MXPA02008797A - Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. - Google Patents

Derivados de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.

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MXPA02008797A
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Abstract

La invencion se refiere a nuevos derivados de 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina de la formula (I) y su uso como ingredientes activos en la preparacion de composiciones farmaceutica. La invencion tambien se refiere a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparacion de los compuestos, composiciones farmaceuticas que contienen uno o mas de estos compuestos y especialmente su uso como antagonistas del receptor de orexina.

Description

DERIVADOS DE 1,2,3, -TETRAHIDROISOQUINOLINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina de la fórmula general I y su uso como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o mas compuestos de la fórmula I, y 10 especialmente su uso como antagonistas del receptor de orexina . Las orexinas (hipocretinas) comprenden dos ^ neuropéptidos producidos en el hipotálamo: la orexina A (0X- A) (un péptido de 33 aminoácidos) y la orexina B (OX-B) (un 15 péptido de 28 aminoácidos) (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585) . Se encuentra que las orexinas estimulan el consumo de alimento en ratas sugiriendo un papel fisiológico para estos péptidos como mediadores en el mecanismo de ^ retroalimentación central que regula el comportamiento de 20 alimentación (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585). Por otra parte, también se propuso que las orexinas regulan etapas de sueño y desvelo, abriendo planteamientos terapéuticos potencialmente nuevos para pacientes narcolépticos (Chemelli .M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451). Se han clonado y 25 caracterizado dos receptores de orexina en mamíferos, los cuales corresponden a la superfamilia de receptores acoplados Ref: 141182 a G-proteinas (Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585), el receptor de orexina-1 (OXJ que es selectivo para OX-A y el receptor de orexina-2 (OX2) que es capaz de unirse a OX-A así como a OX-B . Los receptores de orexina se encuentran en el hospedador mamífero y pueden ser responsables de muchas funciones biológicas tal como patologías que incluyen de manera enunciativa y sin limitación, depresión; ansiedad; adicciones trastornos compulsivos, obsesivos; neurosis afectiva; neurosis depresiva; neurosis de ansiedad; trastorno distímico; trastorno de comportamiento; trastorno de humor; disfunción sexual; disfunción psicosexual ; trastorno de sexo; esquizofrenia; depresión maniaca; delirio; demencia; retardo mental severo y discinesias tal como enfermedad de Huntington y síndrome de Tourette; trastornos de alimentación tal como anorexia, bulimia, caquexia y obesidad; diabetes; trastornos de apetito/sabor ; vomito/náusea; asma; cáncer enfermedad de Parkinson; síndrome/enfermedad de Cushing; adenoma basófilo; prolactinoma ; hiperprolactinemia; hipopituitarismo; tumor/adenoma de hipófisis; enfermedades hipotalámicas ; enfermedad inflamatoria del intestino; discinesia gástrica; ulcera gástrica; síndrome de Froehlich; enfermedad de adrenohipófisis ; enfermedad de hipófisis; hormona de crecimiento de pituitaria; hipofunción de adrenohipófisis ; hiperfunción de adrenohipófisis ; hipogonadismo hipotalámico; síndrome de Kallman (anosmia, hiposmia) ; amenorrea funcional o psicogénica ; hipopituitarismo ; hipotiroidismo hipotalámico; disfunción hipotalámica÷adrenal ; hiperprolactinemia idiopática; trastornos hipotalámicos de la deficiencia de hormona de crecimiento; deficiencia de crecimiento idiopático; enanismo; gigantismo; acromegalia; ritmos perturbados biológicos y circadianos; disturbios de sueño asociados con enfermedades tal como trastorno neurológico, dolor neuropático y síndrome de piernas inquietas; enfermedades de corazón y pulmón, falla cardiaca aguda y congestiva; hipotensión; hipertensión; retención urinaria; osteoporosis ; angina de pecho; infarto al miocardio; choque isquémico o hemorrágico; hemorragia subaragnoidea ; ulceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; falla renal crónica; enfermedad renal; tolerancia dañada a glucosa; migraña; hiperalgecia; dolor; sensibilidad mejorada o exagerada a dolor tal como hiperalgecia; causalgia; y alodinia; dolor agudo; dolor por quemadura; dolor facial atípico; dolor neuropático; dolor de espalda; síndrome I y II de dolor regional complejo; dolor artrítico; dolor por lesión deportivo; dolor relacionado a infección, por ejemplo HIV, dolor de pos-quimioterapia; dolor de pos-choque; dolor pos-operativo; neuralgia; condiciones asociadas con dolor viseral tal como síndrome del intestino irritable, migraña y angina; incontinencia de vejiga urinaria, por ejemplo incontinencia de necesidad urgente; tolerancia a narcóticos o retiro de narcóticos; trastornos de sueño; apnea de sueño; narcolepsia; insomnio; parasomnia; síndrome de desarreglo psicofísico y trastornos neurodegenerativos incluyendo entidades nosológicas tal como el complejo de disinhibíción-demencia-parquinsonismo-amiotrofía; epilepsia por degeneración pal ido-punto-migral ; trastornos de convulsión y otras enfermedades relacionadas a orexina . La presente invención proporciona derivados de 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidroisoquinolina que son antagonistas no peptídicos de receptores de orexina humanos, en particular receptores de OX^ En particular, estos compuestos son de uso potencial en el tratamiento de la obesidad y/o trastornos del sueño . Hasta ahora, no se conoce mucho acerca de los compuestos de bajo peso molecular que tienen un potencial para antagonizar de manera especifica ya sea 0X1 u 0X2 o ambos receptores al mismo tiempo. Recientemente, se ha publicado la WO 9909024 en donde se describen derivados de fenilurea y feniltiourea como antagonistas de 0? . También de manera completamente reciente la WO 9958533 se ha publicado describiendo el mismo tipo de compuestos que nuevamente se describen como que son de manera preferente antagonistas del receptor de ???. Los nuevos compuestos de la presente invención corresponden a una clase completamente diferente de compuestos de bajo peso molecular en comparación a todos los antagonistas del receptor de orexina de la técnica anterior, publicados hasta la fecha. La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina de la fórmula general (I) .
Formula (I) en donde : R1, R2, R3, R4 representan independientemente ciano, nitro, halógeno, hidrógeno, hidroxi , alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi , cicloalquiloxi , ariloxi, aralquiloxi, heterocicliloxi , heterociclilalquiloxi , R1:LCO-, NR12R13CO-, R12R13N-, R^OOC- , R^SO^NH- o R14-CO-NH o R2 y R3 conjuntamente también como R1 y R2 conj ntamente y R3 y R4 conjuntamente pueden formar con el anillo de fenilo un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; R4, R6, R7, Rs, R9, R10 representan independientemente hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, trifluorometilo , cicloalquilo , heterociclilo o heterociclo-alquilo inferior; R11 representa alquilo inferior, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilo-alquilo inferior; R12 y R13 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclilo-alquilo inferior; R14 representa alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, R12R13N- o RX10- . Los compuestos de la fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y se pueden presentar en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tal como por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, mezcla de racematos diastereoisoméricos o formas meso y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la presente descripción, el termino "alquilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada con 1 a 8 átomos de carbono, de manera preferente un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con 1-5 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de átomos de carbono de cadena recta y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, isobutilo, ter-butilo, pentilos isoméricos, hexilos isoméricos, heptilos isoméricos y octilos isoméricos de manera preferente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, 2 -butilo, ter-butilo y pentilo. En termino "alquenilo inferior", solo o en combinación, significa un grupo alquenilo de cadena recta o cadena ramificada con 2 a 5 átomos de carbono, de manera preferente ali o y vinilo. El termino "alcoxi inferior", solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquilo-O- en la cual el termino "alquilo" tiene el significado dado previamente tal como metoxi, etoxi , n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y tert-butoxi, de manera preferente metoxi y etoxi . Los grupos alqueniloxi inferiores son de manera preferente viniloxi y aliloxi. El termino "cicloalquilo", solo o en combinación, significa un anillo de cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono de manera preferente un anillo de cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo de C3-C8 son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, de manera preferente ciclopropilo, ciclohexilo y particularmente ciclohexilo o cicloalquilo sustituido con alquilo inferior que puede estar de manera preferente sustituido con alquilo inferior tal como metilo-ciclopropilo , dimetil-ciclopropilo, metil-ciclobutilo, metil-ciclopentilo , metilo-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo . El termino "arilo" solo en combinación, significa un grupo fenilo o naftilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, de manera preferente uno o dos sustituyentes , cada uno independientemente seleccionado de ciano, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi y similares, tal como fenilo, p-tolilo, 4-metoxifenilo . 4-ter-butoxifenilo, 4-fluorofenilo, 2 -clorofenilo, 4-hidroxifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. Preferidos son carboxifenilo, alcoxi inferior-fenilo, hidroxifenilo y particularmente fenilo. El termino "aralquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo o cicloalquilo como se define previamente en el cual se ha reemplazado un átomo de hidrógeno por un grupo arilo como se define previamente. Preferidos son bencilo y bencilo sustituido en el anillo de fenilo con hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior o halógeno de manera preferente cloro. Particularmente preferido es bencilo. Para el termino "heterociclilo" y "heterociclilo-alquilo inferior", el grupo heterociclilo es de manera preferente un anillo monociclico o bicíclico de cinco a diez miembros, que puede estar saturado, parcialmente insaturado o aromático que contiene por ejemplo 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre que pueden ser los mismo o diferentes. El ejemplo de grupos heterociclilos son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo , quinolilo, isoquinolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, furilo, imidazoilo, pirazolilo, pirrolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoxazolilo, oxazolilo, quinoxalinilo , ftalazinilo, cinolinilo, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, isobenzofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo . El grupo heterociclilo puede tener hasta 5, de manera preferente 1, 2 o 3 sustituyentes opcionales. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen halógeno, alquilo inferior, amino, nitro, ciano, hidroxi , alcoxi inferior, carboxi y alquiloxi inferior-carbonilos . El termino "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo y de manera preferente cloro y bromo y particularmente cloro . El termino "carboxi", solo o en combinación, significa un grupo -COOH. Un grupo de compuestos preferidos de acuerdo a la presente invención son compuestos de la fórmula (I) , en donde R2, R3, R6, R7, Re y R9 son hidrógeno. Los ejemplos de compuestos preferidos son: 2 - [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2 -il-metil) -acetamida; 2- [1- (3, 4 -dimetoxi-bencil) -8- (ciclopropil-metoxi) -5-metoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , -dimetoxi-bencil) -8- (2 -fluoro-etoxi) -5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2 -il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8- (2 , 2 -difluoro-etoxi) - 5-metoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-il] -iV- (piridin-2 -il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8-etoxi-5-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2 -il-metil) -acetamida; 2 - [1- (3,4 -dimetoxi-bencil) - 8 -propoxi- 5 -metoxi-3 , 4 -dihidro-?? isoquinolin-2 -il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -8-aliloxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8-isopropoxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -5-propoxi-8-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N~ (piridin-2-il-metil) -acetamida; Otro grupo de compuestos preferidos de acuerdo a la presente invención son compuestos de la fórmula (II) Fórmula general II en donde : R'1 y R'2 representan independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi, heteroariloxi , carbamoiloxi o halógeno o pueden formar con el anillo de fenilo un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno, R'3, R'4, R'5 representan independientemente arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo , heterociclilo o heterociclilo-alquilo inferior. Los compuestos de la fórmula (II) pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden estar presentes en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tal como por ejemplo, racematos diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisomericos, mezcla de racematos diastereoisomericos o formas meso y sales farmacéuticamente aceptables de los mismo. Los ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula (II) son: 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2 -il] -iV-benc l - acetamida; 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-il] -iV-naftalen- 1-ilmetil -acetamida : 2 - [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lJf-isoquinolin-2-il] -N- (2 -metoxi-bencil ) -acetamida; 2 - [1- (3,4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (4-fluoro-bencil) -acetamida; 2 - [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7 -dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lK-isoquinolin-2-il] -N~ (6-metoxi-naftalen-2 -ilmetilo) -acetamida ; 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (4-metoxi-naftalen-2 -ilmetilo) -acetamid ; 2 - [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi -3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 - il] -N- (3 , 6) -difluoro-bencil ) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -iV- (1-fenil-etil) -acetamida; 2 - [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-3 -ilmetilo) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -jV- (2-metil-bencil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (3-metilo-bencil) -acetamida; 2 - [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (1,2,3, 4 -tetrahidro-naftalen-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (pirazin-2-iloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida ; 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (tiazol-2-iloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida ; 2 [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2-il] -N- (5-metoxi-indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi- 3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (6-metoxi-indan-l-il) -acetamida ; 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro- liT-isoquinolin-2 - il] -N- (6-metil-indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 ,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (2 -metil-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalen- 1- il) -acetamida ; 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (4-metil-indan-l-il) -acetamida ; 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro lJí-isoquinolin-2-il] -N- (6-metoxi-indan-l-il) -acetamida 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro lH-isoquinolin-2-il] -N- (6-metil-indan-l-il) -acetamida; 2- {l- [4- (pirimidin-2-iloxi) -3-metoxi-bencil] -6,7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il} -,?-bencil-acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (N, N-dimetil-carbamoiloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N- (indan-l-il) acetamida ; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (3-fluoro-propoxi) -6-metoxi-3 , 4 -dihidro- ltf-isoquinolin-2 -il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (2-fluoro-etoxi) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2-il] -W- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (2 , 2 -difluoro-etoxi) -6 metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamid ; 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7- (but-2 -oxi) -6 -metoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] ~N- (indan-l-il) -acetamida; 2 - [1- (3 , -dimetoxi-bencil) -7- (ciclopropil-metoxi) -6 metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) - acetamida ; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-etoxi-6-metoxi-3 , 4- dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 5 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-propoxi-6-metoxi-3 , 4- dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -iV- (indan-l-il) -acetamida; ^ 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-aliloxi-6-metoxi-3 , 4- dihidro- 1H- isoquinolin-2 -il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7-isopropoxi-6-metoxi-10 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2 - [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -7- (1-metilo-prop-2 -oxi) - 6-metoxi-3 , 4-dihidro-l.H-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida; 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi- 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- [ (1S) -indan-l-il] - 15 acetamida; 2 - [1- (3,4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi- 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida; 2 - [ (1S) -1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-^ dihidro-lH-isoq inolin-2-il] -N- [ (1S) -indan-l-il] -acetamida; 20 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7-etoxi-6-metoxi-3 , 4- dihidro- lH-isoquinolin-2 -il] -N-bencil-acetamida; 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7-propoxi-6-metoxi-3 , 4- dihidro- lfl-isoquinolin-2 -il] -N-bencil-acetamida; 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-aliloxi-6-metoxi-3 , 4-25 dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida; N-bencil -2- [1- (3 , 4-Dimetil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-l.H-isoquinolin-2-il] -acetamida; 2 - [1- (3 , 4-Dimetil-bencil) -6, 7 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -N- [ (1S) -indan-l-il] -acetamida,- itf-bencil-2 - [1- (3 , 4-Dietil-bencil) -6 , 7 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -acetamida; 2 - [1- (3 , 4-Dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-Dietil-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-3 - il -metil ) -acetamida; 2 - [1- (3 , 4-Dietil-bencil) -6 , 7 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-4 -il-metil) -acetamida; 2- [1- (3, 4-Dicloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-3-il-metil) -acetamida; Los ejemplos de los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (II) son: 2 - [1- (3,4 -Dimetoxi-benc l) -6 , 7 -dimetoxi-3 , 4 -dihidro-líT-isoquinolin-2-il] -iV-bencil -acetamida, 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N-naftalen- 1-ilmetil -acetamida, 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N- (1,2,3, 4 -tetrahidro-naftalen- 1-il ) -acetamida, 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (pirazin-2 -iloxi) -3 , 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2 -il] -JS7— (indan-l-il) -acetamida, 2- [l- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (tiazol-2-iloxi) -3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi- 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -iV- (5-metoxi-indan-l-il) -acetamida, 2 - [1- (3, 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -N- (6-metoxi-indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3, 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-il] -W- (6-metil-indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (2 -metil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftalen- 1 - il ) -acetamida , 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (4 -metilo- indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (6-metoxi-indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (6-metil-indan-l-il) -acetamida, 2- {l- [4- (pirimidin-2-iloxi) -3 -metoxi-bencil] -6,7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -iV-bencil- acetamida, 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (N, N-dimetilcarbamoiloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-(indan-l-il) -acetamida, 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7- (3 -fluoro-propoxi) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-iií-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7- (2 -fluoro-etoxi) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-ltf-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7- (2 , 2 -difluoro-etoxi) -6-metoxi-3 , 4 -dihidro- líí-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (but-2-oxi) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (ciclopropil -metoxi) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-líf-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-etoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2 -il] -N- (indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7-propoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro- 1H- isoquinolin-2 -il] -N- (indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-aliloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -jV- (indan-l-il) -acetamida, 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7-isopropoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida, 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7- (1-metilo-prop-2 -oxi) - 6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -iV-bencil-acetamida, 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- [ (1S) -indan-l-il] -acetamida, 2 - [1- (3,4 -Dímetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2-il] -iY-bencil-acetamida, 2- [ (1S) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) - 6 , 7-dimetoxi -3 , 4-dihidro-lJJ-isoquinolin-2-il] -N- [ (1S) indan-l-il] -acetamida, 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-etoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolm-2-il] -N-bencil-acetamida, 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-propoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro- lH-isoquinolin-2 -il] -N-bencil-acetamida, 2 - [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) - 7 -aliloxi-6-metoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -iV-bencil-acetamida, itf-bencil-2 - [1- (3 , 4-Dimetil-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 dihidro- líí-isoquinol n-2 -il] -acetamida, 2 - [1- (3 , 4-Dimetil-bencil) -6 , 7-dimetoxi -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- [ (1S) -indan-l-il] -acetamida, JV-bencil-2- [1- (3 , 4-Dietil-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2 -il] -acetamida, 2- [1- (3 , 4-Dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida, 2- [1- (3 , 4-Dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-3 - il -metil ) -acetamida, 2- [1- (3 , 4-Dietil-bencil) -6, 7 -dimetoxi - 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-4-il-metil) -acetamida, 2- [1- (3 , 4 -Dicloro-bencil) -6 , 7 -dimetoxi -3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-3 -il-metil) -acetamida. Los ejemplos de sales fisiológicamente útiles o f rmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) son sales con ácidos minerales fisiológicamente compatibles tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos tal como ácido metanolsulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. Los compuestos de la fórmula (I) con grupos carboxi libres también pueden formar sales con bases fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de estas sales son sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos , amonio y alquilamonio tal como sal de Na, K, Ca o tetraalquilamonio . Los compuestos de la fórmula (I) también pueden estar presentes en la forma de un zwitterión. Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tal como por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros , racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos y las formas meso. Los compuestos preferidos como se describe anteriormente tienen valores de IC50 por abajo de 1000 nM; los compuestos especialmente preferidos tienen valores de IC50 por debajo de 100 nM que se ha determinado con el método de FLIPR (Lector de Placas de Formación de Imágenes Fluorométricas) descrito al comienzo de la sección experimental. Los compuestos de la fórmula general (I) y sus sales f rmacéuticamente útiles se pueden usar para el tratamiento de enfermedades o trastornos donde se requiere un antagonista de un receptor humano de orexina tal como obesidad, diabetes, prolactinoma , narcolepsia, insomnio, apnea de sueño, parasomnia, depresión, ansiedad, adicciones, esquizofrenia y demencia. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente útiles son particularmen e útiles para el tratamiento de trastornos de sueño y obesidad. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente útiles se pueden usar como medicamento (por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas) . Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar de manera interna, tal como de forma oral (por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones), nasalmente (por ejemplo en la forma de aspersiones nasales) o rectalmente (por ejemplo en la forma de supositorio) . Sin embargo, la administración también se puede efectuar de forma parenteral, tal como de forma intramuscular o intravenosamente (por ejemplo en la forma de soluciones de inyección) . Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente útiles se pueden procesar con adyuvantes farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para la producción de tabletas, tabletas revestidas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico, o sus sales se pueden usar, por ejemplo, tal como adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina suave son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc. Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc. Los adyuvantes adecuados para soluciones de inyección son por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Los adyuvantes adecuados para supositorios son por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionadores , edulcorantes, colorantes, saborizantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes.
También pueden contener aún otras sustancias terapéuticamente valiosas. La invención también se refiere a procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula general (I) de la presente invención se preparan de acuerdo a la secuencia 5 general de reacciones resumida de los esquemas de reacción de reacción posteriores, en donde R1, R2, R3 , R4, R5, R6, R7, Re, R10 ^ son como se definen en la fórmula (I) anterior. Como el caso pueda ser cualquier compuesto obtenido con uno o más átomos de carbono ópticamente activos se puede resolver en enantiómeros 10 o diastereómeros puros, mezclas de enantiómeros o diastereómeros , racematos diastereoméricos y las meso-formas de una manera conocida per se. Los compuestos obtenidos también se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos de una 15 manera conocida per se. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar como compuestos individuales o como bibliotecas de compuestos que comprenden la menos 2, por ejemplo de 5 a 1000 compuestos de la fórmula (I) . i 20 Se pueden preparar bibliotecas de compuestos por un planteamiento de combinación o por múltiples síntesis paralelas usando química de fase se solución. Por el planteamiento de combinación, los compuestos de la fórmula general (I) en donde R6, R7, R9 son hidrógeno, se 25 preparan usando una reacción de condensación de tres componentes Ugi (Ugi-3-CC) que comprende la reacción en una marmita entre un derivado de entre 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, un aldehido y una isocianida (Esquema. de reacción 1) . squema de reacción Se pueden preferir isocianidas no comercialmente disponible a partir de las aminas correspondientes por N- formilación seguido por tratamiento con POCL3 (ver, por ejemplo, J. March, cuarta edición, Wiley-Interscience publication, p. 1042) . Los compuestos de la fórmula general (I) , en donde R6 y R7 son hidrógeno, también se pueden preparar por diferentes procedimientos. La ruta de síntesis depende de la última transformación química que se ha llevado a cabo. En todos los casos en los cuales en el acoplamiento de la tetrahidroisoquinolina con la cadena lateral de amina es el paso final, el procedimiento normal, mostrado en el esquema de reacción de reacción (Esquema de reacción de reacción 2) se sigue. Las tetrahidroisoquinolinas así como las aminas (R9R10NH) pueden estar ya sea comercialmente disponibles o se sintetizan .
Esquema de reacción 2 dimiento A Se pueden preparar tetrahidroisoquinolinas comercialmente no disponibles a partir de las feniletilaminas correspondientes por acoplamiento con el ácido carboxílico deseado seguido por el tratamiento con P0CL3 y finalmente NaBH4 (ver parte experimental) . Todos los aminoindan-derivados se prepararon por reacción de 1-indanonas con 0-metilhidroxilamina seguido por reducción con complejo de borano- etrahidrofurano (Vaccaro W. et al., J. Med . Chem. , 1996, 39, 1704-1719. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde un sustituyente de la saliente de 1 -bencil -tetrahidro-isoquinolina es un residuo de carbamoiloxi- , heteroariloxi- o alcoxi (no metoxi) se sintetizan de acuerdo a (Esquema de reacción de reacción 3) . Los fenoles protegidos con bencilo se preparan por el procedimiento mostrado en {Esquema de reacción de reacción 2) . Esquema de reacción 3 En el caso de R5 (fórmula general I) sea un sustituyente de heterociclilo-metilo el paso final es la sustitución de una función de mesilato con el nucl ofilo que contiene el nitrógeno correspondiente de acuerdo a (Esquema de reacción de reacción 4) . El material de inicio requerido se sintetizo por el mismo procedimiento como se escribe anteriormente (Esquema de reacción de reacción 2) .
Se obtienen compuestos estereoquímicamente de la fórmula general I por resolución cinética de la tetrahidroisoquinolina (Corrodi H. , Hardegger E., Helv. Chim. Acta, 1956, 39, 889-897) y el acoplamiento del enantiómero puro con el ligador de amida de acuerdo al esquema de reacción de reacción 2. Además, también se puede obtener 2-[(lS)-l- (3 , 4-Dimetoxibencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2-il] -N- [ (1S) -indan-l-il] -acetamida por cristalización de la mezcla diastereoisomérica de las 2- {l [R, S] - (3 , 4-Dimetoxibencil). -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH~isoquinolin-2-il} -N~ [ (1S) -indan-l-il] -acetamida de metanol .
Sección Experimental I-Biología Determinación de la actividad antagonista del receptor de Cd La actividad antagonista del receptor 0X1 de los compuestos de la fórmula (I) se determinó de acuerdo al siguiente método experimental.
Método experimental : Mediciones de calcio intracelular Células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan el receptor humano de orexina-1 y el receptor humano de orexina-2, respectivamente, se cultivaron en medio de cultivo (Ham F-12 con L-Glutamina) que contiene 300 ug/ml de G418, 100 U/ml de penicilina, 100 µg/ml de estreptomicina y suero de de becerro fetal inactivado al 10% (FCS) . Las células se sembraron a 80, 000 células/cavidad en placas estériles de fondo caro, negras, de 96 cavidades (Costar) que se han prerrevestido con gelatina al 1% en solución salida balanceada de Hanks (HBSS) todos los reactivos fueron de Gibco BRL. Las placas sembradas se incubaron durante la noche a 37°C en C02 al 5%. Se preparó orexina-A humana como un agonista como solución concentrada 1 mM en metanol: agua (1:1), se diluyó en HBSS que contiene 0.1 % de albúmina de suero bovino (BSA) y HEPES 2 mM para el uso en el ensayo a una concentración final de 10 nM. Se prepararon antagonistas como solución concentrada 10 mM en DMSO, entonces se diluyeron en placas de 96 cavidades, primero en DMSO luego en HBSS que contiene 0.1% de albúmina de suero bovino (BSA) y HEPES 2 mM. En el dia del ensayo, se adicionaron a cada cavidad 100 µ? de medio de carga (HBSS que contiene 1% de FCS, HEPES 2 mM, probenecid 5 mM (Sigma) y 3 uM de fluo-3 AM indicador de calcio fluorescente (solución concentrada 1 mM en DMSO con ácido plurónico al 10%) (Molecular Probes) . Las placas de 96 cavidades se incubaron durante 60 minutos a 37 °C en 5% de C02. La solución de carga se aspiró y las células se lavaron 3 veces con 200 µ? de HBSS que contiene probenecid 2.5 mM BSA al 0.1 %, HEPES 2Mm. 100 µ? de ese mismo amortiguador se dejo en cada cavidad. Dentro del Rector de Placa de Formación de Imágenes Fluorescentes (FLIPR, Molecular Devices) , se adicionaron los antagonistas a la placa en un volumen de 50 µ? se incubaron durante 20 minutos y finalmente se adicionaron 100 µ? de agonista. Se midió la fluorescencia para cada cavidad a intervalos de un segundo, y la altura de cada pico presente se comparó a la altura del pico fluorescente inducido por orexina-A 10 nM con amortiguador en lugar del antagonista. Para cada antagonista, se determinó el valor IC50 (la concentración de compuesto necesario para inhibir 50% de la respuesta agonística) .
II. Química Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de compuestos f rmacológicamente activos de la invención pero no todo limita el alcance de la misma. Todas las temperaturas se señalan en °C. Se prepararon sales de clorhidrato al disolver la base libre en diclorometano y tratar con un exceso de HC1 etéreo (2M) .
Procedimientos generales : A. Procedimientos generales A: Ester bencílico del ácido 1- í (3 f 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoo;uinolin-2-ill -acético A una suspensión blanca de clorhidrato de l-(4,5-dimetoxibencil) -6, 7-dimetoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina (1 g, 2.632 mmol) en una mezcla de tolueno/DMF (9/1) (10 mi), se adicionaron trietilamina (1.1 mi, 7.896 mmol) y clorobencilacetato (440 µ?, 2.895 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo bajo argón durante 20 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó en CH2C1Z, y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ anhidro, se filtraron y se concentraron para dar un aceite café-naranja crudo. La cromatografía instantánea (AcOEt/hexano 1/1) dio 1.15 g (89%) del producto del título como un aceite café-naranj a .
TLC- (AcOEt/hexano: 1/1) : Rf= 0.55. LC- S (MeCN/H-O: l/l) : Rt = 4.16 min. m/z = 492 ( + 1) . Ácido 1- (3 , 4-Dimetoxibencil) -6 , 7-dimetoxi- (3.4-dihidro-lH-isoauinolin-2-il) -acético A una solución del éster bencílico del ácido 1- [ (3 , 4 -dimetoxi -benci1 ) -6 , 7 -dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-il] -acético (1.15 g, 2.34 mmol) en AcOEt seco (20 mi) se adicionó en una porción Pd-C al 10 % (250 mg) . La suspensión negra resultante se hidrogenó a presión normal y temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla entonces se filtró sobre celita y se concentró para dar cristales café. LC-MS (MeCN/H20:l/l) : Rt = 3.34 min. m/z = 402 (M + 1) .
Ejemplo 1 2 - [1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil ) -6 , 7 -dimetoxi -3 , 4 -dihidro- 1H-isocgiinolin- 2 -ill -N-bencil -acetamida A una solución del ácido 1- (4, 5 -dimetoxibencil ) -6, 7-dimetoxi- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -acético (100 mg. 0.249 mmol) en 4 mi de DMF seca, se adicionaron 129.6 mg (0.249 mmol) de PyBOP, 29.9 µ? (0.226 mmol) de bencilamina y gota a gota 110 µ? (0.521 mmol) de diisopropiletilamina (base de Hünig) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 20 horas. La mezcla entonces se disolvió en CH2C12 y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces CH2Cl2/ los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar un residuo café, crudo. La cromatografía instantánea (AcOEt/hexano 8/2) dio 126 mg (94%) del compuesto del título como un aceite viscoso café. TLC (AcOEt/hexano: 8/2) : Rf= 0.65. LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rt = 4.83 min. m/z = 491 (M + 1) .
Ejemplo 2 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N-naftalen- 1-ilmetil-acetamida En analogía al ejemplo 1 pero para el paso final, la reacción del ácido 1- (4 , 5-dimetoxibencil ) -6 , 7-dimetoxi- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -acético con l-naftalenmetilamina para dar el compuesto del título como la base libre (aceite viscoso café) y la sal de clorhidrato (cristales café) -TLC (AcOEt) : Rf= 0.55. -LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rc = 5.97 min. m/z = 541 (M + 1) .
Ejemplo 3 2 - [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-?? -N- ( 6 -metoxi-naftalen-2 -ilmetil) -acetamida En analogía al ejemplo 1 pero para el paso final, la reacción del ácido 1- (4 , 5 -dimetoxibencil) -6 , 7-dimetoxi- (3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il) -acético con 6-metoxinaftalen-2-metilamina para dar el compuesto del título como la base libre (aceite café) .
-TLC- (AcOEt) : R£= 0.40-LC-MS (MeCN/H20 : l/l) : Rc= 4.68 min. m/z = 571 (M + 1) . 2- (3-Bromo-4-metoxi-fenil) -N- \2- (3 , 4-dimetoxi) -etill -acetamida 5 LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rt 4.28 min, 409 (M+l, ES+) .
N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etill -2- (3 , 4-dimetil-fenil) acetamida LC-MS- (MeCN/H20: l/l) : Rt4.36 min, 328 (M+l, ES+ ) . 10 2- (3 , 4-Dietil-fenil) -N- [2- (3 , -dimetoxi) -etil] -acetamida LC-MS- (MeCN/H20: l/l) : Rt 4.18 min, 356 (M+l, ??+ ) . I 2- (3 , 4-Dicloro-fenil) -N- 12- ( , 4-dimetoxi) -etill -acetamida 15 LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rt 4.12 min, 369 (M+l, ES+ ) . 1 - (4 -Bromo-3 -metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi -1 ,2,3, 4- tetrahidro- isoquinolina LC-MS (MeCN/H20: l/l) : R,. 2.96 min, 393 (M+l, ES+) . 20 1- (3 , 4-Dimetil-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l ,2,3, 4 - tetrahidro- isoq inolina LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rt 3.19 min, 312 (M+l, ES+) . 25 1- (3 , 4-Dietil-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l ,2,3, 4 -tetrahidro- isoquinol ina LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : t 2.25 min, 340 (M+l, ES+) . 1- (3 , 4-Dicloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-l , 2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolina LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rt 3.20 min, 353 (M+l, ES+) .
Ester metílico del ácido 1- [ (3 ,4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 ,2,3, 4-tetrahidro-na talen-2-ill -fenil-acético A una suspensión blanca de clorhidrato de l-(4,5-dimetoxibencil) -6, 7-dimetoxi-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (5g, 0.013 mol) en tolueno seco (50 mi) , se adicionaron trietilamina (5.5 mi, 0.039 mol) y éster metílico del ácido bromo-fenil -acético (2.07 mi, 0.013 mol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo bajo argón durante 20 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de diluyo en CH2C12 y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, anhidro, se filtró y se concentró para dar una aceite café-naranja crudo. La cromatografía instantánea (AcOEt/hexano l/l) dio 5.85 g (90%) del producto del título como un aceite café-naranj a . TLC (AcOEt/hexano: 1/1) : Rf= 0.55. LC-MS (MeCN/H20:l/l) : Rt 4.00 min y Rt 4.36 min, 492 (M+l, ES+) . Ácido 1- [ (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2 -i11 -fenil- cético A una solución del éster metílico del ácido l-[(3,4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-l, 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2 -il] -fenilacético (5.85 g, 0.011 mmol) en una mezcla de dioxano/ eOH (4/3) (150 mi) se adicionó gota a gota NaOH(acuoso, (81 mi) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo nitrógeno. La mezcla entonces se concentró in vacuo, se combinó con agua y AcOEt . La fase acuosa se acidificó a H 1 con HC1 2N, se extrajo tres veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron para dar el producto del título (5.55 g, 97 %) como cristales amarillo-verde . LC- S (MeCN/H20: 1/1) : Rt 3.62 min y Rt 3.65 min, 478 (M+l, ??+) .
Ejemplo 4 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -6 , 7-dimetoxi-l , 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2 -il1 -JV-indan-l-il-2-fenil-acetamida: A una solución del ácido 1- [ (3 , 4-Dimetoxi-bencil) - 6, 7-dimetoxi-l, 2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il] -fenil-acético (100 mg, 0.209 mmol) en 5 mi de DMF seca, se adicionaron PyBOP (109 mg, 0.209 mmol), 1-aminoindano (32.3 mg, 0.19 mmol) y gota a gota diisopropiletilamina (base de Hünig) . (75 µ? , 0.437 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo argón durante 20 horas. La mezcla entonces se disolvió en CH2C12 y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron para dar un residuo café crudo. La cromatografía instantánea (AcOEt) dio 72 mg (64%) del compuesto del título como un aceite café pálido. TLC (AcOEt) : Rf= 0.65. LC-MS (Me N/H20:l/l) : Rc 4.35 min y Rc 4.60 min, 593 (M+l, ES+) .
Ejemplo 5 -Butil-2- G1- (3 , 4-DimetoxÍ-benciD -6 , 7-dimetoxi-l .2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il] -2 -f nil-acetamida preparada por reacción de ácido 1- [ (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi- 1 ,2,3, -tetrahidro-naftal n-2 -il] -fenil -acético con n-butilamina . LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rt 4.09 min 533 (M+l, ES+) .
Ester etílico del ácido 1- G (3 , 4 -Dimetoxi -bencil ) -6 , 7-dimetoxi-1,2,3, 4 -tetrahidro-naftalen- -ill -pirimidin-acético A una suspensión blanca de clorhidrato de l-(4,5-dimetoxibencil) -6 , 7-dimetoxi-l, 2,3, 4-tetrahidroisoquinolina (1.65 g, 4.36 mmol) en DMF seca (5 mi), se adicionaron trietilamina (1.82 mi, 0.013 mol) y éster etílico del ácido bromo-pirimidin-acético (1.07 g (4.36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo bajo argón durante 20 horas.
Después del enfriamiento, la mezcla se diluyo en AcOEt y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre AcOEt, anhidro se filtraron y se concentraron para dar un aceite café-naranja crudo. La cromatografía instantánea (AcOEt) dio 1.4 g (63%) del producto del título como un aceite café-naranja. TLC (AcOEt) : Rf= 0.55.
LC-MS (MeCN/H30:l/l) : Rt 4.54 min y Rt 4.69 min, 508 (M+l, ES+) . Ácido 1- G (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2 -ill -pirimidin-acético A una solución del éster etílico del ácido l-[(3,4-Dimetoxi -bencil) - 6 , 7-dimetoxi-l ,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2 -il] -pirimidin-acético (1.4 g, 2.75 mmol) en una mezcla de dioxano/MeOH (4/3) (35 mi) se adicionó gota a gota NaOH(acuoEO) 2M (24 mi) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas bajo nitrógeno. La mezcla entonces se concentró in vacuo, se combinó con agua y AcOEt. La fase acuosa se acidificó hasta pH 1 con HC1 2N, se extrajo tres veces con CH2C12, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y concentraron para dar el producto del título (1.23 g, 93%) como cristales amarillo-ve de . LC-MS (MeCN/H20:l/l) : Rt 3.11 min y Rt 3.24 min, 480 (M+l, ES+) Ejemplo 6 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6.7-dimetoxi-l ,2,3.4 -tetrahidro-naft l n-2 - ill -2 -.OT-indan-2 -il - 2 -pirimidin- 5 - il-acetamida preparada por la reacción del ácido 1- [ (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l , 2,3, -tetrahidro-naftalen-2 -il] -pirimidin-acético con clorhidrato de 2-aminoindano . LC-MS (MeCN/H20:l/l) : t 4.64 min y Rt 4.83 min, 595 (M+l, ES+) .
Ejemplo 7 iV-bencil-2- G1- (3 , 4-Dimetil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -dimetil-bencil ) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con bencilamin . LC-MS (MeCN/HjO: 1/1) : Rt = 4.35 min, 459 (M+l, ES+) .
Ejemplo 8 2- [1- (3 , 4-dimetil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJf-isoquinolin-2-in - -indan-l-il -acetamid : preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetil-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1 -aminoindano . LC-MS (MeCN/H30: 1/1) : Rc= 4.47 min, 485 (M+l, ES+) .
Ejemplo 9 2- G?- (3 , 4-Dimetil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-ill -JV-piridin-2 -il-acet mida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetil-bencil) -6, 7-dimetoxi- 5 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro 2 -bromoacetilo con 2- picolilamina . ^ LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rt=-2.99 min, 460 (M+l, ES+) .
Ejemplo 10 10 2 - G1- (3 , 4-dimetil-bencil) -6.7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-ltf- isoauinolin-2-ill -N-piridin-3 -il-acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetil-bencil) -6, 7-dimetoxi - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 3 -picolilamina . 15 LC-MS (MeCN/¾0: 1/1) : Rt= 2.61 min, 460 (M+l, ES+) .
Ejemplo 11 Jf-bencil-2- íl- (3 , 4-Dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-^ isoquinolin-2-ill -acetamida: 20 preparada por reacción de 1- (3 , 4 -dietil -bencil) -6, 7-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con bencilamina . LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rt= 4.35 min, 459 (M+l, ES+) . 25 Ejemplo 12 2- G1- ( , 4-Dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-ltf-isocfuinolin-2-in -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 -picolilamina . LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rt =-2.87 min, 488 (M+l, ES+) .
Ejemplo 13 2- ?- (3 , 4-Dietil-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- (piridin-3-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 3 -picolilamina . LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rt=-2.85 min, 488 (M+l, ES+) .
Ejemplo 14 2- [1- (3 , 4-Dietil-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-ltf-isoquinolin-2 -ill -N- (piridin-4 -il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 4 -picolilamina . LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rt = 2.71 min, 488 (M+l, ES+) .
Ejemplo 15 2 - [1- (3 , 4-Dicloro-bencil) -6 , 7 -dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -ill -N- (piridin-2 - il -metil ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -dicloro-bencil ) -6, 7-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 -picolilamina . LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : Rc = 3.72 min, 501 (M+l, ES+) . 5 Ejemplo 16 2- G1- (3 , 4-Dicloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-ill -N- ípiridin-3-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-dicloro-bencil) -6, 7-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 0 3 -picolilamin . LC-MS (MeCN/H20: 1/1) : R = 3.29 min, 501 (M+l, ES+) .
B. Acoplamiento de 1 , 2 , 3 , 4-Tetrahidroisoquinolinas con 2~ Bromoacetamidas 5 B.l Materiales de inicio: Síntesis de derivados de 1,2,3,4- Tetrahidroisoquinolina : B.l.l Síntesis de las feniletilamidas : Procedimiento I : Una solución de la feniletilamina respectiva (80 5 mmol) y de trietilamina (90 mmol) en THF (120 mL) se enfrió a 0°C y se trató en porciones con el cloruro de acético respectivo (80 mmol) . Después de la agitación durante 10 minutos a 0°C y durante 14 horas a temperatura ambiente se adicionó una solución acuosa saturada de NaHC03, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (150 mL) . El solvente se removió in vacuo y el residuo se recristalizó ya sea de tolueno y se purificó por cromatografía instantánea para dar las siguientes amidas: N- Í2- (3 -Metoxi-fenil) -etill -3 , 4-dimetoxifenil-acetamida : preparada por reacción de 3 -metoxifeniletilamina con cloruro de 3 , 4-dimetoxifenil -acetilo . LC- S: rt = 4.1 min, 330 (M+l, ES+) .
N- G2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etill -fenil-acetamida : preparada por reacción de 3 , 4 -dimetoxifeniletilamina con cloruro de fenil-acetilo .
N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -3 -metoxifenil-acetamida: preparada por reacción de 3 , 4 -dimetoxifeniletilamino con cloruro de 3 -metoxifenil-acetilo . LC-MS: rt = 4.0 min, 330 (M+l, ES+) .
N- G2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etill -4 -metoxi enil-acetamida : preparada por reacción de 3 , 4-dimetoxifeniletilamino con cloruro de 4 -metoxifenil -acetilo . LC-MS : rt = 4.0 min, 330 (M+l, ES+) .
?- G2- (3,4 -Dimetoxi- fenil) -etil1 -2 , 5-dimetoxifenil-acetamid : preparada por reacción de 3 , 4-dimetoxifeniletilamino con cloruro d 2 , 5-dimetoxifenil-acetilo . LC-MS: rt = 4.1 min, 360 (M+l, ES+) .
N- [2- (2 , 5-Dimetoxi- enil) -etil] -3 , 4-dimetoxif nil-acetamida : preparada por reacción de 2 , 5-dimetoxifeniletilamino con cloruro de 3 , 4-dimetoxifenil-acetilo . LC-MS: rt = 4.2 min, 360 (M+l, ES+) .
M- f2 - (3 , 4 -Dimetoxi-fenil ) -etill -3 -fenil-propionamida : preparada por reacción de 3 , 4-dimetoxif niletilamino con cloruro de 3 -fenil -propionil . LC-MS: rt = 4.2 min, 314 (M+l, ES+) .
N- [2- (3 , 4 -Dimetoxi-fenil) -etill -2-fenil-butiramida: preparada por reacción de 3 , 4-dimetoxifeniletilamino con cloruro de 2 -fenilbutiril . Rf= 0.21- (acetato de etilo/heptano 1/1) N- Í2- (2 , 5-Dimetoxi-fenil) -etill -difenil -acetamida : preparada por reacción de 2 , 5-dimetoxifeniletilamino con cloruro de difenilacetilo LC-MS: rt - 5.3 min, 376 (M+l, ES+) . M- G2- (2 , 5-Dimetoxi-fenil) -etill -2 , 5-dimetoxifenil-acetamida : preparada por reacción de 2 , 5-dimetoxifeniletilamino con cloruro de 2 , 5-dimetoxifenil-acetilo . LC-MS: rt = 4.6 min, 360 (M+l, ES+) .
N- G2- (3 , 4 -Dimetoxi-fenil ) -etill -4 -cloro eni -acetamida : preparada por reacción de 3 , 4-dimetoxifeniletilamino con cloruro de 4 -clorofenil -acetilo . LC-MS: rt = 4.4 min, 334 (M+l, ES+) .
N- \2- (2 , 5 -Dimetoxi-fenil) -etill -fenil -acetamida : preparada por reacción de 2 , 5-dimetoxifeniletilamino con cloruro de fenilacetilo LC-MS: rt = 4.5 min, 300 (M+l, ES+) .
N- G2- (3-metoxi-4-isopropoxi-fenil) -etil] -3 , 4 -dimetoxifenil-acetamida : preparada por reacción de 3-metoxi-4-isopropoxifeniletilamina con cloruro de 3 , 4dimetoxifenil -acetilo . LC-MS: rt = 4.2 min, 388 (M+l, ES+) .
N- G2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) -etill -3 , 4 -dimetoxifenil -acetamida : preparada por reacción de 3,4,5 trimetoxifeniletilamina con cloruro de 3 , 4-dimetoxifenil-acetilo . LC-MS: rt = 3.8 min, 390 (M+l, ES+) . N- [2- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-fenil) -etill -3 , 4 -dimetoxifenil -acetamida : preparada por reacción de 2 , 3 , 4-trimetoxifeniletilamina con cloruro de 3 , 4-dimetoxifenil-acetilo . LC- S: rt = 4.1 min, 390 (M+l, ES+) . 5 N- G2- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -etill -3 , 4-dimetoxifenil-acetamida: preparada por reacción de 3 , 5-trimetoxifeniletilamina con ^ cloruro de 3 , 4-dimetoxifenil-acetilo . LC-MS: rt = 4.2 min, 360 (M+l, ES+) . 10 N- G2- (3-Benciloxi-4-metoxi-fenil) -etill -3 , 4-dimetoxifenil- acetamida : preparada por reacción de 3-benciloxi-4-metoxifeniletilamina con cloruro de 3 , 4-dimetoxifenil-acetilo . LC-MS: rt = 4.7 min, 436 (M+l, ES+) , 434 (M-l, ES-). 15 N- [2- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -etill -3 , 4-dimetoxifenil- acetamida : preparada por reacción de 4-benciloxi-3 -metoxifeniletilamina ^ con cloruro de 3 , 4-dimetoxifenil-acetilo . 20 LC-MS: rt = 4.8 min, 436 (M+l, ES+) .
N- G2- (2-Benciloxi-5-metoxi-fenil) -etill -3 , 4-dimetoxifenil- acetamida : preparada por reacción de 2-benciloxi-5-metoxifeniletilamina 25 con cloruro de 3 , 4 -dimetoxifenil -acetilo . LC-MS: rt = 4.8 min, 436 (M+l, ES+) .
N- [2- (5-Benciloxi-2-metoxi-fenil) -etill -3 , 4 -dimetoxifenil-acetamida : preparada por reacción de 5-benciloxi-2-metoxifeniletilamina con cloruro de 3 , 4 -dimetoxifenil -acetilo . LC-MS: rt = 4.9 min, 436 (M+l, ES+) .
N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etill -benciloxi-acetamida : preparada por reacción de 3 , 4-dimetoxifeniletilamina con cloruro de benciloxi-acetilo LC-MS: rt = 4.2 min, 330 (M+l, ES+) .
Procedimiento II: Una solución de la feniletilamina respectiva (25.0 mmol) y el ácido fenilacético respectivo (25.0 mmol) en 100 mL de tolueno se sometió a reflujo durante 24 horas en la presencia de un Dean-Stark. El solvente se removió in vacuo y el residuo ya sea se recristalizó de tolueno o se purificó por cromatografía instantánea para dar las siguientes amidas: N- G2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etill -3 , 4 -Metilendioxifenil -acetamida : preparada por reacción de ácido 3 , 4 -dimetoxifeniletilamina y ácido 3 , 4 -metilendioxifenilacético . LC-MS: rt = 4.1 min, 344 (M+l, ES+) .
N- f2 - (3,4 -Dimetoxi- enil ) -e il ] -4 -dimetilaminofenil -acetamida : preparada por reacción de ácido 3 , 4 -dimetoxifeniletilamino y ácido 4-dimetil-aminofenilacético . LC-MS: rt = 3.1 min, 343 (M+l, ES+) .
N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -4-fluorofenil-acetamida : preparada por reacción de ácido 3 , 4-dimetoxifeniletilamina y ácido 4-fluorofenil -acético . LC-MS: rt = 4.1 min, 318 (M+l, ES+) .
M- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -3 , 4-difluorofenil-acetamida : preparada por reacción de ácido 3 , 4 -dimetoxifeniletilamina y ácido 3 , 4 -difluorofenilacético . LC-MS: rt = 4.2 min, 336 (M+l, ES+) .
N- f2 - (3,4 -Dimetoxi-fenil ) -etil] -3,4, 5-trimetoxifenil -acetamid : preparada por reacción de ácido 3,4 dimetoxifeniletilamina ácido y 3 , 4 , 5-trimetoxifenilacético . LC-MS: rt = 3.8 min, 390 (M+l, ES+) .
N- G2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -2,3, 4-trimetoxifenil-acetamida : preparada por reacción de ácido 3 , 4 -dimetoxifeniletilamina y ácido 2,3, 4 -trimetoxifenilacético . LC-MS: rt = 4.1 min, 390 (M+l, ES+) .
?- G2- (3.4-Dimetoxi-fenil) -etill -naftalen-2 -il-acetamida : preparada por reacción de ácido 3 , 4-dimetoxifeniletilamina y ácido 2 -naftilacético . LC-MS: rt = 4.9 min, 350 (M+l, ES+) .
N- G2- (2 , 5-Dimetoxi-fenil) -etill -3 , 4-Metilendioxifenil-acetamida : preparada por reacción de ácido 2 , 5-dimetoxifeniletilamino y ácido 3 , 4 -metilen-dioxifenilacético . LC-MS: rt = 4.3 min, 344 (M+l, ES+) .
N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etill -4 -hidroxi-3 -metoxi-fenil-acetamida : preparada por reacción de ácido 3 , 4 -dimetoxifeniletilamina y ácido 4 -hidroxi-3 -metoxi-fenilacético . LC-MS : rt = 3.6 min, 346 (M+l, ES+) , 344 (M-l, ES-).
N- \2 - (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etill -3 -benciloxi-4-metoxi-fenil-acetamida : preparada por reacción de ácido 3 , 4-dimetoxifeniletilamina y ácido 3 -benciloxi-4 -metoxi-fenilacético . LC-MS: rt = 4.6 min, 436 (M+l, ES+) , 434 (M-l, ES-). B.1.2. Síntesis de 1 , 2 , 3 , 4 -Tetrahidroisoauinolinas vía reacción de Bischler-Napieralski (procedimiento general) : A una suspensión del acetamida respectiva (60 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se adicionó oxicloruro de fósforo (16.2 mL, 177 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas y el solvente se removió in vacuo. El aceite resultante se tomó en MeOH (70 mL) , se evaporó a sequedad, se disolvió en MeOH (130 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó NaBH4 en porciones pequeñas y la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas. El solvente se removió in vacuo, se adicionaron diclorometano (150 mL) y agua (100 mL) las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano (100 mL) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para dar las siguientes tetrahidroisoquinolinas , que se purificaron ya sea por cromatografía instantánea o por cristalización como sal de clorhidrato: 1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-l ,2,3, 4 - tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2- (3-Metoxi-fenil) -etil] -3 , 4-dimetoxifenil-acetamída . LC-MS: rt = 3.1 min, 314 (M+l, ES+) . l-Bencil-6 , 7-dimetoxi-l ,2,3, 4 -tetrahidroisoquinolina : preparada por ciclización de N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -f nil-acetamida . Rf (díclorometano/metanol 5/1) = 0.51. LC-MS : rt = 3.1 min, 284 (M+l, ES+) . 1- (3 -Metoxi-bencil ) ~6 , 7-dimetoxi- 1 ,2,3, 4 - etrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2 - (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] - 3 -metoxifenil-acetamida . LC-MS: rt = 3.0 min, 314 (M+l , ES+) . 1- (4-Metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l ,2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2 - (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] - 4 -metoxifenil-acetamida . LC-MS : rt - 3.0 min, 314 (M+l, ES+) . 1- (2 , 5 -Dimetoxi -bencil ) -6 , 7-dimetoxi-l ,2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2 - (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -2 , 5-dimetoxi-fenil-acetamida. LC-MS : rt = 3.2 min, 344 (M+l, ES+) . 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5, 8-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2- (2 , 5-Dimetoxi-fenil) -etil] -3 , 4-dimetoxi-fenil-acetamida. LC-MS: rt = 3.3 min, 344 (M+l, ES+) . 1- (2-Fenil-etil) -6 , 7-dimetoxi-l ,2,3, 4-tetrahidro-isoauinolina : preparada por ciclización de N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -3 -fenil -propionamida . LC-MS: rt = 3.2 min, 298 (M+l, ES+) . 1- (1-Fenil-propil) -6 , 7-dimetoxi-l , 2,3, 4 -tetrahidro-soquinolina : preparada por ciclización de N- [2 - (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] -2 -feni1- utiramida . LC-MS: rt = 3.3 min, 312 (M+l, ES+) . 1- (Difenilmetil) -5 , 8 -dimetoxi- 1 ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2 - (2 , 5-Dimetoxi-fenil) -etil] -difenil-acetamida . LC-MS: rt = 3.7 min, 360 (M+l, ES+) . 1- (2 , 5-Dimetoxi-benci1 ) -5 , 8-dimetoxi-1 ,2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2- (2 , 5-Dimetoxi-fenil) -etil] -2 , 5-dimetoxi-fenil-acetamida . LC-MS: rt = 3.6 min, 344 (M+l, ES+) . 1- (4-Cloro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolin : preparada por ciclización de N- [2 - (3 , 4-Dimetoxi-fenil ) -etil] -4 -cloro-fenil-acetamida . LC-MS: rt = 3.2 min, 318 (M+l, ES+) . l-Bencil-5 , 8-dimetoxi-l ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina : preparada por ciclización de N- [2 - (2 , 5-Dimetoxi-fenil) -etil] -fenil-acetamida . LC-MS: rt = 3.4 min, 284 (M+l, ES+) . 1- (3 , -Dimetoxi -bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-l , 2,3,4-tetrahidro- isoauinolina : preparada por ciclización de N- [2- (3 -Metoxi-4-isopropoxi fenil) -etil] -3 , 4-dimetoxi-fenil -acetamida . LC-MS: rt = 3.32 rain, 372 (M+l, ES+) . 1- (3 , 4 -Metilendioxi -bencil) -6 , 7-dimetoxi-l ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] 3 , 4-metilendioxi-fenil -acetamid . LC-MS: rt = 3.0 min, 328 (M+l, ES+) . 1- (4 -Dimetilamino-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -etil] 4 -dimetil -amino-fenil -acetamida . LC-MS: rt = 2.6 min, 327 (M+l, ES+) . 1- (4-Fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l ,2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] 4 -fluoro- fenil-acet mida . LC-MS: rt = 3.1 min, 302 (M+l, ES+) . 1- (3 , -Difluoro-bencil ) -6, 7-dimetoxi-l, 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] 3 , 4-di luoro-fenil -acetamida . LC- S: rt = 3.1 min, 320 (M+l, ES+) . l- (3,4, 5-Trimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l , 2,3, 4-tetrahidro-isoauinolina : preparada por ciclización de N- [2 - (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] 3,4, 5-trimetoxi-fenil-acetamid . LC-MS: rt = 3.0 min, 374 (M+l, ES+) . 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -6,7, 8-trimetoxi-l ,2,3, 4-tetrahidro-isoq inolina : preparada por ciclización de N- [2- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-fenil) etil] -3 , 4 -dimetoxi-fenil-acetamida . LC-MS : rt = 3.2 min, 374 (M+l, ES+) . 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -5,6, 7-trimetoxi-1 ,2,3, 4-tetrahidro-isoauinolina : preparada por ciclización de N- [2- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-fenil) etil] -3 , 4-dimetoxi-fenil-acetamida . LC-MS: rt = 3.2 min, 374 (M+l, ES+) . 1 - (3 , -Dimetoxi-bencil) -g , 8-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de M- [2 - (3 , 5-Dimetoxi-fenil) -etil] 3 , 4-dimetoxi-fenil-acetamida. LC-M9 : rt = 3.S min, 344 (M+l, ES+) . 1- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoguinolina : preparada por ciclizacion de N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] 2,3, -trimetoxi-fenil -acetamida . LC-MS: rt = 3.2 min, 374 (M+l, ES+) . 1- (Naftalen-2 -il-metil) -6 , 7-dimetoxi- 1 ,2,3, 4 -tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclizacion de N- [2- (3 , 4-Dimetoxi-fenil) -etil] naftalen-2-il-acetamida. LC-MS: rt = 3.6 min, 334 (M+l, ??+) . 1- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-l ,2,3, 4-tetrahidro-isoauinolina : preparada por ciclizacion de N- [2- (2 , 5-Dimetoxi-fenil) -etil] 3 , 4-Metilendioxi-fenil-acetamida . LC-MS: rt - 3.2 min, 328 (M+l, ES+) . 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-benciloxi-7-metoxi-l , 2,3,4-tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclizacion de N- [2- (3-Benciloxi-4-metoxi fenil) -etil] -3 , 4-dimetoxi-fenil-acetamida . LC-MS: rt = 3.7 min, 420 (M+l, ES+) . 1- (3 , 4-DimetQxi-bencil) -7-benciloxi-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin : preparada por ciclización de N- [2- (4-Benciloxi-3-metoxi-fenil) -etil] -3 , 4-dimetoxi-fenil -acetamida . LC-MS: rt = 3.6 min, 420 (M+l, ES+) . 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -5-benciloxi-8 -metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2- (2-Benciloxi-5-metoxi-f nil) -etil] -3 , 4 -dimetoxi-fenil -acetamida . LC-MS: rt = 4.1 min, 420 (M+l, ES+) . 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) - 8 -benciloxi- 5 -metoxi-1 , 2.3,4-tetrahidro-isoauinolin : preparada por ciclización de N- [2- (5-Benciloxi-2-metoxi-fenil ) -etil] -3 , 4 -dimetoxi-fenil -acetamida . LC-MS: rt = 3.9 min, 420 (M+l, ES+) . 1- (4-Hidroxi-3-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-l , 2,3, 4 -tetrahidro-isoguinolina : preparada por ciclización de N- [2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -etil] -4 -hidroxi -3 -metoxi - fenil-acetamida . LC-MS: rt = 2.8 min, 330 (M+l, ES+) . 1- (3 -Benciloxi -4 -metoxi -bencil) -6 , 7-dimetoxi-l , 2,3,4-tetrahidro-isoguinolina : preparada por ciclización de N- [2- (3 , 4 -dimetoxi-fenil) -etil] -3 -benciloxi-4-metoxi-fenil -acetamid .
LC-MS: rt = 3.6 min; 420 (M+l, ES+) . l-Benciloximetil-6 , 7-dimetoxi-l ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina : preparada por ciclización de N- [2 - (3 , 4 -dimetoxi-fenil ) -etil ] -benciloxi-acetamida .
B.2. Alquilación de 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolinas con 2-Bromo-acetamidas (procedimiento general) 1) RNHi A -15°C una solución de la amina respectiva en THF (250 µ?, 0.40 M) se adicionó a una solución de bromuro de 2-bromoacetilo en THF (500 pL, 0.20 ) . La mezcla de reacción se trato con una solución de diisopropiletilamina en THF (250 2.0 M) , se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Una solución de la tetrahidroisoquinolina respectiva en DMSO (500 µ? 0.20 M) se adicionó y la mezcla se calentó a 75°C durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente se adicionaron agua (2.0 mL) y acetato de etilo (2.0 mL) las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para dar los siguientes derivados de tetrahidroisoquinolina: Ejemplo 17 2- (l-Bencil-3 , 4-dihidro-lH isoauinolin-2-il) -N~ (2-metil -bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1-Bencil - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2-metilbencilamina LC- S: rt = 4.6 min, 385 ( +l, ES+) .
Ejemplo 18 2- (l-Bencil-3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2-il) -N- (2-cloro-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1-Bencil-l, 2, 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2-clorobencilamina LC-MS: rt = 4.7 min, 405 (M+l, ES+) .
Ejemplo 19 2- (l-Bencil-3 , 4 -dihidro-lH-isocruinolin-2-il) -N- (1-naftalen- 1-il-etil) -acetamida: preparada por reacción de 1-Bencil-l , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1-naftalenetilamina LC-MS: rt = 4.7 y 4.8 rain, 435 (M+l, ES+) .
Ejemplo 20 2- (l-Bencil-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -flf-bencil-jy-me il-acetamida : preparada por reacción de 1-Bencil -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con N-bencilmeti1amina LC-MS: rt = 3.9 min, 385 (M+l, ES+) .
Ejemplo 21 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- (2 -metoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 -metoxibencilamina LC-MS: rt - 4.0 min, 491 (M+l, ES+) .
Ej mplo 22 2- [1- (3 , 4-Diraetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4 -dihidro- lfí-isoquinolin-2-ill -N-bencil-acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 3.9 min, 461 (M+l, ES+) .
Ejemplo 23 2- fl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-?? -N- (4-metoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 4 -metoxibencilamina LC-MS: rt = 3.9 mín, 491 (M+l, ES+) .
Ejemplo 24 2- fl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- [naftalen- 1-il-metil ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) - 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1 -naftalenmetilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 511 (M+l, ES+) .
Ejemplo 25 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4 -dihidro-lfí-isoquinolin-2-ill -N- (3 -metil-bencil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) - 6-metoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 3 -metilbencilamina LC-MS: rt = 4.1 min, 475 (M+l, ES+) .
Ejemplo 26 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4 -dihidro- 1JJ-isocruinolin-2 -?? -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetoxi-t>encil) -6-metoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1 -amino- i dano LC-MS: rt = 4.2 min, 487 (M+l, BS+) .
Ejemplo 27 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5-metoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-ill -iV- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1,2,3, 4 -tetrahidro-1 -naftilamina LC-MS : rt = 4.3 min, 501 (M+l, ES+) .
Ejemplo 28 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metpxi-3 , 4 -dihidro-lfí-isoquinolin-2-ill -N- (piridin-3-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 3 -piconilamina LC-MS: rt = 3.1 min, 462 (M+l, ES+) .
Ejemplo 29 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin- -ill -N- (piridin-4-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con -piconilamina LC-MS: rt = 3.1 min, 462 (M+l, ES+) .
Ejemplo 30 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- [2 -fluoro-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 -fluorobencilamina LC-MS : rt = 4.0 min, 479 (M+l, ??+) .
Ejemplo 31 2 - ( 1-Bencil - 6 , 7 -dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH- isoquinolin-2 - il) -N-bencil -acetamida : preparada por reacción de l-bencil-6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 3.9 min, 431 (M+l, ES+) .
Ejemplo 32 2- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de l-bencil-6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 4.2 min, 457 (M+l, ES+) .
Ejemplo 33 2- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -N-(1,2,3, 4 -tetra-hidronaftalen-l-il) -acetamida : preparada por reacción de l-bencil-6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 471 (M+l, ES+) .
Ejemplo 34 2- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -N- (piridin-3 - il -metil ) -acetamida: preparada por reacción de 1-bencil -6 , 7 -dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 3-piconilamina LC-MS: rt - 3.0 min, 432 (M+l, ES+) .
Ejemplo 35 2- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJf-isoauinolin-2 -il) -N-(2-metil-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1-bencil -6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2-metilbencilamina LC-MS : rt = 4.1 min, 445 (M+l, ES+) .
Ejemplo 36 2- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -N-(2 , 5-difluoro-bencil ) -acet mida : preparada por reacción de 1 -bencil-6 , 7-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2,5 difluorobencilamina LC- S: rt = 4.1 min, 467 (M+l , ES+) .
Ejemplo 37 2- (l-Bencil-6 , 7-dimetoxi -3.4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -IV- (4-fluoro-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1-bencil -6 , 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4 tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 4 fluorobenci1amina LC-MS: rt = 4.0 min, 449 (M+l, ES+) .
Ejemplo 38 2- (l-Bencil-6.7-dimetoxi -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin- -il) -N- (2-cloro-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1-bencil -6 , 7-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 clorobencilamina LC-MS: rt = 4.2 min, 465 (M+l, ??+) .
Ejemplo 39 2- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3.4-dihidro-lJf-isoguinolin-2-il) -jV- (1-naftalen-l-il-etil) -acetamida : preparada por reacción de l-bencil-6, 7-dimetoxi-l , 2, 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1-naft leñetilamina LC- S: rt = 4.3 y 4.4 min, 495 (M+l, ES+) .
Ejemplo 40 2- (l-Bencil-6, 7-dimetoxi-3.4-di-iidro-lH-isoquinolin-2-il) -N-bencil -iV-metil-acetamida : preparada por reacción de l-bencil-6 , -dimetoxi-l , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con N-bencilmetilamina LC-MS: rt = 3.8 min, 445 (M+l, ES+) .
Ejemplo 41 2- G1- (3 -Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- (2-metoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3-Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 -metoxibencilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 491 (M+l, ES+) .
Ejemplo 42 2- G1- (3-Metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoguinolin-2 -ill -N-bencil-acetamida : preparada por reacción de 1- (3-Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , -tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 3.9 min, 461 (M+l, ES+) .
Ejemplo 43 2- ?- (3-Metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihídro-lH-isoauinolin-2-ill -N- (naf alen-l-il-metil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 - etoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con naftalen-l-il metilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 511 (M+l, ES+) .
Ejemplo 44 2- G1- (3 -Metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (3-metil-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 -Metoxi -bencil ) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 3 -metil -bencilamina LC-MS: rt = 4.1 min, 475 (M+l, ES+) .
Ejemplo 45 2- G1- (3-Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -ill -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3-Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1-Aminoindan LC-MS: rt = 4.2 min, 487 (M+l, ES+) .
Ejemplo 46 2- [1- (3- etoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (1,2,3, 4-tetrahidrona£talen-l-il) -acetamida ·. preparada por reacción de 1- (3 -Metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 501 (M+l, ??+) .
Ejemplo 47 2- íl- (3-Metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-ill -N- (piridin-3 -il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3-Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 3 -aminometil-piridina LC-MS: rt = 3.1 min, 462 (M+l, ES+) .
E emplo 48 2- [1- (3-Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-Í8Qquinolin-2-il1 -N- (2 -fluoro-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3-Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 -fluoro-bencilamina LC-MS : rt = 4.0 min, 479 (M+l, ES+) .
Ejemplo 49 2- fl- (4-Metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-11,1,-N-bencil-acetamlda : preparada por reacción de 1- (4-Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 3.9 min, 461 (M+l, ES+) .
Ejemplo 50 2- fl- (4-Metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (naftalen-l-il metil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (4-Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con naftalen-l-il-metilamina LC-MS: rt = 4.2 min, 511 (M+l, ES+) .
Ejemplo 51 2- G1- (4-Metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (4-Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1-Aminoindan LC-MS : rt = 4.1 min, 487 (M+l, ES+) .
E emplo 52 2- fl- (4-Metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoauinolin-2-ill -N- [1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (4-Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1,2,3, 4 -tetrahidro- 1 -naftilamina LC-MS: rt = 4.2 min, 501 (M+l, ES+) .
Ejemplo 53 2- íl- (4-Metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoauinolin-2-in -N- (2-fluoro-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (4-Metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 -fluoro-bencilamina LC-MS: rt = 3.9 min, 479 (M+l, ES+) .
Ejemplo 54 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-1H-isoguinolin-2-ill -N- (2 -metoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2 -metoxibencilamina LC-MS: rt - 3.7 min, 521 (M+l, ES+) .
Ejemplo 55 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-in -N- (4-metoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 4-metoxibencilamina LC-MS: rt = 3.7 min, 521 (M+l, ES+) .
Ejemplo 56 2- G1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquin.olin-2-?? -N- (3-metil-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 3 -metilbencílamina LC-MS: rt = 3.8 min, 505 (M+l, ES+) .
Ejemplo 57 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi- , 4-dihidro-lH-isocruinolin-2-?? -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1-amino- indano LC-MS: rt = 3.9 min, 517 (M+l, ES+) .
Ejemplo 58 2- ?- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-ill -N- (4-metil-bencil) -acetamida; preparada por reacción de 1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi-1, 2 , , -tetrahidroisoquinolina ? bromuro de 2 bromoacetilo con 4 -metilbencilamina LC-MS: rt = 3.8 min, 505 (M+l, ES+) .
Ejemplo 59 2 - fl- (3 , -Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , -dihidro- 1H-isoguinolin-2-ill -V- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -acetamid : preparada por reacción de 1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 531 (M+l, ES+) .
Ejemplo 60 2- f1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-1H- ¦ isoquinolin-2-il] -N- (piridin-3-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 3 -piconilamina LC-MS: rt =-2.9 min, 492 (M+l, ES+) .
Ejemplo 61 2 - [1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lfí-isoquinolin-2-in -N- (piridin-4-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 4-piconilamina LC-MS: rt = 2.9 min, 492 (M+l, ES+) .
Ejemplo 62 2- G?- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2-ill -iV-fenil-acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con anilina LC-MS: rt = 3.7 min, 477 (M+l, ES+) .
Ejemplo 63 2- ?- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-liJ-isoquinolin-2-ill -N- (2-fluoro-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -fluorobencilamina LC-MS: rt = 3.7 min, 509 (M+l, ES+) .
Ejemplo 64 2- ?- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -ill -N- G2- (4-metoxi-fenil) -etill -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 4-metoxifeniletil -amina LC-MS: rt = 3.8 min, 535 (M+l, ES+) .
Ejemplo 65 2 - G?- (3,4 -Dimetoxi-bencil) - 6 , 7 -dirnetoxi - 3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2 -ill -N- (2 -metil -bencil ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2 -metilbencilamina LC-MS: rt = 3.9 min, 505 (M+l, ES+) .
Ejemplo 66 2- G1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3.4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-ill -N- (2-trifluorometil -bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2 - trifluorobencilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 559 (M+l, ES+) .
Ejemplo 67 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7 -dimetoxi -3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2-il1 -N- (2 , 5-di luoro-bencil) -acetamid : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -6 , ?-dimetoxi-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2 , 5-difluorobencilamina LC-MS: rt = 3.8 min, 527 (M+l, ES+) .
Ejemplo 68 2- ?- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3.4-dihidro-ltf-i5oquinolin-2-ill -N- (4 -fluoro-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de bromoacetilo con 4-fluorobencilamina LC-MS: rt = 3.8 mín, 509 (M+l, ES+) .
Ejemplo 69 2 - [1- (3,4 -Dimetoxi -bencil) - 6 , 7 -dimetoxi-3 , -dihidro- 1H-isoguinolin-2-ill -JV- (2 -cloro-bencil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dímetoxi-bencil) -6 dimetoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de bromoacetilo con 2 -clorobencilamina LC-MS: rt = 3.9 min, 525 (M+l, ES+) .
Ejemplo 70 2 - G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) - 6 , 7 -dimetoxi -3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2 -ill -N- [2,4 -dimetoxi -bencil ) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil ) -6 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de bromoacetilo con 2 , 4-dimetoxibencilamina LC-MS: rt = 3.8 min, 551 (M+l, ES+) .
Ejemplo 71 2- fl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-ill -N- [1-fenil-etil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dímetoxi-bencil) -6 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2- bronioacetilo con 1-feniletilamina LC- S: rt = 3.7 min, 505 (M+l, ES+) . 5 Ejemplo 72 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-^ isoguinolin-2-in -N- (1-naftalen-l-il-etil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7- dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-10 bromoacetilo con 1-naftalenetilam na LC-MS: rt = 4.0 min, 555 (M+l, ES+) .
^ Ejemplo 73 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lff-15 isoquinolin-2-il -JJ-bencil -N-metil -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 ¦ dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2- bromoacetilo con N-bencimetilamina ^ LC-MS: rt = 3.6 min, 505 (M+l, ES+) . 20 Ejemplo 74 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6.7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH- isocuinolin-2-ill -N-furan-2 -il -metil-acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil ) -6 , 7 ¦ 25 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2- bromoacetilo con 1-aminome ilfurano LC-MS: rt = 3.5 min, 481 (M+l, ES+) .
E emplo 75 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-but -2 -il-acetamida : preparada por reacción de 1- (3, -Dimetoxi-bencil) -6, dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-butilamina LC-MS: rt = 0.57 min, 457 (M+l, ES+) .
Ejemplo 76 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il1 -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -picolilamina LC-MS: rt = 0.46 min, 492 (M+l, ??+) .
Ejemplo 77 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7 -dimetoxi - , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2 -ill -N- (4-metoxi-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino-4-metoxi-indano LC-MS: rt = 0.71 min, 547 (M+l, ES+) .
Ejemplo 78 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin 2-ill -JV- (5 , 7 -dimetil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-naftalen- 1- il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil ) -6 , 7 -dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 5,7 dimetil-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina LC- S: rt = 0.80 min, 559 (M+l, ES+) .
Ejemplo 79 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- [2 -metil-l ,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il ) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-metil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina LC-MS : rt = 0.76 min, 545 (M+l, ES+) .
Ejemplo 80 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-ill -N- [6-metoxi-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con l-amino-6-metoxi-indano LC-MS: rt = 0.72 min, 547 (M+l, ??+) .
Ejemplo 81 2- fl- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H- isoQuinolin-2-ill -N- (6-metil-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetox -bencil) -6 , 7- 5 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2- bromoacetilo con l-amino-6-metil-indano ^ LC-MS: rt = 0.74 min, 531 (M+l, ES+ ) .
Ejemplo 82 10 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H- isoauinolin-2-ill ~N- [5-fluoro-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7- ) dimetoxi- 1 , , 3 , 4- tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2- bromoacetilo con l-amino-5-fluoro-indano 15 LC-MS: rt = 0.72 min, 535 (M+l, ES+) .
Ejemplo 83 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- ÍJÍ- ÍBoquinolin-2-in -N- (5-metoxi-indan-l-il) -acetamida : 20 preparada por reacción de 1 - (3 , 4 -Dimetoxi-bencil ) -6 , 7- dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2- bromoacetilo con l-amino-5-metoxi-indano LC-MS : rt = 0.75 min, 547 (M+l, ES+) . 25 Ejemplo 84 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7 -dimetoxi -3 , -dihidro- 1H-isoquinolin-2-il] -N- (4-metil-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino-4-metil-indano LC-MS: rt = 0.86 min, 531 (M+l, ES+) .
Ejemplo 85 2- ?- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -6, 7-dimetoxi-3.4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (3-metil-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil ) -6 , 7 dimetoxi -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino-3-metil-indano LC-MS: rt = 0.85 min, 531 (M+l, ??+) .
Ejemplo 86 2- [ (1S) -1- (3 ,4 -Dimetoxi -bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lfí-isoguinolin-2-in -N- [ (1S) -indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de (1S) -1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (1S) -1-amino-indano LC-MS: rt = 3.8 min, 517 (M+l, ES+) .
Ejemplo 87 2- í (1S) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lfí-isoquinolin-2-ill -N- [ (IR) -indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de ( 1S) -1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil ) - 6 , 7 dimetoxi-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (IR) -1-amino-indano LC- S: rt = 3.9 min, 517 (M+l, ES+) .
Ejemplo 88 2-G(1?)-1-(3 , 4 -Dimetoxi -bencil) - 6 , 7 -dimetoxi -3.4-dihidro-lJf-isoquinolin-2-ill -N- (1,2,3, -tetrahidronaftalen-l-il) -acetamida : preparada por reacción de (1S) -1- (3, -Dimetoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi-1 , , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-l-naftilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 531 (M+l, ES+) .
Ejemplo 89 2- [ (1S) -1- ( , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-iaoquinolin-2-ill -N-bencil -acetamida : preparada por reacción de (1S) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 3.7 min, 491 (M+l, ES+) .
Ejemplo 90 2- G (1S) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lg-isoauinolin-2-il] -N- (naftalen-l-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de (1S) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 brornoacetilo con naftalen-l-il-metilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 541 (M+l, ES+) .
Ejemplo 91 2-f(lS)-l-(3, 4 -Dimetoxi -bencil) -6 , 7 -dimetoxi -3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-ill -N- Í2 -metoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de (1S) -1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 brornoacetilo con 2 -metoxi-bencilamina LC-MS: rt = 3.7 min, 521 (M+l, ES+) .
Ejemplo 92 2- [ (15) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) - 6 , 7 -dimetoxi -3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-ill -N- í2-etoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de (1S) -1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil ) -6 , 7 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4- etrahidroisoquinolina y bromuro de 2 brornoacetilo con 2 -etoxi-bencilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 535 (M+l, ES+) .
Ejemplo 93 2- G (1S) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7 -dimetoxi -3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-in -N-bencil -N-metil -acetamida : preparada por reacción de (1S) -1- (3, 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 brornoacetilo con N-bencil -N-metilamina LC-MS: rt = 3.7 min, 505 (M+l, E£+) .
Ejemplo 94 2- f (15) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- lff-isoquinolin-2-?? -JV- G (IR, 25) -2~hidroxi~indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de (1S) - 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (IR, 2S) -l-amino-2 -indanol LC-MS: rt = 3.5 min, 533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 95 2- G (1S) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- G (1S.2R) -2-hidroxi-indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de ( 1S) - 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (1S, 2R) -l-amino-2 -indanol LC-MS: rt - 3.5 min, 533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 96 2- G (1S) -1- (3 ,4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2-ill -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de (1S) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -picolilamina LC-MS : rt = 3.1 min, 492 (M+l, ES+) .
Ejemplo 97 2- [ (1S) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (2 -fenil-etil) -acetamida : preparada por reacción de (1S) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -fenil-etilamina LC-MS: rt = 3.8 min, 505 (M+l, ES+) .
Ejemplo 98 2 - G (is) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-1H-isoguinolin-2-ill -N- (ciclohexil-metil) -acetamida : preparada por reacción de (1S) -1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil ) -6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con ciclohexil-metilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 497 (M+l, ES+) .
Ejemplo 99 2- ?- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -6.7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-1H-isocruinolin-2-il] -N- (4 -metoxi-bencil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 4-metoxibencilamina LC-MS: rt = 3.9 min, 521 (M+l, ES+) .
Ejemplo 100 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-ill -N- (2-metoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -5 , 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahídroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -metoxibencilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 521 (M+l, ES+) .
Ejemplo íoi 2- 11- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -iV-bencil -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -5 , 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4- etrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 491 (M+l, ES+) .
Ejemplo 102 2- ?- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-ill -N- \2- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -etill -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -5 , 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 3 , 4 -dimetoxifenil-etilamina LC-MS : rt = 4.3 min, 565 (M+l, ES+) .
Ejemplo 103 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2-?? -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -5 , 8 dimetoxi-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 4.5 min, 517 ( +l, ES+) .
Ejemplo 104 2- ?- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -5, 8 -dimetoxi -3 , 4 -dihidro-??-isoguinolin-2-ill -N- (piridin-3 - il -metil ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -5 , 8 dimetoxi - 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 3 -picolilamina LC-MS: rt = 3.4 min, 492 (M+l, ES+) .
Ejemplo 105 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoauinolin-2 - ±11 -iV-butil-acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -5, 8 dimetox - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con n-butilamina LC-MS: rt = 4.2 min, 457 (M+l, ES+) .
Ejemplo 106 2- [1- (3 ,4-Dimetoxi -bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isocruinolin-2 -ill -N- (2-fluoro-bencil ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil ) -5 , 8 dimetoxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-fluorobencilamina LC-MS: rt = 4.4 min, 509 (M+l, ES+) .
Ejemplo 107 2 - G?- (3.4-Dimetoxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , -dihidro-1H-isoquinolin-2-il1 -N- (piridin-2 -il -metil ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -5 , 8 dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -picolilamina LC-MS: rt = 3.7 min, 492 (M+l, ES+) .
Ejemplo 108 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro- 1H-isocruinolin-2-ill -N- [1,3,4] tiadiazol-2-il-acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5 , 8 dimetoxi-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -amino-1 , 3 , 4 -tiadiazolo LC-MS: rt = 3.8 min, 485 (M+l, ES+) .
Ejemplo 109 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5.8 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoauinolin-2-ill -N- (lH-benzoimidazol-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5 , 8 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2- (aminometil) -bencimidazol LC-MS: rt = 3.4 min, 531 (M+l, ES+) .
Ejemplo 110 2- [1- (2-Fenil-etil) -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (piridin-3-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (2 -Fenil -etil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 3 -picolilamina LC-MS: rt = 2.7 min, 446 (M+l , ES+) .
Ejemplo 111 2- G1- (2-Fenil-etilo) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isooruinolin-2-ill -N- (2 -fluoro-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (2-Fenil-etilo) -6, 7-dimetoxi-1, 2 , 3 , -tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 -fluorobencilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 463 (M+l, ES+) .
Ejemplo 112 2- G1- (2-Fenil-etil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isocruinolin-2-ill -iV-ciclohexil-acetamida : preparada por reacción de 1- (2-Fenil-etilo) -6, 7-dimetoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con ciclohexilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 437 (M+l, ??+) .
Ejemplo 113 2- G1- (1-Fenil-propil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- lH-isoguinolin-2 -ill -Jv-bencil -acetamida : preparada por reacción de 1- (1-Fenil-propil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 4.4 min, 459 (M+l, ES+) .
Ejemplo 114 2- G1- (1-Fenil-propil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (piridin- -il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (1-Fenil-propil) -6, 7-dimetoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo 2-picolilamina LC-MS: rt = 3.7 min, 460 (M+l, ES+) .
Ejemplo 115 2- [1- (Difenil-metil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (2-metoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (Difenil-metil) -5, 8 -dimetoxi-1, 2, 3 , 4-tetra-hidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 -metoxi-bencilamina LC-MS: rt = 5.2 min, 537 (M+l, ES+) .
E emplo 116 2- G1- (Difenil-metil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-ltf-isoguinolin-2-ill -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (Difenil-metil) -5 , 8-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 -picolilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 508 (M+l, ES+) .
Ejemplo 117 2- G1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -5, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-ill -N- íindan-1-il) -acetamlda : preparada por reacción de 1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -5 , 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 4.6 min, 517 (M+l, ES+) .
Ejemplo 118 2- G1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , -dihidro- 1#-isoguinolin-2 -ill -M-bencil-acetamida : preparada por reacción de 1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -5 , 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con bencilamina LC-MS : rt = 4.4 min, 491 (M+l, ES+) .
Ejemplo 119 2- [1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -5, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-ill -N- (2-metoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -5 , 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-metoxi-bencil-amino LC-MS: rt = 4.5 min, 521 (M+l, ES+) .
Ejemplo 120 2 - f1- (2 , 5 -Dimetoxi -bencil ) -5 , 8 -dimetoxi -3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-ill -N- (2 -etoxi-bencil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (2, 5-Dimetoxi-bencil) -5, 8-dimetoxi -1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2 -etoxi-bencil-amino LC-MS: rt = 4.6 min, 535 (M+l, ES+) .
Ejemplo 121 2- [1- (2 , 5 -Dimetoxi -bencil) -5, 8 -dimetoxi -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- \ (1R.2S) -2 -hidroxi-indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (2, 5-Dimetoxi-bencil) -5, 8-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (IR, 2S) -l-amino-2-indanol LC-MS: rt = 4.1 min, 533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 122 2- G1- (2 , 5 -Dimetoxi -bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-iso uinolin-2-in -N- f (15.2R) -2 -hidroxi-indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con (1S, 2R) -l-amino-2-indanol LC-MS: rt = 4.1 min, 533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 123 2- G?- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH- isoguinolin-2 -ill -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil ) -5, 8-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2 -picolilamina LC-MS: rt = 3.8 ttlin, 492 (M+l, ES+ ) .
Ejemplo 124 2- fl- (2 , 5-Dimetoxi-bencil) -5, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isocruinolin-2-ill -N- (indan-2-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (2 , 5-Dimetoxi-bencil ) -5 , 8-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2 -amino-indano LC-MS: rt = 4.6 rain, 517 (M+l, ES+) .
Ejemplo 125 2- G1- (4-Cloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3.4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (4-Cloro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 4.8 min, 491 (M+l, ES+) .
Ejemplo 126 2- G1- (4-Cloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin- preparada por reacción de 1- (4-Cloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 4.4 min, 465 (M+l, ES+) . ?? enrolo 127 2 - íl- (4-Cloro-bencil ) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lff-isoguinolin-2-ill -N- (2-etoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (4 Cloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetra-hidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 -etoxi -bencilamina LC-MS: rt = 4.7 min, 509 (M+l, ES+) .
Ejemplo 128 2 - G1- (4 -Cloro-bencil ) -6.7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoauinolin-2-ill -N- G Í1R, 2S) -2-hidroxi-indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (4 -Cloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetra-hidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con (IR, 2S) -l-amino-2-indanol LC-MS: rt = 4.0 min, 507 (M+l, ES+) , 505 (M-l, ES-) .
Ejemplo 129 2- G1- (4-Cloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3.4 -dihidro- lJf-isoauinolin-2-ill -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (4-Cloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-1,2, 3, 4-tetra-hidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 2 -picolilamina LC-MS: rt = 3.6 min, 466 (M+l, ES+) .
Ejemplo 130 2- ?- (4-Cloro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoQuinolin-2-il] -N- (indan-2-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- ( -Cloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetra-hidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-amíno-indano LC-MS: rt = 4.5 min, 491 (M+l, ES+) .
Ejemplo 131 2- (l-Bencil-5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il) -N- [ (1S, 2R) -2-hidroxi-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1-Bencil -5 , 8-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con (1S, 2R) -l-amino-2 -indanol LC-MS: rt = 4.2 min, 473 (M+l, ES+) .
Ejemplo 132 2 - G1- (3,4 -Dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2-il1 -N- G (1S) -indan-l-il] -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con (1S) -1 -amino-indano LC-MS : rt = 4.1 min, 545 (M+l, ES+) .
Ejemplo 133 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3.4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 559 (M+l, ES+) .
Ejemplo 134 2- íl- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2 -il] -N-bencil -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 3.9 min, 519 (M+l, ES+) .
Ejemplo 135 2- íl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi -3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-in -N- (naftalen-l-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con naftalen-l-il-metilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 569 (M+l, ES+) .
Ejemplo 136 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-ill -N- (2-metQxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2 -metoxi-bencilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 549 (M+l, ES+) .
Ejemplo 137 2 - [1- (3,4 -Dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (2-etoxi-bencil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2 -etoxi-bencilamina LC-MS: rt = 4.2 min, 563 (M+l, ES+) .
Ejemplo 138 2 - [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin- -il] -N- í (IR) -indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) - 6 -metoxi-7-isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (IR) -1-amino-indano LC-MS: rt = 4.1 min, 545 (M+l, ES+) .
Ejemplo 139 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-lff-isoquinolin-2-ill -iV-bencil -N-metil -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con N-bencil -N-metil -amino LC-MS: rt = 3.9 min, 533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 140 2- [1- (3, 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -N- (1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-1-naftilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 545 (M+l, ES+) .
Ejemplo 141 2 - í1- (3,4 -Dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -ill -N- (piridin-2 -il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-picolilamina LC-MS: rt = 3.4 min, 520 (M+l, ??+) .
Ejemplo 142 2 - [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-igoguinolin-2-ill -N- (1S.2R) -2-hidroxi-indan-l-ill -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (1S , 2R) -l-amino- -indanol LC-MS: rt = 3.8 min, 561 (M+l, ES+) .
Ejemplo 143 2 - [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-liJ-isoquinolin-2-ill -N- (2-fenil-etil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con -fenil-etilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 144 2 - [1- (3,4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -ill -N-ciclohexil-metil-acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con ciclohexil-metilamina LC-MS: rt = 4.2 min, 525 (M+l, ES+) .
Ejemplo 145 2- fl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-ill -N- (5 , 7-dimetil-l , 2,3,4-tetrahidronaftalen-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 5 , 7-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina LC-MS: rt = 0.84 min, 587 (M+l, ES+) .
Ejemplo 146 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il I ~N- (2-metil-l ,2,3, 4-tetrahidronaftalen-1-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-metil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina LC-MS: rt = 0.81 min, 573 (M+l, ES+) .
Ejemplo 147 2- fl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -iY- (4-metil-indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino-4-me il-indano LC-MS : rt = 0.79 min, 559 (M+l, ES+) .
Ejemplo 148 2 - f 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -Jf- (4-metil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-1-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 4-metil-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina LC-MS: rt = 0.81 min, 573 (M+l, ES+) .
Ej mplo 149 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3.4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (6-metoxi-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino-6-metoxi-indano LC-MS: rt = 0.77 min, 575 (M+l, ES+) .
Ejemplo 150 2 - [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -ill -N- (6-metil-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino-6-metil-indano LC-MS: rt = 0.80 min, 559 (M+l, ??+) .
Ejemplo 151 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (5-fluoro-indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4- tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino-5-fluoro-indano LC-MS: rt = 0.78 min, 563 (M+l, ES+) .
Ejemplo 152 2 - [1- (3,4 -Dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-ltf-isoauinolin-2-il] -N- (2-metil-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino-2-metil-indano LC-MS: rt = 0.79 min, 559 (M+l, ES+) .
Ejemplo 153 2 - G1 - (3,4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 -isopropoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isocruinolin-2-ill -iV- (3-metil-indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino 3-metil-indano LC-MS: rt = 0.79 min, 559 (M+l, ES+) .
Ejemplo 154 2 - [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3.4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (3-fenil-indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 -metoxi -7 isopropoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino-3-fenil-indano LC-MS: rt = 0.86 min, 621 (M+l, ES+) .
Ejemplo 155 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3.4-dihidro-lH-isoauinolin-2-ill -N- (5, 6-dimetoxi-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino-5 , 6-dimetoxi-indano LC- S: rt = 0.72 min, 605 (M+l, ES+) .
Ejemplo 156 2- fl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lJf-isoquinolin-2-ill -N- (5-metoxi-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino-5-metoxi-indano LC-MS: rt - 0.76 min, 575 (M+l, ES+) .
Ejemplo 157 2 - fl - (3,4 -Dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N- (5-bromo-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7 isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con l-amino-5 -bromo- indano LC-MS : rt - 0.82 min, 623 (M+l, ES+) .
Ejemplo 158 2- fl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2-ill -N- (6,1.8, 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilamina LC-MS: rt = 0.81 min, 573 (M+l, ES+) .
Ejemplo 159 2- G1- (3,4 Metilendioxi -bencil) -6, 7 -dimetoxi -3 , -dihidro- 1H-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de l-(3,4 Metilendioxi-bencil ) -6, 7-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 4.2 min, 501 (M+l, ES+) .
Ejemplo 160 2- G1- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi- , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2 - ill -JJ-bencil -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Metilendioxi -bencil) - 6 , 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 475 (M+l, ES+) .
Ejemplo 161 2 - [1- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ill -iV- (2 -etoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -6, 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -etoxi-bencilamina LC-MS: rt = 4.2 min, 519 (M+l, ES+) .
Ejemplo 162 2- [1- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -6.7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-l.H-isoquinolin-2-?? -N- [ (IR, 2S) -2-hidroxi-indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , -Metilendioxi-bencil) -6, 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (IR, 2?) -l-amino-2-indanol LC-MS: rt = 3.7 min, 517 (M+l, ES+) , 515 ( -l, ES-).
Ejemplo 163 2 - [1- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -6 T 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- ( indan-2 - il ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -6, 7 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-amino-indano LC-MS: rt = 4.1 min, 501 (M+l, ES+) .
Ejemplo 164 2 - [1- (4-Dimetilamino-bencil) -6 , 7 -dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lJf-isoquinolin-2-?? -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (4-Dimetilamino-bencil) -6, 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 3.7 min, 500 (M+l, ES+) .
Ejemplo 165 2- G1- (4-Dimetilamino-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoauinolin-2-ill -N- (1,2,3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (4-Dimetilamino-bencil) -6, 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-l-naftilamina LC-MS : rt = 3.9 min, 514 (M+l, ES+) .
Ejemplo 166 2- G?- (4-Dimetilamino-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N-bencil-acetamid : preparada por reacción de 1- (4-Dimetilamino-bencil) -6, 7 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 3.5 min, 474 (M+l, ES+) .
Ejemplo 167 2 - f1- (4-Dimetilamino-bencil) -6 , 7 -dimetoxi -3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-il] -N- (naftalen-l-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (4-Dimetilamino-bencil) -6, 1 dimetoxi - 1 , 2 , 3 , 4 - etrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con naftalen-l-il-metilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 524 (M+l, ES+) .
Ejemplo 168 2- G1- (4-Dimetilamino-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -di idro- lfl-isoauinolin-2-il1 -N- (2-metoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (4-Dimetilamino-bencil) -6, 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-metoxi-bencilamina LC-MS: rt = 3.6 min, 504 (M+l, ES+) .
Ejemplo 169 2 - G1- (4-Dimetilamino-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isocfuinolin-2 -il] -N- (2 -etoxi-bencil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (4-Dimetilamino-bencil) -6, 7 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-etoxi-bencilamina LC-MS: rt = 3.8 min, 518 (M+l, ES+) .
Ejemplo 170 2 - [1- (4-Dimetilamino-bencil ) -6.7 -dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-ill -N- G (IR, 2S) -2 -hidroxi-indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (4-Dimetilamino-bencil) -6, 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (IR, 2S) -l-amino-2 -indanol LC-MS: rt = 3.3 min, 516 (M+l, ES+) .
Ejemplo 171 2- G?- (4-Dimetilamino-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , -dihidro- 1H-isoauinolin-2 -ill -N- (piridin-2 -il metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (4-Dimetilamino-bencil) -6, 7-dimetoxi-l , 2 , 3 , 4- etrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2 -picolilamina LC-MS: rt =-2.9 min, 475 (M+l, ES+) .
Ejemplo 172 2- G1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- lfí-isoquinolin-2-il] -JV- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 4.3 min, 475 (M+l, ES+) .
Ejemplo 173 2- [1- (4-Fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-in -N- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1,2,3, 4-tetrahidro-l-naftilamina LC-MS: rt = 4.5 min, 489 (M+l, ES+) .
Ejemplo 174 2 - [1- (4-FluorQ-bencil) - 6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2 -ill -N- (2 -etoxi-bencil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (4 Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo 5 con 2-etoxi-bencilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 493 (M+l, ??+) . I Ejemplo 175 2- [i- (4-Fluoro-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH- 10 isoquinolin-2-ill -N-bencil -JJ-metil -acetamida : preparada por reacción de 1- (4-Fluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-isoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo ^ con -bencil -N-metilamina LC-MS: rt = 3.8 min, 463 (M+l, ES+) . 15 Ejemplo 176 2- G1- (3 , 4-Difluoro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-il1 -N-bencil -ÍJ-metil -acetamida : ^ preparada por reacción de 1- (3 , 4-Difluoro-bencil ) -6, 7- 20 dimetoxi - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2- bromoacetilo con N-bencil -N-metilamina LC-MS: rt = 3.9 min, 481 (M+l, ES+) .
Ejemplo 177 25 2- G1- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí- isoquinolin-2-ill -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 , 5-Trimetoxi-bencil ) -6 , 7-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 4.0 min, 547 (M+l, ES+) .
Ejemplo 178 2 - f1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6,7, 8 -trimetoxi -3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-ill -N- (indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetox -bencil) -6, 7, 8-trimetoxi - 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 4.5 min, 547 (M+l, ES+) .
Ejemplo 179 2- G1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -6,7, 8 -trimetoxi -3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-ill -N- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -6, 7, 8 trimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-l-naftilamina LC-MS : rt = 4.7 min, 561 (M+l, ES+) .
E emplo 180 2- G1- ( , 4 -Dimetoxi-bencil) -6,7, 8 -trimetoxi -3. -dihidro- 1H-isoquinolin-2 -ill - -bencil -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7, 8-trimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 4.4 min, 521 (M+l, ES+) .
Ejemplo 181 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,7, 8-trimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (naftalen-l-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7, 8 trimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con naftalen-l-il -metilamina LC-MS: rt = 4.8 min, 571 (M+l, ES+) .
Ejemplo 182 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,7, 8 -trimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -N- (2 -metoxi-bencil ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7 , trimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -metoxi-bencil -amina LC-MS: rt = 4.4 min, 551 (M+l, ES+) .
Ejemplo 183 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,7, 8-trimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-il1 -N- (2 -etoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 , 8 trimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-etoxi-bencil-amina LC-MS: rt = 4.6 min, 565 (M+l, ES+) .
Ejemplo 184 2- G ? - (3 , -Dimetoxi-bencil) -6,7, 8-trimetoxi-B , -dihidro-lH-isoauinolin-2-il1 -2V-bencil -N-metil -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -6 , 7 , 8 trimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con iV-bencil -iV-metilamina LC-MS: rt = 4.0 min, 535 (M+l, ES+) .
Ejemplo 185 2 - G1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6,7, 8-trimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isocruinolin-2-ill -N- G (15 , 2R) -2 -hidroxi-indan-l-il] -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 , 8 trimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (1S, 2R) -l-amino-2-indanol LC-MS; rt = 4.0 min, 563 (M+l, ES+) , 561 (M-l, ES-) .
Ejemplo 186 2- íl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,7, 8-trimetoxi-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolin-2 -il] -JV- G (IR, 2S) -2-hidroxi-indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 , 8 trimetoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (IR, 2S) -l-amino-2-indanol LC-MS : rt = 4.0 min, 563 (M+l, ES+) .
Ejemplo 187 2- G?- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6,7, 8-trimetoxi-3 , 4 -dihidro-1H-isoauinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7 , 8 trimetoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con -picolilamina LC-MS: rt = 3.7 min, 522 (M+l, ES+) .
Ejemplo 188 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6.7.8-trimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoguinolin-2-ill -N- (2-fenil-etil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7 , 8 trimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-fenil-etilamina LC-MS: rt = 4.5 min, 535 (M+l, ES+) .
Ejemplo 189 2 - G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -6,7, 8 -trimetoxi-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolin- - ill -N- (ciclohexil -metil ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7 , 8 trimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con ciclohexil-metilamina LC-MS: rt = 4.6 min, 527 (M+l, ??+) .
Ejemplo 190 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5,6.7-trimetoxi-3 , 4 -dihidro-1H-isoauinolin-2-il1 ~N- (indan-l-il) -acetamid : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5, 6, 7 trimetoxi -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 4.3 min, 547 (M+l, ES+) .
Ejemplo 191 2 - [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -5,6, 7 -trimetoxi -3 , -dihidro- 1H~ isoquinolin-2-ill -N- (1,2,3.4-tetrahidro-naftalen-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -5 , 6 , 7 trimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina LC-MS: rt = 4.4 min, 561 (M+l, ES+) .
Ejemplo 192 2- [1- ( , 4-Dimetoxi-bencil) -5,6, 7 -trimetoxi -3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2 - il] -N-bencil -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi -bencil) -5 , 6 , 7 trimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con bencilamina LC-MS : rt = 4.1 min, 521 (M+l, ES+) .
Ejemplo 193 2- ?- (3 , -Dimetoxi-bencil) -5.6, 7-trimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-ill -N- (naftalen-l-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5, 6, 7 trimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con naftalen-l-il-metilamina LC-MS: rt = 4.5 min, 571 (M+l, ES+) .
Ejemplo 194 2 - G1- (3,4 -Dimetoxi-bencil) -5,6, 7-trimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (2-metoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5, 6, 7 trimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-metoxi-bencil -amina LC-MS: rt = 4.2 min, 551 (M+l, ES+) .
Ejemplo 195 2- [1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -5,6, 7-trimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (2 -etoxi-bencil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -5 , 6 , 7 trimetoxi -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -etoxi-bencil -amina LC-MS : rt = 4.3 min, 565 (M+l, ES+) .
Ejemplo 196 2 - G1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -5,6, 7 -trimetoxi -3 , 4-dihidro-lU-isoquinolin-2-ill -iV-bencil -N-metil -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -5 , 6 , 7 trimetoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con N-bencil -N-metil -amina LC-MS: rt = 3.9 min, 535 (M+l, ES+) .
Ejemplo 197 2 - f1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5,6, 7-trimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- [ (IR, 2S) -2 -hidroxi-indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -5 , 6 , 7 trimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con ( IR, 2S) -l-amino-2 -indanol LC-MS: rt = 3.8 min, 563 (M+l, ES+) , 561 (M-l, ES-).
Ejemplo 198 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5,6, 7-trimetoxi-3 , 4-dihidro-lJJ-isoquinolin-2-ill -N- G ( 1S , 2R) -2 -hidroxi-indan- 1-ill -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5, 6, 7 trimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (1S, 2R) -1-amino-2 -indanol LC-MS: rt = 3.8 min, 563 (M+l, ES+) , 561 (M-l, ES-).
Ejemplo 199 2- fl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5,6, 7-trimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (piridin-2 - il -metil ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5, 6, 7 trimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -picolilamina LC-MS : rt = 3.4 min, 522 (M+l, ES+) .
Ejemplo 200 2 - G?- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5,6, 7-trimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- (2-fenil-etil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5 , 6 , 7-trimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-fenil-etilamina LC- S: rt = 4.2 min, 535 (M+l, ES+) .
Ejemplo 201 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5,6, 7 -trimetoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoauinolin-2-ill -N- (ciclohexil -metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -5 , 6 , 7-trimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con ciclohexil-metilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 527 (M+l, ES+) .
Ejemplo 202 2 - [1- (3,4 -Dimetoxi-bencil ) -5,6, 7-trimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (indan-2-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5, 6, 7-trimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-amino-indano LC-MS: rt = 4.2 min, 547 (M+l, ES+) .
E emplo 203 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-in -N- [ (1S) -indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -6 , 8-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con (1S) -1-amino-indano LC-MS: rt = 4.4 min, 517 (M+l, ES+) .
Ejemplo 204 2 - [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -6 , 8 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-iaoquinolin-2-ill -N- G (IR) -indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con (IR) -1-amino-indano LC-MS: rt = 4.4 min, 517 (M+l, ES+) .
Ejemplo 205 2 - [1- (3,4 -Dimetoxi-bencil ) -6.8 -dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-1-il) -acetamid : preparada por reacción de 1- (3, 4-Dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-l-naftilamina LC-MS: rt = 4.5 min, 531 (M+l, ES+) .
Ejemplo 206 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-in -N-bencil -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con bencilamina LC- S: rt = 4.2 min, 491 (M+l, ES+) .
Ejemplo 207 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- lff-isoguinolin-2-ill -N- (naftalen-1-il-metil ) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -6 , 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con naftalen-l-il-metilamina LC-MS: rt = 4.5 min, 541 (M+l, ES+) .
Ejemplo 208 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-1H-isoquinolin-2 -i11 -N- (2 -metoxi-bencil ) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-metoxi-bencil-amina LC-MS: rt = 4.2 min, 521 (M+l, ES+) .
E emplo 209 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolin-2 - ill -N- (2-etoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 8 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-etoxi-bencil-amina LC-MS: rt = 4.4 min, 535 (M+l, ES+) .
Ejemplo 210 2- fl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-liJ-isoquinolin-2-ill -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -6 , 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -picolilamina LC-MS : rt = 4.2 min, 492 (M+l, ES+) .
Ejemplo 211 2- íl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 8-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-ill -N- G (IR, 2S) -2-hidroxi-indan-l-in -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (IR, 2?) -1-amino-2 -indanol LC-MS: rt = 3.9 min, 533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 212 2- G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 8-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoauinolin-2-in -N- G (1S.2R) -2-hidroxi-indan-l-in -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (1S, 2R) -l-amino-2-indanol LC-MS : rt = 3.9 min, 533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 213 2- G?- (2,3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1-amino-i dano LC-MS: rt = 4.1 min, 547 (M+l, ??+) .
Ejemplo 214 2- [1- (2,3, 4-Trimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- (1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen- 1-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-l-naftilamina LC-MS : rt = 4.3 min, 561 (M+l, ES+) .
Ejemplo 215 2- G1- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -iV-bencil -acetamida : preparada por reacción de 1- (2 , 3 , 4 -Trimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 3.9 min, 521 (M+l, ES+) .
Ejemplo 216 2- G?- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1?- isoquinolin-2-ill -?- (naftalen- 1 - il -metil ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7- dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2- 5 bromoacetilo con naftalen-l-il-metilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 571 (M+l, ES+) .
» Ejemplo 217 2- [1- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH- 10 isoquinolin-2 - ill -N- (2 -metoxi-bencil ) -acetamida : preparada por reacción de 1- (2 , 3 , -Trimetoxi-bencil) - 6 , 7- dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 ^ bromoacetilo con 2 -metoxi-bencil -amina LC-MS : rt = 4.0 min, 551 (M+l, ??+) . 15 Ejemplo 218 2- [1- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H- isoguinolin-2-ill -N- (2 -etoxi-bencil) -acetamida: . preparada por reacción de 1- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil ) -6 , 7- 20 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2- bromoacetilo con 2-etoxi-bencil-amina LC-MS : rt - 4.1 min, 565 (M+l, ES+) .
Ejemplo 219 25 2- fl- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7 -dimetoxi -3 , 4 -dihidro- 1H- isoouinolin-2-il1 -N- G (1R.2S) -2-hidroxi-indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (IR, 2S) -l-amino-2 -indanol LC-MS: rt = 3.7 min, 563 (M+l, ES+) , 561 (M-l, ES-).
Ejemplo 220 2- fl- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi -3 , 4-dihidro-iiJ-isoquinolin-2-ill -2Y- (2-fenil-etil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (2 , 3 , 4-Trimetoxi-bencil) - 6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-fenil-etilamina LC-MS: rt - 4.0 min, 535 (M+l, ES+) .
Ejemplo 221 2 - G1- (2,3 , 4-Trimetoxi-bencil) -6 , 7 -dimetoxi -3 , 4 -dihidro- 1H~ iaoquinolin-2-ill -N- (indan-2-il) -acetamid : preparada por reacción de 1- ( , 3 , 4-Trimetoxi-bencil ) -6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-amino-indano LC-MS: rt = 4.1 min, 547 (M+l, ES+) .
Ejemplo 222 2- [1- (Maftalen-2-il-metil) -6.7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lJf-isoquinolin-2-ill -N- (indan-l-il ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (Naftalen-2-il-metil) -6, 7-dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2- bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 4.8 min, 507 (M+l, ES+) .
E emplo 223 5 2- G?- (Naftalen-2~il-metil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-ill -N- (1,2,3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il) - ^ acetamida : preparada por reacción de 1- (Naftalen-2 -il-metil ) -6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 10 bromoacetilo con 1 , , 3 , -tetrahidro-l-naftílamina LC-MS: rt = 4.9 min, 521 (M+l, ES+) .
? Ejemplo 224 2- [1- (Naftalen-2-il-metil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-15 isoquinolin-2 -ill -iV-bencil-acetamida : preparada por reacción de 1- (Naftalen-2-il-metil) -6, 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 4.5 min, 481 (M+l, ES+) . 20 Ejemplo 225 2- [1- (Naftalen-2-il -metil) -6.7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H- isoauinolin-2-ill -N- (naftalen-l-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (Naftalen-2-il-metil) -6, 7 25 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con naftalen-l-il-metilamina LC-MS: rt = 4.8 min, 531 (M+l, ES+) .
Ejemplo 226 2- G ? - (Naftalen-2-il-metil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2 - ?? -N- (2 -metoxi-bencil ) -acetamid : preparada por reacción de 1- (Naftalen-2 -il-metil) -6 , 7 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-metoxi-bencil-amina LC-MS : rt = 4.5 min, 511 (M+l, ES+) .
Ejemplo 227 2- G1- (Naftalen-2-il-metil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (2-etoxi-bencil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (Naftalen-2 -il-metil) -6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-etoxi-bencil-amina LC-MS: rt = 4.7 min, 525 (M+l, ES+) .
Ejemplo 228 2- [1- (Naftalen-2-il-metil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-1H-isoquinolin-2-il] -N-bencil -iV-metil -acetamida : preparada por reacción de 1- (Naftalen-2 -il-metil) -6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con N-bencil -N-metil -amina LC-MS: rt = 4.2 min, 495 (M+l, ES+) .
Ejemplo 229 1- (3 ,4-Dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -2- G ? - (Naftalen-2 - i -metil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -etanona : preparada por reacción de 1- (Naftalen-2 -il-metil ) - 6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro- isoquinolina LC-MS: rt = 4.3 min, 507 (M+l, ES+) .
Ejemplo 230 2- G1- (Naftalen-2 -il-metil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (piridin-2 -il-metil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (Naftalen-2 -il-metil) -6 , 7 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2 -picolilamina LC-MS: rt = 4.4 min, 482 (M+l, ES+) .
Ejemplo 231 2- [1- (Naftalen-2-il-metil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- G (IR, 2S) -2-hidroxi-indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (Naftalen-2-il-metil) -6, 7 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (IR, 2S) -l-amino-2-indanol LC-MS: rt = 4.1 min, 523 (M+l, ES+) , 521 (M-l, ES-).
Ejemplo 232 2- [1- (Naftalen-2-il-metil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2-il] -N- [ (ISj 2Rj.-,2- idroxi-indan-l-il1 -acetamida: preparada por reacción de 1 - (Naftalen-2 - il-metil ) -6 , 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con (1S, 2R) -l-amino-2-indanol LC-MS: rt = 4.1 min, 523 (M+l, ES+) , 521 (M-l, ES-) .
Ej mplo 233 2- [1- (Na talen-2 -il-metil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (indan-2-il) -acetamida: preparada por reacción de 1- (Naftalen-2 - il-metil) -6 , 7 dimetoxi- 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-amino-indano LC-MS : rt = 4.7 min, 507 (M+l, ES+) .
Ejemplo 234 2- [1- (3-Bromo-4-metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoauinolin-2-ill -N- (1.1 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-l-il) -acetamid : preparada por reacción de 1- (3-Bromo-4-metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro-l-naftílamina LC-MS : rt - 4.7 min, 579 (M+l, ES+) .
E emplo 235 2- G1- (3-Bromo-4-metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2-ill -N- (indan-l-il) -acetamida preparada por reacción de 1- (3 -Bromo-4 -metoxi-bencil ) -6 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 4.5 min, 565 (M+l, ES+) .
Ejemplo 236 2- [1- (3 -Bromo-4 -metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -2V-bencil -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 -Bromo-4 -metoxi-bencil) -6 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 4.3 min, 539 (M+l, ES+) .
Ejemplo 237 2- fl- (3-Bromo-4-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isocruinolin-2-?? ~N- (naftalen-l-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3-Bromo-4-metoxi-bencil) -6 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de bromoacetilo con naftalen-l-il-metilamina LC-MS: rt = 4.7 min, 589 (M+l, ES+) .
Ejemplo 238 2- [1- (3 -Bromo-4-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (2-etoxi-bencil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 -Bromo-4 -metoxi-bencil ) -6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-etoxi-bencilamina LC-MS: rt = 4.6 min, 583 (M+l, ES+) .
Ejemplo 239 2- G1- (3-Bromo-4-metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro- 1H-isoguinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 -Bromo-4-metoxi-bencil) -6 , 7 dimetoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-picolilamina LC-MS : rt = 3.6 min, 541 (M+l, ES+) .
Ejemplo 240 2- ?- í3-Bromo-4-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoauinolin-2-in -N- G (1R.2S) -2-hidroxi-indan-l-ill -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 -Bromo-4-metoxi -bencil ) -6 , 7 dimetoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con (IR, 2S) -l-amino-2 -indanol LC-MS: rt = 4.0 min, 581 (M+l, ES+) , 579 (M-l, ES-) .
Ejemplo 241 2- íl- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de l-(3,4 Metilendioxi-bencil) -5 , 8 dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-picolilamina LC-MS : rt = 3.8 min, 476 (M+l, ES+) .
Ejemplo 242 2- G?- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1?-isoquinolin-2-ill -N- (2-metoxi-bencil) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2 -metox -bencilamina LC-MS: rt = 4.6 min, 505 (M+l, ES+) .
Ejemplo 243 2- G1- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3.4 -dihidro-1H-isoquinolin-2-in -N- ¡1.3 , 41 tiadiazol-2-il-acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2-amino 1 , 3 , 4 -tiadiazol LC-MS: rt = 4.4 min, 469 (M+l, ES+) .
Ejemplo 244 2 - [1- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -5 , 8 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ill -N- (lfí'-benzoimidazol-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Metilendioxi-bencil ) -5 , 8-dimetoxi-1 , 2 , 3 , -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 2- (aminometil) -bencimidazol LC-MS: rt = 3.8 min, 515 (M+l, ES+) .
Ejemplo 245 2- [1- (3 , 4-Metilendioxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ill -N~ (lH-indazol-6-il) -acetamid : preparada por reacción de 1- (3 , 4 -Metilendioxi -bencil ) -5 , 8-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con 6-aminoindazol LC-MS: rt = 4.4 min, 501 (M+l, ES+) .
Análogo al procedimiento mencionado anteriormente, pero a mayor escala, se sintetizaron los siguientes derivados de tetrahidroisoquinolina: Ejemplo 246 2- fl- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-benciloxi-7-metoxi-3 , 4-dihidro-ltf-isoquinolin-2-ill -i\7-bencil-acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-benciloxi-7-metoxi-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 4.5 min, 567 (M+l, ES+) .
Ejemplo 247 2 - f1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -7-benciloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -iV-bencil-acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -7-benciloxi-6-metoxi-l , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 4.4 min, 567 (M+l, ES+) . 2 - G1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil ) -7-benciloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isocru.inolin-2 -ill -N- (indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -7-benciloxi 6-metoxi-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 1-amino- indano LC-MS: rt = 4.5 min, 593 (M+l, ES+) .
Ejemplo 248 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5-benciloxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2 - il -metil ) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5-benciloxi 8 -metoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-picolilamina LC-MS: rt = 4.4 min, 568 (M+l, ES+) . 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -8-benciloxi-5-metoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-in -JV- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -8-benciloxi 5 -metoxi-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 bromoacetilo con 2-picolilamina LC-MS: rt = 4.4 min, 568 (M+l, ES+) .
Ejemplo 249 2- G1- (4-Hidroxi-3-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2 -ill -N-bencil-acetamida : preparada por reacción de 1- (4-Hidroxi-3-metoxi-bencil) -6, 7 dimetoxi-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 3.4 min, 477 (M+l, ES+) . 2- G1- (3-Benciloxi-4-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N-bencil-acetamida : preparada por reacción de 1- (3-Benciloxi-4-metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-1, 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2-bromoacetilo con bencilamina LC-MS: rt = 4.4 min, 567 (M+l, ES+) . 2- (l-Benciloximetil-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de l-Benciloximetil-6, 7-dimetoxi-1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina y bromuro de 2 -bromoacetilo con 1-amino-indano LC-MS: rt = 4.3 min, 487 (M+l, ES+) .
C Acoplamiento de Fenoles con Alquilbromuros , Heteroarilcloruros , Heteroaril-metil-sulfonas ? Carbamoilcloruros C.l Materiales de inicio: Desprotección de éteres Bencílicos: A una mezcla de MeOH (60 mL) y ácido fórmico (11.0 mL) se adiciono Paladio (Pd al 10 %/C, húmedo, 274 mg) . El éster bencílico respectivo (4.0 mmol) se adicionó en porciones y la mezcla se agitó durante 40 horas. Después de este periodo se adicionaron porciones adicionales de Pd/C hasta que se consumió el material de inicio. La mezcla se filtro, el solvente removió in vacuo y el residuo se purifico por cromatografía instantánea para dar los siguientes fenoles: Ejemplo 250 2 - íl- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -6-hidroxi-7-metoxi -3 , 4-dihidro-lfí-isoguinolin-2-il] -JV-bencil-acetamida : preparada por desprotección de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -6-benciloxi-7-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida LC-MS: rt = 3.5 min, 477 (M+l, ES+) .
Ejemplo 251 2- G1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH isoquinolin-2-ill -N-bencil -acetamida : preparada por desprotección de 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-benciloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -V-bencil-acetamida LC-MS: rt = 3.5 min, 477 (M+l, ES+) .
Ejemplo 252 2 - G1 - (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (indan-l-il ) -acetamida: preparada por desprotección de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7-benciloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-1- il) -acetamida LC-MS: rt = 3.7 min, 503 (M+l, ES+) , 501 (M-l, ??- ) . 2- [1- (3 ,,4-dimetoxi-beneil) -5-hidroxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -ill -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por desprotección de 2 - [1 - (3 , 4-dimetoxi-bencil) -5-benciloxi-8-metoxi-3, -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N~ (piridin-2-il-metil) -acetamida LC-MS : rt = 3.2 min, 478 (M+l, ES+) , 476 (M-l, ES- ) . 2 - íl- (3 , 4-dimetoxi-bencil ) -8-hidroxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isocruinolin-2-il1 -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por desprotección de 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil ) -8-benciloxi- 5 -metoxi-3,4-dihidro- 1H- soquinolin-2 -il] -N-(piridin-2-il metil) -acetamida LC-MS: rt = 3.3 min, 478 (M+l, ES+) , 476 (M-l, ES-).
Ejemplo 253 2- G1- (3-Hidroxi-4-metoxi-bencil) -6.7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -ill -N-bencil -acetamida : preparada por desprotección de 2- [1- (3 -Benciloxi-4-metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida : LC-MS: rt = 3.5 min, 477 (M+l, ES+) , 475 (M-l, ES-). 2- (l-Hidroximetil-6.7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -N- (indan-l-il) -acet mida: preparada por desprotección de 2- (l-Benciloximetil-6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -N~ (indan-l-il) -acetamida : LC-MS: rt = 3.1 min, 397 ( +l, ES+) .
C.2 Alquilación de fenoles con Alguilbromuros (procedimiento general) : A temperatura ambiente, una solución de fenol respectivo en D F (250 ]ih, 0.40 M) se adicionó a K2C03 (70 mg) .
La mezcla de reacción se trato con una solución del bromuro de alquilo respectivo en DMF (150 L, 1.00 M) , se agitó a 100°C durante 90 minutos y se enfrío a temperatura ambiente. Después de la adición de otra porción de bromuro de alquilo (150 µ??, 1.00 M) , agitación (100°C, 90 minutos) y enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó una solución de trietilamina en THF (250 ]iL, 2.0 M) y la mezcla se agitó durante 14 horas. Se adicionaron agua (2.0 mL) y acetato de etilo (2.0 mL) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para dar los siguientes derivados de tetrahidroisoquinolina : Ejemplo 254 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -S-etoxi-7-metoxi-3 , 4-dihidro-ltf-isoauinolin-2-ill -JJ-bencil-acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-hidroxi-7-metoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -iV-bencil-acetamida con yoduro de etilo LC-MS: rt = 3.8 min, 505 (M+l, ES+) .
Ejemplo 255 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-propoxi-7-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -iV-bencil -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , -dimetoxi-bencil) -6-hidroxi-7-metoxi-3 , 4-di idro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con bromuro de propilo LC-MS: rt = 4.1 min, 519 (M+l, ES+) .
Ejemplo 256 2 - íl- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-aliloxi-7-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N-bencil -acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-hidroxi-7-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N-bencil-acetamida con bromuro de alilo LC-MS: rt = 4.0 min, 517 (M+l, ES+) .
Ejemplo 257 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6- (ciclopropil-metoxi) -7-metoxi-3.4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il1 -JV-bencil-acetamida: preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-hidroxi-7-metoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con bromuro ciclopropilmetilo LC-MS: rt = 4.1 min, 531 (M+l, ES+) .
Ejemplo 258 Ester de ácido etílico [2- (Bencilcarbamoil -metil ) -1- (3 , 4-dimetoxi-bencil ) -7-metoxi-l ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-6-iloxi] -acético: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -6-hidroxi-7-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con bromoacetato de etilo Ejemplo 259 2- íl- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -6- (3-fluoro-propoxi) -7-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2 -±11 -N-bencil -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -6-hidroxi- 7-metoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N-bencil-acetamida con 1-bromo-3 -fluoro-propano LC-MS: rt = 4.0 min, 537 (M+l, ES+) .
E emplo 260 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7-etoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -ill -N-bencil-acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4 -dihidro- líf-isoquinolin- -il] -N-bencil-acetamida con yoduro de etilo LC-MS: rt = 3.8 min, 505 (M+l, ES+) .
Ejemplo 261 2- G? - (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-propoxi-6-metoxi-3.4-dihidro-lfí-isoquinolin-2- ?? -_V-bencil -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con bromuro de propilo LC-MS: rt = 4.0 min, 519 (M+l, ES+) .
Ejemplo 262 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-butoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2-ill -N-bencil -acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con bromuro de butilo LC-MS: rt = 4.2 min, 533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 263 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-aliloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-ill -N-bencil -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con bromuro de alilo LC-MS: rt = 3.9 min, 517 (M+l, ES+) .
Ejemplo 264 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (ciclopropil -metoxi) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il1 -_V-benci1- acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -JV-bencil-acetamida con bromuro de ciclopropilmetilo LC-MS: rt = 4.0 min, 531 (M+l, ES+) .
Ejemplo 265 Ester de ácido etílico \2~ (bencilcarbamoil-metil) -1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-lf 2 r 3 , 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxi,] aqético : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con bromoacetato de etilo LC-MS: rt = 4.0 min.
Ejemplo 266 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-etoxi-6-metoxi-3.4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (indan-1 -il) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6 -metoxi-3 , 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2 -il] -N- ( indan-1 -il ) -acetamida con yoduro de etilo LC-MS: rt = 0.73 min, 531 (M+l, ES+) .
E emplo 267 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-propoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-jgoquinolin-2 -ill ~N- (indan-1 -il) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -7 hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-1-il) -acetamida con bromuro de propilo LC-MS: rt = 0.77 min, 545 (M+l, ES+) .
Ejemplo 268 2 - G1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7-aliloxi-6-metoxi-3.4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-ill -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7 hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-1-il) -acetamida con bromuro de alilo LC-MS: rt = 0.75 min, 543 (M+l, ES+) .
Ejemplo 269 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-isopropoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2-ill -N- (indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7 hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N- (indan-l-il) -acetamida con bromuro de isopropilo LC-MS: rt = 0.75 min, 545 (M+l, ES+) .
Ejemplo 270 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-butoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxí-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-1- -acetamida con bromuro de butilo S: rt = 0.81 min, 559 (M+l, ES+) Ejemplo 271 2- fl- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-isobutoxi-6 -metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida con propano de l-bromo-2 -metilo LC-MS: rt = 0.80 min, 559 (M+l, ES+) .
Ejemplo 272 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (but-2-oxi) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -iV- (indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi- 6 -metoxi-3 , 4 -dihidro-líf- isoquinolin-2 - il] -JV- ( indan-l-il) -acetamida con 2 -bromo-butano LC-MS: rt = 0.78 min, 559 (M+l, ES+) .
Ejemplo 273 2- G1- (3 , -dimetoxi-bencil) -7- (ciclopropil-metoxi) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lJJ-isoquinolin-2-in -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi- 6 -metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-1-il) -acetamida con bromuro de ciclopropil-metilo LC-MS : rt - 0.76 min, 557 (M+l, ES+) .
Ejemplo 274 2- íl- (3.4-dimetoxi-bencil) -7-ciclohexiloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N- (indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida con bromuro de ciclohexilo LC-MS: rt = 0.82 min, 585 (M+l, ES+) .
Ejemplo 275 Ester del ácido metílico de [2- (Indan-l-ilcarbamoil-metil) -1- (3.4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-l ,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-iloxil acético : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida con bromoacetato de metilo LC-MS: rt = 0.70 min, 575 (M+l, ES+) .
Ejemplo 276 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (3 -fluoro-propoxi) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lJf-isoquinolin-2-ill -N- (indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida con l-bromo-3 -fluoro-propano LC-MS: rt = 0.74 min, 563 (M+l, ES+) .
Ejemplo 277 2- fl- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (2-fluoro-etoxi) -6-metoxi-3 ,4-dihidro-lH-Í5oauinolin-2-il1 -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-1-il) -acetamida con l-bromo-2-fluoro-etano LC-MS: rt = 0.72 min, 549 (M+l, ES+) .
Ejemplo 278 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (2 , 2 -difluoro-etoxi) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lfí"-isoauinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 2 - [1- ( , 4 -dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il ) -acetamida con l-bromo-2 , -difluoro-etano LC-MS: rt = 0.75 min, 567 (M+l, ES+) .
Ejemplo 279 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -5-etoxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in ~N- (piridin-2 - il -metil ) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , -dimetoxi-bencil) -5-hidroxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- 2-il-metil) -acetamida con yoduro de etilo LC-MS: rt = 0.61 min, 506 (M+l, ES+) .
Ejemplo 280 2- [1- (3.4-dimetoxi-bencil) -5-propoxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2 -il-metil ) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3, 4 -dimetoxi-bencil) -5- hidroxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- 2-il-metil) -acetamida con bromuro de propilo LC-MS: rt = 0.66 min, 520 (M+l, ES+) .
Ejemplo 281 2 - [1- (3 , -dimetoxi-bencil) -5-aliloxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-ill -N- (piridin-2 -il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -5-10 hidroxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- 2-il-metil) -acetamida con bromuro de alilo LC-MS: rt = 0.63 min, 518 (M+l, ES+) . > Ejemplo 282 15 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -5- isopropoxi-8-metoxi-3 , 4 -dihidro- lH-isoguinolin-2 -i11 -N- (piridin-2 -il-metil ) -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -5- hidroxi-8-metoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- 2 -il-metil) -acetamida con bromuro de isopropilo 20 LC-MS: rt = 0.64 min, 520 (M+l, ES+) .
Ejemplo 283 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -5-butoxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-ill -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -5 hidroxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lJ/-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2 -il-metil) -acetamida con bromuro de butilo LC-MS: rt = 0.70 min, 534 (M+l, ES+) .
Ejemplo 284 2 -„[1„-,.(3 , 4 -dimetoxi -bencil ) - 5- isobutoxi- 8 -metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -_V- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -5-hidroxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- 2-il-metil) -acetamida con l-bromo-2-metil-propano LC-MS: rt = 0.70 min, 534 (M+l, ES+) .
Ejemplo 285 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -5- (but-2-oxi) -8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -5-hidroxi- 8 -metoxi-3 , 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2 -il] -N- (piridin- 2-il-metil) -acetamida con 2 -bromo-butano LC-MS: rt = 0.68 min, 534 (M+l, ES+) .
Ejemplo 286 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -5- (ciclopropil-metoxi) -8-metoxi-3 , 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2-ill -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -5-hidroxi-8 -metoxi-3 , 4-dihidro-lH-ísoquinolin-2-il] -jV- (piridin- 2-il-metil) -acetamida con bromuro de ciclopropil-metilo LC-MS: rt = 0.66 min, 532 (M+l, ES+) .
Ejemplo 287 2 - G?- ( , 4 -dimetoxi-bencil ) -5- ( 3 - fluoro-propoxi ) -8-metoxi-3 , 4- 5 dihidro- lH-isQquinolin-2 -ill -N- (piridin-2 -il -metil) -acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -5-^ hidroxi-8 -metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -JV- (piridin- 2 -il-metil) -acetamida con l-bromo-3 -fluoro-propano LC-MS: rt = 0.62 min, 538 (M+l, ES+) . 10 Ejemplo 288 2 - [1 - (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -5- (2 -fluoro-etoxi) -8 -metoxi-3 , 4-i r dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -5-15 hidroxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- 2 - il -metil ) -acetamida con l-bromo-2 -fluoro-etano LC-MS: rt = 0.59 min, 524 (M+l, ES+) .
Ejemplo 289 20 2- fl- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -5- (2 , 2 -difluoro-etoxi) -8-metoxi- 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- (piridin-2-il-metil) - acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -5- hidroxi- 8 -metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -jV- (piridin- 25 2-il-metil) -acetamida con l-bromo-2 , 2-difluoro-etano LC-MS: rt = 0.61 min, 542 (M+l, ES+) .
Ejemplo 290 Ester del ácido metílico de G2- G (piridin-2-il-metil) -carbamoil -metill -1- (3 , 4 -dimetoxi -bencil ) -8-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidro-isoauinolin-5-iloxil -acético : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi -bencil) -5- idroxi-8-metoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida con bromoacetato de metilo LC-MS: rt = 0.58 min, 550 (M+l, ES+) .
Ejemplo 291 2- íl- (3 , 4 -dimetoxi -bencil) -8-etoxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il1 -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -8-hidroxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2~il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida con yoduro de etilo LC-MS: rt = 0.62 min, 506 (M+l, ES+) .
Ejemplo 292 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi -bencil) -8-propoxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (piridin- 2 - il -metil ) -acetamida: preparada por reacción de 2 - [1- (3 , -dimetoxi-bencil) -8-hidroxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- 2 -il -metil) -acetamida con bromuro de propilo LC-MS: rt = 0.66 min, 520 (M+l, ES+) .
Ejemplo 293 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil ) -8-aliloxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lfl- isocruinolin-2 -il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8-hidroxi-5-metoxi- 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) - 5 acetamida con bromuro de alilo LC-MS: rt = 0.63 min, 518 ( +l, ES+) . » E emplo 294 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8-isopropoxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro- 10 lH-isoquinolin-2-ill -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8- hidroxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -JV- (piridin- 2-il-metil) -acetamida con bromuro de isopropilo LC-MS: rt = 0.64 min, 520 (M+l, ES+) . 15 Ejemplo 295 2 - G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8-butoxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-ill -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: ^ preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8- 20 hidroxi-5-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- 2-il-metil) -acetamida con bromuro de butilo LC-MS: rt = 0.69 min, 534 (M+l, ES+) .
Ejemplo 296 25 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8-isobutoxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro- lH-isoquinolin-2-ill -N- (piridin- 2 -il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 2 - [1 - (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -8- hidroxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- 2 -il-metil) -acetamida con l-bromo-2-metil-propano LC-MS: rt = 0.69 min, 534 (M+l, ES+) . 5 Ejemplo 297 ^ 2- [1- (3 , -dimetoxi-bencil) -8- (but-2-oxi) -5-metoxi-3 , 4-dihidro- lH-isoquinolin-2-ill -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -8- 10 hidroxi-5-metoxi-3,4-dihidro-lfl-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- 2-il-metil) -acetamida con 2 -bromo-butano LC-MS: rt = 0.68 min, 534 (M+l, ??+) . i Ejemplo 298 15 2- f1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -8- (ciclopropil-metoxi) -5-metoxi- 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (piridin-2-il-metil) - acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi -bencil) -8- hidroxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- 20 2 -il-metil) -acetamida con bromuro de ciclopropil-metilo LC-MS : rt = 0.66 min, 532 (M+l, ES+) .
Ejemplo 299 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi -bencil) -8-ciclohexiloxi-5-metoxi-3 ,4- 25 dihidro-lH-isoquinolin-2-?? -iV- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi -bencil) -8-hidroxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2 -il-metil) -ace amida con bromuro de ciclohexilo LC-MS: rt = 0.73 min, 560 (M+l, ES+) .
Ejemplo 300 2 - [l,-„(3 , 4 -dimetoxi -bencil ) -8- ( 3 - fluoro-propoxi) -5-metoxi -3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (piridin-2- il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 2 - [1- (3 , -dimetoxi -bencil ) -8-hidroxi- 5-metoxi -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida con l-bromo-3-fluoro-propano LC-MS: rt = 0.62 min, 538 (M+l, ES+) .
Ejemplo 301 2- G1- (3 , 4 -dimetoxi -bencil) -8- (2-fluoro-etoxi) -5-metoxi -3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida: preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi -bencil) -8-hidroxi- 5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- 2-il-metil) -acetamida con 1 bromo-2-fluoro-etano LC-MS: rt = 0.59 min, 524 (M+l, ES+) .
Ejemplo 302 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8- ( , 2 -difluoro-etoxi) -5-metoxi-3 , 4-dihidro-liJ-isoquinolin-2-in -N- (piridin-2 -il-metil) -acetamid : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi -bencil) -8 ¦ hidroxi- 5-metoxi-3 , 4-dihidro-l¿T-isoquinolín-2-il] -N- (piridin-2 -il-metil) -acetamida con l-bromo-2 , 2 -difluoro-etano LC-MS: rt = 0.62 min, 542 (M+l, ES+) .
Ejemplo 303 2- fl- (4-etoxi-3-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoquinolin-2 -ill -N-bencil-acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (4 -hidroxi- 3 -metoxi-bencil) 6 , 7 -dimetoxi-3 , 4 -dihidro-1H- soquinolin-2 -il] -N-bencil-acetamida con yoduro de etilo LC-MS: rt = 3.9 min, 505 (M+l, ES+) .
Ejemplo 304 2- [1- (4-propoxi-3-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-ill -IV-bencil-acetamid : preparada por reacción de 2- [1- (4-hidroxi-3 -metoxi-bencil) 6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N-bencil-acetamida con bromuro de propilo LC-MS: rt = 4.2 min, 519 (M+l, ES+) .
Ejemplo 305 2- [1- (4-butoxi-3-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- 1H-isoauinolin-2-in -iV-bencil -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (4 -hidroxi-3 -metoxi-bencil) -6 , 7 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con bromuro de butilo LC-MS: rt = 4.4 min, 533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 306 2- G?- (4-aliloxi-3-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-??1???G?-1?·-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (4-hidroxi-3 -metoxi-bencil) 6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -N-bendl -acetamida con bromuro alilo LC- S: rt = 4.0 min, 517 (M+l, ES+) .
Ejemplo 307 2 - íl- (4-isoproDoxi-3 -metoxi-bencil ) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-in -itf-bencil -acetamid : preparada por reacción de 2- [1- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) 6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N-bencil-acetamida con bromuro de isopropilo LC-MS: rt = 4.0 min, 519 (M+l, ES+) .
Ejemplo 308 2 - [1- (4 -isobutoxi-3 -metoxi-bencil ) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -JV-bencil -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) 6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con l-bromo-2 -metil -propano LC-MS : rt = 4.5 min, 533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 309 2- fl- (4- (ciclopropil -metoxi) -3 -metoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJf-isoauinolin-2-in -.OT-bencil -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con bromuro de ciclopropil-metilo LC-MS: rt = 4.2 min, 531 (M+l, ES+) .
Ejemplo 310 Ester del ácido etílico de {4- G2- (bencilcarbamoil-metil ) -6 , 7-dimetoxi-1 ,2,3.4-tetrahidro-isoquinolin-l-ilmetil1 -2 -metoxi-fenoxi } -acético preparado por reacción de 2- [1- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N-bencil-acetamida con bromoacetato de etilo LC-MS: rt = 3.9 min, 563 (M+l, ES+) .
Ejemplo 311 2- ?- (3 -etoxi-4-metoxi-bencil ) -6. -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2-ill -N-bencil -acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3-hidroxi-4-metoxi-bencil) ¦ 6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 - il] -N-bencil -acetamida con yoduro de etilo LC-MS: rt = 3.8 min, 505 (M+l, ES+) .
Ejemplo 312 2- fl- (3-propoxi-4-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi- , -dihidro-lH-isoauinolin-2-ill -.AJ-bencil- acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 -hidroxi-4 -metoxi-bencil) - 6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -iV-bencil- acetamida con bromuro de propilo LC-MS: rt = 4.1 min, 519 (M+l, ES+) . 5 Ejemplo 313 ^ 2- [1- (3-aliloxi-4-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí- isoquinolin-2-?? -_V-bencil-acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3-hidroxi-4-metoxi-bencil) -10 6, 7-dimetoxi-3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-íl] -iV-bencil- acetarnida con bromuro de alilo LC-MS: rt = 4.0 min, 517 (M+l, ES+) . i Ejemplo 314 15 2 - G1- (3-isopropoxi-4-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro- lH-isoguinolin-2-ill -N-bencil-acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 -hidroxi-4-metoxi-bencil) - 6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil- acetamida con bromuro de isopropilo 20 LC-MS : rt = 4.0 min, 519 (M+l, ES+) .
E emplo 315 2- íl- (3-butoxi-4-metoxi-bencil ) -6. -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH- isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida : 25 preparada por reacción de 2- [1- (3 -hidroxi- -metoxi-bencil) - 6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-1H-isoquinolin-2 -il] -N-bencil-acetamida con bromuro de butilo LC-MS: rt = 4.3 min, 533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 316 2 - { 1- [3 - (but-2-oxi ) -4 -metoxi-bencill -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lff-isoquinolin-2-il } -.N-bencil -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3-hidroxi-4-metoxi-bencil) 6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -iv-bencil-acetamida con 2 -bromo-butano LC-MS: rt = 4.2 min, -533 (M+l, ES+) .
Ejemplo 317 2 - { 1- [3 - (ciclopropil -metoxi) -4 -metoxi-bencill -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2 - il } -N-bencil-acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3-hidroxi-4-metoxi-bencil) 6 , 7-d metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -Jtf-bencil-acetamida con bromuro de ciclopropil-metilo LC-MS: rt = 4.0 min, 531 (M+l, ES+) .
Eiemplo 318 2 - ( 1- [3 - (3 - fluoro-propoxi) -4-metoxi-bencill -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro- lJJ-isoguinolin-2 -il j - -bencil-acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3-hidroxi-4-metoxi-bencil) 6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -JV-bencil-acetamida con l-bromo-3 -fluoro-propano LC-MS: rt = 3.9 min, 537 (M+l, ES+) .
Ejemplo 319 2- íl- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -7- (l-metil-prop-2-oxi) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-Í3oquinolin-2-il1 -iV-bencil-acetamida : A temperatura ambiente, se adicionó 2,2,2 tricloroacetimidato de ter-butilo (437 mg, 0.3S mL, 2.0 mmol) a una solución de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -iV-bencil-acetamida (95.3 mg, 0.2 mmol) en diclorometano (5.0 mL) y ciclohexano (5.0 mL) . La mezcla de reacción se trató con una solución de eterato dietílico de trifloruro de boro (50 µL, 0.4 mmol) en 10 mL de diclorometano y se agitó durante 22 horas. Se adicionó otra porción de 2,2,2 tricloroacetimidato de tet-butilo (244 mg, 0.20 mL, 1.1 mmol) . Después de la agitación durante tres días se adicionaron una solución saturada de NaHC03 (10 mL) , agua (10 mL) y acetato de etilo (40 mL) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron in vacuo y se purificaron por cromatografía instantánea para dar el producto del título (80.4 mg, 75%) como un aceite amarillo pálido. LC-MS: rt = 4.2 min, 533 (M+l, ES+) .
C. 3 Reacción de Fenoles con cloruros de Heteroarilo, o sulfonas de Heteroaril -metilo (procedimiento general) : Una solución del cloruro de heteroarilo respectivo o metil-sulfona en DMF (1.0 mL, 0.20 M) se adicionó a una mezcla de fenol respectivo (0.15 mmol) y K2C03 (75 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 horas. Se adicionaron agua (2.0 mL) y acetato de etilo (2.0 mL) las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para dar los siguientes derivados de tetrahidroisoquinolina: Ejemplo 320 2 - { 1- G3- (pirimidin-2 -iloxi) -4-metoxi-bencil] -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il } -N-bencil-acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 -hidroxi -4-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con 2 -cloro-pirimidina LC-MS: rt = 0.60 min, 555 (M+l, ES+) .
Ejemplo 321 2- {l- G4- (pirimidin-2 -iloxi) -3 -metoxi-bencil 1 -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -N-bencil-acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -?G-bencil-acetamida con 2-cloro-pirimidina LC-MS: rt = 0.60 min, 555 (M+l, ES+) .
Ejemplo 322 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (pirimidin-2-iloxi) -3,4-dihidro-lfí- isoquinolin- -ill -N- ( indan-1-il) -acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil ) -7 hidroxi-6-metoxi -3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2 -il] -N- (indan-1-il) -acetamida con 2 -cloro-pirimidina LC-MS: rt = 3.81 min, 581 (M+l, ES+) .
Ejemplo 323 2 - G1- (3, 4-dimetoxi-bencil ) -6-metoxi-7- (5-metoxi-pirimidin-2-iloxi) -3 , 4-dihidro-lH"-isoquinolin-2-il1 -N- (indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil ) -7 hidroxi-6-metoxi -3,4-dihidro-1H- isoquinolin-2 -i1] -N- (indan-1-il) -acetamida con 2 -metano-sulfonil-5-metoxi-pirimidina LC-MS: rt = 0.69 min, 611 (M+l, ES+) .
Ejemplo 324 2 - G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi- - (4 , 6-dimetil-pirimidin-2-iloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (indan-l-il) -acetamid : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7 hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2 -il] -N- ( indan-1-il) -acetamida con 2-metano-sul onil-4 , 6-dimetil-pirimidina LC-MS: rt = 0.70 min, 609 (M+l, ES+) .
Ejemplo 325 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (5-bromo-pirimidin-2 - iloxi) -3 , 4-dihidro-ltf-isoguinolin-2-il1 -N- (indan-l-il) - acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencíl) -7- idroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lí-'-isoquinolin-2-il] -N- (indan-1- 5 il) -acetamida con 5-bromo-2-cloro-pirimidina LC-MS: rt = 0.74 min, 659 (M+l, ES+) . I Ejemplo 326 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (5-metil -pirimidin-2 -10 iloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-ill -N- (indan-l-il) - acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , -dimetoxi-bencil) -7-^ hidroxi-6 -metoxi -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l- il) -acetamida con 2 -cloro-5-metil -pirimidina 15 LC-MS : rt = 0.68 min, 595 (M+l, ES+) .
Ejemplo 327 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (4 , 6-dimetoxi-pirimidin- 2-iloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- (indan-l-il) - 20 acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -IV- (indan-l- il ) -acetamida con 2 -metano-sulfonil-4 , 6-dimetoxi-pirimidina LC-MS: rt = 0.75 min, 641 (M+l, ES+) . 25 Ejemplo 328 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (5-trifluorometil -pirimidin-2 -iloxi) -3 , 4 -dihidro- 1H- isoauinolin-2 -ill -N- (indan- 1-il) -acetamida: preparada por reacción de 2 - [1 - (3 , 4-dimetoxi-bencil ) -7 hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2 -il] -N- ( indan-1-il) -acetamida con 2-metano-sulfonil-5-trifluorometil pirimidina LC-MS: rt = 0.77 min, 649 (M+l, ES+) .
Ejemplo 329 2- fl- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (5-cloro-piridin-2-iloxi) -3 , 4-dihidro-lff-isoquinolin-2-il1 -N- íindan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil ) -7 hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-li¾-isoquinolin-2 -il] -N- ( indan-1-il) -acetamida con 2 , 5 -dicloro-piridina LC-MS: rt = 0.77 min, 614 (M+l, ES+) .
Ejemplo 330 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (5-trifluorometil -piridin-2-iloxi) - , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-ill -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-1-il) -acetamida con 2 -cloro-5-trifluorometil -piridina LC-MS: rt = 0.80 min, 648 (M+l, ES+) .
Ejemplo 331 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (4-trifluorometil-pirimidin-2-iloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-ill -N- (indan- 1- il) -acetamida: preparada por reacción de 2 - [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7 -hidroxi -6-metoxi -3,4 -dihidro- 1H- isoquinolin-2 -il] -N- ( indan-1-il) -acetamida con 2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina LC-MS: rt = 0.77 min, 649 (M+l, ES+) .
Ejemplo 332 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (2 , 6-dimetoxi-pirimidin-4-iloxi) -3 , 4-dihidro-ltf-isoquinolin-2-in -jV- (indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- idroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida con 4 -cloro- , 6-dimetoxi-pirimidina LC-MS: rt = 0.76 min, 641 (M+l, ES+) .
E emplo 333 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (pirazin-2-iloxi) -3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 2- [1- (3, 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-líf-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida con 2 -cloro-pirazina LC-MS: rt = 0.68 min, 581 (M+l, ES+) .
Ejemplo 334 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (tiazol-2-iloxi) -3,4-dihidro-lH-isoquinolin-2-in -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 2 - [1- (3 , -dimetoxi-bencil ) -7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida con 2 -bromo-tiazol LC-MS: rt = 0.72 min, 586 (M+l, ES+) .
C.4 Reacción de Fenoles con Carbamoilcloruros (procedimiento general) : Una solución del fenol respectivo (0.20 mmol) y trietilamina (0.30 mL, 2.15 mmol) en THF (1.0 mL) se trató con el carbamoilcloruro respectivo (2.2 mmol) y se agitó a reflujo durante 16 horas. Se adicionaron agua (2,0 mL) y acetato de etilo (2.0 mL) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para dar los siguientes derivados de tetrahidroisoquinolina : Ejemplo 335 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (N, -dimetilcarbamoiloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoauinolin-2-il] -iV- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 2 - [1 - (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -JV- (indan-l-il) -acetamida con cloruro de N, M-dimetilcarbamoilo LC-MS: rt = 0.74 min, 574 (M+l, ES+) .
Ejemplo 336 2- G1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (4-morfolina-carboniloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isocruinolin-2 -ill -N- (indan-l-il) -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-hidroxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida con cloruro de -morfolincarbonilo LC-MS: rt = 0.72 min, 616 (M+l, ES+) .
Ejemplo 337 2- (l- f4-Metoxi-3- (N, -dimetilcarbamoiloxi) bencill -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-??- isoquinolin-2 -il ) -M-bencil-acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (3 -hidroxi-4-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con cloruro de N/N-dimetil-carbamoilo LC-MS: rt = 0.62 min, 548 (M+l, ES+) .
Ejemplo 338 2- {l- f3-Metoxi-4- (N, N-dimetilcarbamoiloxi) -bencill -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoguinolin-2-il ) -flí-bencil -acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lJí-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con cloruro de i^N-dimetil-carbamoilo LC-MS : rt = 0.63 min, 548 (M+l, ES+) .
Ejemplo 339 2-{l- í3-Metoxi-4- (4-morfolina-carboniloxi) -bencill -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il} -N-bencil-acetamida : preparada por reacción de 2- [1- (4-hidroxi-3-metoxi-bencil) -6 , 7 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lfí-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida con cloruro de -morfolina-carbonilo LC-MS: rt = 0.61 min, 590 (M+l, ES+) .
D. Acoplamiento de Tetrahidroisoguinolina sustituidas con 1-Hidroximetilo con nucleófilos de Nitrógeno (procedimiento general) : A una solución de 2- (l-Hidroximetilo-6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -N- (indan-l-il) -acetamida (0.10 mmol) y diisopropiletilamina (0.25 mmol) en THF (0.50 mL) se adicionó una solución de cloruro de metanosulfonilo en THF (0.25 mL, 0.44 M) . Después de 60 minutos, la mezcla de reacción se trató con una solución del nucleofilo de nitrógeno respectivo en THF (0.25 mL, 0.48 M) y se agitó durante 18 horas se adicionaron agua (2.0 mL) y acetato de etilo (2.0 mL) , las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se concentraron in vacuo para dar los siguientes derivados de tetrahidroisoguinolina : Ejemplo 340 2 - f1- (5 , 6-Dimetil-benzoimidazol-l-ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-ill -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 2 - (1-Hidroximetil - 6 , 7 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) -N- (indan-l-il) -acetamida con 5,6-dimetilbencimidazol LC-MS: rt = 0.64 min, 525 (M+l, ES+) .
Ejemplo 341 2 - [1- (1 , 2 , 3 , 4-Tetrahidroisoquinolin-2 -ilmetil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il1 -N- (indan-l-il) -acetamida: preparada por reacción de 2 - (1-Hidroximetil - 6 , 7 -dimetoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2-il) -N- (indan-l-il) -acetamida con 1,2,3, 4-tetrahidro-isoquinolina LC-MS: rt = 0.71 min, 512 (M+l, ES+) .
E. Procedimiento creneral para la preparación de los derivados de isonitrilo Se han preparado isonitrilos (o isocianuros) por la reacción de N-alquil-formamidas (formadas por reacción de amina correspondiente con éster etílico fórmico) con P0C13.
ABREVIACIONES BSA Albúmina de suero bovino CHO Ovario de hámster chino DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido ES Roseado de electrones FCS Suero de becerro fetal FLIPR Lector de placas de formación de imagen fluorescentes HBSS Solución salina equilibrada de Hank HEPES Ácido 4- (2 -hidroxietil) -piperazina- etanosulfónico MeOH Metanol MS Espectrometría de masas LC Cromatografía líquida PyBOP Benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino- osfoniohexafluorofosfato Rf Frente de retención Rt Tiempo de retención RT Temperatura ambiente THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de capa delgada Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (4)

    REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula general (I) Fórmula (I) caracterizados porque: R1, R2, R3, R4 representan independientemente ciano, nitro, halógeno, hidrógeno, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, alqueniloxi inferior, trifluorometilo, trifluorometoxi , cicloalquiloxi , ariloxi, aralquiloxi, heterocicliloxi , heterociclilalquiloxi , Ri:LCO- , NR12R13CO-, R1R13N-, R^OOC- , R1XS02NH- o R14-C0-NH o R2 y R3 conjuntamente así como R1 y R2 con ntamente y R3 y R4 conjuntamente pueden formar con el anillo de fenilo un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno; R5 representa arilo, aralquilo, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclilo-alquilo inferior; R6 representa hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior trifl orometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior; R7 y Re representan independientemente hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior; R9 representa arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior; R10 representa hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, trifluorometilo, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior; R11 representa alquilo inferior, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior; R12 y R 13 representan independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior; R14 representa alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, R12R13N- o Rll0- y enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos , mezclas de racematos diastereoisoméricos o meso-formas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 2. Compuestos de la fórmula general (II) Fórmula general II caracterizados porque: R 11 y R'2 representan independientemente hidrógeno, hidroxi, alcoxi inferior o halógeno o pueden formar con el anillo de fenilo un anillo de cinco, seis o siete miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno, R'3 representa arilo, aralquilo, alquenilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior; R'4 representa hidrógeno, arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior; R 15 representa arilo, aralquilo, alquilo inferior, alquenilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior y en enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos , mezclas de racematos diastereoisoméricos o meso-formas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -5 , 8-dimetoxi-3 , 4-dihidro-1H- isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2- [1- (3, -dimetoxi-bencil) -8- (ciclopropil-metoxi) -5-metoxi-3 , 4 -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N- (piridin-2 -il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8- (2-fluoro-etoxi) -5-metoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N~ (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8- (2 , 2 -difluoro-etoxi) -5-metoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2 - [1- (3, 4 -dimetoxi-bencil) -8-etoxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2 - [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -8 -propoxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] ~N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -8-aliloxi-5-metoxi-3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -W- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -8-isopropoxi-5-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -5 -propoxi- 8 -metoxi-3 , 4-dihidro-líí-isoquinolin-2-il] -N- (piridin- -il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N-bencil -acetamida; 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -JV-naftalen-l-ilmetil-acetamida; 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2 - [1- (3, -Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro lH-isoquinolin-2-il] -N- (1 , 2 , 3 , -tetrahidro-naftalen- 1-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (pirazin-2-iloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] ~N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4 -dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (tiazol-2-iloxi) -3 , 4-dihidro-lií-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida ; 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (5-metoxi-indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (6-metoxi-indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (6-metil-indan-l-il) -acetamida ; 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (2-metil-l, 2 ,3,4-tetrahidronaftalen-l-il) -acetamida,- 2- [1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (4-metil-indan-l-il) -acetamida ; 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro lH-isoquinolin-2-il] -N- (6-metoxi-indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , -Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro lH-isoquinolin-2-il] -ir- (6-metil-indan-l-il) -acetamida; 2- {l- [4- (pirimidin-2 -iloxi) -3-metoxi-bencil] -6,7- 5 dimetoxi-3 , 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2 -il } -iV-bencil -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7- (N, N-^ dimetilcarbamoiloxi) -3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3, -dimetoxi-bencil) -7- (3-fluoro-propoxi) -6-10 metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] N- (indan-l-il) - acetamida ; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (2 - fluoro-etox ) -6- metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) - acetamida ; 15 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (2 , 2 -difluoro-etoxi ) -6 metoxi-3 , 4 -dihidro- lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) - acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (but-2-oxi) -6-metoxi- 3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 20 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (ciclopropil-metoxi) -6 metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) - acetamida ; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) - 7 -etoxi- 6 -metoxi-3 , 4- dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -iV- (indan-l-il) -acetamida; 25 2- [1- (3 , -dimetoxi-bencil) - 7 -propoxi- 6 -metoxi-3 , 4- dihidro-iH-isoquinolin-2-il] -itf- (indan-
  1. l-il) -acetamida;
  2. 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-aliloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-isopropoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (indan-l-il) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7- (l-metil-prop-2-oxi) -6 metoxi-3 , 4-dihidro-lii-isoquinolin-2-il] -.N-bencil-acetamida; 2- [1- (3 , 4 -Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N~ [ (1S) -indan-l-il] -acetamida ; 2- [1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6-metoxi-7-isopropoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil -acetamida; 2- [ (1S) -1- (3 , 4-Dimetoxi-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- [ (1S) -indan-l-il] -acetamida; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-etoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin~2 -il] -.W-bencil -acetamida ; 2- [1- (3 , 4-dimetoxi-bencil) -7-propoxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N-bencil-acetamida; 2- [1- (3 , -dimetoxi-bencil) -7-aliloxi-6-metoxi-3 , 4-dihidro- 1JT-isoquinolin-2 - il] -N-bencil -acetamida ; N-bencil-2- [1- (3 , 4-Dimetil-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 dihidro-líí- isoquinolin-2 -il] -acetamida; 2- [1- (3 , 4-Dimetil-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -N- [ (1S) -indan-l-il] -acetamida,- iV-bencil-2- [1- (3 , 4-Dietil-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] -acetamida; 2- [1- (3,4-Dietil-bencil) - 6 , 7 -dimetoxi - 3 , -dihidro-lH-isoquinolin-2 -il] ~N- (piridin-2-il-metil) -acetamida; 2- [1- (3 , 4-Dietil-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -N- (piridin-
  3. 3 - il -metil ) -acetamida; 2- [1- (3 ,
  4. 4-Dietil-bencil) -6 , 7-dimetoxi-3 , 4 -dihidro-lJí-isoquinolin-2-il] -iV- (piridin-4-il-metil) -acetamida; 2 - [1- (3 , 4-Dicloro-bencil) -6, 7-dimetoxi-3 , 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il] -iV- (piridin-3-il-metil) -acetamida. 4. Un proceso para la preparación por combinación de compuestos de la fórmula general I, en donde R6, R7, y R9 son hidrógeno, al usar una reacción de condensación de tres componentes-Ugi , caracterizado porque comprende la reacción en una marmita de un compuesto de la fórmula III fórmula HI en donde Rir R2, R3, R4 y R5 tienen el significado dado en la fórmula I anterior y R5 representa hidrógeno, con un compuesto de la fórmula IV Re fdiroula IV en donde R7 representa hidrógeno y R8 tiene el significado dado en la fórmula I anterior, y un compuesto de la fórmula V fórmula V en donde R10 tiene el significado dado en la fórmula I anterior, si se desea, aislando los compuestos farmacológicamente activos de una manera conocida per se, si se desea, resolviendo un racemato obtenido de una manera conocida a per se y, si se desea, convirtiendo un compuesto o compuestos obtenidos en una sal de una manera conocida per se. 5. Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I anterior, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III', fórmula ?G en donde los sustituyentes Rx a R6 tienen el significado dado en la fórmula I anterior, con un compuesto de la fórmula VI formula VI en donde R7 a R10 tienen el significado dado en la fórmula I anterior 6. Un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I anterior, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III1 , en donde los sustituyentes RL a Rs tienen el significado dado en la fórmula I anterior, con a) un compuesto de la fórmula IX fórmula IX en donde R7, Re y R1X tienen el significado dado en la fórmula I anterior b) escindir un éster obtenido de una manera conocida per se y hacer reaccionar el ácido formado con c) un compuesto de la fórmula X fórmula X en donde los sustituyentes R9 y l0 tienen el significado dado en la fórmula I anterior, si se desea, resolviendo un racemato o obtenido de una manera conocida per se y si se desea, convirtiendo un compuesto obtenido en una sal de una manera 5 conocida per se. 7. Composiciones farmacéuticas para el tratamiento ^ de trastornos que se asocian con el papel de la orexina, especialmente trastorno tal como trastornos de obesidad y sueño, caracterizadas porque contienen un compuesto de 10 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y materiales portadores y adyuvantes usuales. 8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal f rmacéuticamente 15 aceptable de los mismos, caracterizados para el uso como medicamentos para el tratamiento de trastornos que se asocian con un papel de orexina especialmente trastornos de obesidad y sueño . 9. Un método para tratar o prevenir enfermedades o 20 trastornos donde se requiere un antagonista del receptor de orexina humana, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 25 10. Un proceso para la elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos asociados con el papel de la orexina, especialmente trastornos de obesidad y sueño, que contiene uno o más compuestos según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal o sales farmacéuticamente aceptables de los mismo, como ingredientes activos, proceso que está caracterizado porque comprende mezclar uno o más ingredientes activos con excipientes y adyuvantes farmacéuticamente aceptables de una manera conocida per se. 11. Un compuesto caracterizado porque es como se describe como compuesto objetivo en cualquiera de los ejemplos 1 a 341.
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