틸-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.283 g; 2.891 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 1시간 30분) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-3-에틸-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (0.939 g; 94%). LC-MS: tR = 0.79 분 ; [M+H]+ = 344.03 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3- 메틸 -5,6,7,8-테 트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (6.980 g; 15.112 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 1시간 30분) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (5.450 g; 100%). LC-MS: tR = 0.79 분 ; [M+H]+ = 361.99 g/mol.
1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.730 g; 1.601 mmol) 로 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 1시간 30분) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (0.569 g; 100%). LC-MS: tR = 0.77 분 ; [M+H]+ = 355.94 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(4- 클로로 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.724 g; 1.574 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 1시간 30분) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (0.567 g; 100%). LC-MS: tR = 0.81 분 ; [M+H]+ = 359.96 g/mol.
1-클로로-8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.684 g; 1.390 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 2 시간) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (0.508 g; 93%). LC-MS: tR = 0.84 분 ; [M+H]+ = 391.90 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(2,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테 트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.700 g; 1.417 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 5 분 ; 실온, 3시간 15분) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 250 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (0.528 g; 95%). LC-MS: tR = 0.82 분 ; [M+H]+ = 393.93 g/mol.
1-클로로-3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.288 g; 0.608 mmol) 의 Boc-탈보호 (0℃, 5 분 ; 실온, 3시간 30분) 에 의해 목적된 생성물 1-클로로-3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (0.225 g; 99%). LC-MS: tR = 0.82 분 ; [M+H]+ = 374.05 g/mol.
4-[2-(1- 클로로 -3-에틸-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 -8-일)-에틸]-벤조니트릴
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(4-시아노-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.506 g; 1.219 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 1시간 30분) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 4-[2-(1-클로로-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-에틸]-벤조니트릴을황색 오일로서 수득하였다 (0.383 g; 100%). LC-MS: tR = 0.73 분 ; [M+H]+ = 315.08 g/mol.
3-에틸-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 -1- 카르보니트릴
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-시아노-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.186 g; 0.399 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 2 시간) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르보니트릴을 황색 오일로서 수득하였다 (0.141 g; 98%).
8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3- 메틸 -5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 -1- 카르보니트릴
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-시아노-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.271 g; 0.599 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 2 시간) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르보니트릴을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (0.195 g; 92%). LC-MS: tR = 0.81 분 ; [M+H]+ = 353.35 g/mol.
1-클로로-3-프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.550 g; 3.284 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 2 시간) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-3-프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (1.220 g; 100%). LC-MS: tR = 0.84 분 ; [M+H]+ = 372.00 g/mol.
1-클로로-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.130 g; 2.306 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 2 시간) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (0.899 g; 100%). LC-MS: tR = 0.85 분 ; [M+H]+ = 390.01 g/mol.
1-클로로-3-에틸-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-에틸-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.373 g; 0.840 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 2 시간) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-3-에틸-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 담황색 오일로서 수득하였다 (0.277 g; 96%). LC-MS: tR = 0.83 분 ; [M+H]+ = 344.41 g/mol.
1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.790 g; 4.087 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 2 시간) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (1.380 g; 100%). LC-MS: tR = 0.75 분 ; [M+H]+ = 338.06 g/mol.
1- 클로로 -8-[2-(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.601 g; 3.511 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 2 시간) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 250 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (1.240 g; 99%). LC-MS: tR = 0.80 분 ; [M+H]+ = 356.06 g/mol.
1- 클로로 -3-에틸-8-(4- 플루오로 -3- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-에틸-8-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.245 g; 0.513 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 8시간) 시 키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 600 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-3-에틸-8-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (0.117 g; 60%). LC-MS: tR = 0.76 분 ; [M+H]+ = 378.32 g/mol.
1-클로로-3-에틸-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-에틸-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.381 g; 0.828 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 2시간 30분) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 500 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-3-에틸-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (0.257 g; 86%). LC-MS: tR = 0.75 분 ; [M+H]+ = 360.17 g/mol.
1- 클로로 -8-(3,4-디메틸- 페녹시메틸 )-3-에틸-5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.328 g; 0.781 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 2 시간) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 150 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (0.240 g; 96%). LC-MS: tR = 0.73 분 ; [M+H]+ = 320.18 g/mol.
1- 클로로 -3-에틸-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )-5,6,7,8- 테트라히드로 -이미다조[ 1,5-a]피라진
일반적 절차 (GP13) 에 따라, 1-클로로-3-에틸-8-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.403 g; 0.876 mmol) 를 Boc-탈보호 (0℃, 10 분 ; 실온, 2시간 30분) 시키고, FC (DCM / MeOH / 25% NH4OH 수용액 = 600 / 10 / 1) 로 정제한 후 목적된 생성물 1-클로로-3-에틸-8-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진을 황색 오일로서 수득하였다 (0.182 g; 58%). LC-MS: tR = 0.74 분 ; [M+H]+ = 360.33 g/mol.
F 친전자체 Z-CHPh-C(O)NHR 4 의 합성
F.1 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일- 페닐 - 메틸 에스테르의 합성
(S)-2-히드록시-N- 메틸 -2- 페닐 - 아세트아미드
MeOH (230 ml; 460 mmol) 내 메틸 (S)-(+)-만델레이트 (17.000 g; 102.304 mmol) 를 메틸아민의 2.0 M 용액에 용해시키고, 실온에서 하루 동안 유지하였다. MeOH (10 ml; 20 mmol) 내 다른 비율의 메틸아민을 첨가하였다. MeOH (10 ml; 20 mmol) 내 세번째 비율의 메틸아민을 하루 뒤에 첨가하였다. 추가적인 24 시간 후에 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 건조시켜 원하는 아미드 (S)-2-히드록시-N-메틸-2-페닐-아세트아미드를 추가적인 정제 없이 옅은 황색 결정으로서 수득하였다.
LC-MS: tR = 0.52 분 ; [M+H]+ = 166 g/mol.
톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르
DIPEA (2.74 ml; 16.005 mmol) 및 DMAP (145 mg; 1.186 mmol) 를 차례로 실온에서 DCM (50 ml) 내 (S)-2-히드록시-N-메틸-2-페닐-아세트아미드 (2.400 g; 14.528 mmol) 의 용액에 첨가하였다. p-톨루엔설포닐 클로라이드 (2.770 g; 14.529 mmol) 를 분할하여 상기 혼합물을 처리하고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고 잔기를 EA 에서 용해시켰다. 그 후 유기 용액을 NaHCO3 포화 수용액으로 두번, 염수로 한번 세척하였다. 용매를 진공 내에서 제거하고 잔기를 EA/tert.-부틸메틸에테르로부터 재결정화하여 목적된 토실레이트 유도체 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르를 무색 결정으로서 수득하였다. LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+ = 320 g/mol.
G 화학식 (I) 의 화합물의 합성
5,6,7,8- 테트라히드로 - 이미다조[1,5-a]피라진 유도체와 토실레이트의 N-알킬 화 [ 친전자체와의 N-알킬화를 위한 일반적 절차 ( GP14 )]
2-부타논 (6 ml) 내 각 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 유도체 (1 mmol) 의 용액에 N-에틸디이소프로필아민 (2 mmol), 및 각각의 토실레이트 (1.1 mmol) 를 차례대로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 지정된 온도에서 주어진 반응 시간 동안 가열하였다.
실시예 1:
(R)-2'-{1- 클로로 -3-에틸-(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드 ;
1-클로로-3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (89.6 mg; 0.250 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (87.9 mg; 0.275 mmol) 의 반응 (80℃; 48시간), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조. 황색 고체. LC-MS: tR = 0.91 분 ; [M+H]+ = 505.40 g/mol.
실시예 2:
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드
1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (70 mg; 0.178 mmol) 과 톨루엔-4-황 산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (62.4 mg; 0.196 mmol) 의 반응 (80℃; 3 일), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조. 옅은 황색 고체. LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+ = 541.35 g/mol.
실시예 3:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(2,4- 디플루오로 -3- 메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-[2-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (90.1 mg; 0.265 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (93 mg; 0.291 mmol) 의 반응 (70℃; 3 일), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조. 무색 고체. LC-MS: tR = 0.90 분 ; [M+H]+ = 487.54 g/mol.
실시예 4:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드 및 (R)-2'-{1- 클로로 -(R)-8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (45.9 mg; 0.135 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸 카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (47.4 mg; 0.148 mmol) 의 반응 (70℃; 3 일), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조.
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.90 분 ; [M+H]+ = 487.54 g/mol.
(R)-2'-{1-클로로-(R)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.92 분 ; [M+H]+ = 487.55 g/mol.
실시예 5:
(R)-2'-{1- 클로로 -3-에틸-(S)-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드 및 (R)-2'-{1- 클로로 -3-에틸-(R)-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (71.1 mg; 0.189 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (66.4 mg; 0.207 mmol) 의 반응 (70℃; 3 일), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조.
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.92 분 ; [M+H]+ = 523.52 g/mol.
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(R)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.94 분 ; [M+H]+ = 523.52 g/mol.
실시예 6:
(R)-2'-{1- 클로로 -8-[2-(3,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (88 mg; 0.276 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (97 mg; 0.303 mmol) 의 반응 (70℃; 3 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 무색 고체. LC-MS: tR = 0.89 분 및 tR = 0.91 분 ; [M+H]+ = 465.59 g/mol.
실시예 7:
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(R)-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드 및 (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다 조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드
1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (68.2 mg; 0.212 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (74.4 mg; 0.232 mmol) 의 반응 (70℃; 3 일), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조.
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(R)-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.90 분 ; [M+H]+ = 469.53 g/mol.
두 가지 부분입체이성질체 (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드의 혼합물: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.88 분 및 tR = 0.90 분 ; [M+H]+ = 469.53 g/mol.
실시예 8:
(R)-2'-{1- 클로로 -3-에틸-(S)-8-[2-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드 및 (R)-2'-{1- 클로로 -3-에틸-(R)-8-[2-(2- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-3-에틸-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]- 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (77.8 mg; 0.207 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (72.7 mg; 0.227 mmol) 의 반응 (70℃; 3 일), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조.
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.92 분 ; [M+H]+ = 523.52 g/mol.
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(R)-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.94 분 ; [M+H]+ = 523.52 g/mol.
실시예 9:
(R)-2'-{1- 클로로 -8-[2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (44 mg; 0.135 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (47.4 mg; 0.148 mmol) 의 반응 (70℃; 3 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.87 분 및 tR = 0.89 분 ; [M+H]+ = 473.54 g/mol.
실시예 10:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-3- 메틸 -5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드 및 (R)-2'-{1- 클로로 -(R)-8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 메틸 - 페닐 )-에틸]-3- 메틸 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (68 mg; 0.209 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (73.3 mg; 0.230 mmol) 의 반응 (80℃; 3 일), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조.
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.88 분 ; [M+H]+ = 473.53 g/mol.
(R)-2'-{1-클로로-(R)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.90 분 ; [M+H]+ = 473.54 g/mol.
실시예 11:
(R)-2'-{1- 클로로 -8-[2-(3,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-3- 메틸 -5,6- 디히드로 -8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (61 mg; 0.201 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (70.5 mg; 0.221 mmol) 의 반응 (80℃; 3 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 0.88 분 및 tR = 0.89 분 ; [M+H]+ = 451.60 g/mol.
실시예 12:
(R)-2'-{1- 클로로 -3- 메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (15 mg; 0.044 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (15.3 mg; 0.048 mmol) 의 반응 (80℃; 3 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 0.88 분 및 tR = 0.89 분 ; [M+H]+ = 491.16 g/mol.
실시예 13:
(R)-2'-{1- 클로로 -3-이소프로필-(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드 및 (R)-2'-{1- 클로로 -3-이소프로필-(R)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디 히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-3-이소프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (39.6 mg; 0.106 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (37.4 mg; 0.117 mmol) 의 반응 (70℃; 3 일), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조.
(R)-2'-{1-클로로-3-이소프로필-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.93 분 ; [M+H]+ = 519.55 g/mol.
(R)-2'-{1-클로로-3-이소프로필-(R)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+ = 519.55 g/mol.
실시예 14:
(R)-2'-{3-이소프로필-1- 메톡시 -(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
3-이소프로필-1-메톡시-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (45.6 mg; 0.124 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (43.6 mg; 0.136 mmol) 의 반응 (70℃; 3 일), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조. 무색 고체. LC-MS: tR = 0.87 분 ; [M+H]+ = 515.58 g/mol.
실시예 15:
(R)-2'-{3-에틸-1- 트리플루오로메틸 -(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드 및 (R)-2'-{3-에틸-1- 트리플루오로메틸 -(R)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
3-에틸-1-트리플루오로메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (121.6 mg; 0.311 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (109.2 mg; 0.342 mmol) 의 반응 (70℃; 4 일), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조.
(R)-2'-{3-에틸-1-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 1.00 분 ; [M+H]+ = 539.44 g/mol.
(R)-2'-{3-에틸-1-트리플루오로메틸-(R)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 1.02 분 ; [M+H]+ = 539.47 g/mol.
실시예 16:
(R)-2'-{1- 클로로 -3- 메톡시메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-3-메톡시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (190 mg; 0.508 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (178.5 mg; 0.559 mmol) 의 반응 (70℃; 4 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 0.98 분, [M+H]+ = 521.31 g/mol. 및 tR = 1.00 분, [M+H]+ = 521.29 g/mol.
실시예 17:
(R)-2'-[1,3-디메틸-8-(2-p- 톨릴 -에틸)-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일]-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1,3-디메틸-8-(2-p-톨릴-에틸)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 16 시간) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.83 분, [M+H]+ = 417 g/mol.
실시예 18:
(R)-2'-{1,3-디메틸-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1,3-디메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이 미다조[1,5-a]피라진과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 16 시간) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분, [M+H]+ = 471 g/mol.
실시예 19:
(R)-2'-{8-[2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]-1,3-디메틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
8-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 16 시간) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 분, [M+H]+ = 437 g/mol.
실시예 20:
(R)-2'-{8-[2-(2,3-디메틸- 페닐 )-에틸]-1,3-디메틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
8-[2-(2,3-디메틸-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 16 시간) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분, [M+H]+ = 431 g/mol.
실시예 21:
(R)-2'-{8-[2-(2,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-1,3-디메틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
8-[2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 16 시간) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.85 분, [M+H]+ = 431 g/mol.
실시예 22:
(R)-2'-{(S)-8-[2-(3,4- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-1,3-디메틸-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 의 반응 (80℃; 16 시간) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 순수한 입체이성질체를 수득하였다. LC-MS: tR = 0.82 분, [M+H]+ = 439 g/mol.
실시예 23:
(R)-2'-{8-[2-(2,4- 디클로로 - 페닐 )-에틸]-1,3-디메틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
8-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 16 시간) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 분, [M+H]+ = 471 g/mol.
실시예 24:
(R)-2'-{8-[2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-1,3-디메틸-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 16 시간) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분, [M+H]+ = 451 g/mol.
실시예 25:
(R)-2'-{8-[2-(2,4- 디메톡시 - 페닐 )-에틸]-1,3-디메틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
8-[2-(2,4-디메톡시-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 16 시간) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.81 분, [M+H]+ = 463 g/mol.
실시예 26:
(R)-2'-{3-에틸-1- 메틸 -(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히 드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
3-에틸-1-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 16 시간) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 부분입체이성질체 분리. LC-MS: tR = 0.85 분, [M+H]+ = 485 g/mol.
실시예 27:
(R)-2'-{(S)-8-[2-(3,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-3-에틸-1- 메톡시 -5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드 및 (R)-2'-{(R)-8-[2-(3,4-디메틸- 페닐 )-에틸]-3-에틸-1- 메톡시 -5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (189.2 mg; 0.604 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (212 mg; 0.664 mmol) 의 반응 (80℃; 4 일), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조.
(R)-2'-{(S)-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-메톡시-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.85 분 ; [M+H]+ = 461.33 g/mol.
(R)-2'-{(R)-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-메톡시-5,6-디히드로- 8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.86 분 ; [M+H]+ = 461.35 g/mol.
실시예 28:
(R)-2'-{3-에틸-(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-1-비닐-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 및 이어지는 제조용 HPLC 로 부분입체이성질체를 분리하여 제조. LC-MS: tR = 0.88 분, [M+H]+ = 497.47 g/mol.
실시예 29:
(R)-2'-{3-에틸-1- 요오도 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 Boc-탈보호 및 이어지는 3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.87 분, [M+H]+ = 597 g/mol.
실시예 30:
(R)-2'-{1-시아노-3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드 및 (R)-2'-{1- 시아노 -3-에틸-(R)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르보니트릴 (2.000 g; 5.741 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (1.833 g; 5.741 mmol)의 반응 (80℃; 16 시간), 및 이어지는 제조용 HPLC 에 의한 부분입체이성질체의 분리에 의해 제조.
(R)-2'-{1-시아노-3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 0.99 분 ; [M+H]+ = 496.43 g/mol.
(R)-2'-{1-시아노-3-에틸-(R)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 무색 고체. LC-MS: tR = 1.01 분 ; [M+H]+ = 496.49 g/mol.
실시예 31:
(R)-2'-{3-에틸-1- 히드록시메틸 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
{3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-일}-메탄올과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.84 분, [M+H]+ = 501.52 g/mol.
실시예 32:
3-에틸-7-(메틸카르바모일- 페닐 - 메틸 )-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6,7,8-테 트 라히드로- 이미다조[1,5-a]피라진 -1- 카르복실산 메틸아미드
3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 메틸아미드 (22 mg; 0.057 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. LC-MS: tR = 0.86 분, [M+H]+ = 528.45 g/mol.
실시예 33:
(R)-2'-{1,3- 디클로로 -8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피 라진-7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1,3-디클로로-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (122 mg; 0.335 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (117 mg; 0.368 mmol) 의 반응 (80℃; 4 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 두 가지 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1,3-디클로로-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 황색 고체. LC-MS: tR = 1.04 분 및 tR = 1.06 분 ; [M+H]+ = 511.19 g/mol.
실시예 34:
(R)-2'-{1- 클로로 -3-에틸-(S)-8-[2-(3,4,5- 트리플루오로 - 페닐 )-에틸]-5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-3-에틸-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (939 mg; 2.731 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 4 일) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 25 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 황색 고체. LC-MS: tR = 0.94 분 ; [M+H]+ = 491.05 g/mol.
실시예 35:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3-메틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸- 5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (5.450 g; 15.065 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (5.292 g; 16.571 mmol) 의 반응 (80℃; 2 일) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 50 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 베이지색 고체. LC-MS: tR = 0.95 분 ; [M+H]+ = 508.96 g/mol.
실시예 36:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(3,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (0.569 g; 1.599 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 4 일) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 25 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 황색 고체. LC-MS: tR = 0.92 분 ; [M+H]+ = 503.00 g/mol.
실시예 37:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(4- 클로로 -3,5- 디플루오로 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (0.567 g; 1.574 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 3 일) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 25 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 황색 고체. LC-MS: tR = 0.96 분 ; [M+H]+ = 506.97 g/mol.
실시예 38:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(3- 클로로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (0.508 g; 1.295 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (70℃; 3 일) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 50 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 0.98 분 ; [M+H]+ = 538.96 g/mol.
실시예 39:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(2,5- 디플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (0.518 g; 1.315 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (0.462 g; 1.447 mmol) 의 반응 (75℃; 91시간 30분) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 50 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 0.98 분 ; [M+H]+ = 540.91 g/mol.
실시예 40:
(R)-2'-{1- 클로로 -3-에틸-(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-3-에틸-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (0.215 g; 0.575 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카 르바모일-페닐-메틸 에스테르 (0.202 g; 0.633 mmol) 의 반응 (75℃; 70시간 30분) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 50 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 0.96 분 ; [M+H]+ = 520.94 g/mol.
실시예 41:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(4- 시아노 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H-이 미다조[1,5-a]피라 진-7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
4-[2-(1-클로로-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-8-일)-에틸]-벤조니트릴 (0.383 g; 1.217 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 4 일) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 50 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-시아노-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 0.84 분 ; [M+H]+ = 462.16 g/mol.
실시예 42:
(R)-2'-{1- 시아노 -3-에틸-(S)-8-[2-(3- 플루오로 -4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르보니트릴 (0.141 g; 0.387 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (0.135 g; 0.426 mmol) 의 반응 (80℃; 6 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-시아노-3-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 베이지색 고체. LC-MS: tR = 1.04 분 ; [M+H]+ = 514.19 g/mol.
실시예 43:
(R)-2'-{1-시아노-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미 드
8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르보니트릴 (0.195 g; 0.553 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (0.194 g; 0.609 mmol) 의 반응 (80℃; 6 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-시아노-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 황색 고체. LC-MS: tR = 0.85 분 ; [M+H]+ = 500.39 g/mol.
실시예 44:
(R)-2'-{1- 클로로 -3-프로필-(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-3-프로필-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (1.220 g; 3.281 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (70℃; 3 일) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 50 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-3-프로필-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 황색 고체. LC-MS: tR = 0.98 분 ; [M+H]+ = 518.91 g/mol.
실시예 45:
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아 미드
1-클로로-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-프로필-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (0.899 g; 2.306 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (70℃; 3 일) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 50 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미 드: 황색 고체. LC-MS: tR = 0.99 분 ; [M+H]+ = 536.93 g/mol.
실시예 46:
(R)-2'-{1- 시클로프로필 -3- 메틸 -(S)-8-[2-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-에틸]-5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-시클로프로필-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (0.186 g; 0.532 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (0.187 g; 0.586 mmol) 의 반응 (70℃; 4 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-시클로프로필-3-메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 0.88 분 ; [M+H]+ = 497.45 g/mol.
실시예 47:
(R)-2'-{1- 클로로 -3-에틸-8-[2-(2,3,5- 트리플루오로 - 페닐 )-에틸]-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-3-에틸-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (0.277 g; 0.806 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (0.283 g; 0.886 mmol) 의 반응 (80℃; 4 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 에피머의 혼합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 옅은 황색 고체. LC-MS: tR = 0.87 분, 및 tR = 0.90 분 ; [M+H]+ = 491.27 g/mol.
실시예 48:
(R)-2'-{1- 클로로 -3-에틸-(S)-8-[2-(3- 플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-5,6-디히드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (1.380 g; 4.085 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 3 일) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 25 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 황색 고체. LC-MS: tR = 0.89 분 ; [M+H]+ = 485.02 g/mol.
실시예 49:
(R)-2'-{1- 클로로 -(S)-8-[2-(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]-3-에틸-5,6-디 히 드로-8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일}-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (1.240 g; 3.485 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메 틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르의 반응 (80℃; 3 일) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 100 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 황색 고체. LC-MS: tR = 0.91 분 ; [M+H]+ = 502.94 g/mol.
실시예 50:
(R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드
1-클로로-3-에틸-8-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (0.117 g; 0.310 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (0.108 g; 0.341 mmol) 의 반응 (70℃; 4 일) 으로 제조. FC (DCM / MeOH, 50 / 1) 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 0.92 분 ; [M+H]+ = 525.22 g/mol.
실시예 51:
(R)-2'-[1- 클로로 -3-에틸-(R)-8-(4- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일]-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-3-에틸-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (0.257 g; 0.714 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (0.250 g; 0.786 mmol) 의 반응 (70℃; 4 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 0.90 분 ; [M+H]+ = 507.25 g/mol.
실시예 52:
(R)-2'-[1- 클로로 -(R)-8-(3,4-디메틸- 페녹시메틸 )-3-에틸-5,6- 디히드로 -8H-이미다조[ 1,5-a]피라진 -7-일]-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (0.240 g; 0.750 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (0.263 g; 0.825 mmol) 의 반응 (80℃; 4.5 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-[1-클로로-(R)-8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 옅은 황색 고체. LC-MS: tR = 0.88 분 ; [M+H]+ = 467.41 g/mol.
실시예 53:
(R)-2'-[1- 클로로 -3-에틸-(R)-8-(3- 트리플루오로메틸 - 페녹시메틸 )-5,6- 디히드로 -8H- 이미다조[1,5-a]피라진 -7-일]-N- 메틸 -2'- 페닐 - 아세트아미드
1-클로로-3-에틸-8-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진 (0.182 g; 0.506 mmol) 과 톨루엔-4-황산 (S)-메틸카르바모일-페닐-메틸 에스테르 (0.177 g; 0.556 mmol) 의 반응 (70℃; 4 일) 으로 제조. 제조용 HPLC 로 정제하여 목적 화합물을 수득하였다.
(R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드: 약한 베이지색 고체. LC-MS: tR = 0.91 분 ; [M+H]+ = 507.25 g/mol.
II . 생물학적 검정
시험관 내 검정
화학식 (I) 및 화학식 (II) 의 화합물의 오렉신 수용체 길항적 활성을 하기의 실험 방법에 따라 측정하였다.
실험 방법:
세포내 칼슘 측정:
인간 오렉신-1 수용체 및 인간 오렉신-2 수용체를 발현하는 중국산 햄스터 난소 (CHO) 세포를 각각 300 ㎛/ml G418, 100 U/ml 페니실린, 100 ㎛/ml 스트렙토마이신 및 10 % 비활성 송아지 태아 혈청 (FCS) 을 포함하는 배지 (L-글루타민 함유 Ham F-12) 에서 성장시켰다. 행크 균형 염 용액 (HBSS) 내 1% 젤라틴으로 사전 도포된 96-웰 검은 투명 바닥 살균 플레이트 (Costar) 에 세포를 80,000 셀/웰로 파종하였다. 모든 시약은 Gibco BRL 로부터 얻었다. 파종된 플레이트를 5% CO2 에서 밤새 37℃에서 항온배양하였다.
작용제로서의 인간 오렉신-A를 MeOH: 물 (1:1) 중의 1 mM 저장 용액으로 제조하고, 최종 농도 10 nM 에서의 검정에 사용하기 위해 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA) 및 2 mM HEPES 를 포함하는 HBSS 로 희석하였다.
길항제는 DMSO 중의 10 mM 저장 용액으로 제조하고, 그 후 96-웰 플레이트에서, 먼저 DMSO 로, 그 후 0.1 % 소 혈청 알부민 (BSA) 및 2 mM HEPES 를 포함하는 HBSS 로 희석하였다.
검정하는 날, 적재 매질 100 μl (1% FCS, 2 mM HEPES, 5 mM 프로베네시드(Sigma) 및 3 μM 형광성 칼슘 지시약 fluo-3 AM (10% 플루론산 함유 DMSO 내 1 mM 저장 용액) (Molecular Probes) 을 포함하는 HBSS) 을 각각의 웰에 첨가하였다.
96-웰 플레이트를 5% CO2 내에서 60 분 동안 37℃ 에서 항온배양하였다. 그 후 상기 적재 용액을 흡입하고, 세포는 2.5 mM 프로베네시드, 0.1% BSA, 2 mM HEPES 를 포함하는 HBSS 200 μl 로 3 번 세척하였다. 같은 완충용액 100 μl 를 각각의 웰에 남겨 두었다.
형광 조영 플레이트 판독기 (FLIPR, Molecular Devices) 안에서, 길항제를 50 μl 부피로 플레이트에 첨가하고, 20 분간 항온배양하고, 최종적으로 작용제 100 μl 를 첨가하였다. 형광성을 각 웰에서 1초 간격으로 측정하고, 각 형광 성 피크의 높이를, 길항제 대신 완충 용액과 10 nM 오렉신-A 에 의해 유도된 형광성 피크의 높이와 비교하였다. 각 길항제에 대한, IC50 값 (작용적 반응을 50 % 로 억제하기 위해 필요한 화합물의 농도) 을 측정하였다. 예시된 모든 화합물의 길항적 활성 (IC50 값) 은 OX1 및/또는 OX2 수용체에 대하여 1000 nM 미만이었다. 예시된 51 개의 화합물의 IC50 값은 OX1 수용체에 대하여 5~8671 nM 의 범위 내에 있고, 평균 691 nM 이었다. 모든 예시된 화합물의 IC50 값은 OX2 수용체에 대하여 2~396 nM 의 범위 내에 있고,평균 42 nM 이었다. 선택된 화합물의 길항적 활성은 표 1 에 기록되어있다.
[표 1]
Figure 112009044245282-PCT00017

Claims (11)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    [화학식 I]
    Figure 112009044245282-PCT00018
    [식 중
    X 는 CH2 또는 O 를 나타내고;
    R1 은 페닐기를 나타내고, 페닐기는 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리- 치환된 것이며, 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    R2 는 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시, (C2-4)알케닐, 할로겐, 시아노, 히드록시메틸, 트리플루오로메틸, C(O)NR5R6 또는 시클로프로필을 나타내고;
    R3 은 (C1-4)알킬, (C1-4)알콕시-메틸 또는 할로겐을 나타내고;
    R4 은 (C1-4)알킬을 나타내고;
    R5 은 수소 또는 (C1 -4)알킬을 나타내고; 및
    R6 은 수소 또는 (C1 -4)알킬을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물은 또한 화학식 (II) 인 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    [화학식 II]
    Figure 112009044245282-PCT00019
    [식 중,
    X 가 CH2 를 나타내는 경우, 절대 배열은 [(R)-2'; (S)-8] 이고; 또는
    X 가 O 를 나타내는 경우, 절대 배열은 [(R)-2'; (R)-8] 임].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용 되는 이의 염:
    R1 은 페닐기를 나타내고, 페닐기는 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리- 치환된 것이며, 치환기는 독립적으로 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, 할로겐, 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    R2 는 (C1 -4)알콕시, 할로겐, 시아노, 또는 트리플루오로메틸을 나타내고; 및
    R3 은 (C1 -4)알킬, 또는 할로겐을 나타냄.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염:
    R1 은 페닐기를 나타내고, 페닐기는 독립적으로 모노-, 디-, 또는 트리- 치환된 것이며, 치환기는 독립적으로 메틸, 불소 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    R2 는 메톡시, 염소, 시아노, 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    R3 은 메틸, 에틸, 이소프로필, 또는 염소를 나타내고; 및
    R4 는 메틸을 나타냄.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 는 염소를 나타내는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 는 메틸 또는 에틸을 나타내는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X 는 CH2 을 나타내는 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이러한 화합물의 염:
    (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,4-디플루오로-3-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(R)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(R)-8-[2-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(R)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{3-이소프로필-1-메톡시-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{(S)-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-메톡시-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-1-비닐-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-시아노-3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{3-에틸-1-트리플루오로메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-메톡시메틸-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(R)-8-[2-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로- 8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-이소프로필-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-이소프로필-(R)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{3-에틸-1-요오도-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{3-에틸-1-메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{8-[2-(3-클로로-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-[1,3-디메틸-8-(2-p-톨릴-에틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{8-[2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{(R)-8-[2-(3,4-디메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-1-메톡시-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    3-에틸-7-(메틸카르바모일-페닐-메틸)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에 틸]-5,6,7,8-테트라히드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카르복실산 메틸아미드;
    (R)-2'-{(S)-8-[2-(3,4-디플루오로-페닐)-에틸]-1,3-디메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1,3-디클로로-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3,4,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-클로로-3,5-디플루오로-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,5-디플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(4-시아노-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-시아노-3-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-시아노-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-메틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-프로필-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-3-프로필-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-시클로프로필-3-메틸-(S)-8-[2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-8-[2-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-3-에틸-(S)-8-[2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-{1-클로로-(S)-8-[2-(2,5-디플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸]-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일}-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드;
    (R)-2'-[1-클로로-(R)-8-(3,4-디메틸-페녹시메틸)-3-에틸-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드; 및
    (R)-2'-[1-클로로-3-에틸-(R)-8-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)-5,6-디히드로-8H-이미다조[1,5-a]피라진-7-일]-N-메틸-2'-페닐-아세트아미드.
  9. 제 1 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의, 약제로서의 용도.
  10. 하기로 이루어진 군에서 선택된 질병의 예방용 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 용도: 주요 우울증 및 순환성 기분장애, 정동 신경증, 모든 유형의 조울증, 섬망, 정신병성 장애, 정신분열증, 망상성 편집증, 적응 장애 및 모든 종류의 인격 장애를 포함하는 기분 부전 장애; 분열정동형 장애; 범불안 장애, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 공황 발작, 모든 유형의 공포 불안 및 회피를 포함하는 불안 장애; 분리 불안; 정신활성 물질 사용, 남용, 추구(seeking) 및 복위(reinstatemant); 모든 유형의 심리적 또는 신체적 중독, 다중 인격 증후군 및 정신성 기억상실을 포함하는 해리 장애; 성기능 및 생식기능 장애; 정신적 성적 기능장애 및 중독; 마약에 대한 내성 또는 마약으로부터의 금단; 위험에 대한 무감각성 증가, 무감각적 대응성; 시상하부-부신 기능장애; 교란된 생물학적 및 일주기성 리듬; 신경병증성 통증 및 하지 불안 증후군을 포함하는 신경학적 장애와 같은 질환과 관련된 수면 교란(disturbance); 수면 무호흡; 기면증; 만성 피로 증후군; 정신질환과 관련된 불면증; 모든 유형의 특발성 불면증 및 사건수면; 비행시차 증후군을 포함하는 수면-각성 일정 장애; 건강한 집단 및 정신과적 및 신경학적 장애에서의 모든 치매 및 인지 기능장애; 노화의 정신 기능장애; 모든 유형의 불면증; 중증 정신 지체; 운동이상증 및 근육 질환; 근육 경축, 떨림, 운동장애; 특발성 및 약물성 운동장애; 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 알츠하이머병 및 뚜렛(Tourette) 증후군을 포함하는 신경변성 장애; 근위축성 측삭 경화증; 파킨슨병; 쿠싱 증후군; 외상성 병변; 척수 외상; 뇌진탕; 주기적 저산소증; 청력 손실; 귀울림; 탈수초성 질환; 척수 및 뇌 신경 질환; 시각 손상; 망막증; 간질; 경련성 장애; 소발작, 복합부분 발작 및 대발작; 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군; 편두통 및 두통; 통증 장애; 마취 및 무통; 통각과민, 작열통, 및 이질통과 같은 통증에 대한 강화된 또는 과장된 민감도; 급성 통증; 화상 통증; 비정형적 얼굴 통증; 신경병증성 통증; 등 통증; 복합 부위 통증 증후군 I 및 II; 관절염 통증; 스포츠 상해 통증; 치과 통증; HIV 등에 의한 감염과 관련된 통증; 화학요법후 통증; 뇌졸중후 통증; 수술후 통증; 신경통; 골관절염; 과민성 대장 증후군과 같은, 내장 통증과 관련된 상태; 식이 장애; 당뇨병; 뇌 무산소증, 당뇨병 신경병증 및 알콜중독을 포함하는 독성 및 대사이상 장애; 식욕, 미각, 식이, 또는 음주 장애; 건강염려증을 포함하는 신체형 장애; 구토/구역질; 구토; 위장 운동장애; 위궤양; 칼만 증후군 (후각상실증); 내당성 장애; 장 운동 이상증; 시상하부 질환; 뇌하수체 질환; 고(高)체온 증후군, 발열, 열성 발작; 특발성 성장 결핍; 왜소증; 거인증; 말단비대증; 호염기성 선종; 프로락틴종; 고프로락틴혈증; 뇌 종양, 선종; 양성 전립선 비대증, 전립선암; 자궁암, 유방암, 대장암; 모든 유형의 고환 기능장애, 출산 조절; 생식 호로몬 이상; 일과성 열감; 시상하부 생식샘 저하증, 기능적 또는 심인성 무월경; 방광 요실금 천식; 알러지; 모든 유형의 피부염, 여드름 및 포낭, 피지샘 기능장애; 심혈관 장애; 심장 및 폐 질환, 급성 및 울혈성 심장 기능상실; 저혈압; 고혈압; 이상지질혈증, 고지혈증, 인슐린 내성; 요폐; 골다공증; 협심증; 심근 경색증; 부정맥 관상동맥 질병, 좌심실 비대증; 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중; 지주막하 출혈, 허혈성 및 출혈성 뇌졸중 및 혈관 치매를 포함하는 모든 유형의 뇌혈관 장애; 만성 신부전증 및 기타 신장 질환; 통풍; 신장 종양; 요실금; 및 전신적 오렉신계 기능장애와 관련된 기타 질환.
  11. 수면 장애, 스트레스-관련 증후군, 정신과적 물질의 사용 및 남용, 건강한 집단 내 및 정신과적 및 신경학적 장애 내에서의 인식 기능 장애, 식이 또는 음주 장애의 모든 유형으로 이루어진 군에서 선택된 질병의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008078291A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives
US7775298B2 (en) 2007-10-29 2010-08-17 Abergeldie Holdings Pty Ltd/Abergeldie Plant Pty Ltd Drilling assemblies and methods of drilling
CN101468988A (zh) * 2007-12-26 2009-07-01 上海恒瑞医药有限公司 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用
CN102076694A (zh) * 2008-06-25 2011-05-25 埃科特莱茵药品有限公司 5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物
JP5759470B2 (ja) 2009-10-23 2015-08-05 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての二置換オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール
CN102258508A (zh) * 2011-04-14 2011-11-30 威海迪素制药有限公司 芳基丙烯酸衍生物抗癫痫的用途
ES2672732T3 (es) 2012-02-07 2018-06-15 Eolas Therapeutics Inc. Prolinas/piperidinas sustituidas como antagonistas del receptor de orexina
US9440982B2 (en) 2012-02-07 2016-09-13 Eolas Therapeutics, Inc. Substituted prolines/piperidines as orexin receptor antagonists
CN103980281B (zh) * 2014-05-27 2016-06-08 天津市斯芬克司药物研发有限公司 一种咪唑吡嗪化合物及其制备方法
UY36272A (es) 2014-08-13 2016-02-29 Eolas Therapeutics Inc Difluoropirrolidinas como moduladores de los receptores de orexinas
KR20180107232A (ko) 2016-02-12 2018-10-01 아스트라제네카 아베 오렉신 수용체 조정제로서의 할로-치환된 피페리딘
SI3426251T1 (sl) 2016-03-10 2022-07-29 Janssen Pharmaceutica Nv Postopki za zdravljenje depresije z antagonisti receptorja oreksina-2
CN105753788A (zh) * 2016-04-08 2016-07-13 西南科技大学 一种1-取代-2-苯基-4-碘咪唑的制备方法
EP3454857A1 (en) 2016-05-10 2019-03-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of autoimmune inflammatory diseases
US11512067B2 (en) 2017-09-14 2022-11-29 Daiichi Sankyo Company, Limited Compound having cyclic structure
CN108101930B (zh) * 2017-12-22 2020-10-30 武汉大学 一类含有苯并噻二唑并噻吩单元的小分子受体材料及其制备方法与应用
CN112165944B (zh) * 2018-03-29 2024-04-09 德州大学系统董事会 转录激活蛋白的咪唑并哌嗪抑制剂
WO2019195846A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Imidazopiperazinone inhibitors of transcription activating proteins
GB201908511D0 (en) 2019-06-13 2019-07-31 Adorx Therapeutics Ltd Hydroxamate compounds
JP2023544732A (ja) * 2020-10-02 2023-10-25 ボード オブ レジェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 転写活性化タンパク質のイミダゾピペラジン阻害剤
AU2021355480A1 (en) * 2020-10-02 2023-05-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Imidazopiperazine inhibitors of transcription activating proteins
CN117177974A (zh) * 2021-04-21 2023-12-05 长春金赛药业有限责任公司 含咪唑稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL150986A0 (en) 2000-03-14 2003-02-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4,- tetrahydroisoquinoline derivatives
AU779266B2 (en) 2000-05-11 2005-01-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-acyltetrahydroisoquinoline derivatives
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
GB0124463D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1521583B1 (en) 2002-07-09 2007-01-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido and 2,3-dihydro-2h-pyrrolo (2,1-b)-quinazolinone derivatives
ES2270143T3 (es) * 2002-08-07 2007-04-01 Novartis Ag Compuestos organicos como agentes para el tratamiento de condiciones mediadas por aldosterona.
CN100432056C (zh) 2003-03-26 2008-11-12 埃科特莱茵药品有限公司 四氢异喹啉基乙酰胺衍生物作为阿立新受体拮抗剂的应用
CN1856305B (zh) 2003-09-26 2010-04-28 埃科特莱茵药品有限公司 用作尾加压素ⅱ拮抗剂的吡啶衍生物
AU2005250077B2 (en) * 2004-03-01 2011-06-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
CA2644010A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd Tetrahydroisoquinoline derivatives to enhance memory function
US7834028B2 (en) 2006-04-26 2010-11-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrazolo-tetrahydro pyridine derivatives as orexin receptor antagonists
JP2010502587A (ja) 2006-08-28 2010-01-28 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オレキシン受容体アンタゴニストとしての１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，２，５−トリアザ−アズレン誘導体
WO2008078291A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine derivatives
PE20091010A1 (es) 2007-10-10 2009-08-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de tetrahidroquinolina
CN102076694A (zh) 2008-06-25 2011-05-25 埃科特莱茵药品有限公司 5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，5-a]吡嗪化合物

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Publication number Publication date
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