DE1695864C3 - 6-Dimethyl-5-aza-azulen und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

6-Dimethyl-5-aza-azulen und Verfahren zu seiner Herstellung

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DE1695864C3
DE1695864C3 DE19671695864 DE1695864A DE1695864C3 DE 1695864 C3 DE1695864 C3 DE 1695864C3 DE 19671695864 DE19671695864 DE 19671695864 DE 1695864 A DE1695864 A DE 1695864A DE 1695864 C3 DE1695864 C3 DE 1695864C3
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Klaus Prof. Dr. 6100 Darmstadt Hafner
Ulrich Dr. Long Beach Calif. Mueller-Westerhoff (V.St.A.)
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Description

HN
H3C
C-N
(HIa)
CH,
CH3
oder
bronner in Non-Benzenoid Aromatic Compounds, D Ginsberg, Ed.; Interscience N.Y. 1959, p. 317), sind Aza-azulene mit Stickstoffatomen im 7gliedrigen Ring des Bicyclus bisher nur wenig untersucht worden. Nur zwei Vertreter der zuletzt genannten Verbindungsklassen wurden bis jetzt bekannt. W. T r e i b s und W Schrot h (Liebigs Ann. Chem. 642, 108 [1961]) synthetisierten das U-OJ-Dibenzo-S-cyano-^azaazulen (I), K. Hafner und M. Kreuder (Angew. ίο Chem. 73, 657 [1961]) das 5-Aza-azulen (H).
2. Verfahren zur Herstellung von 6-Dimethylamino-5-aza-azulen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-Diacyl-cyclopentadien-Derivat der allgemeinen Formel II '5
(H)
Während I auf dem Wege einer mehrstufigen Synthese (Formelschema I) in geringen Ausbeuten hereestellt wurde, konnte II durch cyclisierende Kondensation des Natriumsalzes des 6-Hydroxy-fulven-2-propen-l'-al-3' (III) mit Ammoniak gewonnen werden.
35 = NH
CHO
40
H2N- X CH,
C-N
(HIb)
in welcher X ein Chlorid-, Bromid-, Jodid-, Perchlorat- oder Fluoroborat-Anion ist. bei erhöhter Temperatur in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels umsetzt.
50
Die vorliegende Gründung betrifft das 6-Dimethyl- 55 ,-•mino-5-a/a-a/ulen der Formel
-N
"■-. /■■'
CH,
CH3
1.PCl3
2. H2 /H2O
3.—H,0
— H,0
CN
>-N O
/ Y
6o
Sie betrifft weiter ein Vorfahren, das es gestaltet. diese Verbindung in einfacher Weise darzustellen.
Wahrend Herstellungsverfahren für heterocyclische Azulene mit einem oder mehreren Stickstoffatomen im 5gJiedrigen Ring bereits häufiger beschrieben wurden (W. Kellcr-Schicrlcin und E. Heil-
(H CH CHO f NH,
; Na NaOH
-H2O
(Ή O
(Uli
IM)
Beide Verfahren gehen von verhältnismäßig schwer zugänglichen Ausgangsprodukten aus, deren Synthesen mehrere Reaktionsschritte erfordern. Darüber hinaus sind beide Synthesen für die Herstellung von Aza-azulen mit funktionellen Gruppen im 7gliedrigen stickstoffhaltigen Ring ungeeignet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2-DiacyIcyclopentadien-Derivat der allgemeinen Formel II
(H)
— \r
H2N* X& CH3
V /
C-N
H3C CH3
(IHb)
in welcher X ein Chlorid-, liromid-, .Iodid-. Pcrchlorat- oder Fluoroborat-Anion ist, bei erhöhter Temperatur in Abwesenheit oder in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels umsetzt.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel Il ist in den Patentschriften 1 104955 und 1 105411 beschrieben.
Aza-azulene mit einem Stickstoffatom im 7gliedrigen Ring des Bicyclus sowie deren funktionell substituierten Derivaten kommt im Hinblick auf zahlreiche in neuerer Zeit als hochwirksame Psychopharmaka bekanntgewordene Azepin- und Diazepinderivate ein besonderes Interesse zu.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeichnet sich darüber hinaus durch eine hohe antiphlogistische Wirksamkeit aus.
Versuchsbericht
wurde an der Ratte als LD50 nach Miller und Tainter, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 57,261,1944, bestimmt. Zum Vergleich ist das gut wirksame, im Handel befindliche Antiphlogiatikum Phenylbutazon angegeben. Das Ergebnis zeigt die folgende Tabelle.
Antiphlogistische Wirkung am Carrageenin-Ödem und akute Toxizität an der Ratte
IO
in der X Hydroxyl, Alkoxyl oder NH2 oder eine Dialkyl-, Diaryl- oder Aralkylaminogruppe, Y O, NH, NR, NH2 oder NR2 ist und R" eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist, mit Ν,Ν-Dimethylacetamidin der Formel IHa oder einer Ν,Ν-Dimethylacetamidiniumverbindung der allgemeinen Formel IHb
HN CH3
C-N
H3C CH3
(lila)
Substanz ED50,
mg/kg
p.o.		 LD50.
mg/kg
p.o.,
Ratie
6-Dimethylamino-5-aza-
azulen 		41
21		 1500
400
Phenylbutazon
Die Erfindung wird in den nachstehend aufgeführten Beispielen weiter erläutert:
Beispiel 1
Die erfindungsgemäße Verbindung 6-Dimcthylamino-5-aza-azulen wurde am Carragcenin-Ödem der Rattenpfote (D ο m e η j ο ζ u. Mitarb.. Arch. cxp. Pharm. Path. 230, 325, 1957, und W i η t e r u. Mitarb., J. Pharmacol. exp.Thcrap. 141. 369. 1963) auf antiphlogistische Wirkung geprüft. Die akute Toxi/.ilät In einem 100-ml-Kolben, der durch ein kurzes, gewinkeites Übergangsstück mit einer auf —60'C gekühlten Falle verbunden ist, wird bei 1 Torr das gut verriebene Gemisch aus 2,1 g (lOmMol) 6-Dimethylamino-fulven-2-(N,N-dimethylaldimmonium)-chlorid und 1,2g (lOmMol) N.N-Dimethylacetamidin-hydrochlorid mit freier Flamme erhitzt. Dabei geht ein orangegelbes Destillat über, aus dem nach chromato-
graphischer Reinigung an Aluminiumoxyd (basisch. Akt.-St. II) mit Äther 210 mg (12,2% der Theorie) bei 99C C schmelzendes 6-Dimethylamino-5-aza-azulen erhalten werden. Die Konstitution des Produktes wird durch Elementaranalyse, Molekulargewichtsbestimmung sowie durch UV- und NMR-Spektren bewiesen.
Analyse: C11H12N2 (172,24).
Berechnet ... C 76,71, H 7,02, N 16,27;
gefunden .... C 76,67, H 7,09, N 16,06;
M. G.: 171.
Pikrat des 6-Dimethylamino-5-aza-azulens
Man versetzt eine Lösung von 50,0 mg (0,29 mMol) 6-Dimethyl-amino-5-aza-azulen in 30 ml Methanol mit einer Lösung von 65,0 mg (0,29 mMol) Pikrinsäure in 30 ml Methanol. Das bei —500C ausfallende Pikrat wird aus Methanol umkristallisierl. Man erhält 95,5 mg (85% der Theorie, bezogen auf eingesetzte Pikrinsäure) gelber Kristalle, die sich ab 180'C allmählich zersetzen.
Analyse: C12H15O, (401,35).
Berechnet ... C 50,87. H 3,77, N 17.45;
gefunden .... C 50,96, H 3,77, N 17,42.
Beispiel 2
In einem durch ein Calciumchlorid-Rohr verschlossenen 100-ml-Kolben werden 1.5 g (10 mMol) 6-Dimelhylaminofulven-2-aldehyd und 1.2 g (10 mMol) N.N-Dimelhyl-acetamidin-hydrochlorid im ölbad langsam erwärmt. Bei 90 C erhält man eine klare Schmelze, die sich allmählich dunkel färbt. Man erhitzt die Schmelze 2 Stunden auf 100 bis 120 C. löst
5 7 6
das erkaltete Reaktionsprodukt in Methanol, gießt dem durch Chromatographie an Aluminiumoxyd die Lösung in 250 ml Wasser und schüttelt fünfmal (basisch, AkL-SL Ii) mit Äther 0,7 g (41% der Theorie) mit Äther aus. Die vereinigten Ätherlösungen werden 6-Dimethyl-amino-5-aza-azulen als bei 99 C sch;nelmit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat zende Nadeln zu isolieren sind, die sich mit dem im getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels im 5 Beispiel 1 beschriebenen Produkt als identisch erVakuum erhält man einen braunen Rückstand, aus weisen.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. 6-Dimethylamino-5-aza-azulen der Formell
    (D
    (H)
    in der X Hydroxyl, Alkoxyl oder NH2 oder eine Dialkyl-, Diaryl- oder Aralkylaminogruppe, Y O, NH, NR. NH2. NR2' ist und R" eine Alkyl-. Aryl- oder Aralicylgruppe ist, mit Ν,Ν-Dimethylacetamidin der Formellila oder einer Ν,Ν-Dimethylacetamidiniumverbindung der allgemeinen Formel IHb
DE19671695864 1967-07-31 1967-07-31 6-Dimethyl-5-aza-azulen und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE1695864C3 (de)

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