DD258817A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(aminoalkyl) -pyrimido-4,5'-5,4 pyrrolo 3,2-f 1,4 thiazepinderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-(Aminoalkyl)-pyrimido&4,5-5,4!pyrrolo&3,2-f!&1,4!thiazepinen der allgemeinen Formel I, worin R2, R3H, heteroalkylen, alkyl, aryl bedeuten. Diese Verbindungen stellen potentielle Pharmaka dar und sind zugleich Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie. Ziel der Erfindung ist es, ausgehend von 5-(Alkoxycarbonylalkylthio)-2-amino-3,4-dicarbamoyl-1H-pyrrolen der allgemeinen Formel IV, worin R1alkyl bedeutet, 2-(Aminoalkyl)-pyrimido&4,5-5,4!pyrrolo&3,2-f!&1,4!thiazepine der allgemeinen Formel I darzustellen. Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt durch schrittweise Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit a-Halogenacylhalogeniden und anschliessend mit Aminen zu den Zwischenprodukten der allgemeinen Formeln II bzw. III, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, und letztere werden nach Reinigung durch Umkristallisieren unter basischen Bedingungen cyclisiert, wobei sowohl der Pyrimidin- als auch der 1,4-Thiazepinring gebildet und die Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Description
Hierzu 1 Seite Formeln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-(Aminoalkyl)-pyrimido[4',5'-5,4]pyrrolo[3,2-f][1,4]-thiazepinderivaten der allgemeinen Formel I,
worin R2, R3 = H, heteroalkylen, alkyl, aryl
bedeuten.
Die Verbindungen stellen potentielle Pharmaka und gleichzeitig Zwischenprodukte der pharmazeutischen Industrie dar.
Verbindungen der allgemeinen Formel I werden bisher weder in der Patent- noch in der Fachliteratur beschrieben. Damit werden erstmals Derivate des Pyrimido [4',5'-5,4]-pyrrolo[3,2-f][1,4]thiazepins mit2-Aminoalkylgruppierung dargestellt.
Ziel der Erfindung ist eine einfache und schnelle Herstellungsmethode für bisher nicht bekannte 2-(Aminoalkyl)-pyrimido[4',5'-5,4]pyrrolo[3,2-f][1,4]thiazepine der allgemeinen Formel I mit gut zugänglichen Ausgangsprodukten, um die Palette potentieller Pharmaka bzw. interessanter Zwischenprodukte zu erweitern.
Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Synthese von 2-(Aminoalkyl)-pyrimido[4',5'-5,4]pyrrolo[3,2-f]-[1,4]thiazepinen der allgemeinen Formel I,
worin R2, R3 = H, heteroalkylen, alkyl, aryl
bedeuten.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 5-(Alkoxycarbonylalkylthio)-2-amino-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen FormellV, worin R1 = alkyl
bedeutet,
mit a-Halogenacylhalogenide in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt werden. Die hierbei entstehenden 5-(Alkoxycarbonylalkylthio)-2-(a-halogenacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen Formel II, worin R1 = alkyl
bedeutet,
werden mit Aminen in einem organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht. Die gebildeten 5-(Alkoxycarbonylalkylthio)-2-(aaminoacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 Η-pyrrole der allgemeinen Formel III,
worin R1 = alkyl,
R2, R3 = H, heteroalkylen, alkyl, aryl bedeuten.
werden unter basischen Bedingungen cyclisiert, wobei sowohl der Pyrimidin- als auch der 1,4-Thiazepinring entstehen und die Verbindungen der Formel I erhalten werden.
Die Aufarbeitung der Zwischen- und Endprodukte erfolgt in an sich bekannter Weise.
Die Erfindung soll nachstehend an drei Ausführungsbeispielen erklärt werden.
C12H15CIN4O5S (362,79)
0,01 mol 2-Amino-3,4-dicarb'amoyl-5-ethoxycarbonyl-methylthio-1 Η-pyrrol wird in 25ml DMF gelöst. Zu dieser Lösung wird 0,01 mol Chloracetylchlorid zugetropft und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach gießt man auf Wasser und saugt den Niederschlag ab. Das Produkt wird aus n-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 199-2010C Ausbeute: 86%
C16H23N5O6S (413,45)
Zu 0,01 mol S^-Dicarbamoyl^-chloracetylamino-S-ethoxycarbonylmethylthio-i Η-pyrrol werden in 20ml.Dimethylformamid 0,02 mol Morpholin zugesetzt. Danach wird 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten gießt man den Reaktionsansatz auf Wasser und saugt den Niederschlag ab. Das Produkt wird aus n-Propanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 248-251 °C Ausbeute: 73%
In analoger Weise werden die in Tabelle 1 zusammengefaßten Verbindungen hergestellt:
Verbindungen gemäß Formel III
Nr. R1 R2 R3
1 | C2H5 | H | Mol | C6H5 | Schmelz |
2 | C2H5 | H | masse | 0-CH3OC6H4 | punkt (0C) |
3 | C2H5 | H | 413,46 | o,m-(CH3)2C6H3 | 196-198 |
4 | C2H5 | H | 449,49 | m-CIC6H4 | 147-150 |
5 | C2H5 | H | 447,51 | P-COOHC6H4 | 201-203 |
Nr. | Summen | 453,90 | Ausbeute | 202-204 | |
formel | 463,47 | (%) | 147-149 | ||
1 . | C18H21N5O5S | 82 | |||
2 | C19H23N5O6S | 79 | |||
3 | C20H25N5O5S | 85 | |||
4 | C18H2oCln605S | 75 | |||
5 | C19H21N5O7S | 52 | |||
In analoger Weise wurde weiterhin folgende Verbindung dargestellt:
3,4-Dicarbamoyl-5-ethoxycarbonylmethylthio-2-( 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoacetylamino)-1 H-pyrrol C21H25N5O5S (459,52)
Schmelzpunkt: 174-1750C Ausbeute: 79%
C14H15IM5O4S (349,37)
0,01 mol 3,4-Dicarbamoyl-5-(ethoxycarbonylmethylthio)-2-(morpholinoacetylamino)-1H-pyrror wird in 25ml Natronlauge (4mol/l) gelöst und 2 Minuten zum Kochen gebracht. Nach Erkalten der Lösung wird mit HCI (2mol/l) neutralisiert und der Niederschlag abgesaugt.
Schmelzpunkt: 203-203°C Ausbeute: 72%
In analoger Weise werden die in Tabelle 2 zusammengefaßten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 2: | gemäß | Formel I |
Verbindungen | R2 | R3 |
Nr. | H | C6H5 |
1 | H | 0-CH3OCC6H4 |
2 | H | o,m-(CH3)2C6H3 |
3 | H | ID-CIC6H4 |
4 | H | P-HOOCC6H4 |
5 | ||
Nr. | Summen | Mol | Ausbeute | Sch'melz- |
formel | masse | (%) | punktfC) | |
1 | C16H13N5O3S | 355,37 | 69 | >36D |
2 | C17H15N5O4S | 385,40 | 73 | >360 |
3 | C18H17N5O3S | 383,43 | 74 | >360 |
4 | C16H12CIN5O3S | 389,81 | 70 | >360 |
5 | C17H13N5O5S | 399,38 | 65 | >360 |
In analoger Weise wurde weiterhin folgende Verbindung gemäß Formel I dargestellt:
2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinomethyl)-4,5,6,7,8,10-hexahydro-3H-pyrimido[4',5'-5,4]pyrrolo[3,2-f][1,4]-thiazepin-4,5,7-trion C19H17N5O3S (395,44)
Schmelzpunkt: 250-2520C Ausbeute: 72%
Formelblatt
f?
HN
NH
H M 2 R ,
= H, hetero-
alkylen, alkyl, aryl
Formel I
H2NOC ^.
ClCH2CONH
_ CONH,
N Ή
J- SCHoCOOR
Formel II
H2NOC 2(
__ CONH.
N H
SCH2COOR'
Formel III R1 = alkyl
R1 = alkyl
R2, R3= H, heteroalky· len, alkyl, aryl
O2NOC — H9N
ι- CONH,
SC
H2COOR1 R1 = alkyl
Formel IV
19.1.87- 402148
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung von 2-(Aminoalkyl)-pyrimido[4',5'-5,4]pyrrolo[3,2-f][1,4]thiazepinderivaten der allgemeinen Formel I,worin R2, R3 = H, heteroalkylen, alkyl, aryl bedeuten,gekennzeichnet dadurch, daß B-fAlkoxycarbonylalkylthio^-amino-S^-dicarbamoyl-i Η-pyrrole der allgemeinen Formel IV,worin R1 = alkylbedeutet,mit a-Halogenacylhalogeniden in einem organischen Lösungsmittel zu 5-(Alkoxycarbonylalkylthio)-2-(a-halogenacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 H-pyrrolen der allgemeinen Formel II, worin R1 = alkylbedeutet,umgesetzt werden, die anschließend in einer Reaktion mit Aminen in einem organischen Lösungsmittel zu 5-(Alkoxycarbonylalkylthio)-2-(a-aminoacylamino)-3,4-dicarbamoyl-1 H-pyrrolen der allgemeinen Formel III,worin R1 = alkyl,R2, R3 = H, heteroalkylen, alkyl, aryl
bedeuten,reagieren, die nach Reinigung durch Umkristallisieren in einer letzten Stufe unter basischen Bedingungen cyclisiert werden, wobei sowohl der Pyrimidin- als auch der 1,4-Thiazepinring gebildet werden und die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden.
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD29931287A DD258817A1 (de) | 1987-01-19 | 1987-01-19 | Verfahren zur herstellung von 2-(aminoalkyl) -pyrimido-4,5'-5,4 pyrrolo 3,2-f 1,4 thiazepinderivaten |
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DD (1) | DD258817A1 (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001068609A1 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
US7763638B2 (en) | 2004-03-01 | 2010-07-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
US8247560B2 (en) | 2007-12-28 | 2012-08-21 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Trisubstituted 3,4-dihydro-1H-isoquinolin compound, process for its preparation, and its use |
-
1987
- 1987-01-19 DD DD29931287A patent/DD258817A1/de not_active IP Right Cessation
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WO2001068609A1 (en) * | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives |
CN100393703C (zh) * | 2000-03-14 | 2008-06-11 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 1,2,3,4-四氢异喹啉的衍生物 |
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