BRPI0720522A2 - Composto derivado de 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a] pirazina e uso deste ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. - Google Patents

Composto derivado de 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a] pirazina e uso deste ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Download PDF

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BRPI0720522A2
BRPI0720522A2 BRPI0720522-8A BRPI0720522A BRPI0720522A2 BR PI0720522 A2 BRPI0720522 A2 BR PI0720522A2 BR PI0720522 A BRPI0720522 A BR PI0720522A BR PI0720522 A2 BRPI0720522 A2 BR PI0720522A2
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imidazo
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methyl
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BRPI0720522-8A
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Hamed Aissaoui
Christoph Boss
Thierry Sifferlen
Markus Gude
Ralf Koberstein
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Description

COMPOSTO DERIVADO DE 5,6,7,8-TETRA-HIDROIMIPAZO [1,5- ■A] PIRAZINA E USO DESTE OP DE PM DE SEUS SAIS FARMACEPTICAMENTE ACEITÁVEIS
A presente invenção refere-se a derivados de , 6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina inovadores da fórmula (I) e sua utilização como produtos farmacêuticos. A presente invenção também se refere a aspectos relacionados que incluem processos de preparação dos compostos, composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos da fórmula (I) e, especialmente, seu uso como antagonistas receptores de orexina.
Orexinas (orexina A ou OX-A e orexina B ou OX-B) são neuropeptídeos inovadores descobertos em 1998 por dois grupos de pesquisa. Orexina A é um peptídeo com 33 aminoácidos e orexina B é um peptídeo com 28 aminoácidos (Sakurai, T. et al, Cell, 1998, 92, 573-585). Orexinas são produzidas em neurônios discretos do hipotálamo lateral e unem-se aos receptores acoplados a proteína G (receptores OXi e OX2). 0 receptor orexina I (OXx) é seletivo para OX-A e o receptor orexina 2 (OX2) é capaz de unir OX-A e OX-B. Descobriu-se que orexinas estimulam o consumo de alimentos em ratos, o que sugere um papel fisiológico para esses peptídeos como mediadores no mecanismo de retroalimentação central que regula o comportamento de alimentação (Sakurai, T. et al, Celll 1998, 92, 573-585) . Por outro lado, também se observou que orexinas regulam estados de sono e vigília que potencialmente abrem novas abordagens terapêuticas para a narcolepsia, bem como insônia e outras disfunções do sono (Chemelli, R. M. et al, Cell, 1999, 98, 437-451). Receptores de orexina são encontrados no cérebro de mamíferos e podem possuir numerosas implicações em patologias conforme conhecido por meio da literatura.
Até o momento, são conhecidos alguns compostos com baixo peso molecular que possuem potencial de antagonização específica de OXi ou OX2, ou ambos os receptores ao mesmo tempo. Em WO 01/85693, a Banyu Pharmaceuticals reivindicou derivados de JV-acetiltetra- hidroisoquinolina. Outros antagonistas receptores de orexina tais como derivados de benzazepina inovadores são descritos em WO 02/051838. Derivados de pirazolotetra- hidropiridina como antagonistas receptores de orexina são conhecidos por meio da WO 07/122591.
Além disso, foi relatado o uso de química de fase de solução para a otimização de chumbo de derivados de 1, 2,3,4 -tetra-hidroisoquinolina como potenciais
antagonistas receptores de orexina (Chiwia, 2003, 57, 270- 275) .
A presente invenção fornece derivados de 5, 6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina substituídos inovadores, que são antagonistas não de peptídeos de receptores de orexina OXi e/ou OX2 humanos. Estes compostos possuem particularmente uso potencial no tratamento, por exemplo, de distúrbios da alimentação, distúrbios de bebida, distúrbios do sono ou disfunções cognitivas em distúrbios psiquiátricos e neurológicos.
São apresentadas a seguir várias realizações da presente invenção: i. Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se a derivados de 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5- a]pirazina da fórmula (I) :
R3
R4
N H
Fórmula (I)
em que:
X representa CH2 ou O;
R1 representa um grupo fenila, que é independentemente mono, di ou trissubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4) , alcóxi (Ci_4) , halogênio, ciano, trifluorometóxi e trifluorometila;
R2 representa alquila (C^) , alcóxi (Ci_4) , alquenila (C2.4) , halogênio, ciano, hidroximetila, trifluorometila, C(O)NR5R6 ou ciclopropila;
R3 representa alquila (Ci_4) , alcoximetila (Ci-4) ou halogênio;
R4 representa alquila (Ci-4) ;
R5 representa hidrogênio ou alquila (Ci_4) ;
R6 representa hidrogênio ou alquila (C1^).
Em uma outra realização da presente invenção, compostos da fórmula (I) e (II; vide abaixo) também englobam enantiômeros puros, misturas de enantiômeros, diaestereoisômeros puros, misturas de diaestereoisômeros, racematos diaestereoisoméricos, misturas de racematos diaestereoisoméricos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e complexos de solvatação. Em uma realização preferida da presente invenção, os compostos da fórmula (I) e (II) também englobam seus sais farmaceuticamente 5 aceitáveis.
*
Conforme mencionado acima, a presente invenção também engloba complexos de solvatação de compostos da fórmula (I) e (II) . A solvatação pode ser efetuada no transcurso do processo de fabricação ou pode ter lugar 10 separadamente, tal como em conseqüência de propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro da fórmula (I) e (II) .
No presente relatório descritivo, o termo "halogênio" indica flúor, cloro, bromo ou iodo.
Para o substituinte R1, o termo "halogênio"
indica flúor, cloro ou bromo, preferencialmente flúor ou cloro. De maior preferência, o termo "halogênio" indica flúor.
Para o substituinte R2, o termo "halogênio" 20 indica flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente cloro.
Para o substituinte R3, o termo "halogênio" indica flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente cloro.
*
A expressão "alquila (Ci-4)", isoladamente ou em
* combinação, indica um grupo alquila com cadeia linear ou
cadeia ramificada com um a quatro átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila (Cx-4) são metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila; o termo "alquila (CV2)" indica um grupo metila ou etila. São preferidos metila e etila.
Para o substituinte R1, a expressão "alquila (Ci- 4)" indica preferencialmente metila ou etila. De maior preferência, a expressão "alquila (Ci_4)" indica metila.
Para o substituinte R2, a expressão "alquila (Ci- 4)" indica preferencialmente metila ou etila.
Para o substituinte R3, a expressão "alquila (Ci- 4)" indica preferencialmente metila, etila, n-propila ou isopropila. De maior preferência, a expressão "alquila (Ci- 4)" indica metila ou etila. De preferência superior, a expressão "alquila (Ci-4) " indica etila.
Para o substituinte R4, a expressão "alquila (C1- 4)" indica preferencialmente metila.
Para o substituinte R5, a expressão "alquila (Ci-
4)" indica preferencialmente metila.
Para o substituinte R6, a expressão "alquila (Ci- 4)" indica preferencialmente metila.
A expressão "alquenila (C2.4)", isoladamente ou em combinação, indica um grupo alquenila de cadeia linear ou cadeia ramificada com dois a quatro átomos de carbono, preferencialmente vinila e alila.
A expressão "alcóxi (Ci_4)", isoladamente ou em combinação, indica um grupo da fórmula alquila (C1-4) -O- em 25 que a expressão "alquila (Ci-4)" possui o significado fornecido anteriormente, tal como metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi ou terc-butóxi. São preferidos metóxi e etóxi. Para o substituinte R1i a expressão "alquila (Ci- 4)" indica preferencialmente metóxi.
Para o substituinte R2, a expressão "alcóxi (Ci- 4)" indica preferencialmente metóxi.
A expressão "alcoximetila (Ci-4)", isoladamente ou em combinação, indica um grupo da fórmula alcóxi (C1-4) CH2- em que a expressão "alcóxi (Ci_4)" possui o significado fornecido anteriormente. Um exemplo é metoximetila.
Para o substituinte R1, a expressão grupo fenila, preferencialmente, é independentemente mono, di ou trissubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (C1-4) , alcóxi (C1-4) , halogênio, ciano, trifluorometóxi e trifluorometila. Exemplos são trifluorometilfenila (tais como 4-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila), trifluorometoxifenila (tais como 4-trifluorometoxifenila), clorofenila (tal como 2-clorofenila, 3-clorofenila e 4- clorofenila), metilfenila (tal como 2-metilfenila, 3- metilfenila, 4-metilfenila) , cianofenila (tal como 4- cianofenila), dimetilfenila (tal como 2,3-dimetilfenila, 2 , 4-dimetilfenila, 3,4-dimetilfenila), dimetoxifenila (tal como 2,5-dimetoxifenila, 2,4-dimetoxifenila),
fluorometoxifenila (tal como 3-fluoro -4-metoxifenila), fluorotrifluorometilfenila (tal como 3-fluoro-4-
trifluorometilfenila, 2-fluoro -4-trifluorometilfenila, 4- fluoro -3-trifluorometilfenila), diclorofenila (tal como 2 , 4-diclorofenila), difluorofenila (tal como 3,4- difluorofenila), fluorometilfenila (tal como 3-fluoro -4- metilfenila), clorotrifluorometilfenila (tal como 3-cloro - 4-trifluorometilfenila), difluorometilfenila (tal como 3,5- difluoro -4-metilfenila, 2,4-difluoro -3-metilfenila), difluorometoxifenila (tal como 3,5-difluoro -A- metoxifenila, 2,5-difluoro -4-metoxifenila),
difluorotrifluorometilfenila (tal como 3,5-difluoro -A- trifluorometilfenila, 2,5-difluoro -A-
trifluorometilfenila), trifluorofenila (tal como 2,3,5- trifluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila) e
clorodifluorofenila (tal como 4-cloro -3,5-difluorofenila). Exemplos especiais são trifluorometilfenila (tal como A- trifluorometilfenila), clorofenila (tal como 2-clorofenila,
3-clorofenila e 4-clorofenila), metilfenila (tal como 2- metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila), dimetilfenila (tal como 2,3-dimetilfenila, 2,4-dimetilfenila, 3,4- dimetilfenila) , dimetoxifenila (tal como 2,5- dimetoxifenila, 2,4-dimetoxifenila), fluorometoxifenila (tal como 3-fluoro-4-metoxifenila), diclorofenila (tal como 2,4-diclorofenila), difluorofenila (tal como 3,4- difluorofenila), fluorometilfenila (tal como 3-fluoro-4- metilfenila), difluorometilfenila (tal como 3,5-difluoro -
4-metilfenila), fluorotrifluorometilfenila (tal como 3- fluoro -4-trifluorometilfenila) e difluorotrifluorometilfenila (tal como 3,5-difluoro -A- trifluorometilfenila). Em uma outra realização, exemplos são trifluorometilfenila (tal como 4-trifluorometilfenila,
3-trifluorometilfenila), trifluorometoxifenila (tal como A- trifluorometoxifenila) , clorofenila (tal como 3- clorofenila), metilfenila (tal como 4-metilfenila), cianofenila (tal como 4-cianofenila), dimetilfenila (tal como 2,3-dimetilfenila, 2,4-dimetilfenila, 3,4-
dimetilfenila), dimetoxifenila (tal como 2,4- dimetoxifenila), fluorometoxifenila (tal como 3-fluoro-4- metoxifenila), fluorotrifluorometilfenila (tal como 3- fluoro-4-trifluorometilfenila, 2-fluoro-4-
trifluorometilfenila, 4-fluoro-3-trifluorometilfenila),
diclorofenila (tal como 2,4-diclorofenila), difluorofenila (tal como 3,4-difluorofenila), fluorometilfenila (tal como
3-fluoro-4-metilfenila), clorotrifluorometilfenila (tal como 3-cloro-4-trifluorometilfenila), difluorometilfenila (tal como 3,5-difluoro -4-metilfenila, 2,4-difluoro -3- metilfenila), difluorometoxifenila (tal como 3,5-difluoro -
4-metoxifenila, 2,5-difluoro -4-metoxifenila), difluorotrifluorometilfenila (tal como 3,5-difluoro -4- trifluorometilfenila, 2,5-difluoro -4- trifluorometilfenila), trifluorofenila (tal como 2,3,5- trifluorofenila, 3,4,5-trifluorofenila) e clorodifluorofenila (tal como 4-cloro-3,5-difluorofenila) .
O termo "C(O)NR5R6" indica, por exemplo, C(O)N(CH3)2.
Também são parte da presente invenção compostos da fórmula (I) e/ou (Ia) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
A expressão "sais farmaceuticamente aceitáveis" indica sais de adição de bases e/ou ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Pode-se fazer referência a Salt Selection for Basic Drugs, Int. J. Pharm. (1986) 33, 201- Os compostos da fórmula geral (I) e (II) podem
conter dois ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como dois ou mais átomos de carbono assimétricos. Substituintes em uma união dupla ou um anel podem estar 5 presentes em forma cis ou trans, a menos que indicado em contrário. Os compostos da Fórmula (I) e (II) podem estar presentes, portanto, na forma de misturas de esteroisômeros ou, preferencialmente, de estereoisômeros puros. Misturas de esteroisômeros podem ser separadas de uma forma 10 conhecida dos técnicos no assunto.
refere-se a compostos da fórmula (I) de acordo com a realização i, em que, caso X represente CH2, a configuração absoluta é [(R) -2'; (S) -8] ou [(R) -2'; (R) -8]; ou, caso
X represente O, a configuração absoluta é [(R) -2'; (S) -8] ou [(R) -2'; (R) -8].
invenção refere-se a compostos da fórmula (I) de acordo com a realização i ou ii que também são compostos da fórmula (II) , em que, caso X represente CH2, a configuração absoluta é [(R) -2'; (S) -8]; ou, caso X represente O, a configuração absoluta é [(R) -2'; (R) -8]:
ii. Uma realização adicional da presente invenção
iii. Uma realização adicional da presente
(R)
X = CH2: (S) X = O : (R)
Fórmula (II) iv. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a iii, em que:
R1 representa um grupo fenila, que é independentemente mono, di ou trissubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4) , alcóxi (Ci_4) , halogênio, trifluorometóxi e trifluorometila;
R2 representa alcóxi (Ci_4) , halogênio, ciano ou trifluorometila; e
R3 representa alquila (Ci-4) ou halogênio.
v. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a iv, em que:
R1 representa um grupo fenila, que é
independentemente mono, di ou trissubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Cx_4) , halogênio e trifluorometila.
vi. Uma realização adicional da presente invenção
refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a iv, em que:
R1 representa um grupo fenila, que é independentemente mono, di ou trissubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de metila, metóxi, flúor, cloro e trifluorometila. vii. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a vi, em que:
R1 representa um grupo fenila, que é independentemente di ou trissubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de metila, flúor e trifluorometila.
viii. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a vi, em que:
R2 representa alcóxi (Ci-4) , halogênio, ciano ou trifluorometila.
ix. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a viii, em que:
R2 representa metóxi, cloro, ciano ou trifluorometila.
x. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a ix, em que:
R2 representa metóxi, cloro ou ciano.
xi. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a x, em que R2 representa cloro.
xii. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a xi, em que:
R3 representa alquila (Ci_4) ou halogênio. xiii. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a xii, em que:
R3 representa metila, etila, n-propila,
isopropila ou cloro.
xiv. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a xiii, em que:
R3 representa metila ou etila.
xv. Uma realização adicional da presente invenção
refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a xiv, em que:
R3 representa etila.
xvi. Uma realização adicional da presente
invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com
qualquer das realizações i a xv, em que R4 representa metila.
xvii. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com
qualquer das realizações i a xvi, em que:
R5 representa hidrogênio ou metila; e
R6 representa hidrogênio ou metila.
xviii. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com
qualquer das realizações i a xvii, em que X representa CH2.
xix. Uma realização adicional da presente invenção refere-se a compostos da Fórmula (I) de acordo com qualquer das realizações i a xvii, em que X representa O. χχ. Em uma outra realização da presente invenção, compostos da fórmula (I) de acordo com a realização i) são selecionados a partir do grupo que consiste de:
(R) -2'-{1-cloro -3-etil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -.W-metil-2 ' -fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3,5-difluoro -
4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-(S)-8-[2-(2,4-difluoro -3- metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -.W-metil-2' -fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(3 , 5-difluoro -4- metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -.W-metil-2 ' -fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(R) -8-[2-(3,5-difluoro -4- metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-8-[2 -(3,4-dimetilfenil) -etil] - 3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil- (R) -8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -.W-metil-2 ' -fenilacetamida; (R) -2'-{1-cloro -3-etil -8-[2-(3-fluoro-4- metilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin- 7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-3-etil-(R) -8-[2-(3-fluoro-4- metilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin- 7-il} -i\7-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(2-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(R) -8-[2-(2-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -i'7-metil-2' -fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-8-[2-(3,4-difluorofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(3 , 5-difluoro -A- metilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(R) -8-[2-(3 , 5-difluoro -A- metilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -
3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-metil-8 - [2- (4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-isopropil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-isopropil-(R) —8—[2-(4—
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -i\7-metil-2' -fenilacetamida;
(R) -2'-{3-isopropil-l-metóxi-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{ (S) -8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3- etil-l-metóxi-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -2\7-metil-2' -fenilacetamida;
(R) -2'-{(R) -8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3- etil-l-metóxi-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -i'/-metil-2' -fenilacetamida;
(R) -2'-{3-etil -l-iodo-8-[2 -(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l,3-dimetil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5 , 6-di-hidro-8/í-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{3-etil -1-metil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -.W-metil-2 ' -fenilacetamida;
(R) -2'-{8-[2-(3-clorofenil) -etil] -1,3-dimetil- , 6-di-hidro-8fí-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -i\7-metil-2 ' - fenilacetamida; (R) -2'- [1,3-dimetil-8-(2-p-toliletil) -5,6-di- hidro-8H-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il] -.N-metil-2' -
fenilacetamida;
(R) -2'-{8-[2-(2,3-dimetilfenil) -etil] -1,3- dimetil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{8-[2-(2,4-dimetilfenil) -etil] -1,3- dimetil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{8-[2-(2,4-dimetoxifenil) -etil] -1,3- dimetil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{8-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -etil]
1, 3-dimetil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il}
N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{8-[2-(2,4-diclorofenil) -etil] -1,3- dimetil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{(S) -8-[2-(3,4-difluorofenil) -etil]
1, 3-dimetil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} .W-metil-2' - fenilacetamida;
(R) -2'-{3-etil-(S) -8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -l-vinil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7- il} -iV-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-ciano -3-etil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -2\7-metil-2 ' -fenilacetamida; (R) -2'-{l-ciano -3-etil-(R) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -JJ-metil-2 ' -fenilacetamida;
(R) -2'-{3-etil -1-hidroximetil -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -í^-metil-2' -fenilacetamida;
(R) -2'-{3-etil-l-trifluorometil-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{3-etil-l-trifluorometil-(R) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-metoximetil -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -.W-metil-2 ' - fenilacetamida;
metilamida de ácido 3-etil-7-
(metilcarbamoilfenilmetil) -8-[2-(4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazino-1-
carboxilico;
(R) -2'-{l,3-dicloro-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil- (S) -8-[2-(3,4,5-
trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(3,5-difluoro -4- metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(4-cloro-3,5-
difluorofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(3-cloro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -jW-metil-2 ' -fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(2,5-difluoro -4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5- a] pirazin-7-il} -Jí-metil-2 ' - fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometoxifenil) -etil] -5 , 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(4-cianofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-ciano-3-etil- (S) -8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-ciano-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-propil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-propil-5, 6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-ciclopropil-3-metil-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-8-[2- (2,3,5-
trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-
metoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(2 , 5-difluoro -A- metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-[l-cloro-3-etil-(R) -8-(4-fluoro-3- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il] -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2' -[l-cloro-3-etil-(R) -8-(4-
trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il] -W-metil-2 ' -fenilacetamida;
(R) -2'- [1-cloro-(R) -8-(3,4-dimetilfenoximetil) -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il] -N- metil-2'-fenilacetamida; e (R) -2'-[l-cloro-3-etil-(R) -8-(3-
trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il] -N-metil-2'-fenilacetamida;
em que os primeiros 42 compostos da lista acima são de preferência especial. xxi. Em uma outra realização da presente invenção, compostos da fórmula (I) de acordo com a realização i) são selecionados a partir do grupo que consiste de:
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3,5-difluoro -
4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -Jí-metil-2 '-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(2,4-difluoro -3- metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(3 , 5-difluoro -A- metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(R) -8-[2-(3,5-difluoro -A- metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil- (S) -8-[2-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] - 5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] - 3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-
metilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin- 7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{1-cloro-3-etil- (R) -8-[2-(3-fluoro-4- metilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin- 7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-3-etil- (S) -8-[2-(2-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -JJ-metil-2 ' -fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3,5-difluoro -A- metilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(R) -8-[2-(3,5-difluoro -A-
metilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] - 3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-metil-8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -Jí-metil-2 ' -fenilacetamida;
(R) -2'-{3-isopropil-l-metóxi-(S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{ (S) -8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3- etil-l-metóxi-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{3-etil-(S) -8-[2-(4-trifluorometilfenil)
-etil] -l-vinil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7- il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-ciano-3-etil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -AT-metil-2 ' -fenilacetamida;
(R) -2'-{3-etil-l-trifluorometil-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-metoximetil-8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(R) -8-[2-(2-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-8-[2-(3,4-difluorofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-isopropil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-isopropil-(R) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{3-etil-1-iodo-8- [2- (4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{3-etil-1-metil- (S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{8 - [2 -(3-clorofenil) -etil] -1,3-dimetil- 5 , 6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-metil-2'- fenilacetamida;
(R) -2'- [1,3-dimetil-8-(2-p-toliletil) -5,6-di- hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il] -.W-metil-2'-
fenilacetamida;
(R) -2'-{8- [2-(2,4-dimetilfenil) -etil] -1,3- dimetil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{8-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -etil]
1, 3-dimetil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{(R) -8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3- etil-l-metóxi-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
metilamida de ácido 3-etil-7-
(metilcarbamoilfenilmetil) -8-[2-(4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazino-1-
carboxílico;
(R) -2'-{ (S) -8-[2-(3,4-difluorofenil) -etil]
1, 3-dimetil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l,3-dicloro-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3,4,5-
trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2 ' -fenilacetamida; (R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} - N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(3 , 5-difluoro -4- metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(4-cloro-3,5-
difluorofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(3-cloro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(2 , 5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -.N-metil-2 ' - fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(4-cianofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-ciano-3-etil-(S) -8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -JV-metil-2 ' - fenilacetamida;
(R) -2'-{l-ciano-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5 , 6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-propil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-propil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-ciclopropil-3-metil-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-8 - [2- (2,3,5-
trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3-fluoro-4- metoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -JZ-metil-2 ' -fenilacetamida;
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(2,5-difluoro -A- metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-[l-cloro-3-etil-(R) -8-(4-fluoro-3-
trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il] -W-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-[l-cloro-3-etil-(R) -8-(4-
trifluorometilfenoximetil) -5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il] -N-metil-2'-fenilacetamida;
(R) -2'-[1-cloro-(R) -8-(3,4-dimetilfenoximetil) -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il] -N- metil-2'-fenilacetamida; e (R) -2[l-cloro-3-etil-(R) - 8-(3 -
trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il] -.W-metil-2'-fenilacetamida;
em que os primeiros 34 compostos da lista acima são de preferência especial.
Os compostos da Fórmula geral (I) e (II) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, tal como na forma de composições farmacêuticas para administração enteral ou parenteral.
Um aspecto adicional da presente invenção é uma
composição farmacêutica que contém pelo menos um composto de acordo com a fórmula (I) e/ou (Ia) ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e um material veículo farmaceuticamente aceitável.
A produção das composições farmacêuticas pode ser
efetuada de uma forma que será familiar para qualquer técnico no assunto (vide, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição (2005), Parte
5, Pharmaceutical Manufacturing (publicado pela Lippincott 20 Williams & Wilkins)) trazendo-se os compostos da Fórmula (I) e (II) descritos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração galênica junto com materiais veículos 25 líquidos ou sólidos terapeuticamente compatíveis inertes e não tóxicos apropriados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos habituais. Os compostos da fórmula geral (I) e (II) são úteis para o tratamento e/ou prevenção das doenças mencionadas no presente.
O uso da forma plural para compostos, sais, composições farmacêuticas, doenças ou similares destina-se a também indicar um composto isolado, sal, doença ou similares.
Em uma realização, a presente invenção refere-se a um método de tratamento e/ou prevenção das doenças 10 mencionadas no presente, em que o mencionado método compreende a administração a um paciente de uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da Fórmula geral (I) e (II) .
Os compostos de acordo com a fórmula geral (I) e 15 (II) podem ser utilizados para a preparação de medicamentos e são apropriados para a prevenção ou tratamento de doenças selecionadas a partir do grupo que consiste de distúrbios distímicos, que incluem depressão profunda e ciclotimia, neurose afetiva, todos os tipos de distúrbios 20 maniacodepressivos, delírio, distúrbios psicóticos, esquizofrenia, esquizofrenia catatônica, paranóia de delírio, distúrbios de ajuste e todos os conjuntos de distúrbios de personalidade; distúrbios esquizoafetivos; distúrbios de ansiedade, incluindo ansiedade generalizada, 25 distúrbio obsessivocompulsivo, distúrbio de tensão pós- traumática, ataques de pânico, todos os tipos de ansiedade fóbica e fuga; ansiedade de separação; todos os usos, abusos, busca e retomada de substâncias psicoativas; todos os tipos de vícios físicos ou psicológicos, distúrbios dissociativos que incluem síndromes de múltipla personalidade e amnésia psicogênica; distúrbio sexual e reprodutivo; distúrbio e vício psicossexual; tolerância a narcóticos ou abandono de narcóticos; aumento do risco anestésico, reação anestésica; distúrbios
hipotalamicoadrenais; distúrbio do ritmo biológico e circadiano; distúrbios do sono associados a doenças tais como distúrbios neurológicos, incluindo dores neuropãticas e síndrome das pernas inquietas; apneia do sono; 10 narcolepsia; síndrome de fadiga crônica; insônias relativas a distúrbios psiquiátricos; todos os tipos de insônias idiopáticas e parassônias; distúrbios de programação de sono e vigília, incluindo fuso horário; todas as demências e distúrbios cognitivos na população saudável e em 15 distúrbios psiquiátricos e neurológicos; distúrbios mentais do envelhecimento; todos os tipos de amnésia; retardo mental severo; disquinesias e doenças musculares; espasmos musculares, tremores, distúrbios do movimento; disquinesias espontâneas e induzidas por medicação; distúrbios 20 neurodegenerativos, incluindo os males de Huntington, Creutzfeld-Jacob e Alzheimer e síndrome de Tourette; esclerose lateral amiotrófica; mal de Parkinson; síndrome de Cushing, lesões traumáticas; trauma da medula espinhal, trauma da cabeça; hipoxia perinatal; perda de audição; 25 zumbidos; doenças demielinantes; doenças dos nervos cranianos e da espinha; lesões oculares; retinopatia; epilepsia; distúrbios de males repentinos, ausências repentinas, mal repentino parcial e generalizado complexo; síndrome de Lennox-Gastaut; enxaqueca e dor de cabeça, distúrbios de dor; anestesia e analgesia; sensibilidade aumentada ou exagerada a dor, tal como hiperalgesia, causalgia e alodinia; dores agudas, dor de queimaduras; dor facial atípica; dor neuropãtica; dores nas costas; síndrome 5 de dores regionais complexas I e II; dor artrítica; dor por lesões esportivas; dor de dente; dor relativa a infecções, tais como por HIV; dor pós-quimioterapia; dor pós- apoplexia; dor pós-operatória; neuralgia; osteoartrite; condições associadas a dores viscerais tais como síndrome 10 de intestino irritável; distúrbios da alimentação; diabete; distúrbios dismetabólicos e tóxicos, incluindo anoxia cerebral, neuropatias diabéticas e alcoolismo; distúrbios do apetite, sabor, alimentação ou bebida; distúrbios somatoformes, incluindo hipocondríase; vômitos/náuseas; 15 êmese; disquinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman (anosmia); tolerância reduzida à glicose; disquinesias da mobilidade intestinal; doenças hipotalâmicas; doenças da hipófise; síndromes de hipertermia, pirexia, mal súbito febril, deficiência do 20 crescimento idiopático; nanismo; gigantismo; acromegalia; adenoma basofílico; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores cerebrais, adenomas; hipertrofia prostática benigna, câncer da próstata; câncer do cólon, de mama e endométrico; e todos os tipos de distúrbios dos testículos, 25 controle da fertilidade; anormalidades hormonais reprodutivas; cólicas; hipogonadismo hipotalâmico, amenorreia funcional ou psicogênica; incontinência da bexiga urinária; asma; alergias; todos os tipos de dermatite, acne e cistos, distúrbios das glândulas sesbáceas; distúrbios cardiovasculares; doenças do pulmão e do coração, parada cardíaca aguda e congestiva; hipotensão; hipertensão; dislipidemias, hiperlipidemias, resistência à insulina; retenção urinária; osteoporose; angina pectoris;
enfarte do miocárdio; arritmias, doenças coronarianas, hipertrofia do ventrículo esquerdo; apoplexia isquêmica ou hemorrágica; todos os tipos de distúrbios
cerebrovasculares, incluindo hemorragia subaracnoide, apoplexia isquêmica e hemorrágica e demência vascular; parada renal crônica e outras doenças renais; gota; câncer dos rins; incontinência urinária; e outras doenças relativas a distúrbios gerais do sistema de orexina.
Os compostos da fórmula geral (I) e (II) são particularmente apropriados para o tratamento de doenças ou 15 distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de todos os tipos de distúrbios do sono, síndromes relativos a tensão, uso e abuso de substâncias psicoativas, distúrbios cognitivos na população saudável, em distúrbios psiquiátricos e neurológicos e distúrbios da alimentação ou 20 bebida. Os distúrbios da alimentação podem ser definidos como compreendendo disfunções metabólicas; controle desregulado do apetite; obesidade compulsiva; emetobulimia ou anorexia nervosa. A ingestão de alimentos
patologicamente modificados pode resultar de apetite 25 desequilibrado (atração ou aversão por alimentos); equilíbrio alterado de energia (ingresso x gastos); percepção desequilibrada da qualidade dos alimentos (alto teor de gordura ou carbo-hidratos, alta palatabilidade); desequilíbrio da disponibilidade de alimentos (alimentação irrestrita ou indisponibilidade) ou rompimento do equilíbrio de água. Distúrbios de bebida incluem polidipsias em distúrbios psiquiátricos e todos os demais tipos de ingresso excessivo de fluidos. Distúrbios do sono 5 incluem todos os tipos de parasomnias, insônias, narcolepsia e outros distúrbios de sonolência excessiva, distonias relativas ao sono; síndrome das pernas inquietas; apneias do sono, síndrome de fusos horários; síndrome de turnos de trabalho; síndrome de fase avançada ou retardada 10 de sono ou insônias relativas a distúrbios psiquiátricos. Insônias são definidas como compreendendo distúrbios do sono associados ao envelhecimento; tratamento intermitente de insônia crônica; insônia transitória situacional (novo ambiente, ruídos) ou insônia de curto prazo devido a 15 tensão; tristeza; dor ou doença. Insônia também inclui síndromes relativas à tensão que incluem distúrbios de tensão pós-traumática, bem como outros tipos e subtipos de distúrbios da ansiedade, tais como ansiedade generalizada, distúrbio obsessivocompulsivo, ataques de pânico e todos os 20 tipos de ansiedade fóbica e fuga; uso, abuso, busca e retomada de substâncias psicoativas são definidos como todos os tipos de vícios físicos ou psicológicos e seus componentes de tolerância e dependência relacionados. Distúrbios cognitivos incluem déficits de todos os tipos de 25 atenção, funções de memória e aprendizado que ocorrem de forma transitória ou crônica na população normal, saudável, jovem, adulta ou envelhecida, bem como de ocorrência transitória ou crônica em distúrbios psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e imunológicos. Em uma realização preferida adicional da presente invenção, compostos da fórmula geral (I) e II são particularmente apropriados para o tratamento de doenças ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de distúrbios do sono que compreende todos os tipos de insônias, narcolepsia e outros distúrbios de sono excessivo, distonias relativas ao sono, síndrome das pernas inquietas, apneias do sono, síndrome de fuso horário, síndrome de turnos de trabalho, síndrome de fase de sono avançada ou retardada ou insônias relativas a distúrbios psiquiátricos.
Em uma outra realização preferida da presente invenção, compostos da fórmula geral (I) e (II) são particularmente apropriados para o tratamento de doenças ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de distúrbios cognitivos que compreendem déficits de todos os tipos de funções de atenção, aprendizado e memória que ocorrem de forma transitória ou crônica na população normal, saudável, jovem, adulta ou em envelhecimento, bem como que ocorrem de forma transitória ou crônica em distúrbios psiquiátricos, neurológicos, cardiovasculares e imunológicos.
Em uma outra realização preferida da presente invenção, os compostos da fórmula geral (I) e (II) são particularmente apropriados para o tratamento de doenças ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de distúrbios da alimentação que compreendem distúrbios metabólicos; controle de apetite desregulado; obesidades compulsivas, emetobulimia ou anorexia nervosa. Em uma outra realização preferida da presente invenção, compostos da fórmula geral (I) e (II) são particularmente apropriados para o tratamento de doenças ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de 5 uso e abuso de substâncias psicoativas que compreendem todos os tipos de vícios físicos ou psicológicos e seus componentes de tolerância e dependência relacionados.
Os compostos da fórmula geral (I) e (II) pertencentes à presente invenção poderão ser preparados de 10 acordo com diversas vias sintéticas descritas abaixo (Esquemas 1 a 13) . Todas as transformações químicas podem ser realizadas de acordo com metodologias padrão bem conhecidas, conforme descrito na literatura ou nos procedimentos abaixo. Os materiais de partida são 15 disponíveis comercialmente ou preparados de acordo com procedimentos conhecidos na literatura ou ilustrados no presente. Alguns dos exemplos podem ser adicionalmente modificados por meio de manipulação de substituintes para resultar em exemplos adicionais. Estas manipulações podem 20 incluir, mas sem limitar-se a reações de redução, oxidação, alquilação, acilação e hidrólise que são comumente conhecidas dos técnicos no assunto. A ordem de condução dos esquemas de reação a seguir pode variar para facilitar a reação ou evitar subprodutos.
Um resumo do processo sintético geral é
apresentado no Esquema 1. Derivados de imidazol trissubstituídos representaram intermediários fundamentais nesta síntese e, portanto, idealizou-se a sua preparação regiosseletiva. Desta forma, a questão de tautomerismo associada a imidazóis (que gera misturas isoméricas) foi evitada nesta abordagem por meio do uso de derivados de 4,5-di-iodoimidazol pseudossimétricos. A di-iodização (I2/Na2C03) de imidazóis 2-substituídos A (de fontes 5 comerciais ou de sínteses regiosseletivas conforme descrito no Esquema 5) gerou os 4,5-di-iodoimidazóis B correspondentes. A desprotonação de B pseudossimétrico (NaH/DMF) e N-alquilação subsequente com terc-butil éster de ácido (2-bromoetil) -carbâmico forneceu exclusivamente o 10 produto C. A etapa central deste processo sintético foi a preparação eficiente dos 4-iodoimidazóis D correspondentes utilizando uma troca regiosseletiva da porção 5-iodo por MgBr (EtMgBr/THF/-40 °C) seguida pela captura do carbânion com água. Este processo comprovou ser altamente 15 regiosseletivo e apenas os derivados de 4-iodoimidazol esperados D puderam ser detectados (conforme evidenciado por NMR 1H) . Além disso, esta abordagem gerou uma síntese operacional, conveniente e rápida desses substratos principais e pôde ser realizada em uma escala multigrama 20 (vide parte experimental) . A desproteção Boc de D gerou suavemente as aminas primárias correspondentes E cuja reação com aldeídos R1-X-CH2-CHO foi permitida em uma reação Pictet-Spengler assistida por micro-ondas. Purificação e proteção com Boc subsequentes geraram os 25 derivados de 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina esperados F com rendimentos gerais bons a altos. A versatilidade do substituinte iodo permitiu acesso a uma série de derivados G (vide o Esquema 6 para a introdução de diversos grupos funcionais e substituintes). A desproteção com Boc de G seguida por N-alquilação com eletrófilos H (vide Esquemas 4 e 13) forneceu os compostos da fórmula (I) e (II) .
O bloco de construção adicional O foi sintetizado 5 (Esquema 2) , a fim de preparar alguns compostos específicos da fórmula (I) e (II) que contêm substituintes R3 que seriam sensíveis demais e, portanto, incompatíveis com as condições de reação bastante severas da reação similar a Pictet-Spengler assistida por micro-ondas ou que contém 10 combinações de R2 e R3 específicas que não seriam incorporadas convenientemente por meio de aplicação da síntese geral ilustrada no Esquema I. A iodização de imidazol J (I2/Na2C03) gerou suavemente 2,4,5-tri-iodo-lH- imidazol K que foi i\7-alquilado (NaH/BrCH2CH2NHBoc) , gerando 15 o composto L. A remoção em um recipiente regiosseletiva de dois substituintes iodo com brometo de etilmagnésio (em primeiro lugar na posição 2 e, em segundo lugar, na posição 5) forneceu exclusivamente o derivado de 4-iodoimidazol M que foi desprotegido com Boc (HCl em dioxano) . Permitiu-se 20 em seguida a reação da amina primária N obtida com os aldeídos R1-X-CH2-CHO em uma reação do tipo Pictet-Spengler assistida por micro-ondas. Purificação e proteção com Boc subsequentes geraram os derivados de 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina O. Com este bloco de 25 construção 0 em mãos, as combinações específicas planejadas de substituintes R2/R3 poderão ser introduzidas por meio de troca de metais e iodo e captura do carbânion resultante com eletrófilos apropriados, por meio de reações de acoplamento cruzado catalisadas por metais de transição (principalmente reações de acoplamento cruzado Stille) e de reações de substituição eletrofílica aromáticas realizadas sobre a porção imidazol (Esquema 2) . Este processo sintético foi particularmente apropriado para a preparação 5 de compostos da fórmula (I) e (II) em que R3 representa halogênio.
H
V'
o
R
HoN,
R
N
R-
R em que X, R1, R2, R3 e R4 são conforme descrito acima e Z é Br ou OTs.
Esquema 1: Processo sintético geral que permite a preparação de compostos da fórmula (I) e (II).
_„ HN-^C
ΗΝ"Λ
N
N
K
Y
O
acima.
HoNs
N
N
H
<X /N
N
IVI
em que X, R1, R2, R3 e R4 são conforme descrito
Esquema 2: Preparação do bloco de construção 0 permitindo a introdução de substituintes R2/R3 específicos. Conforme exibido no Esquema 3, substituintes R2
específicos poderão também ser convenientemente introduzidos na etapa inicial do derivado de imidazol D, a fim de evitar reações colaterais cuja ocorrência é susceptível nas etapas restantes (tais como reações de substituição nucleofílica aromática com alguns resíduos R1 especificamente substituídos). As etapas restantes que geram compostos da fórmula geral (I) e (II) foram conforme descrito anteriormente no Esquema 1.
I
em que X, R1, R2, R3 e R4 são conforme descrito
acima.
Esquema 3: Introdução anterior de alguns substituintes R2 específicos.
Em um processo sintético levemente diferente, a 10 amina secundária Q poderá ser N-aIquiIada com o derivado és ter R (no lugar de derivado amida H) que gera intermediário S que pode ser transformado diretamente em compostos alvo I (por meio de reação com a amina R4-NH2) ou que pode ser hidrolisado em primeiro lugar no ácido 15 carboxílico correspondente T seguido por acoplamento com amina R4-NH2 (Esquema 4) . em que X, R1, R2, R3 e R4 são conforme descrito
acima.
Esquema 4: N-alquilação de 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazinas.
Diversos imidazóis 2-substituídos úteis A foram obtidos convenientemente a partir de fontes comerciais ou de síntese regiosseletiva (Esquema 5) . 0 tratamento de 1- tritil-lH-imidazol com n-butil lítio permitiu a abstração 10 do hidrogênio H-2 mais ácido e a geração do carbânion correspondente. Em uma etapa seguinte, esse carbânion pode reagir com eletrófilos para gerar l-tritil-2-E-imidazóis. O grupo trifenilmetila poderá ser removido suavemente por meio de hidrólise ácida (AcOH/MeOH) para gerar os imidazóis 15 2-substituídos esperados A. Preparações selecionadas são exemplificadas no Esquema 5, mas não se limitam a esses exemplos. Todos os grupos funcionais e substituintes introduzidos poderão ser utilizados para derivação adicional (elaboração de substituintes R3). Desta forma, iodo constituiu um eletrófilo útil para a síntese eficiente de derivados de 2-iodoimidazol. Além disso, 2-iodo-l- 5 tritil-lH-imidazol representou um material de partida versátil para a preparação de imidazóis 2-substituídos adicionais por meio de reações de acoplamento cruzado catalisado por paládio (principalmente reações de acoplamento cruzado Stille). l-Tritil-lH-imidazol-2- 10 carbaldeído poderá também ser obtido de forma regiosseletiva e eficiente (após captura com DMF) , permitindo interconversões de grupos funcionais adicionais e, portanto, acesso a 2-alcoximetil-lH-imidazol (após redução da porção aldeído e subsequente O-alquilação).
Q
RO
Ph3CN^V
k/N
Ph3CN
Ph3CN^
R'
D»
15
em que R3 é conforme descrito acima, R é alquila C(i-4j e R' é alquila C(i-2) ·
Esquema 5: Preparação regiosseletiva de imidazóis
2-substituídos. A versatilidade do substituinte iodo em 5,6,7,8- tetra-hidroimidazol[1,5-a]pirazinas F permitiu o acesso a uma série de derivados, conforme exemplificado no Esquema
6. Desta forma, o tratamento de F com n-butil lítio seguido por captura do carbânion resultante com hexacloroetano gerou o derivado cloro. Resíduos alcóxi poderão ser introduzidos por meio de alcoxilação catalisada por cobre
(I) e assistida por micro-ondas de F (ROH/Cul/l,10- fenantrolxna/Cs2C03) . O carbânion gerado após a troca de metais e iodo poderá ser capturado suavemente com N1N- dimetilformamida e a porção formila introduzida poderá ser adicionalmente manipulada para preparação de diversos derivados (Esquemas 6a e 6b) . Além disso, a captura do carbânion anterior com CO2 permitiu a preparação direta de derivados de ácido carboxílico que, por sua vez, poderão ser convertidos em amidas. 0 substituinte iodo também permitiu a introdução de um grupo trifluorometeila por meio de trifluorometilação catalisada por cobre (I) (FS02CF2C02Me/CuI) . Reações de acoplamento cruzado Stille realizadas com iodoimidazóis são bem documentadas na literatura e, no nosso caso, 5,6,7,8-tetra-hidro-imidazo [1,5-a]pirazinas F reagiram suavemente nessas reações com uma série de derivados de organoestanho (tal como com n- tributil(vinil)estanho). em que X, R1, R3, R5 e R6 são conforme descrito acima, R" representa alquila (Ci-4) e R' ' ' representa alquila (Ci-2) .
Esquema 6a: Uso da versatilidade do substituinte iodo para a preparação de derivados. em que X, R1, R3i R5 e R6 são conforme descrito
acima, R" representa alquila (Cx_4) e R' ' ' representa alquila (CV2) ·
Esquema 6b: Uso da versatilidade do substituinte
iodo para a preparação de derivados.
A preparação de alguns compostos da fórmula (I) e
(II) poderá ser realizada diretamente a partir de imidazóis apropriadamente dissubstituídos (disponíveis comercialmente 10 ou sintetizados; Esquema 7) . Desta forma, N-alquilação de imidazóis 2,4-substituídos com cloridrato de 2- cloroetilamina (na presença de NaOH em pó e quantidades catalíticas de hidrogeniossulfato de tetrabutilamônio) gerou uma mistura de produtos isoméricos que inclui o 15 composto esperado ü. Reação do tipo Pictet-Spengler assistida por micro-ondas subsequente com aldeídos R1-X- CH2-CHO forneceu os derivados de 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina Q que puderam ser transformados em compostos da fórmula (I) e (II) de acordo com procedimentos descritos anteriormente.
N
/""NH
N
■/"N
U
NH2
Rj
-R
10
15
20
em que X, R1, R2, R3 e R4 são conforme descrito
acima.
Esquema 7: Preparação de compostos da fórmula (I) e (II) a partir de imidazóis 2,4-substituídos.
Os aldeídos R1-X-CH2-CHO foram reagentes centrais para a preparação de compostos da fórmula (I) e (II) e diversos métodos sintéticos permitiram a sua preparação eficiente.
Desta forma, aldeídos R1-CH2-CH2-CHO (X = CH2)
foram preparados rapidamente por meio de redução dos ácidos
hidrocinâmicos correspondentes (BH3-THF) e subsequente
oxidação dos álcoois obtidos com PCC (Esquema 8). A
hidrogenação preliminar de ácidos cinâmicos disponíveis
comercialmente permitiu acesso conveniente a precursores de
ácido hidrocinâmico indisponíveis (Esquema 8). r1/^^/C02H - R1/^^^0H -
R1
I
R1^^C02H
em que R1 é conforme descrito acima.
Esquema 8: síntese de aldeídos R1-CH2-CH2-CHO de ácidos cinâmicos ou hidrocinâmicos. Com relação próxima a esse método de preparação, uma outra síntese curta e conveniente de derivados de propanol substituídos de forma diversa foi a redução de metil ésteres de ácido propiônico correspondentes (Esquema 9) .
R1^/C02CH3 --
em que R1 é conforme descrito acima.
Esquema 9: Síntese de aldeídos R1-CH2-CH2-CHO a partir de metil ésteres de ácido propiônico.
Caso nenhum ácido cinâmico ou hidrocinâmico fosse
disponível comercialmente, processos sintéticos adicionais permitiram a sua preparação bem sucedida. Desta forma, uma síntese conveniente foi baseada em uma condensação Knoevenagel conforme ilustrado no Esquema 10. A condensação 15 Knoevenagel entre aldeídos arila R1CHO e ácido malônico (em piridina e na presença de piperidina) gerou os derivados de ácido cinâmico esperados. A hidrogenação catalítica sob condições padrão (I atm H2; 10% Pd(C); MeOH; temperatura ambiente) gerou os ácidos hidrocinâmicos correspondentes 20 que foram convertidos nos aldeídos correspondentes R1-CH2- CH2-CHO por meio da seqüência de oxidação e redução descrita anteriormente (Esquema 10).
° 9 o RJ * ^ R1^^^OH-R1^ch0
em que R1 é conforme descrito acima.
Esquema 10: Preparação de ácidos hidrocinâmicos e
aldeídos R1-CH2-CH2-CHO por meio de condensação de Knoevenagel. Uma preparação alternativa de ácidos hidrocinâmicos foi baseada em uma reação de Heck entre haletos de arila e acrilato de n-butila (com Pd(OAc)2 e DABCO como sistema catalítico; Esquema 11) . Hidrogenação catalisada por paládio e saponificação subsequente geraram os ácidos hidrocinâmicos que foram novamente convertidos nos aldeídos esperados R1-CH2-CH2-CHO por meio da seqüência
de oxidação e redução descrita anteriormente (Esquema 11).
0 0 r1/ 31 " R1^^^OH —" r1^^CHO
Hal = Br, or I '
em que R1 é conforme descrito acima.
Esquema 11: Preparação de ácidos hidrocinâmicos e aldeídos R1-CH2-CH2-CHO por meio de reação de Heck.
Os aldeídos R1-O-CH2-CHO (X = 0) foram preparados facilmente de acordo com o processo sintético ilustrado no Esquema 12. Desta forma, a alquilação de derivados fenol R1OH com bromoacetato de metila e subsequente redução geraram os precursores álcool que puderam ser oxidados sob condições Swern, a fim de obter os derivados de aldeído esperados (Esquema 12) .
R1-OH — R1-O-^a — RI-O^-Oh —
0
em que R1 é conforme descrito acima.
Esquema 12: Preparação de aldeídos R1-O-CH2-CHO.
A síntese de (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico enantiomericamente puro é exemplificada no Esquema 13. 0 tratamento de (S) (+)mandelato de metila com uma solução de amina alcoólica gerou a amida correspondente que poderá ser convertida em (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-
sulfônico após reação com cloreto de p-toluenossulfonila. 0O 0
Η0' HO. TsO^, ^n,
H " I H
Esquema 13: Preparação de (S)
metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico.
Sempre que os compostos da Fórmula (I) forem obtidos na forma de misturas de enantiômeros, os enantiômeros podem ser separados utilizando métodos conhecidos dos técnicos no assunto: por exemplo, por meio de formação e separação de sais diaestereoméricos ou de HPLC sobre uma fase estacionária quiral tal como uma coluna Regis Whelk-Ol (R,R) (10 μιη) , uma coluna Daicel ChiralCel OD-H (5 a 10 μπι) ou uma coluna Daicel ChiralPak IA (10 μιη) ou AD-H (5 μιη) . As condições típicas de HPLC quiral são uma mistura isocrática de eluente A (EtOH, na presença ou ausência de uma amina tal como TEA, dietilamina) e eluente B (hexano) em uma velocidade de fluxo de 0,8 a 150 ml/min.
Parte Experimental
Abreviações (conforme utilizado no presente e na descrição acima)
AcOH ácido acético
anh. anidro
aq. aquoso
BH3.THF complexo de borano e tetra-
hidrofuran Boc
Boc2O
Br(CH2) 2NHBoc bromoetil) -carbâmico n-BuLi DABCO DCM DIBAL DIPEA DMF DMSO EA ELSD Evaporat iva eq.
Et
EtMgBr
éter
EtOH
FC
sílica gel
FLIPR
imagens fluorescentes FSO2CF2CO2Me (fluorossulfonil)acetato h
HCl NMR 1H
terc-butoxicarbonila dicarbonato de di-terc-butila terc-butil éster de ácido (2-
n-butil lítio
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano diclorometano
hidreto de di-isobutilalumínio N-etildi-isopropilamina N, W-dimetilformamida sulfóxido de dimetila acetato de etila
Detecção de Varrimento de Luz
equivalente
etila
brometo de etilmagnésio
dietil éter
etanol
cromatografia de flash sobre
leitor de placas de formação de
2,2-difluoro -2-
de metila hora(s)
cloreto de hidrogênio ressonância magnética nuclear do
próton HPLC
desempenho
HV
LC-MS
espectroscopia de MeCN MeOH MsCl min
Ms
MS PBS
fosfato
PCC
Pd(C)
Pd(OAc)2
Ph
p-TsOH
rt
sat.
TBTU
benzotriazol-l-il-
TEA
TFA
THF
TLC
tR
Ts
TsCl
cromatografia de líquidos de alto
massa
alto vácuo cromatograf ia
de
líquidos
acetonitrila
metanol
cloreto de metanossulfonila
minuto(s)
metanossulfonila
espectrometria de massa
solução salina tamponada por
clorocromato de piridínio paládio sobre carvão acetato de paládio (II) fenila
ácido para-toluenossulfônico temperatura ambiente saturado
tetrafluoroborato de Ο-
Ν, N, N', N' -tetrametilurônio trietilamina ácido trifluoroacético tetra-hidrofuran cromatografia de camada fina tempo de retenção toluenossulfoniIa cloreto de p-toluenossulfonila UV ultravioleta
Vis visível
W watt
I. Química: Procedimentos Gerais e Exemplos
Os exemplos a seguir ilustram a preparação de compostos farmacologicamente ativos de acordo com a presente invenção, mas não limitam o seu escopo de nenhuma forma.
Todas as temperaturas são indicadas em °C.
As medições de NMR são realizadas com um instrumento Varian Mercury 3 00 ou um instrumento Bruker Avance; as alterações químicas são fornecidas em ppm com relação ao solvente utilizado; multiplicidades: s isolado, d = dupla, t = trio, m = múltiplo, b = amplo e as constantes de acoplamento são fornecidas em Hz.
Condições de HPLC
Analíticas: coluna Zorbax 59 SB Aqua, 4,6 x 50 mm da Agilent Technologies. Eluentes: A: MeCN; B: H2O + 0,04% TFA. Gradiente: 90% B -> 5% B por 2 min. Fluxo: 4,5 ml/min. Detecção: UV/Vis + MS.
Preparativo: Waters Xterra RP18 (grande), 75 x 30 mm. Eluente: A: MeCN; B: H2O + 0,05% NH4OH (25% aq. ) . Gradiente: 90% B —» 10% B por 6,5 min. Fluxo: 75 ml/min. Detecção: UV + ELSD. A. Síntese de ácidos carboxílicos R1-X-CH2-CO2H/ álcoois R1-X-CH2-CH2OH e aldeídos R1-X-CH2-CHO
A.l Síntese de ácidos carboxílicos R1-CH2-CH2-
CO2H
A.l.ISíntese de ácidos carboxílicos R1-CH2-CH2-
CO2H por meio de condensação de Knoevenagel.
Ácido 3-(3,4-dimetilfenil) -acrílico
(procedimento geral para condensação de Knoevenagel (GPl))
Uma suspensão de 3,4-dimetilbenzaldeído (15,000 g; 111,793 mmol) e ácido malônico (22,103 g; 212,410 mmol) em piridina (85 ml) foi aquecida a 50 °C, sob nitrogênio. Adicionou-se piperidina (8,5 ml; 86,079 mmol) em gotas em seguida (por cinco minutos) e a suspensão resultante foi aquecida a 75 0C por duas horas. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e despejada em uma solução resfriada com gelo de ácido clorídrico concentrado (12 N; 96 ml) em água (12 00 ml) . 0 produto incolor precipitado foi retirado por meio de filtragem e lavado com água (3 x 100 ml) . A água restante foi evaporada sob pressão reduzida e, em seguida, sob HV para gerar o produto seco ácido 3-(3,4-dimetilfenil) -acrílico na forma de um sólido incolor (19,230 g; 98%). LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: sem ionização.
2,4-Difluoro -3-metilbenzaldeído
Uma solução resfriada (-78 °C) de 2,4-difluoro - 25 3-metilbromobenzeno (2,000 g; 9,661 mmol) em THF anidro (36 ml) foi tratada em gotas (por dez minutos) com uma solução de 1,6 M n-BuLi em hexanos (6,04 ml; 9,661 mmol) enquanto a temperatura era mantida abaixo de -70 °C. Esta mistura foi adicionalmente agitada a -78 0C por dois minutos antes da adição de DMF anidro (1,49 ml, 19,326 mmol) em gotas (por dez minutos), mantendo-se ao mesmo tempo a temperatura abaixo de -70 °C. Após o término da adição, a solução marrom clara resultante foi adicionalmente agitada a -78 0C 5 por uma hora e trinta minutos. A mistura resultante foi resfriada em seguida a -78 0C com NH4Cl aquoso saturado (10 ml) e mantida em seguida em aquecimento até a temperatura ambiente. Adicionou-se éter (50 ml) e água (20 ml) e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e
concentrada até secar sob pressão reduzida (precaução: banho de evaporação rotatória a 3 0 0C porque o aldeído é volátil) . O produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM) para gerar o produto puro 2,4-difluoro -3- metilbenzaldeído na forma de óleo amarelo claro (1,250 g;
83%) .
Ácido 3-(2,4-difluoro -3-metilfenil) -acrílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GPl), condensação de Knoevenagel (75 °C, 3h3 0) entre 2,4-difluoro -3-metilbenzaldeído (1,560 g;
9,744 mmol) e ácido malônico (1,926 g; 18,515 mmol) gerou o produto ácido 3-(2,4-difluoro -3-metilfenil) -acrílico na forma de um sólido amarelo claro (1,600 g; 83%) . LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+: sem ionização.
Ácido 3-(2-fluoro-4-trifluoroxnetilfenil)
acrílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GPl) , condensação de Knoevenagel (75 °C; 3h20) entre 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldeído (5,000 g; 26,027 mmol) e ácido malônico (5,145 g; 49,451 mmol) gerou o produto ácido 3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil) acrílico na forma de sólido incolor (5,030 g; 82,5%). LC- MS: tR = 0,89 min; [M+H]+: sem ionização.
Ácido 3-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)
acrílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GPl) , condensação de Knoevenagel (75 °C; 3h20) entre 3-fluoro-4-trifluorometilbenzaldeído (9,000 g; 46,848 mmol) e ácido malônico (9,262 g; 89,012 mmol) gerou o produto ácido 3-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) acrílico na forma de sólido incolor (9,520 g; 87%). LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+: sem ionização.
Ácido 3-(2,4-dimetilfenil) -acrílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GPl), condensação de Knoevenagel (75 °C; 3h30) entre 2,4-dimetilbenzaldeído (10,000 g; 74,528 mmol) e ácido malônico (14,735 g; 141,607 mmol) gerou o produto ácido 3-(2,4-dimetilfenil) -acrílico na forma de sólido incolor (9,720 g; 74%). LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H] +: sem ionização.
Ácido 3-(3-fluoro-4-metilfenil) -acrílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GPl) , condensação de Knoevenagel (75 °C; 2h30) entre 3-fluoro-4-metilbenzaldeído (10,519 g; 76,154 mmol) e ácido malônico (15,056 g; 144,694 mmol) gerou o produto ácido 3- (3-fluoro-4-metilfenil) -acrílico na forma de sólido incolor (11,860 g; 86%) . LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: sem ionização. Ácido 3-(3,4,5-trifluorofenil) -acrílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GPl), condensação de Knoevenagel (75 °C; 3h) entre 3,4,5-trifluorobenzaldeído (7,000 g; 43,724 mmol) e 5 ácido malônico (8,644 g; 83,076 mmol) gerou o produto ácido 3-(3 , 4,5-trifluorofenil) -acrílico na forma de sólido amarelo (8,600 g; 97%) . LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H] + : sem ionização.
Ácido 3-(4-trifluorometoxifenil) -acrílico
Segundo o procedimento geral descrito
anteriormente (GPl), condensação de Knoevenagel (75 °C; 6h) entre 4 -(trifluorometóxi)benzaldeído (10,000 g; 52,598 mmol) e ácido malônico (10,399 g; 99,937 mmol) gerou o produto ácido 3-(4-trifluorometoxifenil) -acrílico na forma
de sólido incolor (12,080 g; 99%) . LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H] + : sem ionização.
Ácido 3-(2,3,5-trifluorofenil) -acrílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GPl) , condensação de Knoevenagel (75 °C;
3h20) entre 2,3,5-trifluorobenzaldeído (9,730 g; 60,777 mmol) e ácido malônico (12,016 g; 115,4 77 mmol) gerou o produto ácido 3-(2,3,5-trifluorofenil) -acrílico na forma de sólido incolor (8,310 g; 68%). LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: sem ionização.
Ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil) -acrílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GPl), condensação de Knoevenagel (75 °C; 3h) entre 3-fluoro-4-metoxibenzaldeído (6,080 g; 39,445 mmol) e ácido malônico (7,798 g; 74,946 mmol) gerou o produto ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil) -acrílico na forma de sólido incolor (7,530 g; 97%). LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H] +: sem ionização.
Ácido 3 -(3,4-dimetilfenil) -propiônico
(procedimento geral de hidrogenação de derivados de ácido cinâmico (6P2))
Uma mistura de ácido 3-(3,4-dimetilfenil) acrílico (19,269 g; 109,355 mmol) e 10% paládio sobre carvão ativado (1,920 g) foi colocada sob nitrogênio antes da adição cuidadosa de MeOH (3 00 ml) . A suspensão resultante foi colocada sob vácuo, em seguida sob hidrogênio (1 atm) e a mistura de reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por quatro horas. A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto esperado ácido 3-(3,4-dimetilfenil) -propiônico na forma de um sólido cinza que foi adicionalmente seco sob HV (19,070 g; 98%) . LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H] +: sem ionização.
Ácido 3-(2,4-difluoro -3-metilfenil) -propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP2), hidrogenação (1 atm; temperatura ambiente; 3h) de ácido 3-(2,4-difluoro -3-metilfenil) acrílico (1,568 g; 7,916 mmol) gerou o produto esperado ácido 3-(2,4-difluoro -3-metilfenil) -propiônico na forma de sólido cinza (1,600 g; 100%). LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+: sem ionização. Ácido 3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil)
propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP2), hidrogenação (1 atm; temperatura 5 ambiente; 4h) de ácido 3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil) - acrílico (5,937 g, 25,356 mmol) gerou o produto esperado ácido 3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil) -propiônico na forma de sólido cinza (4,590 g; 77%). LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H] + : sem ionização.
Ácido 3-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil)
propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP2), hidrogenação (1 atm; temperatura ambiente; 3h30) de ácido 3-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) 15 -acrílico (9,510 g, 40,615 mmol) gerou o produto esperado ácido 3-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -propiônico na forma de sólido cinza (9,420 g; 98%). LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H] + : sem ionização.
Ácido 3-(2,4-dimetilfenil) -propiônico Segundo o procedimento geral descrito
anteriormente (GP2), hidrogenação (1 atm; temperatura ambiente; três horas) de ácido 3-(2,4-dimetilfenil) acrílico (9,720 g; 55,160 mmol) gerou o produto esperado ácido 3-(2,4-dimetilfenil) -propiônico na forma de sólido 25 cinza (9,830 g; 100%). LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H] +: sem ionização.
Ácido 3-(3-fluoro-4-metilfenil) -propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP2), hidrogenação (1 atm; temperatura ambiente; 4h) de ácido 3-(3-fluoro-4-metilfenil) -acrílico (11,859 g; 65,824 mmol) gerou o produto esperado ácido 3- (3 -fluoro-4-metilfenil) -propiônico na forma de sólido cinza (11,740 g; 98%). LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H] +: sem ionização.
Ácido 3-(3,4,5-trifluorofenil) -propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP2), hidrogenação (1 atm; temperatura ambiente; 5h) de ácido 3-(3,4,5-trifluorofenil) -acrílico 10 (8,600 g; 42,547 mmol) gerou o produto esperado ácido 3- (3,4,5-trifluorofenil) -propiônico na forma de sólido incolor (8,620 g; 99%). LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H] +: sem ionização.
Ácido 3-(4-trifluorometoxifenil) -propiônico
Segundo o procedimento geral descrito
anteriormente (GP2), hidrogenação (1 atm; temperatura ambiente; 5h30) de ácido 3-(4-trifluorometoxifenil) acrílico (14,000 g; 60,304 mmol) gerou o produto esperado ácido 3-(4-trifluorometoxifenil) -propiônico na forma de 20 sólido bege (14,120 g; 100%). LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H] +: sem ionização.
Ácido 3-(2,3,5-trifluorofenil) -propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP2), hidrogenação (1 atm; temperatura 25 ambiente; 3h30) de ácido 3-(2,3,5-trifluorofenil) -acrílico (8,310 g; 41,112 mmol) gerou o produto esperado ácido 3- (2,3,5-trifluorofenil) -propiônico na forma de sólido cinza (8,020 g; 96%). LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H] +: sem ionização. Ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil) -propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP2), hidrogenação (1 atm; temperatura ambiente; 2h30) de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil)
acrílico (3,090 g; 15,751 mmol) gerou o produto esperado ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil) -propiônico na forma de sólido incolor (3,080 g; 99%). LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+: sem ionização.
A.1.2 Síntese de ácidos carboxílicos R1-CH2-CH2- CO2H por meio de reação de Heck
A.1.2.1 Síntese de brometos de arila
5-Bromo-1,3-difluoro -2-metilbenzeno Uma solução de cloreto de metanossulfonila (4,72 ml; 60,794 mmol) em DCM anidro (10 ml) foi adicionada em gotas (por cinco minutos) a uma solução resfriada com gelo de álcool 4-bromo-2,6-difluorobenzílico (11,300 g; 50,669 mmol) e TEA (14,1 ml; 101,338 mmol) em DCM (200 ml). A solução resultante foi agitada a 0 °C, sob nitrogênio, por trinta minutos. A mistura de reação foi diluída com EA (200 ml) e adicionou-se água (100 ml) . A camada orgânica foi lavada sucessivamente com IN ácido clorídrico aquoso (100 ml) , NaHCO3 aquoso saturado (100 ml) e, finalmente, com salmoura (100 ml) . A camada orgânica foi seca em seguida sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar um sólido laranja que foi adicionalmente seco sob HV (15,170 g; 99,5%). LC-MS para o mesilato: tR = 0,92 min; [M+H]+: sem ionização.
A uma solução resfriada com gelo do derivado de mesilato obtido (15,170 g; 50,381 mmol) em THF anidro (90 ml) , adicionou-se uma solução de super-hidreto LiEt3BH (IN em THF; 106 ml; 106 mmol) em gotas. A mistura resultante foi agitada a 0 0C por cinco minutos e, em seguida, à temperatura ambiente por trinta minutos. A solução foi 5 resfriada a 0 0C antes da adição de água (100 ml) em gotas e adição de éter (200 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada cuidadosamente sob pressão reduzida (cuidado! produto com baixo ponto de ebulição, portanto banho de aquecimento do evaporador 10 rotatório a 30 °C!). Purificação por meio de FC (DCM) gerou o produto puro 5-bromo-l,3-difluoro -2-metilbenzeno na forma de óleo incolor (6,910 g; 66%). LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+: sem ionização.
l-Bromo-2,5-difluoro -4-trifluorometilbenzeno Uma solução levemente amarela de 2,5-difluoro -4-
(trifluorometil)anilina (10,0 ml; 76,708 mmol) em MeCN (90 ml) foi tratada com brometo de cobre (II) (17,133 g; 76,708 mmol) e a mistura heterogênea verde foi aquecida a 4 5 °C. Uma solução de nitrito de terc-butila (10,0 ml; 84,379 20 mmol) em MeCN (2 0 ml) foi adicionada em gotas em seguida por trinta minutos e a mistura resultante foi adicionalmente agitada a 4 5 0C por duas horas e meia. A mistura de reação heterogênea verde escura foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente e purificada 25 diretamente por meio de FC (DCM) . Após concentração até secar sob pressão reduzida, o produto esperado l-bromo-2,5- difluoro -4-trifluorometilbenzeno foi obtido na forma de óleo laranja (10,290 g; 51%). LC-MS: tR = 1,07 min; [M+H]+: sem ionização. 4 -Bromo-2 -cIoro-1-1ri fluoromet ilbenz eno
Uma solução de 4-amino-2-clorobenzotrifluoreto (9,780 g; 50,007 mmol) em MeCN (65 ml) foi tratada com brometo de cobre (II) (11,169 g; 50,007 mmol) e a mistura heterogênea verde foi aquecida a 4 5 °C. Uma solução de nitrito de terc-butila (6,53 ml; 55,008 mmol) em MeCN (10 ml) foi adicionada em gotas em seguida por trinta minutos e a mistura resultante foi adicionalmente agitada a 45 0C por 2h20. A mistura de reação heterogênea escura foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente e purificada diretamente por meio de FC (DCM) . Após concentração até secar sob pressão reduzida, o produto esperado 4-bromo-2- cloro-l-trifluorometilbenzeno foi obtido na forma de óleo amarelo (12,820 g; 50%). LC-MS: tR = 1,10 min; [M+H]+: sem ionização.
A. 1.2.2 Reação de Heck entre brometos de arila e acrilato de butila
Butil éster de ácido 3-(3,5-difluoro -4- metilfenil) -acrílico (procedimento geral para reação de Heck (GP3) )
A uma solução de 5-bromo-l,3-difluoro -2- metilbenzeno (6,910 g; 33,379 mmol) em DMF anidro (200 ml), adicionou-se com sucesso acrilato de butila (7,15 ml; 50,062 mmol), DABCO (157 mg; 1,333 mmol), carbonato de 25 potássio (4,612 g; 33,379 mmol) e acetato de paládio (150 mg; 0,669 mmol). A suspensão marrom resultante foi aquecida a 12 0 0C por uma hora. A mistura de reação foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente antes da adição de éter (4 00 ml). A mistura foi lavada em seguida com água (2 x 2 00 ml) e as camadas aquosas misturadas foram adicionalmente extraídas com éter (150 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. Purificação por 5 meio de FC (DCM/heptano = l/l => DCM) gerou o produto puro butil éster de ácido 3-(3,5-difluoro -4-metilfenil) acrílico na forma de óleo amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (4,690 g; 55%). LC-MS: tR = 1,10 min; [M+H] + : sem ionização.
Butil éster de ácido 3 -(3,5-difluoro -4-
trifluorometilfenil) -acrílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP3), 3,5-difluoro -4-
(trifluorometil)bromobenzeno (10,000 g; 38,316 mmol) e 15 acrilato de butila (8,2 ml; 57,474 mmol) geraram, após reação de Heck (12 0 °C; 2h3 0) e purificação por meio de FC (DCM/heptano = l/l), o produto puro butil éster de ácido 3- (3,5-difluoro -4-trifluorometilfenil) -acrílico na forma de sólido levemente bege (10,120 g; 86%). LC-MS: tR = 1,12 20 min; [M+H]+: sem ionização.
Butil éster de ácido 3 -(3,5-difluoro -4- metoxifenil) -acrílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP3), 5-bromo-l,3-difluoro -2-metoxibenzeno 25 (10,670 g; 47,849 mmol) e acrilato de butila (10,23 ml; 71,774 mmol) geraram, após reação de Heck (120 °C; duas horas) e purificação por meio de FC (DCM/heptano = l/l), o produto puro butil éster de ácido 3-(3,5-difluoro -4- metoxifenil) -acrílico na forma de óleo levemente bege (2,410 g; 19%). LC-MS: tR = 1,13 min; [M+H]+: sem ionização.
Butil éster de ácido 3-(4-cloro-3,5- difluorofenil) -acrílico
Segundo o procedimento geral descrito
anteriormente (GP3), 5-bromo-2-cloro-1,3-difluorobenzeno (10,000 g; 43,969 mmol) e acrilato de butila (9,40 ml; 65,953 mmol) geraram, após reação de Heck (120 °C; 2h) e purificação por meio de FC (DCM/heptano = l/l) , o produto puro butil éster de ácido 3- (4-cloro-3,5-difluorofenil)
acrílico na forma de sólido incolor (10,870 g; 90%). LC-MS: tR = 1,09 min; [M+H]+: sem ionização.
Butil éster de ácido 3-(3-cloro-4-
trifluorometilfenil) -acrílico Segundo o procedimento geral descrito
anteriormente (GP3), 4-bromo-2-cloro-1-
trifluorometilbenzeno (12,820 g; 49,412 mmol) e acrilato de butila (10,56 ml; 74,118 mmol) geraram, após reação de Heck (120 °C, 2h30) e purificação por meio de FC (DCM/heptano = 20 l/l), o produto puro butil éster de ácido 3-(3-cloro-4- trifluorometilfenil) -acrílico como um sólido amarelo (7,030 g; 46%). LC-MS: tR = 1,19 min; [M+H] +: sem ionização.
Butil éster de ácido 3-(2,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -acrílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP3) , l-bromo-2,5-difluoro -4-
trifluorometilbenzeno (10,290 g; 39,427 mmol) e acrilato de butila (8,43 ml; 59,141 mmol) geraram, após reação de Heck (120 °C; 15h) e purificação por meio de FC (DCM/heptano = l/l), o produto puro butil éster de ácido 3-(2,5-difluoro -
4-trifluorometilfenil) -acrílico na forma de sólido bege (6,410 g; 53%). LC-MS: tR = 1,18 min; [M+H] +: sem
ionização.
Butil éster de ácido 3 -(2,5-difluoro -4- metoxifenil) -acrílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP3), l-bromo-2,5-difluoro -4-metoxibenzeno 10 (16,020 g; 71,834 mmol) e acrilato de butila (15,36 ml; 107,750 mmol) geraram, após reação de Heck (120 °C; 16h30) e purificação por meio de FC (DCM/heptano = l/l), o produto puro butil éster de ácido 3-(2,5-difluoro -4-metoxifenil) - acrílico na forma de sólido incolor (6,183 g; 32%) . LC-MS: 15 tR = 1,13 min; [M+H]+: sem ionização.
A.1.2.3 Butil éster de ácido (3,5-difluoro -4- metilfenil) -propiônico (procedimento geral de hidrogenação de ésteres cinâmicos (GP4))
Uma mistura de butil éster de ácido 3-(3,5- 20 difluoro -4-metilfenil) -acrílico (7,651 g; 30,089 mmol) e 10% paládio sobre carvão ativado (0,760 g) foi colocada sob nitrogênio antes da adição cuidadosa de MeOH (100 ml) . A suspensão resultante foi colocada sob vácuo, em seguida sob hidrogênio (1 atm) e a mistura de reação foi agitada 25 vigorosamente à temperatura ambiente por 2h45. A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto esperado butil éster de ácido 3 -(3,5-difluoro -4- met ilf enil) -propiônico na forma de óleo amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (6,960 g; 90%). LC-MS: tR = 1,10 min; [M+H]+: sem ionização.
Butil éster de ácido 3-(3#5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP4), hidrogenação (1 atm; temperatura ambiente; 3h30) de butil éster de ácido 3-(3,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -acrílico (8,849 g; 28,710 mmol) gerou o produto esperado butil éster de ácido 3-(3,5-difluoro -A- trifluorometilfenil) -propiônico na forma de óleo amarelo (8,622 g; 97%). LC-MS: tR - 1,11 min; [M+H]+: sem ionização.
Butil éster de ácido 3-(3,5-difluoro -4- metoxifenil) -propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP4), hidrogenação (1 atm; temperatura ambiente; duas horas) de butil éster de ácido 3-(3,5- difluoro -4-metoxifenil) -acrílico (2,410 g; 8,917 mmol) gerou o produto esperado butil éster de ácido 3-(3,5- difluoro -4-metoxifenil) -propiônico na forma de óleo incolor (2,410 g; 99%).
Butil éster de ácido 3 -(2,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP4), hidrogenação (1 atm; temperatura ambiente; 4h) de butil éster de ácido 3-(2,5-difluoro -A- trifluorometilfenil) -acrílico (6,340 g; 20,568 mmol) gerou
o produto esperado butil éster de ácido 3-(2,5-difluoro -A- trifluorometilfenil) -propiônico na forma de óleo amarelo/verde (6,160 g; 97%). LC-MS: tR = 1,15 min; [M+H]+: sem ionização.
Butil éster de ácido 3-(2,5-difluoro -4- metoxifenil) -propiônico
Segundo o procedimento geral descrito
anteriormente (GP4) , hidrogenação (1 atm; temperatura ambiente; três horas) de butil éster de ácido 3-(2,5- difluoro -4-metoxifenil) -acrílico (6,180 g; 22,866 mmol) gerou o produto esperado butil éster de ácido 3-(2,5- 10 difluoro -4-metoxifenil) -propiônico na forma de óleo incolor (5,980 g; 96%). LC-MS: tR = 1,10 min; [M+H]+: sem ionização.
Butil éster de ácido 3 -(4-cloro-3,5- difluorofenil) -propiônico
Uma mistura de butil éster de ácido 3-(4-cloro-
3,5-difluorofenil) -acrílico (5,000 g; 18,202 mmol), brometo de zinco (0,819 g; 3,640 mmol) e 10% paládio sobre carvão ativado (0,320 g) foi colocada sob nitrogênio antes da adição de EA (14 0 ml) . A suspensão resultante foi 20 colocada sob vácuo, em seguida sob hidrogênio (1 atm) e a mistura de reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 22h. A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto esperado butil éster de ácido 3-(4- 25 cloro-3,5-difluorofenil) -propiônico na forma de óleo levemente amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (5,020 g; 98%) . LC-MS: tR = 1,14 min; [M+H]+: sem ionização. Butil éster de ácido 3-(3-cloro-4-
trifluorometilfenil) -propiônico
Uma mistura de butil éster de ácido 3-(3-cloro-4- trifluorometilfenil) -acrílico (7,030 g; 22,921 mmol), brometo de zinco (1,031 g; 4,584 mmol) e 10% paládio sobre carvão ativado (0,4 03 g) foi colocada sob nitrogênio antes da adição de EA (15 0 ml) . A suspensão resultante foi colocada sob vácuo, em seguida sob hidrogênio (1 atm) e a mistura de reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 9h. A mistura de reação foi filtrada sobre uma almofada de celite e concentrada sob pressão reduzida para gerar o produto esperado butil éster de ácido 3-(3-cloro-4- trifluorometilfenil) -propiônico na forma de óleo amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (8,430 g; 100%) . LC-MS: tR = 1,16 min; [M+H]+: sem ionização.
A.1.2.5 Ácido (3,5-difluoro -4-metilfenil) propiônico (procedimento geral de saponificação de ésteres (GP5))
A uma solução de butil éster de ácido 3-(3,5- 20 difluoro -4-metilfenil) -propiônico (6,960 g; 27,157 mmol) em MeOH (150 ml) e água (25 ml), adicionou-se à temperatura ambiente IN NaOH aquoso (68 ml; 68 mmol) . A solução resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente por uma hora. MeOH foi removido em seguida sob 25 pressão reduzida. Adicionou-se água (25 ml) e a mistura foi acidificada com I N HCl aquoso (68 ml) para atingir pH = 2. Adicionou-se DCM (150 ml) e as camadas foram agitadas e separadas. A camada aquosa foi adicionalmente extraída com DCM (50 ml) . As camadas orgânicas misturadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida. 0 produto ácido 3-(3,5-difluoro -4- metilfenil) -propiônico foi obtido na forma de sólido amarelo claro que foi adicionalmente seco sob HV (5,090 g;
94%) . LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H] +: sem ionização.
Ácido 3-(3,5-difluoro -4-trifluorometilfenil) propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP5), saponificação (temperatura ambiente; 45 minutos) de butil éster de ácido 3-(3,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -propiônico (7,658 g; 24,682 mmol) gerou o produto ácido 3-(3,5-difluoro -4-
trifluorometilfenil) -propiônico na forma de sólido incolor (6,216 g; 99%). LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+: sem ionização.
Ácido 3-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)
propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP5), saponificação (temperatura ambiente; 20 uma hora) de butil éster de ácido 3-(cloro-4- trifluorometilfenil) -propiônico (7,070 g; 22,901 mmol) gerou o produto ácido 3- (3-cloro-4-trifluorometilfenil) propiônico na forma de sólido amarelo (5,670 g; 98%) . LC- MS: tR = 0,97 min; [M+H]+: sem ionização.
Ácido 3-(2,5-difluoro -4-trifluorometilfenil)
propiônico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP5), saponificação (temperatura ambiente; lh30) de butil éster de ácido 3-(2,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -propiônico (6,130 g; 19,758 mmol) gerou o produto ácido 3- (2,5-difluoro -A- trifluorometilfenil) -propiônico na forma de sólido bege (5,011 g; 100%). LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H] +: sem ionização.
A.2 Síntese de álcoois R1-CH2-CH2-CH2OH
A.2.1 Síntese de álcoois R1-CH2-CH2-CH2OH por meio de redução de ácidos carboxílicos
3- (4-Trifluorometilfenil) -propan-l-ol
(procedimento geral de redução de ácidos carboxílicos em álcoois (GP6))
A uma solução homogênea resfriada em gelo de ácido A-(trifluorometil)hidrocinâmico (9,800 g; 44,918 mmol) em THF anidro (250 ml) , adicionou-se em gotas uma solução de I M BH3-THF (67,4 ml; 67,4 mmol) por vinte minutos. A solução homogênea resultante foi adicionalmente agitada a 0 0C sob nitrogênio por uma hora e, em seguida à temperatura ambiente por quatorze horas. A mistura de reação homogênea incolor foi resfriada a 0 0C e adicionou- se cuidadosamente MeOH (100 ml) seguido por água (100 ml) . MeOH e THF foram removidos a vácuo em seguida. Após extração com DCM (3 x 100 ml) , os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos sobre MgSO4 anidro, filtrados e concentrados até secar sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1) para gerar o produto bruto 3-(4- trifluorometilfenil) -propan-l-ol na forma de óleo incolor que foi adicionalmente seco sob HV (9,180 g; 100%). LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H] + : sem ionização. 3-(2, 4-Difluoro -3-metilfenil) -propan-l-ol
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6), redução de ácido 3-(2,4-difluoro -3- metilfenil) -propiônico (1,569 g; 7,838 mmol) gerou, após 5 purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 12/1), o produto 3- (2,4-difluoro -3-metilfenil) -propan-l-ol na forma de óleo amarelo claro (1,260 g; 86%). LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(2,4-Dimetilfenil) -propan-l-ol Segundo o procedimento geral descrito
anteriormente (GP6), redução de ácido 3-(2,4-dimetilfenil) -propiônico (9,830 g; 55,153 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 12/1), o produto 3-(2,4- dimetilfenil) -propan-l-ol na forma de óleo amarelo claro 15 (8,280 g; 91%). LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+: sem ionização.
3- (2-Fluoro-4-trifluorometilfenil) -propan-l-ol
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6) , a redução de ácido 3-(2-fluoro-4- 20 trifluorometilfenil) -propiônico (9,609 g; 40,692 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1) , o produto 3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil) -propan-l-ol na forma de óleo amarelo claro (7,100 g; 78,5%) . LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H] +: sem ionização.
3 -(3,4-Dimetilfenil) -propan-l-ol
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6), redução de ácido 3-(3,4-dimetilfenil) -propiônico (12,900 g; 72,378 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1), o produto 3-(3,4- dimetilfenil) -propan-l-ol na forma de óleo amarelo claro (11,660 g; 98%). LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H] +: sem ionização.
3-(3-Fluoro-4-trifluorometilfenil) -propan-l-ol
Segundo o procedimento geral descrito
anteriormente (GP6), a redução de ácido 3-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -propiônico (9,43 0 g; 3 9,93 0 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1), o produto 3-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -propan-l-ol na 10 forma de óleo amarelo claro (8,340 g; 94%) . LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+: sem ionização.
3- (3,4-Difluorofenil) -propan-l-ol Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6), redução de ácido 3-(3,4-difluorofenil) 15 -propiônico (5,000 g; 26,859 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1), o produto 3-(3,4- difluorofenil) -propan-l-ol na forma de óleo incolor (4,490 g; 97%) . LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H] + : sem ionização.
3-p-Tolilpropan-l-ol Segundo o procedimento geral descrito
anteriormente (GP6), a redução de ácido 3-p-tolilpropiônico (10,200 g; 62,118 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1), o produto 3-p-tolilpropan-1-ol na forma de óleo amarelo claro (9,270 g; 99%) . LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+: sem ionização.
3- (3-Fluoro-4-metilfenil) -propan-l-ol Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6), redução de ácido 3-(3-fluoro-4- metilfenil) -propiônico (12,679 g; 69,596 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1), o produto 3- (3-fluoro-4-metilfenil) -propan-l-ol na forma de óleo amarelo claro (11,010 g; 94%) . LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(3-Clorofenil) -propan-l-ol
Preparado por meio de redução de ácido 3- (3- clorofenil) -propiônico.
LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(2,4-Diclorofenil) -propan-l-ol Preparado por meio de redução de ácido 3-(2,4-
diclorofenil) -propiônico.
NMR 1H (CDCl3; 300 MHz) : δ = 7,38 (s, 1H) , 7,18 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 1,92 (tt, 2H).
3-(3,4,5-Trifluorofenil) -propan-l-ol Segundo o procedimento geral descrito
anteriormente (GP6) , redução de ácido 3-(3,4,5- trifluorofenil) -propiônico (8,620 g; 42,225 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1), o produto 3 -(3,4,5-trifluorofenil) -propan-l-ol na forma de óleo amarelo (7,130 g; 89%).
3- (3-Cloro-4-trifluorometilfenil) -propan-l-ol Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6), redução de ácido 3-(3-cloro-4- trifluorometilfenil) -propiônico (3,000 g; 10,498 mmol) 25 gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1), o produto 3-(3-cloro-4-trifluorometilfenil) -propan-l-ol na forma de óleo incolor (2,430 g; 97%). LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H] + : sem ionização. 3- (2,5-Difluoro -4-trifluorometilfenil) -propan-
l-ol
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6), a redução de ácido 3-(2,5-difluoro -A- trifluorometilfenil) -propiônico (2,590 g; 10,191 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1), o produto 3- (2,5-difluoro -4-trifluorometilfenil) -propan-l-
ol na forma de óleo levemente amarelo (2,154 g; 88%) . LC- MS: tR = 0,97 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(4-Trifluorometoxifenil) -propan-l-ol
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6), redução de ácido 3-(4- trifluorometoxifenil) -propiônico (7,000 g; 29,893 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1), o produto 3-(4-trifluorometoxifenil) -propan-l-ol na forma de óleo incolor (5,090 g; 77%). LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(4-Bromofenil) -propan-l-ol
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6), redução de ácido 3-(4-bromofenil) propiônico (15,000 g; 64,172 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1) o produto 3-(4-bromofenil) -propan-l-ol na forma de óleo incolor (13,700 g; 99%). LC- MS: tR = 0,81 min; [M+H]+: sem ionização.
3- (2,3,5-Trifluorofenil) -propan-l-ol
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6), redução de ácido 3-(2,3,5- trifluorofenil) -propiônico (8,019 g; 39,285 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1), o produto 3 -(2,3,5-trifluorofenil) -propan-l-ol na forma de óleo amarelo claro (7,470 g; 100%). LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H] + : sem ionização.
3-(3-Fluoro-4-metoxifenil) -propan-l-ol
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6), redução de ácido 3-(3-fluoro-4- metoxifenil) -propiônico (3,820 g; 19,274 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1) , o produto 3- (3 -fluoro-4-metoxifenil) -propan-l-ol na forma de óleo incolor (3,550 g; 100%). LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+: sem ionização.
A. 2.2 Síntese de álcoois R1-CH2-CH2-CH2OH por meio de redução de ésteres
3-(3,5-Difluoro -4-metilfenil) -propan-l-ol (procedimento geral de redução de ésteres em álcoois (GP7))
A uma solução resfriada com gelo de butil éster de ácido 3-(3,5-difluoro -4-metilfenil) -propiônico (2,200 g; 8,584 mmol) em THF anidro (20 ml), adicionou-se em gotas uma solução IN de complexo BH3.THF em THF (13 ml; 13 mmol) . A solução resultante foi agitada a 0 0C sob nitrogênio por uma hora e, em seguida, à temperatura ambiente por uma noite. A mistura de reação foi resfriada por meio de adição em gotas de MeOH (5 ml) seguida por água (10 ml) . Os produtos voláteis foram removidos a vácuo e o produto foi extraído com DCM (3 x 20 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 12/1) para gerar o produto puro 3-(3,5-difluoro -4-metilfenil) -propan-l-ol na forma de óleo amarelo claro (1,440 g; 90%). LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+: sem ionização.
3- (3,5-Difluoro -4-trifluorometilfenil) -propan-
l-ol
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP7), butil éster de ácido 3-(3,5-difluoro -
4-trifluorometilfenil) -propiônico (4,110 g; 13,247 mmol) foi reduzido em 3- (3,5-difluoro -4-trifluorometilfenil)
propan-l-ol (2,716 g; 85%; óleo amarelo claro). LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H] +: sem ionização.
3-(3,5-Difluoro -4-metoxifenil) -propan-l-ol
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP7), butil éster de ácido 3-(3,5-difluoro - 4-metoxifenil) -propiônico (2,420 g; 8,888 mmol) foi reduzido em 3-(3,5-difluoro -4-metoxifenil) -propan-l-ol (1,573 g; 88%; óleo incolor).
3-(4-Cloro-3,5-difluorofenil) -propan-l-ol
Segundo o procedimento geral descrito 20 anteriormente (GP7), butil éster de ácido 3-(4-cloro-3,5- difluorofenil) -propiônico (5,020 g; 18,142 mmol) foi reduzido em 3-(4-cloro-3,5-difluorofenil) -propan-l-ol (3,090 g; 82%; óleo amarelo). LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(2,5-Difluoro -4-metoxifenil) -propan-l-ol
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP7), butil éster de ácido 3-(2,5-difluoro -
4-metoxifenil) -propiônico (5,980 g; 21,962 mmol) foi reduzido em 3-(2,5-difluoro -4-metoxifenil) -propan-l-ol (4,440 g; 100%; sólido incolor). LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(2,3-Dimetilfenil) -propan-l-ol
Preparado por meio de redução de metil éster de ácido 3-(2,3-dimetilfenil) -propiônico.
LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+: sem ionização.
3- (3-Fluoro-4-metoxifenil) -propan-l-ol
Preparado por meio de redução de metil éster de ácido 3-(3-fluoro-4-metoxifenil) -propiônico.
LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H] + : sem ionização.
3-(2,4-Dimetoxifenil) -propan-l-ol
Preparado por meio de redução de metil éster de ácido 3-(2,4-dimetoxifenil) -propiônico.
LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+: sem ionização.
A. 3 Síntese de aldeídos R1-CH2-CH2-CHO
3- (4-Trifluorometilfenil) -propionaldeído
(procedimento geral de oxidação de álcoois primários em aldeídos (GP8))
A uma suspensão laranja resfriada em gelo de clorocromato de piridínio (3,659 g; 16,896 mmol) em DCM anidro (20 ml), adicionou-se uma solução de 3-(4- trifluorometilfenil) -propan-l-ol (2,300 g; 11,264 mmol) em gotas em DCM anidro (35 ml) . A suspensão preta resultante foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente e agitada sob nitrogênio por três horas. A mistura de reação foi filtrada diretamente sobre sílica gel utilizando DCM. Após concentração até secar sob pressão reduzida, o produto 3- (4-trifluorometilfenil) -propionaldeído foi isolado na forma de óleo amarelo claro (1,970 g; 86,5%). LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(2,4-Difluoro -3-metilfenil) -propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3 -(2,4-difluoro -3- metilfenil) -propan-l-ol (0,250 g; 1,342 mmol) gerou 3- (2,4-difluoro -3-metilfenil) -propionaldeído (óleo amarelo claro; 0,232 g; 94%). LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+: sem ionização.
3- (3,5-Difluoro -4-trifluorometilfenil)
propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8) , a oxidação de 3 -(3,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -propan-l-ol (1,730 g; 7,203 mmol) gerou 3 -(3,5-difluoro -4-trifluorometilfenil)
propionaldeído (óleo amarelo claro; 1,180 g; 69%). LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+: sem ionização.
3- (3,5-Difluoro -4-metilfenil) -propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(3,5-difluoro -4- metilfenil) -propan-l-ol (245 mg; 1,315 mmol) gerou 3-(3,5- difluoro -4-metilfenil) -propionaldeído (óleo amarelo claro; 206,7 mg; 85%) . LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(2-Fluoro-4-trifluorometilfenil) propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(2-fluoro-4- trifluorometilfenil) -propan-l-ol (330 mg; 1,485 mmol) gerou 3-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil) -propionaldeído (óleo amarelo claro; 220,2 mg; 67%). LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H] + : sem ionização.
3- (3,4-Dimetilfenil) -propionaldeído Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(3,4-dimetilfenil) propan-l-ol (250 mg; 1,522 mmol) gerou 3-(3,4-dimetilfenil) -propionaldeído (óleo amarelo claro; 211,4 mg; 86%). LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H] + : sem ionização.
3- (3,4-Difluorofenil) -propionaldeído Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(3,4-difluorofenil) - propan-l-ol (245 mg; 1,422 mmol) gerou 3-(3,4- difluorofenil) -propionaldeído (óleo amarelo claro; 228,7 mg; 94%) . LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H] +: sem ionização.
3-(3-Fluoro-4-trifluorometilfenil) propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -propan-l-ol (330 mg; 1,485 mmol) gerou 3-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -propionaldeído (óleo amarelo claro; 260,4 mg; 80%) . LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H] + : sem ionização.
3-p-Tolilpropionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8) , a oxidação de 3-p-tolilpropan-l-ol (225,3 mg; 1,500 mmol) gerou 3-p-tolilpropionaldeído (óleo amrelo claro; 123 mg; 55%) . LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+: sem ionização. 3- (2,4-Dimetilfenil) -propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3- (2,4-dimetilfenil) propan-l-ol (492 mg; 3,000 mmol) gerou 3-(2,4-dimetilfenil) -propionaldeído (óleo amarelo claro; 340 mg; 70%). LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(3-Fluoro-4-metilfenil) -propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(3-fluoro-4- metilfenil) -propan-l-ol (250 mg; 1,486 mmol) gerou 3- (3- fluoro-4-metilfenil) -propionaldeído (óleo amarelo claro; 202 mg; 82%). LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(3-Clorofenil) -propionaldeído
Preparado por meio de oxidação de 3-(3- clorofenil) -propan-l-ol.
LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: sem ionização.
3- (2,3-Dimetilfenil) -propionaldeído
Preparado por meio de oxidação de 3-(2,3- dimetilfenil) -propan-l-ol.
LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(2,4-Diclorofenil) -propionaldeído
Preparado por meio de oxidação de 3-(2,4- diclorofenil) -propan-l-ol.
LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(3-Fluoro-4-metoxifenil) -propionaldeído
Preparado por meio de oxidação de 3-(3-fluoro-4- metoxifenil) -propan-l-ol.
LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H] +: sem ionização. 3-(2,4-Dimetoxifenil) -propionaldeído
Preparado por meio de oxidação de 3-(2,4- dimetoxifenil) -propan-l-ol.
LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+: sem ionização.
3- (3,4,5-Trifluorofenil) -propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(3,4,5-trifluorofenil) -propan-l-ol (2,500 g; 13,147 mmol) gerou 3-(3,4,5- trifluorofenil) -propionaldeído (óleo incolor; 1,393 g; 56%) .
LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+: sem ionização.
3- (3,5-Difluoro -4-metoxifenil) -propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3 -(3,5-difluoro -4- metoxifenil) -propan-l-ol (1,555 g; 7,693 mmol) gerou 3- (3,5-difluoro -4-metoxifenil) -propionaldeído (óleo amarelo: 1,034 g; 67%).
3- (4-Cloro-3,5-difluorofenil) -propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(4-cloro-3,5- difluorofenil) -propan-l-ol (2,500 g; 12,100 mmol) gerou 3- (4-cloro-3,5-difluorofenil) -propionaldeído (óleo amarelo claro; 1,030 g; 42%).
LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H] + : sem ionização.
3- (3-Cloro-4-trifluorometilfenil) -propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(3-cloro-4- trifluorometilfenil) -propan-l-ol (2,430 g; 10,183 mmol) gerou 3-(3-cloro-4-trifluorometilfen.il) -propionaldeído (óleo amarelo claro; 1,060 g; 44%).
LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H]+: sem ionização.
3-(2,5-Difluoro -4-trifluorometilfenil)
propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3 -(2,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -propan-l-ol (2,140 g; 8,910 mmol) gerou 3 -(2,5-difluoro -4-trifluorometilfenil)
propionaldeído (óleo amarelo claro; 1,510 g; 71%).
3-(4-Trifluorometoxifenil) -propionaldeído Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(4-
trifluorometoxifenil) -propan-l-ol (5,000 g; 22,708 mmol) gerou 3-(4-trifluorometoxifenil) -propionaldeído (óleo amarelo claro; 3,360 g; 68%).
3-(4-Bromofenil) -propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(4-bromofenil)
propan-l-ol (7,631 g; 35,480 mmol) gerou 3-(4-bromofenil) - propionaldeído (óleo amarelo; 6,350 g; 84%) .
3- (2,3,5-Trifluorofenil) -propionaldeído Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(2,3,5-trifluorofenil) -propan-l-ol (0,633 g; 3,330 mmol) gerou 3-(2,3,5- trifluorofenil) -propionaldeído (óleo amarelo claro; 0,600 g; 96%) . 3-(3-Fluoro-4-metoxifenil) -propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(3-fluoro-4- metoxifenil) -propan-l-ol (3,575 g; 19,407 mmol) gerou 3- (3-fluoro-4-metoxifenil) -propionaldeído (óleo incolor; 2,516 g; 71%).
LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+: sem ionização.
3- (2,5-Difluoro -4-metoxifenil) -propionaldeído
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP8), a oxidação de 3-(2,5-difluoro -A- metoxifenil) -propan-l-ol (3,000 g; 14,837 mmol) gerou 3- (2,5-difluoro -4-metoxifenil) -propionaldeído (óleo incolor: 2,120 g; 71%).
LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H] +: sem ionização.
A.4 Síntese de álcoois R1-O-CH2-CH2OH
2-(3-Trifluorometilfenóxi) -etanol
Uma mistura de 3-trifluorometilfenol (5,000 g; 30,843 mmol), carbonato de potássio (5,328 g; 38,554 mmol) e bromoacetato de metila (3,54 ml; 3 8,554 mmol) em butanona (210 ml) foi aquecida sob refluxo por três horas. Filtragem, concentração até secar sob pressão reduzida e purificação por meio de FC (heptano/EA, 4/1) gerou metil éster de ácido (3-trifluorometilfenóxi) -acético na forma de óleo amarelo claro (7,220 g; 99%). LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ : sem ionização.
Uma solução de metil éster de ácido (3- trifluorometilfenóxi) -acético (7,220 g; 30,832 mmol) em MeOH (100 ml) foi tratada com IN NaOH aquoso (46,3 ml; 1,5 eq) e a mistura resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente por vinte minutos. MeOH foi removido em seguida sob pressão reduzida e adicionou-se água (100 ml) seguida por IN HCl aquoso (75 ml). Filtragem do sólido precipitado e secagem sob HV gerou ácido (3- trifluorometilfenóxi) -acético na forma de sólido incolor (6,020 g; 89%). LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H] +: sem ionização.
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6), redução de ácido (3-
trifluorometilfenóxi) -acético (6,020 g; 27,346 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1), o produto 2- (3-trifluorometilfenóxi) -etanol na forma de óleo amarelo (5,270 g; 93%). LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H] +: sem ionização.
2-(3,4-Dimetilfenóxi) -etanol
Uma mistura de 3,4-dimetilfenol (5,000 g; 40,928 mmol), carbonato de potássio (7,070 g; 51,160 mmol) e bromoacetato de metila (4,70 ml; 51,160 mmol) em butanona (280 ml) foi aquecida sob refluxo por quatro horas. Filtragem, concentração até secar sob pressão reduzida e purificação por meio de FC (heptano/EA, 4/1) gerou metil éster de ácido (3,4-dimetilfenóxi) -acético na forma de óleo amarelo claro (7,400 g; 93%). LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+: sem ionização.
Uma solução de metil éster de ácido (3,4- dimetilfenóxi) -acético (7,399 g; 38,099 mmol) em MeOH (100 ml) foi tratada com IN NaOH aquoso (57 ml; 1,5 eq) e a mistura resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente por trinta minutos. MeOH foi removido em seguida sob pressão reduzida e adicionou-se água (100 ml) seguida por IN HCl aquoso (75 ml). Filtragem do sólido precipitado e secagem sob HV gerou ácido (3,4-dimetilfenóxi) -acético na forma de sólido incolor (6,070 g; 88%). LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+: sem ionização.
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6), redução de ácido (3,4-dimetilfenóxi) - acético (6,770 g; 37,985 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (heptano/EA = l/l), o produto 2-(3,4- 10 dimetilf enóxi) -etanol na forma de um óleo amarelo claro (4,510 g; 71%). LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+: sem ionização.
2-(4-Trifluorometilfenóxi) -etanol
Uma mistura de 4-trifluorometilfenol (10,000 g; 15 61,687 mmol), carbonato de potássio (9,377 g; 67,856 mmol) e bromoacetato de metila (5,67 ml; 61,687 mmol) em acetona (250 ml) foi aquecida sob refluxo por lh30. Filtragem, concentração até secar sob pressão reduzida e purificação por meio de FC (DCM) gerou metil éster de ácido (4- 20 trifluorometilfenóxi) -acético na forma de óleo incolor (14,100 g; 98%). LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+: sem ionização.
A uma suspensão resfriada em gelo de hidreto de alumínio e lítio (0,972 g; 25,622 mmol) em THF anidro (60 25 ml) , adicionou-se em gotas uma solução de metil éster de ácido (4-trifluorometilfenóxi) -acético (3,000 g; 12,811 mmol) em THF anidro (40 ml) . A mistura de reação resultante foi agitada adicionalmente a 0 0C por vinte minutos. Água (1 ml) , NaOH aquoso a 15% (1 ml) e água (3 ml) foram adicionados em gotas sucessivamente. Filtragem, concentração até secar sob pressão reduzida e purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 19/1) gerou 2-(4- trifluorometilfenóxi) -etanol na forma de sólido incolor 5 (2,370 g; 90%). LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+: sem ionização.
2-(4-Fluoro-3-trifluorometilfenóxi) -etanol
Uma mistura de 4-fluoro-3-trifluorometilfenol (10,000 g; 55,525 mmol), carbonato de potássio (9,591 g; 10 69,406 mmol) e bromoacetato de metila (6,38 ml, 69,406 mmol) em butanona (380 ml) foi aquecida sob re fluxo por lh30. Filtragem, concentração até secar sob pressão reduzida e purificação por meio de FC (heptano/EA, 4/1) geraram metil éster de ácido (4-fluoro-3-
trifluorometilfenóxi) -acético na forma de óleo incolor (13,300 g; 95%). LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+: sem ionização.
Uma solução de metil éster de ácido (4-fluoro-3- trifluorometilfenóxi) -acético (13,300 g; 52,744 mmol) em 20 MeOH (150 ml) foi tratada com IN NaOH aquoso (79 ml; 1,5 eq) e a mistura resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente por vinte minutos. MeOH foi removido em seguida sob pressão reduzida e adicionou-se água (150 ml) seguida por IN HCl aquoso (100 ml). Filtragem do sólido 25 precipitado e secagem sob HV geraram ácido (4-fluoro-3- trifluorometilfenóxi) -acético na forma de sólido incolor (10,030 g; 80%). LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H] +: sem ionização. Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP6) , redução de ácido (4-fluoro-3 - trifluorometilfenóxi) -acético (10,030 g; 42,119 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 9/1), o produto 2-(4-fluoro-3-trifluorometilfenóxi) -etanol na forma de sólido incolor (8,900 g; 94%). LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H] + : sem ionização.
A. 5 Síntese de aldeídos R1-O-CH2-CHO (3-Trifluorometilfenóxi) -acetaldeído
(procedimento geral de oxidação de álcoois primários em aldeídos de acordo com o procedimento de Swern)
Uma solução resfriada (-78 °C) de cloreto de oxalila (0,49 ml; 5,821 mmol) em DCM anidro (25 ml) foi tratada em gotas com uma solução de sulfóxido de dimetila (0,91 ml; 11,641 mmol) em DCM anidro (4 ml) . Após dez minutos, adicionou-se uma solução de 2-(3-
trifluorometilfenóxi) -etanol (0,800 g; 3,880 mmol) em DCM (8 ml) em gotas e a mistura de reação foi adicionalmente agitada a -78 0C por trinta minutos. Adicionou-se em seguida TEA (2,70 ml; 19,402 mmol) em gotas e, após dez minutos, a mistura resultante foi mantida em aquecimento a 0 0C antes da adição de uma mistura de água (2,5 ml) e DCM (25 ml). A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 2 5 ml) e as camadas orgânicas misturadas foram lavadas em seguida com NaHCO3 aquoso saturado (2 0 ml) , secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida para gerar (3-trifluorometilfenóxi) -acetaldeído na forma de óleo amarelo (0,792 g; 99%) . Este aldeído foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. (3,4-Dimetilfenóxi) -acetaldeído
Uma solução resfriada (-78 °C) de cloreto de oxalila (0,76 ml; 9,000 mmol) em DCM anidro (4 0 ml) foi tratada em gotas com uma solução de sulfoxido de dimetila (1,40 ml; 18, 000 mmol) em DCM anidro (6 ml) . Após dez minutos, adicionou-se uma solução de 2-(3,4-dimetilfenóxi) -etanol (0,997 g; 6,000 mmol) em DCM (12 ml) em gotas e a mistura de reação foi adicionalmente agitada a -78 0C por trinta minutos. Adicionou-se em seguida TEA (4,17 ml; 30,000 mmol) em gotas e, após dez minutos, a mistura resultante foi mantida em aquecimento a 0 0C antes da adição de uma mistura de água (4 ml) e DCM (40 ml) . A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 40 ml) e as camadas orgânicas misturadas foram lavadas em seguida com NaHCO3 aquoso saturado (3 0 ml) , secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida para gerar (3,4-dimetilfenóxi) -acetaldeído na forma de óleo amarelo (0,985 g; 99%).
(4-Trifluorometilfenóxi) -acetaldeído Segundo o procedimento geral descrito acima para a oxidação de álcoois sob condições Swern, a oxidação de 2- (4-trifluorometilfenóxi) -etanol (0,800 g; 3,880 mmol) gerou o aldeído alvo (4-trifluorometilfenóxi) -acetaldeído (0,792 g; 99%) na forma de óleo amarelo que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional.
(4-Fluoro-3 -tri fluorometilfenóxi) -acetaldeído Segundo o procedimento geral descrito acima para a oxidação de álcoois sob condições Swern, oxidação de 2- (4-fluoro-3-trifluorometilfenóxi) -etanol (0,450 g; 2,008 mmol) gerou o aldeído alvo (4-fluoro-3-
trifluorometilfenóxi) -acetaldeído (0,446 g; 100%) na forma de óleo amarelo que foi utilizado para a etapa a seguir sem purificação adicional.
B Síntese de imidazóis substituídos B.1 Síntese de imidazóis com base em deiodização regiosseletiva 4,5-Di-iodo-2-etil-lH-imidazol
A uma solução levemente amarela de 2-etilimidazol (15,000 g; 156,035 mmol) em dioxano (250 ml) e água destilada (250 ml) , adicionou-se sucessivamente, à temperatura ambiente (em uma parcela), carbonato de sódio (49,614 g; 468,104 mmol) e iodo (87,126 g; 343,276 mmol). A mistura de reação heterogênea marrom resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por 24 horas. Adicionou-se em seguida EA (500 ml) , seguido por uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (45 g de Na2S2O3 em 300 ml de água) . A camada orgânica homogênea amarela foi separada e lavada adicionalmente com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (3 0 g de Na2S2O3 em 300 ml de água) e, finalmente, com salmoura (200 ml) . A camada orgânica amarela foi seca em seguida sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar o produto puro 4,5-di-iodo-2-etil-lH- imidazol na forma de sólido amarelo claro que foi adicionalmente seco sob HV (49,76 g; 92%). LC-MS: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 34 9,18 g/mol. Terc-butil éster de ácido [2-(2-etil-4,5-di- iodoimidazol-l-il) -etil] -carbâmico
A uma solução de 4,5-di-iodo-2-etil-lH-imidazol (10,000 g; 28,743 mmol) em DMF anidro (140 ml), adicionou- se em parcelas, à temperatura ambiente, 55 a 65% de hidreto de sódio umedecido com óleo (1,379 g; 34,491 mmol). A mistura resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por vinte minutos. A mistura foi aquecida em seguida a 100 0C e adicionou-se uma solução homogênea incolor de brometo de 2-(Boc-amino) -etila (7,085 g; 31,617 mmol) em DMF anidro (100 ml) em gotas por uma hora com um funil de adição. Após o término da adição, a mistura homogênea laranja escura resultante foi adicionalmente aquecida a 100 0C por lh3 0. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se lentamente água (3 00 ml). A mistura é extraída com éter (7 x 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (3 x 100 ml) , secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida para gerar um óleo amarelo (13,020 g). 0 produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) para gerar o produto bruto terc-butil éster de ácido [2-(2-etil-4,5-di- iodoimidazol-l-il) -etil] -carbâmico na forma de sólido amarelo claro, que foi adicionalmente seco sob HV (9,950 g; 70,5%). LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H] + = 492,33 g/mol.
Terc-butil éster de ácido [2-(2-etil-4- iodoimidazol-l-il) -etil] -carbâmico
Uma solução de terc-butil éster de ácido [2- (2- etil-4,5-di-iodoimidazol-l-il) -etil] -carbâmico (22,990 g; 46,813 mmol) em THF anidro (280 ml), sob nitrogênio, foi resfriada a -40 0C e uma solução de 3 M EtMgBr em éter (15,6 ml; 46,8 mmol) foi adicionada em gotas em seguida ao longo de quinze minutos. Após a adição, a solução resultante foi agitada de -40 0C a -30 0C por dez minutos (conversão = 55% de acordo com LC-MS) e foram adicionados 3M EtMgBr em éter (10 ml; 3 0 mmol) adicionais até o término da reação. A mistura de reação foi tratada em seguida com água (10 ml) a -4 0 °C e mantida em aquecimento à temperatura ambiente. Adicionou-se éter (3 00 ml) e a solução resultante foi lavada com água (2 00 ml) e salmoura (200 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar um sólido amarelo (16,95 g) . 0 produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto bruto terc-butil éster de ácido [2-(2-etil-4- iodoimidazol-l-il) -etil] -carbâmico na forma de sólido amarelo (15,500 g; 91%). LC-MS: tR = 0,65 min; [M+H] + = 366,39 g/mol.
2- (2-Etil-4-iodoimidazol-l-il) -etilamina
A uma solução resfriada com gelo de terc-butil éster de ácido [2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) -etil] carbâmico (5,720 g; 15,662 mmol) em DCM (125 ml), adicionou-se lentamente 4N HCl em dioxano (78 ml; 312 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 0 0C por quinze minutos e, em seguida, à temperatura ambiente por uma hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e, em seguida, sob HV. 0 produto 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) - etilamina foi obtido na forma de sólido bege claro (5,96 g; 100%; presença de 3 eq. de HCl) . LC-MS: tR = 0,14 min; [M+H]+ = 266,24 g/mol.
A fim de gerar a amina livre para reação de Pictet-Spengler, o sal de cloridrato seco anteriormente 5 (5,96 g; com 3 eq. HCl) foi suspenso em etanol anidro (20 ml) e adicionou-se .N-etildi-isopropilamina (12,1 ml; 70,680 mmol; 4,5 eq.) . A solução homogênea resultante foi apropriada em seguida para reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas.
4,5-Di-iodo-2-metil-lH-imidazol
A uma solução homogênea levemente amarela de 2- metilimidazol (15,000 g; 182,680 mmol) em dioxano (305 ml) e água destilada (3 05 ml) , adicionou-se sucessivamente, à temperatura ambiente (em uma parcela) carbonato de sódio 15 (58,086 g; 548,040 mmol) e iodo (102,005 g; 401,896 mmol). A mistura de reação heterogênea marrom resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por 24 horas. Adicionou-se em seguida EA (900 ml), seguido por uma solução aquosa de tiossulfato de sódio 20 (54 g de Na2S2O3 em 540 ml de água) . A camada orgânica homogênea amarela foi separada e lavada adicionalmente com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (36 g de Na2S2O3 em 3 00 ml de água) e, finalmente, com salmoura (3 00 ml) . A camada orgânica amarela foi seca em seguida sobre MgSO4 25 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar o produto puro 4,5-di-iodo-2-metil-lH- imidazol na forma de sólido amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (61,000 g; 100%). LC-MS: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 33 5,14 g/mol. Terc-butil éster de ácido [2-(2-metil-4,5-di- iodoimidazol-l-il) -etil] -carbâmico
A uma solução de 4,5-di-iodo-2-metil-lH-imidazol (5,000 g; 14,975 mmol) em DMF anidro (75 ml), adicionou-se em parcelas, à temperatura ambiente, 55 a 65% de hidreto de sódio umedecido com óleo (719 mg; 17,975 mmol). A mistura resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por vinte minutos. A mistura foi aquecida em seguida a 100 0C e adicionou-se uma solução homogênea incolor de brometo de 2-(Boc-amino) -etila (3,691 g; 16,4 73 mmol) em DMF anidro (50 ml) em gotas por uma hora com um funil de adição. Após o término da adição, a mistura homogênea laranja escura resultante foi adicionalmente aquecida a 100 0C por lhl5. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se lentamente água (300 ml) . A mistura é extraída com éter (4 x 200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sobre salmoura (100 x ml) , secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida para gerar um óleo laranja (6,570 g). O produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 10/1) para gerar o produto bruto terc-butil éster de ácido [2-(2-metil-4,5-di-iodoimidazol-
1-il) -etil] -carbâmico como um sólido amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (4,400 g; 62%). LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 478,28 g/mol.
Terc-butil éster de ácido [2-(4-iodo-2- metilimidazol-l-il) -etil] -carbâmico
Uma solução de terc-butil éster de ácido [2- (2- metil-4,5-di-iodoimidazol-l-il) -etil] -carbâmico (13,300 g; 27,878 mmol) em THF anidro (160 ml), sob nitrogênio, foi resfriada a -40 0C e uma solução de I M EtMgBr em THF (27,9 ml; 27,9 mmol) foi adicionada em gotas em seguida ao longo de vinte minutos. Após a adição, a solução resultante foi agitada de -40 0C a -30 0C por dez minutos, (conversão = 64% de acordo com LC-MS) e foram agregados IM EtMgBr em THF (11,15 ml; 11,15 mmol) adicionais até o término da reação. A mistura de reação foi tratada em seguida com água (8 ml) a -4 0 0C e mantida em aquecimento à temperatura ambiente. Adicionou-se éter (150 ml) e a solução resultante foi lavada com água (100 ml) e salmoura (100 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar um óleo laranja (11,1 g) . O produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto bruto terc-butil éster de ácido [2-(2-metil-4-iodoimidazol-l-il) -etil] -carbâmico na forma de sólido amarelo (7,270 g; 74%). LC-MS: tR - 0,62 min; [M+H]+ = 352,34 g/mol.
2-(4-Iodo-2-metilimidazol-l-il) -etilamina
A uma solução resfriada com gelo de terc-butil éster de ácido [2-(4-iodo-2-metilimidazol-l-il) -etil] carbâmico (2,800 g; 7,973 mmol) em DCM (45 ml), adicionou- se lentamente 4N HCl em dioxano (28,25 ml; 113,000 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 0 0C por quinze minutos e, em seguida, à temperatura ambiente por uma hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e, em seguida, sob HV. O produto 2-(4-iodo-2-metilimidazol-l-il) -etilamina foi obtido na forma de sólido bege claro (2,880 g; 100%; presença de 3 eq. de HCl) . LC-MS: tR = 0,14 min; [M+H]+ = 251,92 g/mol.
A fim de gerar a amina livre para reação de Pictet-Spengler, o sal de cloridrato seco anteriormente (2,880 g; com 3 eq. HCl) foi suspenso em etanol anidro (9 ml) e adicionou-se .W-etildi-isopropilamina (6,2 ml; 36,216 mmol; 4,5 eq.) . A solução homogênea resultante foi apropriada em seguida para reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas.
4,5-Di-iodo-2-isopropil-lH-imidazol
A uma solução homogênea levemente amarela de 2- isopropilimidazol (10,000 g; 90,778 mmol) em dioxano (155 ml) e água destilada (155 ml), adicionou-se sucessivamente à temperatura ambiente (em uma parcela) carbonato de sódio (28,865 g; 272,333 mmol) e iodo (50,688 g; 199,711 mmol). A mistura de reação heterogênea marrom resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por 24 horas. Adicionou-se em seguida EA (450 ml) , seguido por uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (27 g de Na2S2O3 em 270 ml de água) . A camada orgânica homogênea amarela foi separada e lavada adicionalmente com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (18 g de Na2S2O3 em 18 0 ml de água) e, finalmente, com salmoura (13 0 ml) . A camada orgânica amarela foi seca em seguida sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar o produto puro 4,5-di-iodo-2-isopropil- líf-imidazol na forma de sólido amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (31,810 g; 97%) . LC-MS: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 363,19 g/mol. Terc-butil éster de ácido [2-(4,5-di-iodo-2- isopropilimidazol-l-il) -etil] -carbâmico
A uma solução amarela de 4,5-di-iodo-2-isopropil- lH-imidazol (10,000 g; 27,629 mmol) em DMF anidro (140 ml), adicionou-se em parcelas, à temperatura ambiente, 55 a 65% de hidreto de sódio umedecido com óleo (1,326 g; 33,154 mmol). A mistura resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por vinte minutos. A mistura foi aquecida em seguida a 100 0C e adicionou-se uma solução homogênea incolor de brometo de 2-(Boc-amino)
etila (6,810 g; 30,391 mmol) em DMF anidro (100 ml) em gotas por uma hora com um funil de adição. Após o término da adição, a mistura resultante foi adicionalmente aquecida a 100 0C por lh30. A mistura de reação foi resfriada a 0 0C e adicionou-se lentamente água (300 ml). A mistura é extraída com éter (5 χ 15 0 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sobre salmoura (100 χ ml) , secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida para gerar um óleo laranja. 0 produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto puro terc-butil éster de ácido [2-(4,5-di- iodo-2-isopropilimidazol-1-il) -etil] -carbâmico na forma de sólido amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (9,720 g; 70%). LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 506,32 g/mol. Terc-butil éster de ácido [2-(4-iodo-2-
isopropilimidazol-l-il) -etil] -carbâmico
Uma solução de terc-butil éster de ácido [2-(4,5- di- iodo-2 -isopropilimidazol-1-il) -etil] -carbâmico (22,930 g; 4 5,3 94 mmol) em THF anidro (280 ml), sob nitrogênio, foi resfriada a -40 0C e uma solução de 3 M EtMgBr em éter (15,2 ml; 45,600 mmol) foi adicionada em gotas em seguida ao longo de dez minutos. Após a adição, a solução resultante foi agitada de -40 0C a -30 0C por dez minutos.
(conversão = 55% de acordo com LC-MS) e foram agregados 3 M EtMgBr em éter (7.6 ml; 22.800 mmol) adicionais. Por fim, para completar esta reação, realizou-se uma última adição de 3 M EtMgBr em éter (2,9 ml; 8,700 mmol). A mistura de reação foi tratada em seguida com água (10 ml) a -40 0C e mantida em aquecimento à temperatura ambiente. Adicionou-se éter (3 00 ml) e a solução resultante foi lavada com água (200 ml) e salmoura (200 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar um sólido amarelo (16,950 g) . O produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto puro terc-butil éster de ácido [2- (4-iodo-2-isopropilimidazol-l-il) -etil] -carbâmico na forma de sólido amarelo (15,800 g; 92%). LC-MS: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 380,39 g/mol. 2-(4-Iodo-2-isopropilimidazol-l-il) -etilamina
A uma solução resfriada com gelo de terc-butil éster de ácido [2-(4-iodo-2-isopropilimidazol-l-il) -etil] -carbâmico (3,011 g; 7,941 mmol) em DCM (75 ml), adicionou- se lentamente 4N HCl em dioxano (4 0 ml; 16 0 mmol) . A suspensão resultante foi agitada a 0 0C por quinze minutos e, em seguida, à temperatura ambiente por 2h45. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e, em seguida, sob HV. O produto 2- (4-iodo-2-isopropilimidazol-1-il) -etilamina foi obtido na forma de sólido incolor (2,720 g; 100%; presença de 2 eq. de HCl) . LC-MS: tR = 0,19 min; [M+H]+ = 280,17 g/mol.
A fim de gerar a amina livre para reação de Pictet-Spengler, o sal de cloridrato seco anteriormente (2,72 0 g; com 2 eq. HCl) foi suspenso em etanol anidro (8 ml) e adicionou-se W-etildi-isopropilamina (4,0 ml; 23,3 00 mmol; 3 eq.). A solução homogênea resultante foi apropriada em seguida para reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas. 4,5-Di-iodo-2-propil-lH-imidazol
A uma solução homogênea levemente amarela de 2- propilimidazol (10,000 g; 86,239 mmol) em dioxano (155 ml) e água destilada (155 ml) , adicionou-se sucessivamente, a temperatura ambiente (em uma parcela), carbonato de sódio (27,559 g; 258,716 mmol) e iodo (48,154 g; 189,725 mmol). A mistura de reação heterogênea marrom resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por 24 horas. Adicionou-se em seguida EA (350 ml), seguido por uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (30 g de Na2S2O3 em 2 00 ml de água) . A camada orgânica homogênea amarela foi separada e lavada adicionalmente com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (30 g de Na2S2O3 em 200 ml de água) e, finalmente, com salmoura (2 χ 200 ml) . A camada orgânica amarela foi seca em seguida sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar o produto puro 4,5-di-iodo-2-propil-lH- imidazol na forma de sólido amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (30,660 g; 98%). LC-MS: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 362,73 g/mol. Terc-butil éster de ácido [2-(4,5-di-iodo-2- propilimidazol-l-il) -etil] -carbâmico
A uma solução de 4,5-di-iodo-2-propil-lH-imidazol (15,000 g; 41,443 ramol) em DMF anidro (260 ml), adicionou- se em parcelas, à temperatura ambiente, 55 a 65% de hidreto de sódio umedecido com óleo (1,989 g; 49,732 mmol). A mistura resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por vinte minutos. A mistura foi aquecida em seguida a 100 0C e adicionou-se uma solução homogênea incolor de brometo de 2-(Boc-amino) -etila (10,216 g; 45,587 mmol) em DMF anidro (100 ml) em gotas por uma hora com um funil de adição. Após o término da adição, a mistura homogênea laranja escura resultante foi adicionalmente aquecida a 100 0C por lh30. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se lentamente água (3 00 ml). A mistura é extraída com éter (3 χ 2 00 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 χ 100 ml) , secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida para gerar um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por meio de FC (heptano/EA = l/l) para gerar o produto puro terc-butil éster de ácido [2-(4,5-di-iodo-2-propilimidazol- 1-il) -etil] -carbâmico na forma de sólido amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (8,690 g; 42%). LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 505,77 g/mol.
Terc-butil éster de ácido [2-(4-iodo-2- propilimidazol-l-il) -etil] -carbâmico
Uma solução de terc-butil éster de ácido [2-(4,5- di-iodo-2-propilimidazol-l-il) -etil] -carbâmico (8,690 g; 17,204 mmol) em THF anidro (100 ml), sob nitrogênio, foi resfriada a -40 0C e uma solução de 1 M EtMgBr em THF (20,5 ml; 2 0,5 mmol; 1,2 eq.) foi adicionada em gotas em seguida ao longo de quinze minutos. Após a adição, a solução resultante foi agitada de -40 0C a -30 0C por dez minutos, (conversão = 55% de acordo com LC-MS) e agregou-se 1 M EtMgBr em THF (13,9 ml; 13,9 mmol; 0,8 eq.) adicional a fim de completar a reação. A mistura de reação foi tratada em seguida com água (5 ml) a -40 0C e mantida em aquecimento à temperatura ambiente. Adicionou-se éter (200 ml) e a solução resultante foi lavada com salmoura (2 χ 200 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 20/1) para gerar o produto puro terc-butil éster de ácido [2-(4-iodo-2- propilimidazol-l-il) -etil] -carbâmico na forma de óleo amarelo (6,110 g; 94%). LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 3 80,00 g/mol.
2- (4-Iodo-2-propiliittidazol-l-il) -etilamina A uma solução resfriada com gelo de terc-butil
éster de ácido [2-(4-iodo-2-propilimidazol-l-il) -etil] - carbâmico (6,110 g; 16,111 mmol) em DCM (100 ml), foram lentamente adicionados 4 N HCl em dioxano (80,5 ml; 322 mmol; 2 0 eq.). A suspensão resultante foi agitada a 0 °C por quinze minutos e, em seguida, à temperatura ambiente por duas horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e, em seguida, sob HV. Foi obtido o produto 2-(4- iodo-2-propilimidazol-1-il) -etilamina na forma de sólido incolor (5,620 g; 100%; presença de 2 eq. de HCl) . LC-MS: tR = 0,24 min; [M+H]+ = 279,96 g/mol.
A fim de gerar a amina livre 2-(4-iodo-2- propilimidazol-l-il) -etilamina para reação de Pictet- Spengler, o sal de cloridrato seco anteriormente (5,62 0 g; com 2 eq. HCl) foi suspenso em etanol anidro (35 ml) e adicionou-se N-etildi-isopropilamina (10 ml; 58,413 mmol; 3,6 eq.). A solução homogênea resultante foi apropriada em seguida para reação de Pictet-Spengler assistida por micro- ondas.
I-Tritiil-IH- imidazol-2-carbaldeído
Uma solução amarela resfriada (-78 °C) de 1- (trifenilmetil)imidazol (25,000 g; 80,542 mmol) em THF anidro (750 ml) foi tratada em gotas (em 55 minutos) com uma solução 1,6 M de butil lítio em hexanos (55,35 ml; 88,560 mmol). Após a adição, a solução homogênea rosa resultante foi adicionalmente agitada a -78 °C, sob nitrogênio, por trinta minutos antes da adição de uma solução de DMF anidro (6,8 ml; 88,186 mmol) em THF anidro (4 0 ml) em gotas (em quarenta minutos) . A mistura resultante foi adicionalmente agitada a -78 0C sob nitrogênio, por uma hora antes da adição de NH4Cl saturado aquoso (50 ml) em gotas. Adicionou-se sucessivamente éter (300 ml) e água (400 ml) e essa mistura foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente. A camada orgânica amarela foi adicionalmente lavada com água (3 00 ml) , seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 30/1) para gerar o produto puro 1-tritil- lH-imidazol-2-carbaldeído na forma de sólido amarelo claro que foi adicionalmente seco sob HV (20,660 g; 76%). LC-MS: tR = 1,03 min; [M+H] +: sem ionização.
(1 - Tritil - IiT- imidazol - 2 - il) -MeOH Uma mistura heterogênea de 1-tritil-IH-imidazol-
2-carbaldexdo (6,310 g; 18,646 mmol) em MeOH anidro (150 ml) foi aquecida a 4 5 °C e tratada em parcelas com boro- hidreto de sódio (2,116 g; 55,938 mmol). Após o término da adição, prosseguiu o aquecimento a 45 0C por duas horas. A mistura de reação foi mantida em resfriamento â temperatura ambiente em seguida, filtrada e o sólido incolor descartado foi adicionalmente lavado com clorofórmio. O filtrado foi concentrado até secar sob pressão reduzida, gerando o produto esperado (l-tritil-lH-imidazol-2-il) -MeOH como um sólido incolor que foi adicionalmente seco sob HV (6,340 g; 99%). Este produto seco foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+: sem ionização.
2-Metoximetil-I-tritil-1H-imidazol Uma solução homogênea incolor resfriada (0 °C) de
(1-tritil-IH-imidazol-2-il) -MeOH (6,340 g; 18,624 mmol) em THF anidro (100 ml) foi tratada com hidreto de sódio (2,234 g; 55,871 mmol; 60% NaH umedecido com óleo). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por vinte minutos e novamente resfriada (0 °C) antes da adição de uma solução homogênea incolor de iodometano (2 ml; 32,055 mmol) em THF anidro (18 ml) em gotas. A mistura resultante foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente e adicionalmente agitada por uma hora e meia. Adicionou-se em seguida água (50 ml) em gotas, seguida por éter (100 ml) . A camada aquosa foi adicionalmente extraída com éter (2 χ 50 ml) e os extratos orgânicos misturados foram secos sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 5 0/1) gerou o produto puro 2-metoximetil-l-tritil-lH-imidazol na forma de sólido cinza que foi seco adicionalmente sob HV (3,370 g; 51%). LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H] +: sem ionização. 2-Metoximetil-IH-imidazol
Uma mistura heterogênea de 2-metoximetil-1- tritil-lH-imidazol (3,892 g; 10,980 mmol) em MeOH anidro (320 ml) foi tratada com ácido acético (16 ml) e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo (75 °C) por duas horas. A solução homogênea amarela resultante foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente e concentrada em seguida até secar sob pressão reduzida. Adicionou-se DCM (30 ml) e essa camada orgânica foi extraída com água (3 χ ml) . As camadas aquosas misturadas foram concentradas até secar sob pressão reduzida para gerar o produto esperado 2-metoximetil-IH-imidazol na forma de óleo amarelo que foi adicionalmente seco sob alto vácuo (1,230 g; 99%). LC-MS: tR = 0,15 min; [M+H]+: sem ionização.
4,5-Di-iodo-2-metoximeti1-1H-imidazol Uma solução homogênea de 2-metoximetil-IH-
imidazol (1,230 g; 10,969 mmol) em dioxano (20 ml) e água (2 0 ml) foi tratada com sucesso à temperatura ambiente com carbonato de sódio (3,487 g; 32,908 mmol) e iodo (6,125 g; 24,132 mmol). A mistura de reação heterogênea marrom resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por 24 horas. Adicionou-se em seguida EA (60 ml) , seguido por uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (3,5 g de Na2S2O3 em 35 ml de água). A camada orgânica homogênea amarela foi separada e lavada adicionalmente com uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (2,3 g de Na2S2O3 em 23 ml de água) e, finalmente, com salmoura (25 ml) . A camada orgânica amarela foi seca em seguida sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar o produto puro 4,5- di-iodo-2-metoximetil-líf-imidazol na forma de sólido amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (3,006 g; 75%). LC-MS: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 365,09 g/mol.
Terc-butil éster de ácido [2-(4,5-di-iodo-2- metoximetilimidazol-l-il) -etil] -carbâmico
A uma solução de 4,5-di-iodo-2-metoximetil-lH- imidazol (3,000 g; 8,244 mmol) em DMF anidro (35 ml), adicionou-se em parcelas, à temperatura ambiente, 55 a 65% de hidreto de sódio umedecido com óleo (395 mg; 9,895 mmol). A mistura resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por vinte minutos. A mistura foi aquecida em seguida a 100 0C e adicionou-se uma solução homogênea incolor de brometo de 2-(Boc-amino) etila (2,032 g; 9,068 mmol) em DMF anidro (30 ml) em gotas por quinze minutos com um funil de adição. Após o término da adição, a mistura homogênea laranja escura resultante foi adicionalmente aquecida a 100 0C por lh45. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e adicionou-se lentamente água (175 ml) . A mistura foi extraída com éter (4 χ 12 0 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 50/1) para gerar o produto puro terc- butil éster de ácido [2-(4,5-di-iodo-2-metoximetilimidazol- 1-il) -etil] -carbâmico na forma de sólido amarelo claro que foi adicionalmente seco sob HV (3,050 g; 73%). LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 508,16 g/mol.
Terc-butil éster de ácido [2-(4-iodo-2- metoximetilimidazol-1-il) -etil] -carbâmico
Uma solução de terc-butil éster de ácido [2-(4,5- di-iodo-2-metoximetilimidazol-1-il) -etil] -carbâmico (3,050 g; 6,015 mmol) em THF anidro (30 ml), sob nitrogênio, foi resfriada a -40 0C e adicionou-se em seguida uma solução de 1 M EtMgBr em THF (6,02 ml; 6,02 mmol) em gotas por dez minutos. Após a adição, a solução resultante foi agitada de -40 0C a -30 0C por dez minutos (conversão = 53% de acordo com LC-MS) e agregou-se 1 M EtMgBr (3 ml; 3 mmol) adicional. Prosseguiu-se com a agitação a -40 0C por vinte minutos adicionais (término da reação). A mistura de reação foi tratada em seguida com água (2 ml) a -40 0C e mantida em aquecimento à temperatura ambiente. Adicionou-se éter (40 ml) e a solução resultante foi lavada com água (25 ml) e salmoura (30 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 50/l) para gerar o produto bruto terc-butil éster de ácido [2-(4-iodo-2- metoximetilimidazol-l-il) -etil] -carbâmico na forma de sólido amarelo (1,645 g; 72%). LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 3 82,2 9 g/mol.
2- (4-Iodo-2-metoximetilimidazol-l-il) -etilamina
A uma solução resfriada com gelo de terc-butil éster de ácido [2-(4-iodo-2-metoximetilimidazol-l-il) etil] -carbâmico (3,051 g; 8,003 mmol) em DCM (60 ml), adicionou-se lentamente 4N HCl em dioxano (40 ml; 160 mmol). A suspensão resultante foi agitada a 0 0C por quinze minutos e, em seguida, à temperatura ambiente por duas horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e, em seguida, sob HV. O produto 2-(4-iodo-2- metoximetilimidazol-l-il) -etilamina foi obtido na forma de sólido bege claro (2,750 g; 100%; presença de 2 eq. de HCl) . LC-MS: tR = 0,21 min; [M+H] + = 282,24 g/mol.
A fim de gerar a amina livre para reação de Pictet-Spengler, o sal de cloridrato seco anteriormente (2,750 g; com 2 eq. HCl) foi suspenso em etanol anidro (9 ml) e adicionou-se W-etildi-isopropilamina (4,1 ml; 23,949 mmol; 3 eq.). A solução homogênea resultante foi apropriada em seguida para reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas.
2,4,5-Tri-iodo-1H- imidazol
A uma solução homogênea levemente amarela de imidazol (5,000 g; 73,444 mmol) em dioxano (135 ml) e água destilada (135 ml) , adicionou-se sucessivamente, à temperatura ambiente (em uma parcela), carbonato de sódio (35,029 g; 330,500 mmol) e iodo (61,515 g; 242,366 mmol). A mistura de reação heterogênea marrom resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por 24 horas. Adicionou-se em seguida EA (250 ml) , seguido por uma solução aquosa de tiossulfato de sódio (22,50 g de Na2S2O3 em 150 ml de água) . A camada orgânica homogênea amarela foi seca em seguida sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar o produto puro 2,4,5-tri-iodo-lH-imidazol na forma de sólido amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (32,700 g; 100%). LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 447,03 g/mol.
Terc-butil éster de ácido [2 -(2,4,5-tri- iodoimidazol-l-il) -etil] -carbâmico
A uma solução amarela de 2,4,5-tri-iodo-lH- imidazol (15,295 g; 34,313 mmol) em DMF anidro (200 ml), adicionou-se parceladamente, à temperatura ambiente, 55 a 65% hidreto de sódio umedecido com óleo (2,058 g; 51,469 mmol). A mistura resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente, sob nitrogênio, por vinte minutos. A mistura foi aquecida em seguida a 100 0C e adicionou-se uma solução homogênea incolor de brometo de 2-(Boc-amino) etila (11,534 g; 51,469 mmol) em DMF anidro (100 ml) em gotas por uma hora, com um funil de adição. Após o término da adição, a mistura resultante foi adicionalmente aquecida a 100 0C por uma hora. A mistura de reação foi resfriada a 0 0C e adicionou-se lentamente água (200 ml) . A mistura é extraída com éter (5 χ 2 00 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida para gerar um óleo amarelo. 0 produto bruto foi purificado por meio de FC (heptano/EA = 3/2) para gerar o produto puro terc-butil éster de ácido [2-(2,4,5- tri-iodoimidazol-l-il) -etil] -carbâmico na forma de um sólido incolor que foi adicionalmente seco sob HV (8,54 0 g; 42%). LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 589,89 g/mol.
Terc-butil éster de ácido [2-(4-iodoimidazol-l- il) -etil] -carbâmico
Uma solução de terc-butil éster de ácido [2- (2,4,5-tri-iodoimidazol-1-il) -etil] -carbâmico (8,120 g; 13,787 mmol) em THF anidro (100 ml), sob nitrogênio, foi resfriada a -40 0C e uma solução de 1 M EtMgBr em THF (27,6 ml; 27,6 mmol) foi adicionada em gotas em seguida por quinze minutos. Após a adição, a mistura leitosa resultante foi agitada de -40 0C a -30 °C por dez minutos (término da reação de acordo com LC-MS) . A mistura de reação foi tratada em seguida com água (5 ml) a -40 0C e mantida em aquecimento à temperatura ambiente. Adicionou-se éter (100 ml) e a solução resultante foi lavada com água (150 ml) e salmoura (150 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar um óleo púrpura (5,480 g) . O produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 2 0/1) para gerar o produto puro terc-butil éster de ácido [2- (4- iodoimidazol-l-il) -etil] -carbâmico na forma de sólido incolor (2,940 g; 63%). LC-MS: tR = 0,62 min; [M+H] + = 338,07 g/mol. 2-(4-Iodoimidazol-1-il) -etilamina
A uma solução resfriada com gelo de terc-butil éster de ácido [2-(4-iodoimidazol-l-il) -etil] -carbâmico (6,154 g; 18,253 mmol) em DCM (200 ml), adicionou-se lentamente 4N HCl em dioxano (91 ml; 364 mmol) . A suspensão resultante foi agitada a 0 0C por quinze minutos e, em seguida, à temperatura ambiente por uma hora. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e, em seguida, sob HV. O produto 2-(4-iodoimidazol-l-il) -etilamina foi obtido na forma de sólido incolor (5690 g; 100%; presença de 2 eq. de HCl) . LC-MS: tR = 0,15 min; [M+H]+ = 238,14 g/mol.
A fim de gerar a amina livre para reação de Pictet-Spengler, o sal de cloridrato seco anteriormente (5,6 80 g; com 2 eq. HCl) foi suspenso em etanol anidro (80 ml) e adicionou-se N-etildi-isopropilamina (9,37 ml; 54,759 mmol; 3 eq.). A solução homogênea resultante foi apropriada em seguida para reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas.
B.2 Síntese de imidazóis a partir de imidazóis dissubstituídos
Síntese de derivados de 2-imidazol-l-iletilamina por meio de tf-alquilação de imidazóis dissubstituídos (procedimento geral (GP9))
Hidróxido de sódio (180 mmol; pó) e hidrogeniossulfato de tetrabutilamônio (1,80 mmol) foram adicionados sucessivamente a uma solução do derivado de imidazol correspondente (45,00 mmol) em MeCN (100 ml). Após trinta minutos, adicionou-se cloridrato de 2-cloroetilamina (54,00 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 24 horas sob refluxo. A suspensão obtida foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para gerar um óleo bruto que foi utilizado sem purificação adicional. 2-(2,4-Dimetilimidazol-l-il) -etilamina
Preparado por meio de N-alquilação de 2,4- diimetil-lH-imidazol de acordo com o procedimento geral descrito anteriormente (GP9).
NMR 1H (CDCl3; 300 MHz) : δ = 6,50 (s; 1H) , 3,76 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H) , 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
2-(2-Etil-4-metilimidazol-l-il) -etilamina
Preparado por meio de N-alquilação de 2-etil-4- metil-lH-imidazol de acordo com o procedimento geral descrito anteriormente (GP9).
NMR 1H (CDCl3; 300 MHz) : δ = 6,43 (s; 1H) , 3,70 (t, J = 6,2 Hz7 2H), 2,84 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,52 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 3H). C- Síntese de derivados de 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
C.l Síntese de derivados de 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina por meio de reação de Pictet- Spengler assistida por micro-ondas seguida por proteção com Boc.
Terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (procedimento geral para reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (GP10))
Uma solução homogênea de 2-(2-etil-4- iodoimidazol-l-il) -etilamina (518 mg; 1,954 mmol) em etanol anidro (2,5 ml) foi tratada com uma solução de 3-(4- trifluorometilfenil) -propionaldeído (3 95 mg; 1,954 mmol) em etanol anidro (2,5 ml) . A mistura foi vedada e colocada no forno de micro-ondas (70 W; 110 °C; 13 bar; 10 min) . Esta reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas foi repetida por três vezes adicionais com a mesma quantidade de material de partida. As misturas de reação bruta resultantes foram finalmente misturadas e concentradas até secar sob pressão reduzida, gerando a 3- etil-l-iodo-8- [2- (4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina bruta (óleo marrom; 5,370 g) . LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H] + = 450,28 g/mol. A 3-etil-l-iodo-8-[2-(4-trifluorometilfenil)
etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina bruta (quantidade teórica: 7,815 mmol) foi dissolvida em DCM anidro (10 ml) e adicionou-se .N-etildi-isopropilamina (2,67 ml; 15,630 mmol). A mistura resultante foi resfriada em seguida a 0 0C e adicionou-se uma solução de carbonato de di-terc-butila Boc2O (2,046 g; 9,378 mmol) em DCM anidro (5 ml) em uma parcela. Após o término da adição, a mistura de reação foi adicionalmente agitada a 0 0C por quinze minutos e â temperatura ambiente por uma noite. A mistura resultante foi lavada com salmoura em seguida (2 χ 100 ml) e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) para gerar o produto puro terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8- [2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo que foi adicionalmente seco sob HV (2,820 g; 66%). LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 550,41 g/mol. Terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8ff- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GPlO), a reação Pictet-Spengler assistida por micro-ondas gerando 8-[2-(3,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina (LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 486,38 g/mol) foi realizada em três experimentos (70 W; 110 °C; 11 bar; 10 min) com a mesma quantidade de material de partida 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) -etilamina (439 mg; 1,656 mmol).
Após proteção com Boc e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 30/1), foi obtido terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,5-difluoro -4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil- l-iodo-5, 6-di-hidro-8íí-imidazo [1, 5-a]pirazino-7-
carboxílico (2,450 g; 84%) na forma de sólido amarelo. LC- MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 586,2 9 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,4- difluorofenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8ff- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), a reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 100 °C; 8 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (355,2 mg; 1,340 mmol) e 3-(3,4-difluorofenil) - propionaldeído (228,7 mg; 1,340 mmol) gerou 8-[2-(3,4- difluorofenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5 , 6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a]pirazina que foi protegida com Boc e finalmente purificada por meio de HPLC. O produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (3,4-difluorofenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico foi isolado na forma de sólido amarelo (387,2 mg; 0,748 mmol; 56%). LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 518,08 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,5-difluoro -A- metilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5#6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), a reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 100 °C; 8 bar; 10 min) entre 2- (2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (296,9 mg; 1,120 mmol) e 3-(3,5-difluoro -4- metilfenil) -propionaldeído (206,7 mg; 1,120 mmol) gerou 8- [2-(3,5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina que foi protegido por Boc e finalmente purificado por meio de HPLC.
0 produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (3,5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico foi isolado na forma de sólido amarelo (349,3 mg; 0,657 mmol; 59%). LC- MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 532,10 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(2-fluoro- 4-trifluorometilfenil) -etil] -l-iodo-5,6-di-hidro-8ff- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxíIico Segundo o procedimento geral (GPlO), a reação de
Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 100 °C; 8 bar; 10 minutos) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (265,1 mg; 1,000 mmol) e 3-(2-fluoro-4- trifluorometilfenil) -propionaldeído (220,2 mg; 1,000 mmmol) gerou 3-etil-8- [2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil) - etil] -l-iodo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a]pirazina que foi protegida com Boc e finalmente purificada por meio de HPLC.
O produto puro terc-butil éster de ácido 3-etil-
8-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -l-iodo-5,6- di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico foi isolado na forma de sólido amarelo (396,3 mg; 0,698 mmol; 70%). LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H] + = 568,32 g/mol. Terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(3-fluoro-
4-metilfenil) -etil] -l-iodo-5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), a reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 100 °C; 8 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il)
etilamina (320,7 mg; 1,210 mmol) e 3-(3-fluoro-4- metilfenil) -propionaldeído (202 mg; 1,210 mmol) gerou 3- etil-8- [2- (3-fluoro-4-metilfenil) -etil] -l-iodo-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina que foi protegida com Boc e finalmente purificada por meio de HPLC.
0 produto puro terc-butil éster de ácido 3-etil- 8-[2-(3-fluoro-4-metilfenil) -etil] -l-iodo-5,6-di-hidro- 8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico foi isolado na forma de um sólido amarelo (394,8 mg; 0,769 mmol; 64%). LC- MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 514,3 7 g/mol. Terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-82T-imidazo [1,5-
a] pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), a reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 100 °C; 8 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (344,6 mg; 1,300 mmol) e 3-(3,4-dimetilfenil) - propionaldeído (211,4 mg; 1,3 00 mmol) e 3-(3,4- dimetilfenil) -propionaldeído (211,4 mg; 1,300 mmol) gerou 8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina que foi protegida com Boc e finalmente purificada por meio de HPLC.
O produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico foi isolado na forma de sólido amarelo (393,5 mg; 0,772 mmol; 59%). LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 510,39 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(3-fluoro- 4-trifluorometilfenil) -etil] -l-iodo-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxíIico
Segundo o procedimento geral (GP10), a reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 100 °C; 8 bar; 10 minutos) entre 2- (2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (312,8 mg; 1,180 mmol) e 3-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -propionaldeído (260,4 mg; 1,180 mmmol) gerou 3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) - etil] -l-iodo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina que foi protegida com Boc e finalmente purificada por meio de HPLC. O produto puro terc-butil éster de ácido 3-etil- 8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -l-iodo-5,6- di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico foi isolado na forma de um sólido amarelo (365,3 mg; 0,643 mmol; 54,5%). LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 568,32 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 8-[2-(2,4-difluoro -3- metilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), a reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 100 °C; 8 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (334,0 mg; 1,260 mmol) e 3 -(2,4-difluoro -3- metilfenil) -propionaldeído (232,7 mg; 1,260 mmol) gerou 8- [2-(2,4-difluoro -3-metilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina que foi protegida com Boc e finalmente purificada por meio de HPLC.
O produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (2,4-difluoro -3-metilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di- hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxilico foi isolado na forma de sólido amarelo (403,8 mg; 0,759 mmol; 60%). LC- MS: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 532,33 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-iodo-3-metil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico Segundo o procedimento geral (GPlO), a reação de
Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 110 °C; 8 bar; 10 min) entre 2-(4-iodo-2-metilimidazol-l-il) etilamina (373,8 mg; 1,489 mmol) e 3-(4- trifluorometilfenil) -propionaldeído (301 mg; 1,489 mmol) gerou l-iodo-3-metil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina que foi protegida com Boc e finalmente purificada por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1).
O produto puro terc-butil éster de ácido 1-iodo-
3-metil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5, 6-di-hidro- 8H-imidazo- [1,5-a]pirazino-7-carboxílico foi isolado na forma de um sólido amarelo (389 mg; 0,726 mmol; 49%). LC- MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 536,11 g/mol. Terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,4-dimetilfenil)
-etil] -1-iodo-3-meti 1-5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1,5-
a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), a reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 110 °C; 6 bar; 10 min) entre 2-(4-iodo-2-metilimidazol-l-il)
etilamina (758 mg; 3,020 mmol) e 3-(3,4-dimetilfenil) - propionaldeído (490 mg; 3,020 mmol) gerou 8-[2-(3,4- dimetilfenil) -etil] -l-iodo-3-metil-5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a]pirazina que foi protegida por Boc e finalmente purificada por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) .
0 produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (3,4-dimetilfenil) -etil] -l-iodo-3-metil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico foi isolado na forma de sólido amarelo (1,177 g; 2,375 mmol; 79%). LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H] + = 4 96,17 g/mol. Terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,5-difluoro -4- metilfenil) -etil] -l-iodo-3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), a reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 110 °C; 5 bar; 10 min) entre 2-(4-iodo-2-metilimidazol-l-il) etilamina (696 mg; 2,774 mmol) e 3-(3,5-difluoro -4- metilfenil) -propionaldeído (510 mg; 2,774 mmol) gerou 8- [2-(3 , 5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -l-iodo-3-metil- 5 , 6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina que foi protegida com Boc e finalmente purificada por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1).
0 produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (3 , 5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -l-iodo-3-metil-5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico foi isolado na forma de sólido amarelo (582 mg; 1,124 mmol; 41%) . LC- MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 518,12 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-iodo-3-metoximetil-8- [2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), a reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W, 95 °C, 9 bar, 10 min) entre 2-(4-iodo-2-metoximetilimidazol-l-il) - etilamina (596 mg; 2,119 mmol) e 3-(4-trifluorometilfenil) -propionaldeído (428 mg; 2,119 mmol) gerou l-iodo-3- metoximetil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina que foi protegida com Boc e finalmente purificada por meio de FC (DCM/MeOH = 30/1). O produto puro terc-butil éster de ácido 1-iodo- 3-metoximetil-8- [2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico foi isolado na forma de sólido amarelo (720 mg; 1,273 mmol; 60%) . LC- MS: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 566,31 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-iodo-3-isopropil-8- [2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazino-7-carboxílico
Uma solução homogênea de 2-(4-iodo-2- isopropilimidazol-l-il) -etilamina (541 mg; 1,938 mmol) em etanol anidro (2,5 ml) foi tratada com uma solução de 3-(4- trifluorometilfenil) -propionaldeído (481 mg; 1,954 mmol) em etanol anidro (2,5 ml). A mistura foi vedada e colocada no forno de micro-ondas (60 W; 100 °C; 8 bar; 10 min). Esta reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas foi repetida por mais três vezes e com a mesma quantidade de material de partida. As misturas de reação brutas resultantes foram finalmente misturadas e concentradas até secar sob pressão reduzida, gerando a l-iodo-3-isopropil-8- [2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo marrom. LC- MS: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 464,27 g/mol.
A 1-iodo-3 -isopropil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina bruta (quantidade teórica: 7,752 mmol) foi dissolvida em DCM anidro (20 ml) e adicionou-se N-etildi-isopropilamina (2,65 ml; 15,510 mmol). A mistura resultante foi resfriada em seguida a 0 0C e adicionou-se uma solução de carbonato de di-terc-butila Boc2O (2,030 g; 9,306 mmol) em DCM anidro (10 ml) em uma parcela. Após o término da adição, a mistura de reação foi adicionalmente agitada a 0 0C por quinze minutos e à temperatura ambiente por uma noite. Após a reação, a mistura resultante foi lavada com salmoura (2 χ 100 ml) e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) para gerar o produto puro terc-butil éster de ácido l-iodo-3-isopropil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] , 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo claro que foi adicionalmente seco sob HV (3,580 g; 82%). LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H] + = 564,45 g/mol.
Terc-butil éster de ãcido l-iodo-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), a reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (70 W; 130 °C; 10 bar; 10 min) entre 2-(4-iodoimidazol-l-il) -etilamina (4,326 g; 18,253 mmol) e 3-(4-trifluorometilfenil) propionaldeído (3,690 g; 18,253 mmol) gerou l-iodo-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina que foi protegida com Boc e finalmente purificada por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) .
0 produto puro terc-butil éster de ácido 1-iodo- 8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico foi isolado na forma de sólido amarelo (3,720 g; 7,135 mmol; 39%). LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H] + = 522,15 g/mol. Terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8- [2- (3,4,5-trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), reação Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 minutos) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) - etilamina (7,394 mmol) e 3 -(3,4,5-trifluorofenil) propionaldeído (1,391 g; 7,394 mmol) gerou 3-etil-l-iodo-8- [2 -(3,4,5-trifluorofenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a]pirazina. LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 435,86 g/mol.
Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 3- etil-l-iodo-8-[2-(3,4,5-trifluorofenil) -etil] -5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido incolor (2,010 g; 51%). LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 53 5,87 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 8-[2-(3-fluoro-4- trifluoroxnetilfenil) -etil] -l-iodo-3-metil-5,6-di-hidro- 8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP10), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(4-iodo-2-metilimidazol-l-il) etilamina (51,840 mmol) e 3-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -propionaldeído (13,125 g; 59,616 mmol) gerou 8- [2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] l-iodo-3-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a] pirazina. LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 453,93 g/mol. Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 2 0/1) gerou o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -i-iodo-3-metil- 5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo claro (15,450 g; 54%). LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 554,84 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,5-difluoro -4- metoxifenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (5,168 mmol) e 3-(3,5-difluoro -4-metoxifenil) - propionaldeído (1,034 g; 5,168 mmol) gerou 8-[2-(3,5- difluoro -4-metoxifenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina. LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 448,42 g/mol.
Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 8-[2- (3,5-difluoro -4-metoxifenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (1,440 g; 62%). LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 547,97 g/mol. Terc-butil éster de ácido 8-[2-(4-cloro-3,5- difluorofenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5#6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (4,012 mmol) e 3-(4-cloro-3,5-difluorofenil) - propionaldeído (1,030 g; 5,034 mmol) gerou 8-[2-(4-cloro- 3 , 5-difluorofenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a] pirazina. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 451,76 g/mol.
Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) gerou o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (4-cloro-3,5-difluorofenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (1,790 g; 81%). LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 551,80 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 8-[2-(3-cloro-4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (4,497 mmol) e 3-(3-cloro-4-trifluorometilfenil) -propionaldeído (1,064 g; 4,497 mmol) gerou 8-[2-(3-cloro- 4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a] pirazina. LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 483,73 g/mol. Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 2 0/1) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (3-cloro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6- di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxxlico na forma de sólido amarelo claro (2,070 g; 79%). LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 583,70 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 8-[2-(2,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (6,340 mmol) e 3 -(2,5-difluoro -A- trifluorometilfenil) -propionaldeído (1,509 g; 6,340 mmol) gerou 8-[2-(2,5-difluoro -4-trifluorometilfenil) -etil] -3- etil-l-iodo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina. LC- MS: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 485,87 g/mol.
Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 50/1) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (2,5-difluoro -4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-l- iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido levemente bege (1,890 g; 51%). LC-MS: tR =0,99 min; [M+H]+ = 585,78 g/mol. Terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-[2-(4- trifluorometoxifenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8ír-iniidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) - etilamina (5,621 mmol) e 3- (4-trifluorometoxifenil) propionaldeído (1,206 g; 5,528 mmol) gerou 3-etil-l-iodo-8- [2-(4-trifluorometoxifenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a] pirazina. LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H] + = 465,87 g/mol.
Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 40/1) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 3- etil-l-iodo-8-[2-(4-trifluorometoxifenil) -etil] -5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo (1,680 g; 53%). LC-MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 565,80 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 8-[2-(4-bromofenil) - etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-
a] pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (26,610 mmol) e 3-(4-bromofenil) -propionaldeído (6,350 g; 29,803 mmol) gerou 8-[2-(4-bromofenil) -etil] -3- etil-l-iodo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina. LC- MS: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 460,01 g/mol. Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 15/1) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (4-bromofenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de um sólido levemente bege (7,610 g; 51%). LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 562,09 g/mol.
Terc-butil éster de ãcido l-iodo-3-propil-8-[2- (4-trifluorometilfenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP10), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(4-iodo-2-propilimidazol-l-il) - etilamina (9,260 mmol) e 3- (4-trifluorometilfenil) propionaldeído (2,730 g; 13,503 mmol) gerou l-iodo-3- propil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina. LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 463,88 g/mol.
Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 1- iodo-3-propil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (4,540 g; 87%). LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 563,79 g/mol. Terc-butil éster de ácido 8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -l-iodo-3-propil-5,6-di-hidro- 8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxíIico
Segundo o procedimento geral (GPlO), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(4-iodo-2-propilimidazol-l-il) etilamina (6,840 mmol) e 3-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -propionaldeído (2,195 g; 9,970 mmol) gerou 8-[2-(3-fluoro- 4-trifluorometilfenil) -etil] -l-iodo-3-propil-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina. LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 481,75 g/mol.
Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (3 -fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -l-iodo-3-propil- 5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (3,500 g; 88%). LC-MS: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 581,87 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-[2- (2,3,5-trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazino-7-carboxíIico
Segundo o procedimento geral (GPlO), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) - etilamina (2,331 mmol) e 3 -(2, 3,5-trifluorofenil)
propionaldeído (0,600 g; 3,189 mmol) gerou 3-etil-l-iodo-8- [2 -(2,3,5-trifluorofenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1, 5-a] pirazina. LC-MS: tR = 0,69 min; [M+H] + = 436,23 g/mol. Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 3- etil-l-iodo-8-[2-(2,3,5-trifluorofenil) -etil] -5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido incolor (0,917 g; 90%). LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 536,12 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(3-fluoro- 4-metoxifenil) -etil] -l-iodo-5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP10), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (11,500 mmol) e 3-(3-fluoro-4-metoxifenil) propionaldeído (2,514 g; 13,800 mmol) gerou 3-etil-8-[2-(3- fluoro-4-metoxifenil) -etil] -l-iodo-5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a]pirazina. LC-MS: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 429,88 g/mol.
Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 3- etil-8-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -etil] -l-iodo-5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (3,870 g; 64%). LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 529,88 g/mol. Terc-butil éster de ácido 8-[2-(2,5-difluoro -4- metoxifenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (9,700 mmol) e 3- (2,5-difluoro -4-metoxifenil) - propionaldeido (2,135 g; 10,670 mmol) gerou 8-[2-(2,5- difluoro -4-metoxifenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina. LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 447,67 g/mol.
Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (2, 5-difluoro -4-metoxifenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (3,850 g; 73%). LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 547,79 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 3-etil-8-(4-fluoro-3- tri fluoromet i1fenoximeti1) -l-iodo-5,6-di-hidro-8ff- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (1,540 mmol) e (4-fluoro-3-trifluorometilfenóxi) -acetaldeído (0,342 g; 1,540 mmol) gerou 3-etil-8-(4- fluoro-3-trifluorometilfenoximetil) -l-iodo-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina. Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 60/1) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 3-etil-8-(4-fluoro-3-trifluorometilfenoximetil) -1- iodo-5, 6-di-hidro-8fí-imidazo [1, 5-a] pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (0,412 g; 47%). LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 570,37 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-(4- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GPlO), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (3,880 mmol) e (4-trifluorometilfenóxi) acetaldeído (0,792 g; 3,880 mmol) geraram 3-etil-l-iodo-8- (4-trifluorometilfenoximetil) -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [ 1, 5-a] pirazina. LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H] + = 452,12 g/mol.
Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 90/1) permitiu o isolamento do produto bruto 3-etil-l-iodo-8-(4- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (0,890 g; 42%). LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H] + = 552,13 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 8-(3,4-
dimeti1fenoximeti1) -3-etil-l-iodo- 5, 6 -di-hidro- 8 H- imidazo [1, 5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP10), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (6,000 mmol) e (3,4-dimetilfenóxi) -acetaldeído (0,985 g; 6,000 mmol) gerou 8-(3,4-dimetilfenoximetil) -3- etil-l-iodo-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina. LC- MS: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 412,12 g/mol.
Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 60/1) permitiu o isolamento do produto puro terc-butil éster de ácido 8- (3,4-dimetilfenoximetil) -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (0,919 g; 30%). LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H] + = 512,18 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-(3- trifluorometilfenoximetil) -5#6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP10), reação de Pictet-Spengler assistida por micro-ondas (60 W; 140 °C; 6,5 bar; 10 min) entre 2-(2-etil-4-iodoimidazol-l-il) etilamina (3,880 mmol) e (3-trifluorometilfenóxi) acetaldeído (0,792 g; 3,880 mmol) geraram 3-etil-l-iodo-8- (3 -trifluorometilfenoximetil) -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a] pirazina.
Proteção subsequente da amina secundária e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 80/1) permitiu o isolamento do produto puro 3-etil-l-iodo-8-(3- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico na forma de sólido laranja (1,272 g; 59%). LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H] + = 552,30 g/mol. C.2 Síntese de derivados de 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina por meio de reação de Pictet- Spengler com derivados de 2-imidazol-l-iletilamina isoméricos (segundo procedimento geral de reação de Pietet- Spengler assistida por micro-ondas (GPll))
Uma mistura da 2-imidazol-l-iletilamina correspondente (2,2 00 mmol) e do aldeído correspondente (2,500 mmol) em tolueno (4 ml) foi aquecida em um forno de micro-ondas por sete minutos a 120 0C (135-150 W) . O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi purificado por meio de HPLC preparativa ou utilizado sem purificação adicional.
1,3-Dimetil-8-(2-p-toliletil) -5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Preparada de acordo com o procedimento geral
descrito anteriormente (GPll) por meio de reação de 2-(2,4- dimetilimidazol-l-il) -etilamina com 3-p-
tolilpropionaldeído. LC-MS: tR = 0,57 min; [M+H] + = 270 g/mol.
1,3-Dimetil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil]
-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Preparada de acordo com o procedimento geral descrito anteriormente (GPll) por meio de reação de 2-(2,4- dimetilimidazol-l-il) -etilamina com 3- (4-
trifluorometilfenil) -propionaldeído. LC-MS: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 324 g/mol. 8- [2- (3-Clorofenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6#7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Preparada de acordo com o procedimento geral descrito anteriormente (GPll) por meio de reação de 2-(2,4- dimetilimidazol-l-il) -etilamina com 3-(3-clorofenil) propionaldeido. LC-MS: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 290 g/mol.
8-[2-(2,3-Dimetilfenil) -etil] -1,3-dimetil- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a]pirazina
Preparada de acordo com o procedimento geral descrito anteriormente (GPll) por meio de reação de 2-(2,4- dimetilimidazol-l-il) -etilamina com 3-(2,3-dimetilfenil) - propionaldeido. LC-MS: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 284 g/mol.
8-[2-(2,4-Dimetilfenil) -etil] -1,3-dimetil- 5,6,7, 8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a]pirazina Preparada de acordo com o procedimento geral
descrito anteriormente (GPll) por meio de reação de 2-(2,4- dimetilimidazol-l-il) -etilamina com 3-(2,4-dimetilfenil) - propionaldeido. LC-MS: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 284 g/mol.
8- [2- (3,4-Difluorofenil) -etil] -1,3-dimetil- 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Preparada de acordo com o procedimento geral descrito anteriormente (GPll) por meio de reação de 2-(2,4- dimetilimidazol-l-il) -etilamina com 3-(3,4-difluorofenil) -propionaldeido. LC-MS: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 292 g/mol. 8-[2-(2,4-Diclorofenil) -etil] -1,3-dimetil-
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Preparada de acordo com o procedimento geral descrito anteriormente (GPll) por meio de reação de 2-(2,4- dimetilimidazol-l-il) -etilamina com 3-(2,4-diclorofenil) - propionaldeído. LC-MS: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 324 g/mol.
8-[2-(3-Fluoro-4-metoxifenil) -etil] -1,3-
dimetil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Preparada de acordo com o procedimento geral
descrito anteriormente (GPll) por meio de reação de 2-(2,4- dimetilimidazol-l-il) -etilamina com 3-(3-fluoro-4- metoxifenil) -propionaldeído. LC-MS: tR = 0,57 min; [M+H] + =3 04 g/mol.
8- [2- (2,4-dimetoxifenil) -etil] -1,3-dimetil-
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Preparada de acordo com o procedimento geral descrito anteriormente (GPll) por meio de reação de 2-(2,4- dimetilimidazol-l-il) -etilamina com 3-(2,4-dimetoxifenil) -propionaldeído. LC-MS: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 316 g/mol.
3-Etil-l-metil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Preparada de acordo com o procedimento geral descrito anteriormente (GPll) por meio de reação de 2 - (2- etil-4-metilimidazol-l-il) -etilamina com 3-(4-
trifluorometilfenil) -propionaldeído. LC-MS: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 33 8 g/mol. D Funcionaliζação e derivação de derivados de 5, 6, 7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a]pirazina
D.l Cloração
Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (primeiro procedimento geral de cloração do anel imidazol (6P12))
Uma solução resfriada (-78 °C) de terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-[2-(4-trifluorometilfenil) - etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico (300 mg; 0,546 mmol) em THF anidro (4 ml) foi tratada em gotas com uma solução de 1,6 M π-BuLi em hexanos (0,34 ml; 0,54 6 mmol) . A solução resultante foi adicionalmente agitada a -78 0C por dez minutos e, em seguida, tratada em gotas com uma solução de hexacloroetano (517 mg; 2,184 mmol; 4 eq.) em THF anidro (1 ml) . A mistura de reação foi adicionalmente agitada a -78 °C por uma hora. A mistura foi resfriada em seguida com água (0,2 ml), diluída com éter (30 ml) e mantida em aquecimento à temperatura ambiente. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 100/3) para gerar o produto puro terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazino-7-
carboxílico na forma de sólido amarelo (143 mg; 57%) . LC- MS: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 458,49 g/mol. Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,5- difluoro -4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di- hidro-8ff-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP12), a cloração de terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (500 mg; 0,854 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 100/3) gerou o produto terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,5- difluoro -4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (179 mg; 42%). LC-MS: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 4 94,3 7 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2 -(3,4 - difluorofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP12), cloração de terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,4-difluorofenil) -etil] - 3-etil-1-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7- carboxílico (387,2 mg; 0,748 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) gerou o produto terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3 , 4-difluorofenil) -etil] -3-etil- , 6-di-hidro-8Jí-imidazo [1, 5-a] pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (143 mg; 45%). LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 426,28 g/mol. Terc-butil éster de ácido 1-cloro-8-[2 -(3,5- difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP12), cloração de terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-etil-1-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-
a]pirazino-7-carboxilico (349,3 mg; 0,657 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) gerou o produto terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3 , 5- difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (136,8 mg; 47%). LC-MS: tR = 1,03 min; [M+H] + = 440,36 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(2- fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP12), cloração de terc-butil éster de ácido 3-etil-8- [2-(2-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -l-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (396,3 mg; 0,698 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) gerou o produto terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(2- fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (153,6 mg; 46%). LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 476,32 g/mol. Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(3- fluoro-4-metilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP12), cloração de terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(3-fluoro-4- metilfenil) -etil] -l-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (394,8 mg; 0,769 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) gerou o produto terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-Ο- ΙΟ fluoro-4-metilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (191,4 mg; 59%). LC-MS: tR - 1,01 min; [M+H] + = 422,32 g/mol .
Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,4- dimetilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8fT-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP12, cloração de terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] - 3-etil-l-iodo-5, 6-di-hidro-8f/-imidazo [1, 5-a]pirazino-7- carboxílico (393,5 mg; 0,772 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) gerou o produto terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil- , 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a] pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (225 mg; 70%). LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 418,34 g/mol. Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(3-
fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP12), cloração de terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometiIfenil) -etil] -l-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (365,3 mg; 0,643 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) gerou o produto terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8- [2- (3- fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (135,3 mg; 44%). LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H] + = 476,32 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(2,4- difluoro -3-metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8ff- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP12), cloração de terc-butil éster de ácido 8-[2-(2,4-difluoro -3-metilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-
a] pirazino-7-carboxílico (403,8 mg; 0,759 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) gerou o produto terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(2,4- difluoro -3-metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (213,9 mg; 64%). LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 440,35 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2 -(3,5- difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8ff- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico Segundo o procedimento geral (GP12), cloração de
terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -l-iodo-3-metil-5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-
a]pirazino-7-carboxílico (582 mg; 1,125 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 40/1) gerou o produto terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4-metilfenil) - etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7- carboxílico na forma de óleo amarelo (49 mg; 0,115 mmol). LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 426,45 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-metil-8-[2-
(4-trifluorometilfenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1# 5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP12), cloração de terc-butil éster de ácido l-iodo-3-metil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (389 mg; 0,727 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 20/1) gerou o produto terc-butil éster de ácido l-cloro-3-metil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a] pirazino-7-
carboxílico na forma de óleo laranja (33 mg; 0,074 mmol). LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 444,44 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,4- dimetilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico Segundo o procedimento geral (GP12), a cloração
de terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -1-iodo-3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7- carboxílico (1,061 g; 2,142 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 40/l) gerou o produto terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-metil-5,6- di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo laranja (157 mg; 0,388 mmol). LC-MS: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 404,50 g/mol. Terc-butil éster de ãcido l-cloro-3-metoximetil- 8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8ff- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP12), cloração de terc-butil éster de ácido l-iodo-3-metoximetil-8- [2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (720 mg; 1,274 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 60/1) gerou o produto esperado terc-butil éster de ácido l-cloro-3-metoximetil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico na forma de óleo laranja (254 mg; 42%). LC-MS: tR = 1,09 min; [M+H] + = 474,42 g/mol .
Terc-butil éster de ácido 3-metoximetil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (177 mg) também foi isolado após FC para conversão no produto alvo (cloração com N- clorossuccinimida) .
Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-(4- fluoro-3-trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8ff-
imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP12), cloração de terc-butil éster de ácido 3-etil-8-(4-fluoro-3- trifluorometilfenoximetil) -1-iodo-5,6-di-hidro-QH- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (844 mg; 1,482 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 60/1) gerou o produto terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-(4- fluoro-3-trifluorometilfenoximetil) -5, 6-di-hidro-8H-
imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido laranja (186 mg; 26%). LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H] + = 478,39 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-(3- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP12), cloração de terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-(3- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (1,272 g; 2,307 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 60/1) gerou o produto esperado terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil- 8-(3-trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo (0,403 g; 38%). LC-MS: tR = 1,03 min; [M+H] + = 460,37 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(2,5- difluoro -4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,e-di- hidro-eff-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (segundo procedimento geral de cloração do anel de imidazol (6P12B))
Uma mistura de terc-butil éster de ácido 8- [2- (2 , 5-difluoro -4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-l- iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (1,890 g; 3,229 mmol), 10% paládio sobre carvão ativado (567 mg) e carbonato de potássio anidro (1,115 g; 8,072 mmol; 2,5 eq.) em MeOH anidro (75 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogênio (1 atm) por 3hl5. Filtragem sobre uma almofada de celite e subsequente concentração até secar gerou um resíduo heterogêneo bruto que foi dissolvido em DCM (100 ml) e água (50 ml) . A camada orgânica foi seca em seguida sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar terc- butil éster de ácido 8-[2-(2,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo (1,400 g; 94%). LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H] + = 460,04 g/mol.
A uma solução homogênea amarela de terc-butil éster de ácido 8-[2-(2 , 5-dif luoro -4-trifluorometilfenil) - etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7- carboxílico (1,400 g; 3,047 mmol) em MeCN anidro (50 ml), adicionou-se em gotas, à temperatura ambiente, uma solução de N-clorossuccinimida (0,407 g; 3,047 mmol; 1 eq.) em MeCN anidro (25 ml) . A solução resultante foi aquecida em seguida a 70 °C, sob nitrogênio, por 3h30. Concentração até secar gerou um resíduo oleoso amarelo que foi dissolvido em EA (150 ml) e essa camada orgânica foi lavada sucessivamente com NaHCO3 aquoso saturado (2 χ 50 ml) e salmoura (50 ml) e seca em seguida sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 50/1) gerou o terc- butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(2,5-difluoro -A- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (0,711 g; 47%). LC-MS: tR = 1,10 min; [M+H] + = 493,93 g/mol. Terc-butil êster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2- (3,4,5-trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP12B) , hidrogenação (temperatura ambiente; uma hora) de terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-[2- (3,4,5-trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxilico (2,010 g; 3,755 mmol) gerou terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(3,4,5- trifluorofenil) -etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-
a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo claro (1,530 g; 97%). LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H] + = 410,14 g/mol.
Cloração subsequente (70 °C; 3h3 0) de terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(3,4,5-trifluorofenil) -etil] - 5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxilico
(2,070 g; 5,056 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) gerou terc-butil éster de ácido 1-cloro-
3-etil-8- [2 - (3,4,5-trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxilico na forma de óleo
amarelo (1,220 g; 54%). LC-MS: tR = 1,06 min; [M+H] + = 444,00 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3-fluoro-
4-trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8ff- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP12B), hidrogenação (temperatura ambiente; lh3 0) de terc-butil éster de ácido 8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -l-iodo-3-metil-5, 6-di-hidro- 8H-imidazo [I,5-a]pirazino-7-carboxilico (10,910 g; 19,717 mmol) gerou terc-butil éster de ácido 8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (8,280 g; 98%) . LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ =
428,07 g/mol.
Cloração subsequente (70 °C; 4h30) de terc-butil éster de ácido 8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico (8,080 g; 18,903 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 50/1) gerou terc-butil éster de ácido 1- cloro-8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3- metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxilico na forma de sólido amarelo (4,730 g; 54%). LC-MS: tR = 1,08 15 min; [M+H]+ = 461,98 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,5- difluoro -4-metoxifenil) -etil] -3-etil-5, 6-di-hidro-8ff- imidazo [1# 5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral descrito 20 anteriormente (GP12B) , hidrogenação (temperatura ambiente; uma hora) de terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,5-difluoro - 4-metoxifenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (1,440 g; 2,631 mmol) gerou terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,5-difluoro -4- 25 metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (1,050 g; 95%). LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 422,04 g/mol.
Cloração subsequente (70 °C; 3h3 0) de terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,5-difluoro -4-metoxifenil) -etil] - 3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [I,5-a]pirazino-7-
carboxílico (1,330 g; 3,156 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 25/l) gerou terc-butil éster de ácido 1- cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4-metoxifenil) -etil] -3-etil- 5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo (0,730 g; 51%). LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 456,05 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(4- trifluorometoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico
Conforme o procedimento geral descrito anteriormente (GP12B) , hidrogenação (temperatura ambiente; quatro horas) de terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8- [2-(4-trifluorometoxifenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (1,680 g; 2,972 mmol) gerou terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(4-
trifluorometoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (1,200 g; 92%). LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 440,03 g/mol.
Cloração subsequente (70 °C; 4h30) de terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(4-trifluorometoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
(1,200 g; 2,731 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 50/1) gerou terc-butil éster de ácido 1-cloro-
3-etil-8-[2-(4-trifluorometoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro- 8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo (0,810 g; 63%). LC-MS: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 473,97 g/mol. Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-propil-8- [2- (4-trifluorometilfenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP12B), hidrogenação (temperatura ambiente; uma hora) de terc-butil éster de ãcido l-iodo-3-propil-8- [2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (5,450 g; 9,673 mmol) gerou terc-butil éster de ácido 3-propil-8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (2,940 g; 69%). LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 43 8,05 g/mol.
Cloração subsequente (70 °C; 3h30) de terc-butil éster de ácido 3-propil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] - 5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
(2,94 0 g; 6,72 0 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) gerou terc-butil éster de ácido 1-cloro-
3-propil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro- BH-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo (1,550 g; 49%). LC-MS: tR = 1,09 min; [M+H] + = 472,00 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3-fluoro-
4-trifluorometilfenil) -etil] -3-propil-5# 6-di-hidro-81Γ- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP12B), hidrogenação (temperatura; uma hora) de terc-butil éster de ácido 8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -l-iodo-3-propil-5,6-di-hidro- 8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (3,500 g; 6,020 mmol) gerou terc-butil éster de ácido 8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -3-propil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (2,310 g; 84%). LC- MS: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 456,02 g/mol.
Cloração subsequente (70 °C; 3h3 0) de terc-butil
éster de ácido 8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-propil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico (2,310 g; 5,071 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 50/1) gerou terc-butil éster de ácido 1- cloro-8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3- propil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico na forma de óleo amarelo (1,130 g; 45%). LC-MS: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 489,94 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8- [2- (2 , 3,5-trifluorofenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP12B), hidrogenação (temperatura ambiente; uma hora) de terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8- [2- 20 (2,3,5-trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (0,917 g; 1,713 mmol) gerou terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(2,3,5- trifluorofenil) -etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-
a]pirazino-7-carboxílico (0,570 g; 81%). LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 410,40 g/mol.
Cloração subsequente (70 °C; 3h3 0) de terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(2 , 3 , 5-trifluorofenil) -etil] - 5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a] pirazino-7-carboxílico
(0,570 g; 1,392 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) gerou terc-butil éster de ácido 1-cloro- 3-etil-8-[2-(2,3,5-trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo claro (0,373 g; 60%). LC-MS: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 444,35 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(3- fluoro-4-metoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral descrito 10 anteriormente (GP12B), hidrogenação (temperatura ambiente; uma hora) de terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(3- fluoro-4-metoxifenil) -etil] -l-iodo-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (3,870 g; 7,310 mmol) gerou terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(3-fluoro-4- 15 metoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (2,920 g; 99%). LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 404,01 g/mol.
Cloração subsequente (70 °C; 4h30) de terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
(2,920 g; 7,237 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) gerou terc-butil éster de ácido 1-cloro-
3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro- 8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (1,790 g; 56%). LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H] + = 43 8,01 g/mol. Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(2 , 5- difluoro -4-metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP12B) , hidrogenação (temperatura ambiente; uma hora) de terc-butil éster de ácido 8-[2-(2, 5-difluoro -
4-metoxifenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (2,470 g; 4,512 mmol) gerou terc-butil éster de ácido 8-[2-(2,5-difluoro -4- 10 metoxifenil) -etil] -3-etil-5, 6-di-hidro-8Jí-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (1,830 g; 96%). LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 422,05 g/mol.
Cloração subsequente (70 °C; 3h45) de terc-butil éster de ácido 8-[2-(2,5-difluoro -4-metoxifenil) -etil] - 3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazino-7-
carboxilico (2,640 g; 6,264 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = l/l) gerou terc-butil éster de ácido 1- cloro-8-[2-(2,5-difluoro -4-metoxifenil) -etil] -3-etil-
5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (1,601 g; 56%). LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 456,00 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-(4- trif luorometilfenoximetil) -5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico Segundo o procedimento geral descrito
anteriormente (GP12B), hidrogenação (temperatura ambiente;
14 horas) de terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-(4- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (0,890 g; 1,615 mmol) gerou terc- butil éster de ácido 3-etil-8-(4-trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
(0,664 g; 97%). LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H] + = 426,24 g/mol.
Cloração subsequente (70 °C; três horas) de terc- butil éster de ácido 3-etil-8-(4-trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
(0,664 g; 1,561 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 80/1) gerou terc-butil éster de ácido 1-cloro-
3-etil-8- (4-trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (0,381 g; 53%). LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H]+ =
4 60,23 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-(3,4- dimetilfenoximetil) -3-etil-5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP12B), hidrogenação (temperatura ambiente; quatro horas) de terc-butil éster de ácido 8-(3,4- dimetilfenoximetil) -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxxlico (0,919 g; 1,797 mmol) gerou terc-butil éster de ácido 8-(3,4-dimetilfenoximetil) -3- etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazino-7-carboxílico (0,600 g; 87%). LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H] + = 386,43 g/mol.
Cloração subsequente (70 °C; cinco horas) de terc-butil éster de ácido 8-(3,4-dimetilfenoximetil) -3- etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (0,600 g; 1,556 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) gerou terc-butil éster de ácido 1-cloro- 8-(3,4-dimetilfenoximetil) -3-etil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo claro (0,328 g; 50%). LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 420,38 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(4-cloro- 3, 5-difluorofenil) -etil] -3-etil-5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazino-7-carboxílico (terceiro procedimento geral para cloração do anel imidazol (GP12C))
Uma solução resfriada (-30 °C) de terc-butil
éster de ácido 8-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil) -etil] -3- etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico (1,790 g; 3,244 mmol) em THF anidro (90 ml) foi tratada em gotas com uma solução de I M brometo de etilmagnésio em THF (14,6 ml; 14,6 mmol; 4,5 eq.) até a completa remoção do substituinte iodo. A mistura foi resfriada em seguida com água (10 ml) , diluída com éter (100 ml) e mantida em aquecimento à temperatura ambiente. Esta solução foi lavada com salmoura (2 x 150 ml) , seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto puro terc- butil éster de ácido 8-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil) etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7- carboxílico na forma de sólido amarelo (1,150 g; 83%). LC- MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 426,01 g/mol.
A uma solução homogênea amarela de terc-butil éster de ácido 8-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil) -etil] -3- etil-5, 6-di-hidro-8J7-imidazo [1, 5-a] pirazino-7-carboxílico (1,150 g; 2,700 mmol) em MeCN anidro (40 ml), adicionou-se, à temperatura ambiente, uma solução de N-clorossuccinimida (0,367 g; 2,700 mmol; 1 eq.) em MeCN anidro (10 ml) em gotas. A solução resultante foi aquecida em seguida a 70 °C, sob nitrogênio, por 3h30. Concentração até secar gerou um resíduo oleoso amarelo que foi dissolvido em EA (80 ml) e essa camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 12 0 ml) , seca em seguida sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) gerou o terc- butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(4-cloro-3,5- difluorofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (0,724 g; 58%). LC-MS: tR = 1,08 min; [M+H] + = 461,94 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3-cloro- 4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Segundo o procedimento geral descrito anteriormente (GP12C) , tratamento de terc-butil éster de ácido 8-[2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil- l-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico (2,070 g; 3,546 mmol) com I M brometo de etilmagnésio em THF (15,6 ml; 15,6 mmol; 4,4 eq.) gerou terc-butil éster de ácido 8- [2- (3-cloro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (1,170 g; 72%) na forma de óleo amarelo claro. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 457,98 g/mol. Cloração subsequente (70 °C; 3h30) de terc-butil éster de ácido 8-[2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico (1,170 g; 2,555 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = l/l) gerou terc-butil éster de ácido 1- cloro-8-[2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil- 5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo (0,684 g; 54%). LC-MS: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 491,95 g/mol.
Terc-butil éster de ãcido l-cloro-8-[2-(4- cianofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico
Uma solução resfriada (-30 °C) de terc-butil éster de ácido 8-[2-(4-bromofenil) -etil] -3-etil-l-iodo- 5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a] pirazino-7-carboxílico
(2,2 00 g; 3,927 mmol) em THF anidro (90 ml) foi tratada em gotas com uma solução de IM brometo de etilmagnésio em THF (10,25 ml; 10,25 mmol; 2,6 eq.) até a remoção completa do substituinte iodo. A mistura foi resfriada em seguida com água (5 ml), diluída com éter (100 ml) e mantida em aquecimento à temperatura ambiente. Esta solução foi lavada com salmoura (2 x 150 ml) , seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. O produto bruto purificado por meio de FC (DCM/MeOH = 15/1) para gerar o produto puro terc-butil éster de ácido 8- [2- (4-bromofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo (1,570 g; 92%). LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H] + = 435,98 g/mol. A uma mistura de cianeto de potássio (0,482 g; 4,075 mmol), hidróxido de cálcio (0,207 g; 2,717 mmol), diacetato de paládio (91 mg; 0,407 mmol) e trifenilfosfina (0,213 g; 0,815 mmol), adicionou-se uma solução de terc- butil éster de ácido 8-[2-(4-bromofenil) -etil] -3-etil- , 6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a] pirazino-7-carboxílico
(1,180 g; 2,717 mmol) em DMF anidro (12 ml). A solução amarela clara resultante foi agitada a 120 °C, sob nitrogênio, por lh45. Adicionou-se éter (100 ml) em seguida e esta solução foi sucessivamente lavada com NaHCO3 aquoso saturado (100 ml) e com salmoura (100 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 25/1) gerou o composto alvo puro terc-butil éster de ácido 8-[2-(4-cianofenil) -etil] -3- etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (0,700 g; 68%). LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 381,07 g/mol.
A uma solução de terc-butil éster de ácido 8- [2- (4-cianofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (0,700 g; 1,840 mmol) em MeCN anidro (2 0 ml), adicionou-se em gotas, à temperatura ambiente, uma solução de N- clorossuccinimida (0,250 g; 1,84 0 mmol; 1 eq.) em MeCN anidro (5 ml) . A solução resultante foi aquecida em seguida a 7 0 °C, sob nitrogênio, por quatro horas. Concentração até secar gerou um resíduo oleoso que foi dissolvido em EA (80 ml) e essa camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 100 ml), seca em seguida sobre MgSO4 anidro, filtrada e finalmente concentrada até secar sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC (heptano/EA = 2/3) gerou o terc- butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(4-cianofenil) -etil] -3- etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (0,417 g; 55%). LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 414,94 g/mol.
Terc-butil éster de âcido 3-isopropil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico
Uma solução resfriada (-78 °C) de terc-butil éster de ácido l-iodo-3-isopropil-8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (379 mg; 0,673 mmol) em THF anidro (6 ml) foi tratada em gotas com uma solução de 1,6 N butil lítio em hexanos (1,05 ml; 1,680 mmol) . A mistura resultante foi agitada adicionalmente a -78 °C, sob nitrogênio, por quinze minutos. Adicionou-se em seguida água (0,2 ml) e a mistura de reação foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente. A solução resultante foi diluída com éter (30 ml) e a camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 25/1) gerou o produto puro terc-butil éster de ácido 3- isopropil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (229 mg; 78%). LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 438,43 g/mol. Terc-butil éster de ácido l-cloro-3-isopropil-8- [2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
A uma solução de N-clorossuccinimida (87,3 mg; 0,628 mmol) em clorofórmio (1 ml), adicionou-se uma solução de terc-butil éster de ácido 3-isopropil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (229 mg; 0,523 mmol) em clorofórmio (2 ml) e a solução resultante foi aquecida a 70 0C por 5h30. A mistura de reação foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente, diluída com DCM (2 0 ml) e lavada com água (3 x 10 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou o produto puro terc-butil éster de ácido l-cloro-3-isopropil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil]
, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (97 mg; 39%). LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 472,51 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 3-cloro-l-iodo-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico
A uma solução de terc-butil éster de ácido 1- iodo-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (1,000 g; 1,918 mmol) em clorofórmio (30 ml) , adicionou-se N-clorossuccinimida (307 mg; 2,298 mmol; 1,2 eq.) e a mistura resultante foi aquecida até refluxo (70 °C) por 2h30. Agregou-se em seguida i\7-clorossuccinimida adicional (120 mg; 0,898 mmol; 0,46 eq.) e a mistura resultante foi adicionalmente mantida em refluxo por 2h30. A mistura de reação foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente, diluída com DCM (50 ml) e lavada com salmoura (80 ml) . A camada orgânica foi 5 seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC (heptano/EA = l/l) gerou o produto esperado terc-butil éster de ácido 3-cloro-l-iodo-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico na forma de sólido amarelo (475 mg; 45%). LC- MS: tR = 1,13 min; [M+H]+ = 556,24 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 1, 3-dicloro-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico Segundo o procedimento geral (GP12), cloração de
terc-butil éster de ácido 3-cloro-l-iodo-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (522 mg; 0,939 mmol) e purificação por meio de FC (heptano/EA = l/l) gerou o produto esperado 20 terc-butil éster de ácido 1,3-dicloro-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo (185,7 mg; 43%). LC-MS: tR = 1,13 min; [M+H] + = 464,22 g/mol.
D. 2 Alcoxilação Terc-butil éster de ácido 8-[2-(3,4-dimetilfenil)
-etil] -3-etil-l-metóxi-5,6-di-hidro-8JT-imidazo [1,5-
a] pirazino-7-carboxílico
Uma solução de terc-butil éster de ácido 8- [2- (3 , 4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-l-iodo-5,6-di-hidro-8H- imidazo [I,5-a]pirazino-7-carboxílico (1,500 g; 2,944 mmol) em MeOH anidro (30 ml) foi tratada sucessivamente com iodeto de cobre (I) (56 mg; 0,294 mmol), 1,10-fenantrolina (116,7 mg; 0,589 mmol) e carbonato de césio (1,535 g; 4,711 mmol) . A suspensão marrom resultante foi vedada e colocada no forno de micro-ondas (150 W; 150 °C; 13 bar; lh30) A suspensão marrom resultante foi concentrada até secar sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de FC (EA/heptano: 2/3 a 3/2). O produto esperado terc- butil éster de ácido 8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3- etil-l-metóxi-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7- carboxílico foi obtido na forma de óleo amarelo (260,6 mg; 21%). LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 414,35 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 3-isopropil-l-metóxi-8- [2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Uma solução de terc-butil éster de ácido 1-iodo- 3-isopropil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di- hidro- 8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (150 mg;
0.266 mmol) em MeOH anidro (3 ml) foi tratada sucessivamente com iodeto de cobre (I) (5 mg; 0,026 mmol),
1, 10-fenantrolina (10,5 mg; 0,053 mmol) e carbonato de césio (13 8,8 mg; 0,426 mmol). A suspensão marrom resultante foi vedada e colocada no forno de micro-ondas (35 W; 100 °C; 6 bar; lh). Esta metoxilação assistida por micro-ondas foi repetida por duas vezes adicionais com a mesma quantidade de material de partida. A suspensão marrom misturada resultante foi concentrada até secar sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparativa. O produto esperado terc-butil éster de ácido
3-isopropil-l-metóxi-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil]
5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a] pirazino-7-carboxílico foi obtido na forma de óleo amarelo (107,5 mg; 29%). LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 468,55 g/mol.
D.3 Derivação por meio de reações de acoplamento cruzado de Stille
Terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -l-vinil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxíIico
Uma solução homogênea levemente amarela de terc- butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (619,7 mg; 1,128 mmol) em DMF anidro (6 ml) foi sucessivamente tratada à temperatura ambiente com tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (33 mg; 0,036 mmol), trifenilfosfina (37 mg; 0,141 mmol) e, por fim, tributil(vinil)estanho (0,66 ml; 2,256 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90 °C, sob nitrogênio, por vinte horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, adicionou-se EA (75 ml) e a solução resultante foi lavada com água (2 x 50 ml) . A camada orgânica amarela resultante foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar um óleo laranja (1,23 0 g). Purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 40/1) gerou o produto puro terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -1-vinil-
5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo (384 mg; 76%). LC-MS: tR = 0,93 min;
[M+H]+ = 450,22 g/mol.
Terc-butil éster de ácido 3-metil-8 - [2-(4- trif luorometilf enil) -etil] -l-vinil-5# 6-di-hidro-8JT- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Uma solução homogênea levemente amarela de terc- butil éster de ãcido l-iodo-3-metil-8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (1,500 g; 2,802 mmol) em DMF anidro (15 ml) foi tratada sucessivamente à temperatura ambiente com tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (82 mg; 0,090 mmol), trifenilfosfina (91 mg; 0,350 mmol) e, por fim, com tributil(vinil)estanho (1,63 ml; 5,604 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 90 °C, sob nitrogênio, por vinte horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, adicionou-se EA (200 ml) e a solução resultante foi lavada com água (2 x 125 ml) . A camada orgânica amarela resultante foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar um óleo laranja. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 40/1) gerou o produto puro terc-butil éster de ácido 3- metil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -l-vinil-5,6-di- hidro- 8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo (0,936 g; 77%). LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 436,48 g/mol. D.4 Trifluorometilação
Terc-butil éster de ácido 3-etil-l- trifluorometil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di- hidro -8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Uma solução homogênea levemente amarela de terc- butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (500 mg; 0,910 mmol) em DMF anidro (25 ml) foi sucessivamente tratada à temperatura ambiente com iodeto de cobre (I) (866,6 mg; 4,551 mmol), hexametilfosforamida (1,58 ml; 9,101 mmol) e, por fim, com
2,2-difluoro -2-(fluorossulfonil)acetato de metila (0,75 ml; 5,916 mmol). A mistura heterogênea bege resultante foi aquecida a 80 0C1 sob nitrogênio, por 6h30. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e adicionou-se lentamente água (100 ml) e éter (150 ml). A camada orgânica foi adicionalmente lavada com água (3 x 75 ml) , seca sobre MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até secar sob pressão reduzida para gerar um óleo amarelo (438 mg) . Purificação por meio de FC (DCM/MeOH = 40/1) gerou o produto puro terc-butil éster de ácido 3-etil-l- trifluorometil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di- hidro- 8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo (2 53,6 mg; 57%). LC-MS: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 492,46 g/mol. D.5 Formilação
Terc-butil éster de ácido 3-etil-l-formil-8-[2- (4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Uma solução resfriada (-30 °C) de terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-[2-(4-trifluorometilfenil) - etil] -5, 6-di-hidro-8#-imidazo [1, 5-a] pirazino-7-
carboxílico (1,000 mg; 1,820 mmol) em THF anidro (10 ml) foi tratada em gotas com uma solução de I M brometo de etilmagnésio em THF (4,0 ml; 4,0 mmol) e a suspensão resultante foi mantida em aquecimento em seguida à temperatura ambiente em dez minutos. Após resfriamento a - °C, uma mistura de DMF anidro (2,0 ml; 25,831 mmol) e THF anidro (2 ml) foi adicionada em gotas e a mistura resultante foi mantida em seguida em aquecimento à temperatura ambiente (em trinta minutos) e adicionalmente agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas. Adicionou-se sucessivamente água (2 ml) e EA em seguida e esta mistura foi lavada com NH4Cl aquoso saturado. 0 extrato orgânico foi seco sobre MgSO4 anidro, filtrado e concentrado até secar sob pressão reduzida (óleo amarelo; 950 mg) . Purificação por meio de FC (EA/heptano = 1/9 a l/l) gerou o produto puro terc-butil éster de ácido 3-etil- l-formil-8- [2- (4-trif luorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro- 8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo incolor (640 mg; 78%). LC-MS: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 452,12 g/mol. D.6 Introdução de substituinte ciano Terc-butil éster de ácido l-ciano-3-etil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-SH-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico
A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-
etil-l-formil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di- hidro- 8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (6,000 g; 13,289 mmol) em piridina (100 ml), adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (1,015 g; 14,618 mmol). A mistura 10 resultante foi agitada em primeiro lugar à temperatura ambiente (quatro horas) e aquecida em seguida a 60 0C por uma hora antes da adição de anidrido acético (1,9 ml; 20,099 mmol; 1,5 eq.) a essa temperatura. Após aquecimento adicional a 60 0C (trinta minutos) , a mistura de reação foi 15 aquecida em seguida a 80 0C por dezesseis horas. Realizou- se uma segunda adição de anidrido acético (0,3 ml; 3,173 mmol) a 60 0C e a mistura resultante foi adicionalmente agitada a 80 0C por dez horas. A solução amarela resultante foi mantida em resfriamento à temperatura ambiente em 20 seguida antes da adição de água. Extrações com DCM, lavagem com 2N HCl aquoso, secagem da camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtragem e concentração até secar sob pressão reduzida geraram o produto bruto (óleo amarelo; 7,50 g) . Purificação por meio FC (EA/heptano = 4/1) gerou o produto 25 puro esperado terc-butil éster de ácido l-ciano-3-etil-8- [2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de óleo amarelo (5,000 g; 84%). LC-MS: tR = 1,09 min; [M+H] + = 449,40 g/mol. Terc-butil éster de ácido l-ciano-3-etil-8-[2-(3- fluoro-4-trifluorometilfen.il) -etil] -5, 6-di-hidro-8 JT- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Uma solução resfriada (-78 °C) de terc-butil éster de ácido 3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -l-iodo-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7- carboxílico (1,040 g; 1,833 mmol) em THF anidro (50 ml) foi tratada em gotas com 1,6 M n-BuLi em hexanos (1,6 ml; 2,560 mmol). A mistura de reação resultante foi adicionalmente agitada a -78 0C sob nitrogênio por três minutos e uma solução de cianeto de para-toluenossulfonila (0,576 g; 3,025 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionada em gotas em seguida. Prosseguiu-se com a agitação a -78 0C por vinte minutos antes da adição de NH4Cl aquoso saturado (2 ml) . A mistura resultante foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente e adicionou-se água (50 ml) , seguida por éter (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 25/1) gerou terc- butil éster de ácido l-ciano-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxxlico na forma de um sólido amarelo claro (0,233 g; 27%). LC-MS: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 467,23 g/mol.
Terc-butil éster de ácido l-ciano-8-[2-(3-fluoro-
4-trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5, 6-di-hidro-8 JT- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
Uma solução resfriada (-78 °C) de terc-butil éster de ácido 8- [2- (3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -1-iodo-3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7- carboxílico (0,666 g; 1,204 mmol) em THF anidro (20 ml) foi tratada em gotas com 1,6 M n-BuLi em hexanos (0,76 ml; 1,2 04 mmol) . A mistura de reação resultante foi adicionalmente agitada a -78 0C sob nitrogênio por quinze minutos e uma solução de cianeto de para-toluenossulfonila (0,379 g; 1,987 mmol) em THF anidro (5 ml) foi adicionada em gotas em seguida. Prosseguiu-se com agitação a -78 0C por vinte minutos adicionais antes da adição de NH4Cl aquoso saturado (2 ml) . A mistura resultante foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente e adicionou-se água (50 ml) , seguida por éter (50 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 50/1) gerou terc-butil éster de ácido l-ciano-8-[2-(3- fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro- 8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico na forma de sólido amarelo claro (0,271 g; 50%). LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 453,31 g/mol.
D.7 Introdução de substituinte hidroximetila Terc-butil éster de ácido 3-etil-l-hidroximetil- 8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8JT- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico
A uma solução incolor resfriada (-78 °C) de terc- butil éster de ácido 3-etil-l-formil-8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (19,9 mg; 0,044 mmol) em tolueno anidro (2 ml), adicionou-se em gotas I M DIBAL em THF (88 μΐ; 2 eq.). A solução homogênea amarela resultante foi adicionalmente agitada a -78 0C por dez minutos e, em seguida à temperatura ambiente por uma hora. A mistura bruta resultante foi purificada por meio de HPLC preparativa para gerar o produto puro terc-butil éster de ácido 3-etil-l-hidroximetil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico (16 mg; 0,035 mmol; 80%). LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 454,27 g/mol.
D.8 Introdução de substituinte amida
7-Terc-butil éster de ácido 3-etil-8- [2 -(4 - trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-1,7-dicarboxíIico
A uma solução resfriada (-30 °C) de terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-[2-(4-trifluorometilfenil) - etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico (500 mg; 0,910 mmol) em THF anidro (10 ml), adicionou-se I M brometo de etilmagnésio em THF (2,0 ml; 2 mmol) em gotas. A suspensão incolor resultante foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente em trinta minutos e foi normalmente resfriada a -35 0C antes da injeção contínua de dióxido de carbono durante duas horas. Adicionou-se em seguida água e EA e a mistura de reação resultante foi mantida em aquecimento à temperatura ambiente. A camada orgânica foi adicionalmente lavada com NH4Cl aquoso saturado, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar o produto esperado 7-terc-butil éster de ácido 3- etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [I,5-a]pirazino-I,7-dicarboxilico na forma de espuma incolor (350 mg; 0,748 mmol; 82%).
Terc-butil éster de ácido 3-etil-l- metilcarbamoil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di- hidro -8H-imidazo [1,5-a] pirazino-7-carboxílico
A uma solução de 7-terc-butil éster de ácido 3- etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-1,7-dicarboxílico (47 mg; 0,100 mmol) em DMF anidro (1 ml), adicionou-se sucessivamente TBTU (35 mg; 0,110 mmol), DIPEA (51 μΐ; 0,300 mmol) e, finalmente, 2 M metilamina em THF (0,15 ml; 0,300 mmol). A mistura de reação resultante foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por dezesseis horas e purificada em seguida por meio de HPLC preparativa para gerar o produto puro terc-butil éster de ácido 3-etil-l- metilcarbamoil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di- hidro- QH-imidazo [1,5-a] pirazino-7-carboxílico (27,8 mg; 0,05 7 mmol; 58%).
D.9 Ciclopropanação l-Ciclopropil-3-metil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5, 6, 7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
A uma solução resfriada com gelo de I M dietilzinco em hexano (37,0 ml; 37,000 mmol) em DCM anidro (40 ml), adicionou-se uma solução de TFA (2,82 ml; 36,924 mmol) em DCM anidro (2 0 ml) em gotas. Após trinta minutos, uma solução de iodeto de metileno (2,97 ml; 3 6,924 mmol) em DCM anidro (2 0 ml) foi adicionada em gotas à mistura de reação e agitação a 0 0C prosseguiu por dez minutos. Uma solução de terc-butil éster de ácido 3-metil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -l-vinil-5,6-di-hidro-8H-
imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (0,536 g; 1,231 mmol) em DCM anidro (5 ml) foi adicionada em gotas em seguida e a mistura resultante foi adicionalmente agitada a 0 0C por uma hora e, por fim, à temperatura ambiente por seis horas.A mistura de reação foi tratada em gotas em seguida com TEA (7 ml) e com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até secar sob pressão reduzida. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aq. , 200/10/1) gerou o composto alvo l-ciclopropil-3-metil-8- [2- (4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de sólido amarelo (0,186 g; 34%). LC-MS: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 350,42 g/mol.
E Desproteção com Boc de 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazinas
l-Cloro-3-etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
(procedimento geral de desproteção com Boc (GP13))
A uma solução resfriada com gelo de terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico (226 mg; 0,494 mmol) em DCM (5 ml), adicionou- se 4 N HCl em dioxano (2,5 ml; 10 mmol; 2 0 eq.) . A suspensão resultante foi adicionalmente agitada a 0 0C por dez minutos e à temperatura ambiente por duas horas. Os voláteis foram removidos a vácuo e o sal de cloridrato amarelo claro resultante (24 0 mg) foi purificado por meio de HPLC preparativa em condições básicas, gerando o produto puro l-cloro-3-etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil]
5, 6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (89,6 mg; 51%). LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 358,36 g/mol.
3-Etil-l-trifluorometil-8- [2- (4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (temperatura ambiente; 3hl5) de terc-butil éster de ácido 3-etil-l-trifluorometil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5 , 6-di-hidro-8Jí-imidazo [1, 5-a] pirazino-7-
carboxílico (250 mg; 0,509 mmol) gerou, após purificação com HPLC, o produto esperado 3-etil-l-trifluorometil-8-[2- (4-trifluorometilfenil) -etil] -5, 6 , 7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de sólido levemente bege (138,6 mg; 70%). LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 392,39 g/mol.
8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-l-metóxi - 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a] pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção 20 com Boc (0 °C, lh3 0; temperatura ambiente, 2h3 0) de terc- butil éster de ácido 8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3- etil-1-metóxi-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazino-7- carboxílico (260,6 mg; 0,630 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aq. = 150/10/1) o 25 produto esperado 8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-l- metóxi-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a]pirazina na forma de sólido amarelo claro (189,2 mg; 96%). LC-MS: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 314,27 g/mol. 3-Isopropi1-1-metóxi-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (temperatura ambiente; quatro horas) de terc-butil éster de ácido 3-isopropil-l-metóxi-8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (107,5 mg; 0,230 mmol) gerou, após purificação com HPLC, o produto esperado 3-isopropil-l- metóxi-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra- 10 hidroimidazo [1,5-a] pirazina como um sólido amarelo claro (45,6 mg; 54%). LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H] + = 368,26 g/mol.
l-Cloro-3-isopropil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção
com Boc (temperatura ambiente; quatro horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-3-isopropil-8- [2- (4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (97,1 mg; 0,206 mmol) gerou, após 20 purificação com HPLC, o produto esperado l-cloro-3- isopropil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo claro (39,6 mg; 0,106 mmol; 52%). LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 372,20 g/mol.
l-Cloro-8-[2-(3,4-difluorofenil) -etil] -3-etil-
5, 6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (temperatura ambiente; duas horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,4-difluorofenil) -etil] -3- etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (143 mg; 0,33 5 mmol) gerou, após purificação com HPLC, o produto esperado l-cloro-8-[2-(3,4-difluorofenil) -etil]
3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (44 mg; 0,135 mmol; 40%). LC-MS: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 326,24 g/mol.
l-Cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a] pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção 10 com Boc (temperatura ambiente; duas horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4-metilfenil) - etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazino-7- carboxílico (136,8 mg; 0,310 mmol) gerou, após purificação com HPLC, o produto esperado l-cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4- 15 metilfenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5- a]pirazina na forma de óleo amarelo (45,9 mg; 0,135 mmol; 44%). LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 340,27 g/mol.
I-Cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com BOC (temperatura ambiente; quatro horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,5-difluoro -A-
trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (179,7 mg; 0,364 mmol) gerou, após purificação com HPLC, o produto esperado l-cloro-8-[2- (3,5-difluoro -4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil- 5, 6, 7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de sólido amarelo claro (70 mg; 0,177 mmol; 49%) . LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 3 94,27 g/mol.
l-Cloro-3-etil-8-[2-(2-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7 , 8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (temperatura ambiente; duas horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(2-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (153,6 mg; 0,322 mmol) gerou, após purificação por meio de HPLC, o produto esperado l-cloro-3- etil-8-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (77,8 mg; 0,207 mmol; 64%) . LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ =
376,29 g/mol.
l-Cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-metilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a] pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (temperatura ambiente; duas horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-metilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico (191,4 mg; 0,453 mmol) gerou, após purificação por meio de HPLC, o produto esperado l-cloro-3-etil-8- [2- (3-fluoro-4-metilfenil) -etil] -5,6,7, 8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (68,2 mg; 0,211 mmol; 47%). LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 322,25 g/mol. l-Cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (temperatura ambiente; duas horas) de ácido 1- cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro- 8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (225 mg; 0,538 mmol) gerou, após purificação com HPLC, o produto esperado l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (88 mg; 0,276 mmol; 51%). LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H] + =
318,29 g/mol.
l-Cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6, 7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (temperatura ambiente; duas horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (135,3 mg; 0,284 mmol) gerou, após purificação por meio de HPLC, o produto esperado l-cloro-3- etil-8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de sólido incolor (71,1 mg; 0,189 mmol; 67%). LC-MS: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 376,20 g/mol.
l-Cloro-8-[2-(2,4-difluoro -3-metilfenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (temperatura ambiente; duas horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(2,4-difluoro -3-metilfenil) - etil] -3-etil-5 , 6-di-hidro-8íT-imidazo [1,5-a]pirazino-7- carboxílico (213,9 mg; 0,486 mmol) gerou, após purificação com HPLC, o produto esperado l-cloro-8-[2-(2,4-difluoro -3- metilfenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5- a] pirazina na forma de sólido incolor (90,1 mg; 0,265 mmol; 55%). LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H] + = 340,21 g/mol.
l-Cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-metil-
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (temperatura ambiente; quatro horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3- metil-5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1, 5-a] pirazino-7-carboxílico (259 mg; 0,641 mmol) gerou, após purificação com HPLC, o produto esperado l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3- metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo claro (61 mg; 0,200 mmol; 31%). LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 3 04,38 g/mol.
l-Cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (temperatura ambiente; quatro horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4-metilfenil) etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7- carboxílico (191 mg; 0,448 mmol) gerou, após purificação com HPLC, o produto esperado l-cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4- metilfenil) -etil] -3-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo claro (68,3 mg; 0,209 mmol; 47%). LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H] + = 326,38 g/mol. I-Cloro-3-metil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (temperatura ambiente; quatro horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-3-metil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-
carboxílico (52 mg; 0,117 mmol) gerou, após purificação com HPLC, o produto esperado l-cloro-3-metil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5 , 6 , 7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo claro (15,4 mg; 0,044 mmol; 38%). LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H] + = 344,40 g/mol.
3-Etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -1- vinil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc de terc-butil éster de ácido 3-etil-8- [2- (4- trifluorometilfenil) -etil] -l-vinil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico gerou o produto esperado 3-etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -1- vinil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (15 mg; 0,042 mmol). LC-MS: tR = 0,66 min; [M+H] + = 350,32 g/mol.
3-Etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil]
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a] pirazino-l-carbonitrila
Segundo o procedimento geral (GP13), a desproteção com Boc de terc-butil éster de ácido l-ciano-3- etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (5,000 g; 11,148 mmol) gerou o produto esperado 3-etil-8- [2- (4- trifluorometilfenil) -etil] -5, 6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazino-1-carbonitrila na forma de sólido amarelo (3,300 g; 9,472 mmol; 85%). LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 34 9,2 g/mol.
I-Cloro-3-metoximetil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13) , desproteção com Boc (temperatura ambiente; quatro horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-3-metoximetil-8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (350 mg; 0,739 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aquoso = 200/10/1), o produto esperado l-cloro-3-metoximetil-8-[2- (4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de um óleo laranja (190 mg; 0,508 mmol; 69%). LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H] + = 374,34 g/mol.
{3-Etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil]
5, 6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazin-l-il} -MeOH
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc de terc-butil éster de ácido 3-etil-l-hidroximetil- 8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (16 mg; 0,035 mmol) gerou o produto esperado {3-etil-8- [2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazin-l-il} -MeOH na forma de óleo amarelo (12 mg; 0,033 mmol; 96%). LC-MS: tR = 0,61 min; [M+H] + = 354,32 g/mol. Metilamida de ácido 3-etil-8- [2- (4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7, 8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a]pirazino-l-carboxílico
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc de terc-butil éster de ácido 3-etil-l- metilcarbamoil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di- hidro- 8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (27,8 mg; 0,057 mmol) gerou o produto esperado metilamida de ácido 3- etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazino-l-carboxílico na forma de óleo amarelo (22 mg; 0,057 mmol). LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+ =
3 81,3 g/mol.
1,3-Dicloro-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc de terc-butil éster de ácido 1,3-dicloro-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (185,7 mg; 0,400 mmol) e purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aq. 150/10/1) gerou o produto esperado 1,3-dicloro-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a] pirazina na forma de óleo amarelo (121 mg; 0,332 mmol; 83%). LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 364,11 g/mol.
l-Cloro-3-etil-8-[2-(3,4,5-trifluorofenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente; lh30) de terc- butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(3,4,5- trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (1,283 g; 2,891 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aquoso = 150/10/1), o produto esperado l-cloro-3-etil-8-[2-(3,4,5- trifluorofenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5- a]pirazina na forma de óleo amarelo (0,939 g; 94%). LC-MS: = 0,79 min; [M+H]+ = 344,03 g/mol.
l-Cloro-8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) etil] -3-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, lh30) de terc- butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxxlico (6,980 g; 15,112 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% 15 NH4OH aquoso = 150/10/1) , o produto esperado l-cloro-8-[2- (3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (5,450 g; 100%). LC-MS: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 361,99 g/mol.
l-Cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4-metoxifenil) -etil]
-3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, lh3 0) de terc- butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4- 25 metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (0,730 g; 1,601 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH = 150/10/1), o produto esperado l-cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4- metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [I,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (0,569 g; 100%). LC-MS: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 3 55,94 g/mol.
l-Cloro-8-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil) -etil] - 3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção
com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente; lh3 0) de terc- butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(4-cloro-3,5- difluorofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (0,724 g; 1,574 mmol) gerou, após 10 purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH = 150/10/1), o produto esperado l-cloro-8-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (0,567 g; 100%). LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 359,96 g/mol.
l-Cloro-8-[2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil)
etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, duas horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3-cloro-4- 20 trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (0,684 g; 1,390 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aquoso 150/10/1), o produto esperado l-cloro-8-[2-(3-cloro-4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (0,508 g; 93%). LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H] + = 391,90 g/mol. l-Cloro-8-[2-(2,5-difluoro -4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 5 min; temperatura ambiente, 3hl5) de terc- butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(2,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (0,700 g; 1,417 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/2 5% NH4OH aquoso = 250/10/1), o produto esperado l-cloro-8-[2-(2,5-difluoro -4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (0,528 g; 95%). LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H] + = 393,93 g/mol.
l-Cloro-3-etil-8-[2-(4-trifluorometoxifenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 5 min; temperatura ambiente, 3h3 0) de terc- butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8- [2- (4-
trif luorometoxifenil) -etil] -5 , 6-di-hidro-8fí-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (0,288 g; 0,608 mmol) gerou o produto esperado l-cloro-3-etil-8-[2- (4-
trifluorometoxifenil) -etil] -5 , 6 , 7, 8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (0,225 g; 99%). LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 374,05 g/mol.
4- [2-(l-Cloro-3-etil-5, 6,7, 8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazin-8-il) -etil] -benzonitrila
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, lh3 0) de terc- butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(4-cianofenil) -etil] -3- etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (0,506 g; 1,219 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aquoso = 150/10/1), o produto esperado 4- [2-(l-cloro-3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo Cl,5-a]pirazin-8-il) -etil] -benzonitrila na forma de óleo amarelo (0,383 g; 100%). LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H] + =
315,08 g/mol.
3-Etil-8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazino-1-
carbonitrila
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, duas horas) de terc-butil éster de ácido l-ciano-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (0,186 g; 0,399 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aquoso = 150/10/1), o produto esperado 3-etil-8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazino-1-carbonitrila na forma de óleo amarelo (0,141 g; 98%).
8-[2-(3-Fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3- metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazino-1- carbonitrila
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, duas horas) de terc-butil éster de ácido l-ciano-8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-
imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico (0,271 g; 0,599 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aquoso = 150/10/1), o produto esperado 8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [ 1,5-a]pirazino-1-carbonitrila na forma de sólido amarelo claro (0,195 g; 92%). LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 353,35 g/mol.
l-Cloro-3-propil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, duas horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-3-propil-8-[2- (4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (1,550 g; 3,284 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aquoso = 150/10/1), o produto esperado l-cloro-3-propil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de um óleo amarelo (1,220 g; 100%). LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 372,00 g/mol.
l-Cloro-8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) etil] -3-propil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, duas horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -3-propil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxilico (1,130 g; 2,306 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH = 150/10/1), o produto esperado l-cloro-8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -3-propil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [I,5-a]pirazina como um óleo amarelo (0,899 g; 100%). LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 390,01 g/mol.
I-Cloro-3-etil-8-[2 -(2,3,5-trifluorofenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção
com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, duas horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2 -(2,3,5- trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (0,373 g; 0,840 mmol) gerou, após 10 purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aquoso = 150/10/1), o produto esperado l-cloro-3-etil-8-[2-(2,3,5- trifluorofenil) -etil] - 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5- a] pirazina na forma de óleo amarelo claro (0,277 g; 96%) . LC-MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 344,41 g/mol.
l-Cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil)
etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, duas horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4- 20 metoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (1,790 g; 4,087 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH = 150/10/1), o produto esperado l-cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4- metoxifenil) -etil] - 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5- 25 a] pirazina na forma de óleo amarelo (1,380 g; 100%) . LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 338,06 g/mol. l-Cloro-8-[2-(2,5-difluoro -4-metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, duas horas) de 5 terc-butil éster de ácido l-cloro-8-[2-(2,5-difluoro -4- metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico (1,601 g; 3,511 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH = 250/10/1), o produto esperado l-cloro-8-[2-(2,5-difluoro -4- 10 metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (1,240 g; 99%) . LC-MS: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 356,06 g/mol.
l-Cloro-3-etil-8-(4-fluoro-3- trifluorometilfenoximetil) -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo
[1, 5-a] pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, oito horas) de terc-butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-(4-fluoro-3- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- 20 a] pirazino-7-carboxílico (0,245 g; 0,513 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH = 600/10/1), o produto esperado l-cloro-3-etil-8-(4-fluoro-3-
trifluorometilfenoximetil) -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo
[1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (0,117 g; 60%). LC-MS: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 378,32 g/mol.
l-Cloro-3-etil-8-(4-trifluorometilfenoximetil)
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, 2h3 0) de terc- butil éster de ácido l-cloro-3-etil-8-(4-
trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazino-7-carboxílico (0,381 g; 0,828 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aquoso = 500/10/1), o produto esperado l-cloro-3-etil-8-(4- trifluorometilfenoximetil) -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo
[1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (0,257 g; 86%). LC-MS: tR = 0,75 min; [M+H]+ = 360,17 g/mol.
l-Cloro-8-(3,4-dimetilfenoximetil) -3-etil- 5, 6, 7#8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, 2h) de terc- butil éster de ácido l-cloro-8-(3,4-dimetilfenoximetil) -3- etil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazino-7-carboxílico 15 (0,328 g; 0,781 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH = 150/10/1) , o produto esperado 1- cloro-8- (3,4-dimetilfenoximetil) -3-etil-5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a]pirazina na forma de um sólido amarelo claro (0,240 g; 96%). LC-MS: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 320,18 g/mol.
l-Cloro-3-etil-8-(3-trifluorometilfenoximetil) 5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina
Segundo o procedimento geral (GP13), desproteção com Boc (0 °C, 10 min; temperatura ambiente, 2h3 0) de terc- butil éster de ácido i-cloro-3-etil-8-(3-
trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxxlico (0,403 g; 0,876 mmol) gerou, após purificação por meio de FC (DCM/MeOH/25% NH4OH aquoso = 600/10/1), o produto esperado l-cloro-3-etil-8-(3- trifluorometilfenoximetil) -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo
[1,5-a]pirazina na forma de óleo amarelo (0,182 g; 58%). LC-MS: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 360,33 g/mol.
F Síntese de eletrôfilos Z-CHPh-C(O)NHR4 F.1 Síntese de (S) -metllcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico
(S) -2-hidróxi-N-metil-2 -fenilacetamida (S) -(+) -mandelato de metila (17,000 g; 102,304 mmol) foi dissolvido em uma solução de 2,0 M de metilamina em MeOH (230 ml; 460 mmol) e mantido à temperatura ambiente por um dia. Adicionou-se uma outra parte de metilamina em MeOH (10 ml; 20 mmol). Adicionou-se uma terceira parte de metilamina em MeOH (10 ml; 2 0 mmol) um dia mais tarde. Após
24 horas adicionais, a mistura de reação foi concentrada até secar sob pressão reduzida para gerar a amida desejada (S) -2-hidróxi-i\7-metil-2-fenilacetamida na forma de cristais amarelos claros que foram utilizados sem purificação adicional.
LC-MS: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 166 g/mol.
(S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico
DIPEA (2,74 ml; 16,005 mmol) e DMAP (145 mg; 1,186 mmol) foram adicionados sucessivamente à temperatura ambiente a uma solução de (S) -2-hidróxi-.N-metil-2- fenilacetamida (2,400 g; 14,528 mmol) em DCM (50 ml) . A mistura foi tratada parceladamente com cloreto de p- toluenossulfonila (2,770 g; 14,529 mmol) e agitada à temperatura ambiente por duas horas. 0 solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em EA. A solução orgânica foi lavada em seguida por duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e uma vez com salmoura. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi recristalizado a partir de EA/terc-butilmetil éter para gerar o derivado de tosilato esperado (S) metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico na forma de cristais incolores. LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 320 g/mol.
G Síntese de compostos da fórmula (!)
.W-alquilação de derivados de 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina com tosilatos (procedimento geral de JV-alquilação com eletrófilos (GP14))
A uma solução do derivado de 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina correspondente (1 mmol) em 2- butanona (6 ml) , adicionou-se sucessivamente N-etildi- isopropilamina (2 mmol) e o tosilato correspondente (1,1 mmol) . A mistura resultante foi aquecida à temperatura indicada pelo dado tempo de reação.
Exemplo 1
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(4-trifluorometilfenil) - etil] -5, 6-di-hidro-8fr-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -N-
metil-2'-fenilacetamida
Preparado por meio de reação (80 °C; 4 8h) de 1- cloro-3-etil-8- [2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (89,6 mg; 0,250 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico (87,9 mg; 0,275 mmol) e separação subsequente de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa. Sólido amarelo. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 505,40 g/mol. Exemplo 2
(R) -2'-{1-cloro-(S) -8-[2-(3,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5, 6-di-hidro-8fT-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida
Preparado por meio de reação (80 °C; três dias) de l-cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4-trifluorometilfenil) etil] -3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (70 mg; 0,178 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (62,4 mg; 0,196 mmol) e separação subsequente de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa. Sólido amarelo claro. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 541,35 g/mol.
Exemplo 3
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8 -[2 -(2,4-difluoro -3-metilfenil) - etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il}
-W-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; três dias) de l-cloro-8-[2-(2,4-difluoro -3-metilfenil) -etil] -3- etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (90,1 mg; 0,265 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (93 mg; 0,291 mmol) e subsequente separação de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa. Sólido incolor. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ =
4 87,54 g/mol.Exemplo 4 (R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3,5-difluoro -4-metilfenil) - etil] -3-etil-5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida e (R) -2'-{l-cloro-(R) -8- [2 - (3,5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro- 8 JT-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida Preparada por meio de reação (70 °C; três dias) de l-cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -3- etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (45,9 mg; 0,135 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (47,4 mg; 0,148 mmol) e subsequente separação de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa.
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3,5-difluoro -A- metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 487,54 g/mol.
(R) -2'-{l-cloro-(R) -8-[2-(3,5-difluoro -A- metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 4 87,55 g/mol. Exemplo 5 (R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2 -(3 -fluoro-4 - trif luorometilfenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8 JT-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -tf-metil-2'-fenilacetamida e (R) -2'-{l- cloro-3-etil-(R) -8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) - etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-
metil^' -fenilacetamida Preparada por meio de reação (70 °C; três dias) de l-cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (71,1 mg; 0,189 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (66,4 mg; 0,207 mmol) e subsequente separação de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa.
(R) -2 ' -{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 523,52 g/mol.
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(R) -8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5 , 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 523,52 g/mol.
Exemplo 6
(R) -2{l-cloro-8-[2 -(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil- 5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; três dias) de l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (88 mg; 0,276 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico (97 mg; 0,3 03 mmol). Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros. Sólido incolor. LC-MS: tR = 0,89 min e tR = 0,91 min; [M+H]+ = 4 65,59 g/mol. Exemplo 7
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(R) -8-[2-(3-fluoro-4-metilfenil) - etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida e (R) -2'-{l-cloro-3-etil-8 - [2 - (3 - fluoro-4-metil-fenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -tf-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; três dias) de l-cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-metilfenil) -etil]
5 , 6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (68,2 mg; 0,212 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (74,4 mg; 0,232 mmol) e subsequente separação de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa.
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(R) -8-[2-(3-fluoro-4- metilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazin- 7-il} -2V-metil-2' -f enilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 469,53 g/mol.
Mistura de dois diaestereoisômeros (R) -2'-{l- cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-metilfenil) -etil] -5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-
fenilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,88 min e tR = 0,90 min; [M+H]+ = 469,53 g/mol. Exemplo 8
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(2-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-27-fenilacetamida e (R) -2'-{l- cloro-3-etil-(R) -8-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil) - etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-
metil-2' -fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; três dias) de l-cloro-3-etil-8-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (77,8 mg; 0,207 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (72,7 mg; 0,227 mmol) e subsequente separação de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa.
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(2-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 523,52 g/mol.
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(R) -8-[2-(2-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-QH-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 523,52 g/mol.
Exemplo 9
(R) -2'-{l-cloro-8-[2-(3,4-difluorofenil) -etil] -3-etil- 5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; três dias) de l-cloro-8-[2-(3,4-difluorofenil) -etil] -3-etil-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (44 mg; 0,135 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico (47,4 mg; 0,148 mmol). Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,87 min e
tR = 0,89 min; [M+H] + = 473,54 g/mol.
Exemplo 10
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3,5-difluoro -4-metilfenil) - etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida e (R) -2'-{l-cloro-(R) -8- [2- (3,5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro- 8JT-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -.N-metil-2'-fenilacetamida Preparada por meio de reação (80 °C; três dias) de l-cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -3- metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (68 mg;
0,209 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (73,3 mg; 0,230 mmol) e subsequente separação de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa.
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3,5-difluoro -4- metilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -.N-metil-2 '-f enilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 473,53 g/mol.
(R) -2'-{l-cloro-(R) -8-[2-(3,5-difluoro -4- metilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-
a] pirazin-7-il} -.N-metil-2 '-f enilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 473,54 g/mol. Exemplo 11
(R) -2'-{l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-metil- 5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -.N-metil-2 ' -
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; três dias) de l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-metil-5 , 6 , 7, 8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (61 mg; 0,201 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico (70,5 mg; 0,221 mmol). Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros: sólido levemente bege. LC-MS: tR = 0,88 min e tR = 0,89 min; [M+H]+ = 4 51,60 g/mol.
Exemplo 12
(R) -2'-{l-cloro-3-metil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) - etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1#5-a]pirazin-7-il} -N-
metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; três dias) de l-cloro-3-metil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil]
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (15 mg; 0,044 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (15,3 mg; 0,048 mmol). Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros: sólido levemente bege. LC-MS: tR = 0,88 min e tR = 0,89 min; [M+H]+ = 491,16 g/mol. Exemplo 13
(R) -2'-{l-cloro-3-isopropil-(S) -8- [2- (4- trifluorometilfenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8.ff-iinidazo [1#5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida e (R) -2'-{l- cloro-3-isopropil-(R) -8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; três dias) de l-cloro-3-isopropil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (39,6 mg; 0,106 mmol) com (S) -metilcarbamoilf enilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (37,4 mg; 0,117 mmol) e subsequente separação de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa.
(R) -2 ' - { 1-cloro-3 -isopropil- (S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -.W-metil-2'-fenilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 519,55 g/mol.
(R) -2'-{l-cloro-3-isopropil-(R) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 519,55 g/mol.
Exemplo 14
(R) -2'-{3-isopropil-l-metôxi-(S) -8- [2- (4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -.W-metil-2' -fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; três dias) de 3-isopropil-l-metóxi-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (45,6 mg; 0,124 mmol) com (S) -metilcarbamoilf enilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (43,6 mg; 0,136 mmol) e subsequente separação de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa. Sólido incolor. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 515,58 g/mol.
Exemplo 15
(R) -2'-{3-etil-l-trifluorometil-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pyrazin-7-il} -íí-metil-2'-fenilacetamida e (R) -2'-{3- etil-1-trifluorometil-(R) -8-[2-(4-trifluorometilfenil) - etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-
metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; quatro dias) de 3-etil-l-trifluorometil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (121,6 mg; 0,311 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (109,2 mg; 0,342 mmol) e subsequente separação de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa.
(R) -2'-{3-etil-l-trifluorometil-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido
levemente bege. LC-MS: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 539,44 g/mol.
(R) -2{3-etil-l-trifluorometil-(R) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido
levemente bege. LC-MS: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 53 9,4 7 g/mol. Exemplo 16
(R) -2'-{l-cloro-3-metoximetil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-
metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; quatro dias) de l-cloro-3-metoximetil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (190 mg; 0,508 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (178,5 mg; 0,559 mmol). Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros: sólido levemente bege. LC-MS: tR = 0,98 min, [M+H]+ = 521,31 g/mol e tR = 1,00 min, [M+H]+ = 521,29 g/mol.
Exemplo 17
(R) -2'- [1,3-dimetil-8-(2-p-toliletil) -5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il] -W-metil-2#-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; 16h) de 1,3- dimetil-8-(2-p-toliletil) -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5- a] pirazina com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros. LC- MS: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 417 g/mol.
Exemplo 18
(R) -2'-{l,3-dimetil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] - 5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; 16h) de 1,3- dimetil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina com (S) metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 471 g/mol.
Exemplo 19
(R) -2'-{8-[2-(3-clorofenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; 16h) de 8- [2-(3-clorofenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a]pirazina com (S)
metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 437 g/mol.
Exemplo 20
(R) -2'-{8-[2 -(2,3-dimetilfenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6- di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; 16h) de 8- [2-(2,3-dimetilfenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina com (S)
metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 431 g/mol. Exemplo 21
(R) -2'-{8-[2-(2,4-dimetilfenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6- di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; 16h) de 8- [2-(2,4-dimetilfenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina com (S)
metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ =431 g/mol.
Exemplo 22
(R) -2#-{(S) -8-[2 -(3,4-difluorofenil) -etil] -1,3-dimetil-
5#6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; 16h) de 8- [2-(3,4-difluorofenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina com (S)
metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou o estereoisômero puro. LC-MS: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 439 g/mol.
Exemplo 23
(R) -2'-{8-[2-(2,4-diclorofenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6- di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; 16h) de 8- [2-(2,4-diclorofenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina com (S) metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros. LC-MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ =4 71 g/mol.
Exemplo 24
(R) -2'-{8-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -etil] -1,3-dimetil- 5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a] pirazin-7-il} -N-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; 16h) de 8- [2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina com (S)
metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros. LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 451 g/mol.
Exemplo 25
(R) -2'-{8-[2-(2,4-dimetoxifenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6- di-hidro-8H-imidazo [l,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; 16h) de 8- [2-(2,4-dimetoxifenil) -etil] -1,3-dimetil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina com (S)
metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros. LC-MS: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 463 g/mol. Exemplo 26
(R) -2'-{3-etil-l-metil-(S) -8-[2-(4-trifluorometilfenil) - etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-
metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; 16h) de 3- etil-l-metil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina com (S)
metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico. Separação de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 485 g/mol.
Exemplo 27
(R) -2'-{ (S) -8- [2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-l- metóxi-5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida e (R) -2'-{(R) -8-[2-(3,4- dimetilfenil) -etil] -3-etil-l-metóxi-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; quatro dias) de 8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-1-metóxi-5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (189,2 mg; 0,604 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico (212 mg; 0,664 mmol) e subsequente separação de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa.
(R) -2'-{ (S) -8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3- etil-l-metóxi-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il } -iV-metil-2'-fenilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR 0,85 min; [M+H]+ = 461,33 g/mol.
(R) -2'-{(R) -8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3- etil-1-metóxi-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il } --N-metil-2'-fenilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR 0,86 min; [M+H]+ = 461,3 5 g/mol.
Exemplo 2 8
(R) -2'-{3-etil-(S) -8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] - l-vinil-5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -N-
metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação de 3-etil-8 - [2- (4- trifluorometilfenil) -etil] -l-vinil-5, 6,7,8-tetra-
hidroimidazo [1,5-a]pirazina com (S)
metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico e subsequente separação de diaestereoisômeros por meio de HPLC preparativa. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H] + = 497.47 g/mol.
Exemplo 29
(R) -2'-{3-etil-l-iodo-8-[2 -(4-trifluorometilfenil) -etil]
-5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1#5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2·-
fenilacetamida
Preparada por meio de desproteção com Boc de terc-butil éster de ácido 3-etil-l-iodo-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazino-7-carboxílico e reação subsequente de 3-etil-l- iodo-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina com (S)
metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros. LC-MS: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 597 g/mol. Exemplo 30
(R) -2'-{l-ciano-3-etil-(S) -8-[2-(4-trifluorometilfenil) - etil] -5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida e (R) -2'-{l-ciano-3-etil-(R) -8- [2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; 16h) de 3- etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] - 5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazino-l-carbonitrila (2,000 g; 5,741 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (1,833 g; 5,741 mmol) e subsequente separação de diaestereômeros por meio de HPLC preparativa.
(R) -2'-{l-ciano-3-etil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -i\7-metil-2 '- fenilacetamida: sólido incolor. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 496,43 g/mol.
(R) -2'- { l-ciano-3-etil-(R) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -.W-metil-2 '-fenilacetamida : sólido incolor. LC-MS: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 496,49 g/mol.
Exemplo 31
(R) -2’-{3-etil-l-hidroximetil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-
metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação de {3-etil-8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a]pirazin-l-il} -metanol com (S)
metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 501,52 g/mol.
Exemplo 32
Metilamida de ácido 3-etil-7-(metilcarbamoilfenilmetil) -8- [2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazino-l-carboxílico
Preparada por meio de reação de metilamida de ácido 3-etil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazino-l-carboxílico (22 mg; 0,057 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico. Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros. LC- MS: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 528,45 g/mol.
Exemplo 33
(R) -2'-{l,3-dicloro-8-[2 -(4-trifluorometilfenil) -etil] -
5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil^'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; quatro dias) de 1,3-dicloro-8-[2 -(4-trifluorometilfenil) -etil]
, 6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (122 mg; 0,335 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (117 mg; 0,368 mmol). Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de dois diaestereoisômeros.
(R) -2'-{l,3-dicloro-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida: sólido amarelo. LC-MS: tR = 1,04 min e tR = 1,06 min; [M+H]+ = 511,19 g/mol. Exemplo 34
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2- (3, 4, 5-trifluorofen.il) - etil] -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-
metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; quatro dias) de l-cloro-3-etil-8-[2-(3,4,5-trifluorofenil) -etil]
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (939 mg; 2,731 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH,
2 5/1) gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3,4,5-
trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida: sólido amarelo. LC-MS: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 491,05 g/mol.
Exemplo 35
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5, 6-di-hidro-8ir-imidazo [1, 5-a] pirazin-7- il} -Jf-metil-2 '-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; dois dias) de l-cloro-8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3- metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a]pirazina (5,450 g; 15,065 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (5,292 g; 16,571 mmol). Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 50/1) gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1, 5-a]pirazin-7-il} -.w-metil-2'-fenilacetamida: sólido bege. LC-MS: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 508,96 g/mol. Exemplo 36
(R) -2{l-cloro-(S) -8- [2-(3,5-difluoro -4-metoxifenil) - etil] -3-etil-5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il}
-Jí-metil-2' -fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; quatro dias) de l-cloro-8-[2-(3,5-difluoro -4-metoxifenil) -etil] -3- etil-5, 6, 7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (0,569 g; 1,599 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 25/1) gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3,5-difluoro -4- metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -JV-metil-2 '-fenilacetamida: sólido amarelo. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 503,00 g/mol.
Exemplo 37
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil) - etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il}
-N-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; três dias) de l-cloro-8-[2-(4-cloro-3,5-difluorofenil) -etil] -3-etil-
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (0,567 g; 1,574 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 25/1) gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(4-cloro-3,5-
difluorofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido amarelo. LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 506,97 g/mol. Exemplo 38
(R) -2{l-cloro-(S) -8-[2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il}
-N-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; três dias) de l-cloro-8-[2-(3-cloro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3- etil-5, 6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a] pirazina (0,508 g; 1,295 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 50/1) gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3-cloro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -N-metil-2 '-fenilacetamida: sólido levemente bege. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 53 8,96 g/mol.
Exemplo 39
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(2,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [l,5-a]pirazin-7-il} -N-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (75 °C; 91h3 0) de 1- cloro-8-[2-(2,5-difluoro -4-trifluorometilfenil) -etil] -3- etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (0.518 mg;
1,315 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (0,462 g; 1,447 mmol). Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 50/1) gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(2,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido levemente bege. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 540,91 g/mol.
Exemplo 40
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(4-trifluorometoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N-
metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (75 °C; 70h3 0) de 1- cloro-3-etil-8-[2-(4-trifluorometoxifenil) -etil] -5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5]pirazina (0,215 g; 0,575 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico (0,202 g; 0,633 mmol). Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 50/1) gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-cloro-3-etil- (S) -8-[2-(4-
trifluorometoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido
levemente bege. LC-MS: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 52 0,94 g/mol.
Exemplo 41
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(4-cianofenil) -etil] -3-etil-
5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2' -
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; quatro dias) de 4-[2-(l-cloro-3-etil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5- a]pirazin-8-il) -etil] -benzonitrila (0,383 g; 1,217 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 50/1) gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(4-cianofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -N- metil-2'-fenilacetamida: sólido levemente bege. LC-MS: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 462,16 g/mol.
Exemplo 42
(R) -2'-{l-ciano-3-etil-(S) -8-[2 -(3 -fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1#5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; seis dias) de 3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil]
5.6.7.8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazino-l-carbonitrila (0,141 g; 0,387 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (0,135 g; 0,426 mmol). Purificação por meio de HPLC preparativa gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-ciano-3-etil-(S) -8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido bege. LC-MS: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 514,19 g/mol.
Exemplo 43
(R) -2’-{l-ciano-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7- il} -W-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; seis dias) de 8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-
5.6.7.8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a] pirazino-l-carbonitrila (0,195 g; 0,553 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (0,194 g; 0,609 mmol). Purificação por meio de HPLC preparativa gerou o composto alvo. (R) -2 '-{1-ciano-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8 H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido amarelo. LC-MS: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 500,39 g/mol.
Exemplo 44
(R) -2' -{l-cloro-3-propil- (S) -8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -5# 6-di-hid.ro-8H-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -N-
metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; três dias)
de l-cloro-3-propil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil]
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (1,220 g; 3,281 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 50/1) gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-cloro-3-propil-(S) -8-[2-(4-
trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido amarelo. LC-MS: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 518,91 g/mol.
Exemplo 45
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3-propil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7- il} -W-metil-2'-fenilacetamida Preparada por meio de reação (70 °C; três dias) de l-cloro-8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -3- propil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (0,899 g; 2,306 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetiléster de ácido tolueno-4-sulfônico. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 50/1) gerou o composto alvo. (R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-
trifluorometilfenil) -etil] -3-propil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido amarelo. LC-MS: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 536,93 g/mol.
Exemplo 46
(R) -2'-{l-ciclopropil-3-metil-(S) -8- [2- (4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; quatro dias) de l-ciclopropil-3-metil-8-[2-(4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (0,186 g;
0,532 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (0,187 g; 0,586 mmol). Purificação por meio de HPLC preparativa gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-ciclopropil-3-metil-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido
levemente bege. LC-MS: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 497,45 g/mol.
Exemplo 47
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-8-[2 -(2,3,5-trifluorofenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; quatro dias) de l-cloro-3-etil-8-[2-(2 , 3,5-trifluorofenil) -etil]
5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (0,277 mg; 0,806 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (0,283 g; 0,886 mmol). Purificação por meio de HPLC preparativa gerou a mistura de epímeros.
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-8-[2-(2,3,5-
trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido amarelo claro. LC-MS: tR = 0,87 min e tR = 0,90 min; [M+H]+ = 491,27 g/mol.
Exemplo 48
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -etil] -5, 6-di-hidro-8JT-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -N-
metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; três dias) de l-cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -etil]
, 6 , 7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (1,380 g; 4,085 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 25/1) gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3-fluoro-4- metoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido amarelo. LC-MS: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 4 85,02 g/mol.
Exemplo 49
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(2,5-difluoro -4-metoxifenil) - etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il}
-W-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; três dias) de l-cloro-8-[2-(2,5-difluoro -4-metoxifenil) -etil] -3- etil-5, 6,7,8-tetra-hidroimidazo [1, 5-a]pirazina (1,240 g; 3,485 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico. Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 100/1) gerou o composto alvo.
(R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(2 , 5-difluoro -4- metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido amarelo. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 502,94 g/mol.
Exemplo 50
(R) -2'- [l-cloro-3-etil-(R) -8-(4-fluoro-3- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il] -N-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; quatro dias) de l-cloro-3-etil-8-(4-fluoro-3-trifluorometilfenoximetil) -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (0,117 g; 0,310 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (0,108 g; 0,341 mmol). Purificação por meio de FC (DCM/MeOH, 50/1) gerou o composto alvo.
(R) -2'- [l-cloro-3-etil-(R) -8-(4-fluoro-3-
trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il] -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido
levemente bege. LC-MS: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 525,22 g/mol.
Exemplo 51 (R) -2'-[l-cloro-3-etil-(R) -8- (4- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il] -U,-metil-2' -fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; quatro dias) de l-cloro-3-etil-8-(4-trifluorometilfenoximetil) -5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (0,257 g; 0,714 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico (0,250 g; 0,786 mmol) . Purificação por meio de HPLC preparativa gerou o composto alvo.
(R) -2' -[l-cloro-3-etil-(R) -8-(4-
trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il] -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido
levemente bege. LC-MS: tR = 0,90 min; [M+H] + = 507,25 g/mol.
Exemplo 52
(R) -2'- [l-cloro-(R) -8-(3,4-dimetilfenoximetil) -3-etil-
5, 6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il] -N-metil-2'-
fenilacetamida
Preparada por meio de reação (80 °C; 4,5 dias) de l-cloro-8 - (3,4-dimetilfenoximetil) -3-etil-5,6,7,8-tetra- hidroimidazo [1,5-a]pirazina (0,240 g; 0,750 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico (0,263 g; 0,825 mmol). Purificação por meio de HPLC preparativa gerou o composto alvo.
(R) -2'- [l-cloro-(R) -8-(3,4-dimetilfenoximetil) -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazin-7-il] -N- metil-2'-fenilacetamida: sólido amarelo claro. LC-MS: tR =
0,88 min; [M+H]+ = 467,41 g/mol.
Exemplo 53 (R) -2'-[l-cloro-3-etil-(R) -8-(3- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il] -W-metil-2'-fenilacetamida
Preparada por meio de reação (70 °C; quatro dias) de l-cloro-3-etil-8-(3-trifluorometilfenoximetil) -5,6,7,8- tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazina (0,182 g; 0,506 mmol) com (S) -metilcarbamoilfenilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico (0,177 g; 0,556 mmol). Purificação por meio de HPLC preparativa gerou o composto alvo.
(R) -2'-[l-cloro-3-etil-(R) -8-(3-
trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il] -W-metil-2'-fenilacetamida: sólido
levemente bege. LC-MS: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 507,25 g/mol.
II. Testes Biológicos
Teste in vitro
A atividade antagonista receptora de orexina dos compostos da fórmula (I) e da fórmula (II) é determinada de acordo com o método experimental a seguir.
Método experimental:
Medições de cálcio intracelular:
Células de ovário de hamster chinês (CHO) que expressam o receptor de orexina 1 humano e o receptor de orexina 2 humano, respectivamente, são cultivadas em meio de cultivo (Ham F-12 com L-Glutamina) que contém 3 00 μg/ml de G418, 100 U/ml de penicilina, 100 μg/ml de estreptomicina e 10% de soro de feto de bezerro desativado μΡΟΞ) . As células são semeadas a 80.000 células por cavidade em placas estéreis pretas com fundo transparente com 96 cavidades (Costar) que foram previamente revestidas com 1% de gelatina em Solução de Sal Equilibrada de Hanks (HBSS) . Todos os reagentes são da Gibco BRL. As placas semeadas são incubadas por uma noite a 37 °C em CO2 a 5%.
Orexina A humana como agonista é preparada na forma de solução padrão de 1 mM em MeOH: água (1:1), diluída em HBSS que contém 0,1% de albumina de soro bovino (BSA) e 2 mM de HEPES para uso no teste em uma concentração final de 10 nM.
Antagonistas são preparados na forma de 10 mM de solução padrão em DMSO, diluídas em seguida em placas com 96 cavidades, primeiramente em DMSO, posteriormente em HBSS que contém albumina de soro bovino a 0,1% (BSA) e 2 mM de HEPES.
No dia do teste, 100 μΐ de meio de carregamento (HBSS contendo 1% de FCS, 2 mM de HEPES, 5 mM de probenecid 10 (Sigma) e 3 μΜ do indicador de cálcio fluorescente fluo-3 AM (1 mM de solução padrão em DMSO com 10% de ácido plurônico) (Molecular Probes) são adicionados a cada cavidade.
As placas com 96 cavidades são incubadas por 15 sessenta minutos a 37 0C em CO2 a 5%. A solução de carregamento é aspirada em seguida e as células são lavadas três vezes com 200 μΐ de HBSS contendo 2,5 mM de probenecid, 0,1% de BSA e 2 mM de HEPES. 100 μΐ daquele mesmo tampão são mantidos em cada cavidade.
No Leitor de Placas de Formação de Imagens
Fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices), são adicionados antagonistas à placa em um volume de 50 μΐ, incubados por vinte minutos e, por fim, são adicionados 100 μΐ de agonista. A fluorescência é medida para cada cavidade em 25 intervalos de um segundo e a altura de cada pico de fluorescência é comparada com a altura do pico de fluorescência induzido por 10 nM de orexina A com tampão no lugar de antagonista. Para cada antagonista, é determinado o valor IC50 (a concentração de composto necessária para inibir 50% da reação agonista). As atividades antagonistas (valores IC50) de todos os exemplos de compostos são de menos de 1000 nM com relação ao receptor OXi e/ou OX2. Os valores IC50 de 51 exemplos de compostos encontram-se na 5 faixa de 5 a 8671 nM, com média de 691 nM com relação ao receptor de OXi. Os valores IC50 de todos os exemplos de compostos encontram-se na faixa de 2 a 396 nM, com média de 42 nM com relação ao receptor de OX2. As atividades antagonistas de compostos selecionados são exibidas na 10 Tabela 1.
Composto de Exemplo IC50 OX1 (nM) IC50 OX2 (nM) (conf iguração absoluta) (8R; 2'R) 72 14 11 (8S; 2'R) / (8R; 36 11 2 ' R) (8S; 2'R) 807 15 16 (8S; 2'R) / (8R; 2064 33 2 ' R) (8S; 2'R) / (8R; 10000 115 2 ' R) 2 7 (8S ; 2 ' R) 5 4 28 (8S ; 2 ' R) 176 29 33 (8S; 2'R) / (8R; 279 11 2 ' R) 3 6 (8S; 2'R) 17 14 43 (8S ; 2 ' R) 538 14 46 (8S; 2'R) 762 21 53 (8R; 2'R) 412 2 Tabela I - Atividades antagonistas de compostos com relação aos receptores de OXi e OX2-

Claims (11)

1. Composto da Fórmula (I): <formula>formula see original document page 219</formula> caracterizado pelo fato de que: X representa CH2 ou O; R1 representa um grupo fenila, que é independentemente mono, di ou trissubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-4) , alcóxi (Ci_4) , halogênio, ciano, trifluorometóxi e trifluorometila; R2 representa alquila (Ci-4) , alcóxi (Ci-4) , alquenila (C2-4) , halogênio, ciano, hidroximetila, trifluorometila, C(O)NR5R6 ou ciclopropila; R3 representa alquila (Ci-4) , alcoximetila (Ci_4) ou halogênio; R4 representa alquila (Ci_4) ; R5 representa hidrogênio ou alquila (Ci-4) ; e R6 representa hidrogênio ou alquila (Ci-4) ; ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Composto da fórmula (I) , de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que também é um composto da fórmula (II), em que, caso X represente CH2, a configuração absoluta é [(R) -2'; (S) -8]; ou, caso X represente O, a configuração absoluta é [(R) -2'; (R) -8]: <formula>formula see original document page 220</formula> X = CH2: (S) X = 0 : (R) Fórmula (II) ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
3. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R1 representa um grupo fenila, que é independentemente mono, di ou trissubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Cx-4) , alcóxi (Ci_4) , halogênio, trifluorometóxi e trifluorometila; R2 representa alcóxi (Ci_4) , halogênio, ciano ou trifluorometila; e R3 representa alquila (C3.-4) ou halogênio; ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
4. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R1 representa um grupo fenila, que é independentemente mono, di ou trissubstituído, em que os substituintes são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de metila, flúor e trifluorometila; R2 representa metóxi, cloro, ciano ou trifluorometila; R3 representa metila, etila, isopropila ou cloro; e R4 representa metila; ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R2 representa cloro; ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que R3 representa metila ou etila; ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
7. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que X representa CH2 ; ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
8. Composto, de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste de: (R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8ff-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2 ' -fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3,5-difluoro - 4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(2,4-difluoro -3- metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3,5-difluoro -4- metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-(R) -8-[2-(3 , 5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a] pirazin-7-il} -W-metil-2 ' -fenilacetamida; (R)-2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil]-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R)-2'-{l-cloro-3-etil-8-[2-(3-fluoro-4-metilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-etil-(R) -8-[2-(3-fluoro-4-metilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(2-fluoro-4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3 , 5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2' -fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-(R) -8-[2-(3 , 5-difluoro -4-metilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2' -fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-metil-8 - [2- (4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{3-isopropil-1-metóxi-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{(S) -8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3- etil-1-metóxi-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{3-etil-(S) -8-[2-(4-trifluorometilfenil) -etil] -l-vinil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7- il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-ciano-3-etil-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2{3-etil-l-trifluorometil-(S) -8- [2- (4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-metoximetil-8- [2- (4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-etil- (R) -8-[2-(2-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -w-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-8-[2-(3,4-difluorofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W- metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-(l-cloro-3-isopropil-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-isopropil-(R) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{3-etil-1-iodo-8-[2 -(4 - trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{3-etil-1-metil- (S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{8-[2-(3-clorofenil) -etil] -1,3-dimetil- 5 , 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'- fenilacetamida; (R) -2'- [1,3-dimetil-8-(2-p-toliletil) -5,6-di- hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il] -W-metil-2'- fenilacetamida; (R) -2'-{8-[2-(2,4-dimetilfenil) -etil] -1,3- dimetil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W- metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{8-[2-(3-fluoro-4-metoxifenil) -etil] 1, 3-dimetil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} - W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{(R) -8-[2-(3,4-dimetilfenil) -etil] -3- etil-l-metóxi-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; metilamida de ácido 3-etil-7- (metilcarbamoilfenilmetil) -8- [2- (4-trifluorometilfenil) etil] -5,6,7,8-tetra-hidroimidazo [1,5-a]pirazino-l- carboxílico ; (R) -2'-{ (S) -8-[2-(3,4-difluorofenil) -etil]1, 3-dimetil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{1,3-dicloro-8-[2 -(4-trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W- metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2- (3 , 4 , 5- trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3,5-difluoro -4- metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(4-cloro-3,5- difluorofenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3-cloro-4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2{l-cloro-(S) -8-[2-(2,5-difluoro -4- trifluorometilfenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1, 5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(4- trifluorometoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(4-cianofenil) -etil] -3-etil-5 , 6-di-hidro-8Jfí-imidazo [1, 5-a] pirazin-7-il} -W- metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-ciano-3-etil-(S) -8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{1-ciano-(S) -8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -3-metil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-propil- (S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(3-fluoro-4- trifluorometilfenil) -etil] -3-propil-5,6-di-hidro-8H- imidazo [1,5-a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-ciclopropil-3-metil-(S) -8-[2-(4- trifluorometilfenil) -etil] - 5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-etil-8-[2-(2,3,5- trifluorofenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-3-etil-(S) -8-[2-(3-fluoro-4- metoxifenil) -etil] -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a] pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-{l-cloro-(S) -8-[2-(2,5-difluoro -4- metoxifenil) -etil] -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il} -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2[l-cloro-3-etil-(R) -8-(4-fluoro-3- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il] -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2 [l-cloro-3-etil-(R) -8-(4- trifluorometilfenoximetil) -5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il] -W-metil-2'-fenilacetamida; (R) -2'-[l-cloro-(R) -8-(3,4-dimetilfenoximetil) -3-etil-5,6-di-hidro-8H-imidazo [1,5-a]pirazin-7-il] -W- metil-2'-fenilacetamida; e (R) -2'-[l-cloro-3-etil-(R) -8-(3- trifluorometilfenoximetil) -5, 6-di-hidro-8H-imidazo [1,5- a]pirazin-7-il] -W-metil-2'-fenilacetamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.
9. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1, ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que se destina a fabricação de um medicamento.
10. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que se destina à preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de doenças selecionadas a partir do grupo que consiste de distúrbios distímicos, que incluem depressão profunda e ciclotimia, neurose afetiva, todos os tipos de distúrbios maniacodepressivos, delírio, distúrbios psicóticos, esquizofrenia, esquizofrenia catatônica, paranóia de delírio, distúrbios de ajuste e todos os conjuntos de distúrbios de personalidade; distúrbios esquizoafetivos; distúrbios de ansiedade, incluindo ansiedade generalizada, distúrbio obsessivocompulsivo, distúrbio de tensão pós- traumática, ataques de pânico, todos os tipos de ansiedade fóbica e fuga; ansiedade de separação; todos os usos, abusos, busca e retomada de substâncias psicoativas; todos os tipos de vícios físicos ou psicológicos, distúrbios dissociativos que incluem síndromes de múltipla personalidade e amnésia psicogênica; distúrbio sexual e reprodutivo; distúrbio e vício psicossexual; tolerância a narcóticos ou abandono de narcóticos; aumento do risco anestésico, reação anestésica; distúrbios hipotalamicoadrenais; distúrbio do ritmo biológico e circadiano; distúrbios do sono associados a doenças tais como distúrbios neurológicos, incluindo dores neuropáticas e síndrome das pernas inquietas; apneia do sono; narcolepsia; síndrome de fadiga crônica; insônias relativas a distúrbios psiquiátricos; todos os tipos de insônias idiopáticas e parassônias; distúrbios de programação de sono e vigília, incluindo fuso horário; todas as demências e distúrbios cognitivos na população saudável e em distúrbios psiquiátricos e neurológicos; distúrbios mentais do envelhecimento; todos os tipos de amnésia; retardo mental severo; disquinesias e doenças musculares; espasmos musculares, tremores, distúrbios do movimento; disquinesias espontâneas e induzidas por medicação; distúrbios neurodegenerativos, incluindo os males de Huntington, Creutzfeld-Jacob e Alzheimer e síndrome de Tourette; esclerose lateral amiotrófica; mal de Parkinson; síndrome de Cushing; lesões traumáticas; trauma da medula espinhal; trauma da cabeça; hipoxia perinatal; perda de audição; zumbidos; doenças demielinantes; doenças dos nervos cranianos e da espinha; lesões oculares; retinopatia; epilepsia; distúrbios de males repentinos; mal repentino parcial e generalizado complexo; síndrome de Lennox- Gastaut; enxaqueca e dor de cabeça; distúrbios de dor; anestesia e analgesia; sensibilidade aumentada ou exagerada a dor, tal como hiperalgesia, causalgia e alodinia; dores agudas; dor de queimaduras; dor facial atípica; dor neuropática; dores nas costas; síndrome I e II de dores regionais complexas; dor artrítica; dor por lesões esportivas; dor de dente; dor relativa a infecções, tais como por HIV; dor pós-quimioterapia; dor pós-apoplexia; dor pós-operatória; neuralgia; osteoartrite; condições associadas a dores viscerais tais como síndrome de intestino irritável; distúrbios da alimentação; diabete; distúrbios dismetabólicos e tóxicos, incluindo anoxia cerebral, neuropatias diabéticas e alcoolismo; distúrbios do apetite, sabor, alimentação ou bebida; distúrbios somatoformes, incluindo hipocondríase; vômitos/náuseas; êmese; disquinesia gástrica; úlceras gástricas; síndrome de Kallman (anosmia); tolerância reduzida à glicose; disquinesias da mobilidade intestinal; doenças hipotalâmicas; doenças da hipófise; síndromes de hipertermia, pirexia, mal súbito febril, deficiência do crescimento idiopático; nanismo; gigantismo; acromegalia; adenoma basofílico; prolactinoma; hiperprolactinemia; tumores cerebrais, adenomas; hipertrofia prostática benigna, câncer da próstata; câncer do cólon, de mama e endométrico; e todos os tipos de distúrbios dos testículos, controle da fertilidade; anormalidades hormonais reprodutivas; cólicas; hipogonadismo hipotalâmico, amenorréia funcional ou psicogênica; incontinência da bexiga urinária; asma; alergias; todos os tipos de dermatite, acne e cistos, distúrbios das glândulas sesbáceas; distúrbios cardiovasculares; doenças do pulmão e do coração, parada cardíaca aguda e congestiva; hipotensão; hipertensão; dislipidemias, hiperlipidemias, resistência à insulina; retenção urinária; osteoporose; angina pectoris; enfarte do miocárdio; arritmias, doenças coronarianas, hipertrofia do ventrículo esquerdo; apoplexia isquêmica ou hemorrágica; todos os tipos de distúrbios cerebrovasculares, incluindo hemorragia subaracnoide, apoplexia isquêmica e hemorrágica e demência vascular; parada renal crônica e outras doenças renais; gota; câncer dos rins; incontinência urinária; e outras doenças relativas a distúrbios gerais do sistema de orexina.
11. Uso de um composto conforme definido na reivindicação 1, ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que se destina à preparação de um mecicamento para a prevenção ou tratamento de doenças selecionadas a partir do grupo que consiste de todos os tipos de distúrbios do sono, de síndromes relativas a tensão, de uso e abuso de substâncias psicoativas, de distúrbios cognitivos na população saudável e em distúrbios psiquiátricos e neurológicos e de distúrbios de alimentação ou bebida.
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