DD258817A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(aminoalkyl) -pyrimido-4,5'-5,4 pyrrolo 3,2-f 1,4 thiazepinderivaten - Google Patents

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DD258817A1
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alkyl
pyrimido
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Ralf Boehm
Lutz Henkel
Reinhard Pech
Brigitte Petzold
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Univ Halle Wittenberg
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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Aminoalkyl)-pyrimido&4,5-5,4!pyrrolo&3,2-f!&1,4!thiazepinen der allgemeinen Formel I, worin R2, R3H, heteroalkylen, alkyl, aryl bedeuten. Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind zugleich Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 5-(Alkoxycarbonylalkylthio)-2-amino-3,4-dicarbamoyl-1H-pyrrolen der allgemeinen Formel IV, worin R1alkyl bedeutet, 2-(Aminoalkyl)-pyrimido&4,5-5,4!pyrrolo&3,2-f!&1,4!thiazepine der allgemeinen Formel I darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch schrittweise Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit a-Halogenacylhalogeniden und anschliessend mit Aminen zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln II bzw. III, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und letztere werden nach Reinigung durch Umkristallisieren unter basischen Bedingungen cyclisiert, wobei sowohl der Pyrimidin- als auch der 1,4-Thiazepinring gebildet und die Verbindungen der Formel I erhalten werden.

Description

Hierzu 1 Seite Formeln
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-(Aminoalkyl)-pyrimido[4',5'-5,4]pyrrolo[3,2-f][1,4]-thiazepinderivaten der allgemeinen Formel I,
worin R2, R3 = H, heteroalkylen, alkyl, aryl
bedeuten.
Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben. Damit werden erstmals Derivate des Pyrimido [4',5'-5,4]-pyrrolo[3,2-f][1,4]thiazepins mit2-Aminoalkylgruppierung dargestellt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht bekannte 2-(Aminoalkyl)-pyrimido[4',5'-5,4]pyrrolo[3,2-f][1,4]thiazepine der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.
Darstellung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 2-(Aminoalkyl)-pyrimido[4',5'-5,4]pyrrolo[3,2-f]-[1,4]thiazepinen der allgemeinen Formel I,
worin R2, R3 = H, heteroalkylen, alkyl, aryl
bedeuten.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 5-(Alkoxycarbonylalkylthio)-2-amino-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen FormellV, worin R1 = alkyl
bedeutet,
mit a-Halogenacylhalogenide in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Die hierbei entstehenden 5-(Alkoxycarbonylalkylthio)-2-(a-halogenacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen Formel II, worin R1 = alkyl
bedeutet,
werden mit Aminen in einem organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Die gebildeten 5-(Alkoxycarbonylalkylthio)-2-(aaminoacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen Formel III,
worin R1 = alkyl,
R2, R3 = H, heteroalkylen, alkyl, aryl bedeuten.
werden unter basischen Bedingungen cyclisiert, wobei sowohl der Pyrimidin- als auch der 1,4-Thiazepinring entstehen und die Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Die Aufarbeitung der Zwischen- und Endprodukte erfolgt in an sich bekannter Weise.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachstehend an drei Ausführungsbeispielen erklärt werden.
Beispiel 1 Darstellung von 3,4-Dicarbamoyl-2-chloracetyIamino-5-ethoxycarbonylmethylthio-1 H-pyrrol
C12H15CIN4O5S (362,79)
0,01 mol 2-Amino-3,4-dicarb'amoyl-5-ethoxycarbonyl-methylthio-1 Η-pyrrol wird in 25ml DMF gelöst. Zu dieser Lösung wird 0,01 mol Chloracetylchlorid zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach gießt man auf Wasser und saugt den Niederschlag ab. Das Produkt wird aus n-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 199-2010C Ausbeute: 86%
Beispiel 2 Darstellung von S^-Dicarbamoyl-B-fethoxycarbonyl-methylthiol^-lmorpholinoacetylaminoJ-i H-pyrrol
C16H23N5O6S (413,45)
Zu 0,01 mol S^-Dicarbamoyl^-chloracetylamino-S-ethoxycarbonylmethylthio-i Η-pyrrol werden in 20ml.Dimethylformamid 0,02 mol Morpholin zugesetzt. Danach wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten gießt man den Reaktionsansatz auf Wasser und saugt den Niederschlag ab. Das Produkt wird aus n-Propanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 248-251 °C Ausbeute: 73%
In analoger Weise werden die in Tabelle 1 zusammengefaßten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 1:
Verbindungen gemäß Formel III
Nr. R1 R2 R3
1 C2H5 H Mol C6H5 Schmelz
2 C2H5 H masse 0-CH3OC6H4 punkt (0C)
3 C2H5 H 413,46 o,m-(CH3)2C6H3 196-198
4 C2H5 H 449,49 m-CIC6H4 147-150
5 C2H5 H 447,51 P-COOHC6H4 201-203
Nr. Summen 453,90 Ausbeute 202-204
formel 463,47 (%) 147-149
1 . C18H21N5O5S 82
2 C19H23N5O6S 79
3 C20H25N5O5S 85
4 C18H2oCln605S 75
5 C19H21N5O7S 52
In analoger Weise wurde weiterhin folgende Verbindung dargestellt:
3,4-Dicarbamoyl-5-ethoxycarbonylmethylthio-2-( 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoacetylamino)-1 H-pyrrol C21H25N5O5S (459,52)
Schmelzpunkt: 174-1750C Ausbeute: 79%
Beispiel 3 Darstellung von 2-Morpholinomethyl-4,5,6,7,8,10-hexahydro-3H-pyrimido[4',5'-5,4]pyrrolo[3,2-f][1,4]thiazepin-4,5,7-trion
C14H15IM5O4S (349,37)
0,01 mol 3,4-Dicarbamoyl-5-(ethoxycarbonylmethylthio)-2-(morpholinoacetylamino)-1H-pyrror wird in 25ml Natronlauge (4mol/l) gelöst und 2 Minuten zum Kochen gebracht. Nach Erkalten der Lösung wird mit HCI (2mol/l) neutralisiert und der Niederschlag abgesaugt.
Schmelzpunkt: 203-203°C Ausbeute: 72%
In analoger Weise werden die in Tabelle 2 zusammengefaßten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 2: gemäß Formel I
Verbindungen R2 R3
Nr. H C6H5
1 H 0-CH3OCC6H4
2 H o,m-(CH3)2C6H3
3 H ID-CIC6H4
4 H P-HOOCC6H4
5
Nr. Summen Mol Ausbeute Sch'melz-
formel masse (%) punktfC)
1 C16H13N5O3S 355,37 69 >36D
2 C17H15N5O4S 385,40 73 >360
3 C18H17N5O3S 383,43 74 >360
4 C16H12CIN5O3S 389,81 70 >360
5 C17H13N5O5S 399,38 65 >360
In analoger Weise wurde weiterhin folgende Verbindung gemäß Formel I dargestellt:
2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinomethyl)-4,5,6,7,8,10-hexahydro-3H-pyrimido[4',5'-5,4]pyrrolo[3,2-f][1,4]-thiazepin-4,5,7-trion C19H17N5O3S (395,44)
Schmelzpunkt: 250-2520C Ausbeute: 72%
Formelblatt
f?
HN
NH
H M 2 R ,
= H, hetero-
alkylen, alkyl, aryl
Formel I
H2NOC ^.
ClCH2CONH
_ CONH,
N Ή
J- SCHoCOOR
Formel II
H2NOC 2(
__ CONH.
N H
SCH2COOR'
Formel III R1 = alkyl
R1 = alkyl
R2, R3= H, heteroalky· len, alkyl, aryl
O2NOC — H9N
ι- CONH,
SC
H2COOR1 R1 = alkyl
Formel IV
19.1.87- 402148

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von 2-(Aminoalkyl)-pyrimido[4',5'-5,4]pyrrolo[3,2-f][1,4]thiazepinderivaten der allgemeinen Formel I,
    worin R2, R3 = H, heteroalkylen, alkyl, aryl bedeuten,
    gekennzeichnet dadurch, daß B-fAlkoxycarbonylalkylthio^-amino-S^-dicarbamoyl-i Η-pyrrole der allgemeinen Formel IV,
    worin R1 = alkyl
    bedeutet,
    mit a-Halogenacylhalogeniden in einem organischen Lösungsmittel zu 5-(Alkoxycarbonylalkylthio)-2-(a-halogenacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 H-pyrrolen der allgemeinen Formel II, worin R1 = alkyl
    bedeutet,
    umgesetzt werden, die anschließend in einer Reaktion mit Aminen in einem organischen Lösungsmittel zu 5-(Alkoxycarbonylalkylthio)-2-(a-aminoacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 H-pyrrolen der allgemeinen Formel III,
    worin R1 = alkyl,
    R2, R3 = H, heteroalkylen, alkyl, aryl
    bedeuten,
    reagieren, die nach Reinigung durch Umkristallisieren in einer letzten Stufe unter basischen Bedingungen cyclisiert werden, wobei sowohl der Pyrimidin- als auch der 1,4-Thiazepinring gebildet werden und die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.
DD29931287A 1987-01-19 1987-01-19 Verfahren zur herstellung von 2-(aminoalkyl) -pyrimido-4,5'-5,4 pyrrolo 3,2-f 1,4 thiazepinderivaten DD258817A1 (de)

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WO2001068609A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
US7763638B2 (en) 2004-03-01 2010-07-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives
US8247560B2 (en) 2007-12-28 2012-08-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Trisubstituted 3,4-dihydro-1H-isoquinolin compound, process for its preparation, and its use

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