DE2152686A1

DE2152686A1 - Neue Derivate des Diaethanolamins und Morpholins,sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2152686A1
Application number: DE19712152686
Authority: DE
Inventors: Giorgio Dr Staibano
Original assignee: Istituto Gentili SpA
Current assignee: Istituto Gentili SpA
Priority date: 1970-10-28
Filing date: 1971-10-22
Publication date: 1972-05-10
Also published as: AU3407271A; BE774629A; NL7114581A; CA934373A; AR192325A1; GB1336732A; FR2111882A1

Description

G 66 P 100

S.p.A. Istituto Gentili - Pisa
Pisa, Via Mazzini 112 (Italien)

Neue Derivate des Diäthanolamins und Morpholins sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Diäthanolamins und Morpholins sind bereits bekannt. Es sind z.B. die besten
Bedingungen veröffentlicht worden, unter denen geeignete
Diäthanolamine bei möglichst milden Reaktionsbedingungen einem Ringschluß zu Morpholin unterworfen werden können.

Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von als Ausgangsmaterialien dienenden Derivaten des Diäthanolamins und
die Herstellung von Derivaten des Morpholins, wobei man in
beiden Gruppen Verbindungen erhält, die bis jetzt nicht bekannt waren und die interessante pharmazeutische Eigenschaften haben.

Die allgemeinen Strukturformeln der zur Diskussion stehenden
Produkte sind:

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Derivate des

Diethanolamine Morpholine

Ar R₁ R-

i ι -■- t J

Ar R. R, /° ν

Ar HO-CH-C-NH-C-CH₉OH

I t *- η

¹²

2 ι

-R

W H

Formel I Formel II

Hierbei ist Ar eine Phenyl- oder eine Naphtyl - Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten (Alkylgruppen, Alkoxygruppen, Halogene), die gleich oder verschieden sein können; R₁, Rp, R, und R₁, sind Wasserstoff atome oder Alkylgruppen.

Die Diäthanolamine (Formel I) mit R₁ = R₂ = H-erhält man, indem man ein Styroloxid mit einem geeigneten Aminopropanol reagieren läßt, also z.B.: ^R3

Ar-CH-CH₂₊H₂N-^CH₂-OH- > ArCHOHCH₂NH-C-CH₂OH

0 R *J

Die Diäthanolamine mit R, = R₁^ = H erhält man, indem man ein geeignetes Aryläthanolamin mit Äthylenchlorhydrin oder Äthylenoxid

reagieren läßt, also z.B.:

R₁

Ar-CHOH-C-NH₂₊ClCH₂CH₂OH ^ Ar-CHOH-C-NH-CH₂CH₂OH

R₂ ^R2

Die Morpholine (Formel II) erhält man nach den üblichen Methoden

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aus den entsprechenden Kthanolaminen, z.B. durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure bei Raumtemperatur, oder in Sonderfällen durch Kochen mit wässerigen Lösungen starker Säuren.

Die erhaltenen Verbindungen sind als Pharmaka bzw. ( soweit es die Diäthanolamine betrifft), als Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden Morpholine von großem Interesse.

Zur Abkürzung sollen im folgenden die Strukturformeln der in den Beispielen zitierten Verbindungen für die Synthese angeführt werden; das gilt ebenfalls für den anschließenden Abschnitt, der sich auf die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen bezieht.

Ia - Ar=phenyl; R₁=R₃=CH,; R,=R^=H Ib und Hb - Ar-phenyl; R₁=R₃=H; R₅=R₁₁=CH, Ic und Hc - Ar=p-chlorphenyl; R₁=CH,; R₃=R₅=R^=H Id und Hd - Ar = 2' ,5' -dimethoxyphenyl; R₁=CH,; R₃=R₅=R₁₁=H

Zur Erläuterung der Erfindung werden im folgenden Beispiele für einige repräsentative Verbindungen gegeben, die jedoch keinerlei Beschränkungen beinhalten sollen.

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Beispiel 1

2-Methyl-2-a'thanolamin-l-phenyl-l-propanol (Formel Ia). Zu einem Mol 2-Phenyl-l,l-dimethyl - ethanolamin in wasserfreiem Äthanol werden 1,5 Mole Äthylenchlorhydrin hinzugefügt; das Gemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluß gekocht, und anschließend wird langsam 1 Mol Natriumäthylat hinzugegeben, fc Nach weiterem Kochen wird die Lösung gekühlt und das ausgeschiedene NaCl abgefiltert; dann wird das Piltrat durch Verdampfung unter Vakuum getrocknet. Man erhält ein öl, das anschließend erstarrt und aus Wasser und/oder Alkohol kristallisiert werden kann. Der Schmelzpunkt ist 1^7 - 139°C. Das Hydrochlorid schmilzt bei 190 - 192°C.

Beispiel 2
l-Phenyl-2-(oc c^,- dimethyl - Sthanolamin) - äthanol (Formel Ib).

^w In eine Dreihalsflasche mit Rührer und Tropfentrichter werden Mole 2-Methyl-2-aminopropanol und 0,2 Mole Wasser gegeben; zu der Lösung wird nach und nach 1 Mol Styroloxid hinzugefügt. Unter dauerndem Rühren wird die Lösung im Wasserbad bis zum Festwerden erhitzt. Sie wird mit Eis gekühlt und nach einigen Stunden mit siedendem Äthanol aufgenommen. Durch Hinzugeben von leichtem Petroleum erhält man den festen Stoff, der aus kochendem Wasser

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kristallisiert werden kann. Der Schmelzpunkt ist l^Jl2-l43 C, der Schmelzpunkt des Pikrates ist 165-168°C.

Beispiel 3

2-Phenyl-5,5-dimethyl-morpholin (Formel lib). Ein Gewichtsteil der nach Beispiel 2 erhaltenen Verbindung wird in 1,5 Volumenteilen konzentrierte Schwefelsäure gelöst; das Gemisch bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen, die Lösung wird dann auf Eis gegossen, mit NaOH alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abgedampft, und das Rückstandsöl mit einer alkoholischen Lösung von HCl aufgenommen. Man erhält das Hydrochlorid von 2-Phenyl-5,5-dimethylmorpholin, das bei 165-168°C schmilzt. Das Pikrat schmilzt bei 176-179⁰C

Beispiel 4

2-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-morpholin (Formel lic). Diese Verbindung erhält man nach einem ähnlichen wie dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, in dem man von l-(p-Chlor phenyl)-2-äthanolamin-l-propanol ausgeht. Sie schmilzt bei 60 -64°C, das Hydrochlorid schmilzt bei 213-215°C , und das Sulfat schmilzt bei 18O-185°C

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- 6 Beispiel 5

2-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-morpholin (Formel lld). 10g l-(2' ,5 ^t-Dimethoxyphenyl)-2-;'ithanolamin-propanol werden in 200ml 6 normaler HCl gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wird durch Verdampfung unter Vakuum getrocknet, und der Rückstand wird mit Aceton aufgenommen; man erhält so weiße Kristalle, die bei 189-19O⁰C schmelzen und aus dem. Hydrochlorid von 2-(2',5'-DimethoxyphenyD-3-methyl- -norpholin bestehen.

Beispiel 6

l-(2',5^f Dimethoxyphenyl-2-äthanolamin-l-propariol (Formel Id).

Ein Mol 2,5-Dimethoxy-oL-(N-benzyläthanolamin)-propionphenon (,das man durch Reaktion von N-Benzyläthanolamin mit 2,5-Dimethoxy-itbrompropionphenon erhält,) wird in wasserfreiem Äthanol gelöst und katalytischer Hydrierung bei Anwesenheit von Palladium {5% auf Kohlenstoff) unterworfen. Das Hydrochlorid der Id-Verbindung erhält man als farblose Kristalle, die bei I67-I68 C schmelzen.

Beispiel 7
l-(p-Chlorphenyl)-2-äthanolamin-l-propanol (Formel Ic).

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Zu einem Mol 2-(p-Chlorphenyl)-l-methyl-äthanolamin in wasserfreiem Äthanol werden 1,5 Mole ftthylenchlorhydrin hinzugefügt, wobei man nach einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 1 beschrieben vorgeht.

Das ausgeschiedene öl erstarrt unter Rühren mit Aceton und schmilzt nach Kristallisation aus diesem Lösungsmittel bei 1O6-1O9°C.

Pharmakologie

Mit einigen repräsentativen Verbindungen der beiden Klassen erhaltene Ergebnisse.

Toxizität: Die akute Toxizität, die an Mäusen durch intravenöse Eingabe bestimmt wurde, liegt zwischen 30 und 80 Milligramm pro kilo.

Diuretische Wirkung: In der folgenden Tabelle werden die Ergebnisse von Versuchen angegeben, die sich auf die diuretische Wirkung einiger Diäthanolamine beziehen. Die Stoffe wurden subkutan gegeben, indem die Dosis pro Kilogramm in einem konstanten Volumen von 5ml/kg einer physiologischen Lösung injiziert wurde.

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Diuretische Wirkungen an Ratten (E=,u/kg/min+E.S.):

Substanz

Subkutane Dosis/kg

90 min 120 min

150 min

Physiologische Lösung 5

ml

Ia
Ib
Ic
Id

6 .0 mg 4.5 mg 7.0 mg 3.0 mg

η Ε

72+2Ο

3o+_l8

90+37

4 109+30

8 2ο6+_36

4 4ο8+91
4 162+81

n 334+47

4 165+35

η E

8 17ο+_37

4 166+24

4 290+22

4 184+54

4 243+61

Anti-arrhythmische Wirkung:

Beide stereoisomeren Verbindungen (erythro- und threo-) des 1 -(p-Chlorphenyl)-2-äthanolamin-lpropanol (Formel Ic) zeigen eine interessante anti-arrythmische Wirkung, die bei einer Dosis von 5 ml/kg an einem Hund auftritt, der mit g-Strophantin arrhythmisch gemacht wurde.

Wirkung auf das Zentralnervensystem:

Die Verbindungen mit den Formeln Ia, Ib, Hb, Ic, Hc und Id haben eine stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem (konvulsierende Eigenschaften) .

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Claims

Ansprüche

1. Verfahren zur Herstellung substituierter Morpholine der allgemeinen Formel ο

Ar —Τ ^Ri —'

U-R

R₂ , R₁,

H wobei Ar eine Phenyl- oder Naphtyl-Gruppe mit einem oder mehreren Substituenten (Alkylgruppe, Alkoxygruppe, Halogene), die gleich oder verschieden sein können, bezeichnet und R., R₂, R, und R₁. Wasserstoff atome oder Alkylgruppen sind, bei dem Äthanolamine der allgemeinen Formel

Ar R₁ R₅ I HO-CH-C-MH-C-CH₅OH

R₂ R₄

einem Ringschluß unterworfen werden, wobei Ar, R₁,R₂,R, und Rj. die gleiche Bedeutung wie in Formel IT haben.

2. Verfahren zur Herstellung des Morpholinderivats 2-Phenyl-5,5-dimethyl-morpholin nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel Ar=phenyl, R₁=R₃=H und R.,=Rj.=CH, sind, gekennzeichnet durch das Auflösen von l-Phenyl-2-(«(., »jc-dimethyl-äthanolamin) -äthanol in konzentrierter Schwefelsäure, das Stehenlassen über Nacht, das Gießen der Lösung auf Eis, das alkalisch Machen mit

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- 10 NaOH und das Extrahieren mit Chloroform.

3. Verfahren zur Herstellung des Morpholinderivats 2—(2'_s 5'-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-morpholin nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel Ar = 2', 5'-dimethoxyphenyl, R. =CH,,Rj=R^=Rh=H sind, gekennzeichnet durch das Auflösen von 1 - (2', 5' - Dimethoxyphenyl)-2-äthanolamin-propanol in HCl, das Kochen der Lösung unter Rückfluß, das Trocknen der Lösung durch Verdampfung unter Vakuum und das Aufnehmen des Rückstandes mit Aceton.

4. Verfahren zur Herstellung des Morpholinderivats 2-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-morpholin nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel Ar=p-Chlorphenyl, R.=CH, und R ^R₁, =Rj,=H sind, gekennzeichnet durch das Auflösen von l-(p-Chlorphenyl)-2-äthanolamin-l-propanol in Wasser, das schrittweise Zugeben von Styroloxid, das Erwärmen bis zum Festwerden, das Aufnehmen mit siedendem Äthanol und das Erhalten des festen Produkts durch Hinzufügen von leichtem Petroleum.

5. Verfahren zur Herstellung des Diäthanolaminderivats 2-Methyl-2-äthanolamin-l-phenyl-l-propanol nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel Ar=phenyl, R₁=R₃=CH₅ und R₅=R₁₁=H sind, gekennzeichnet durch das Zugeben von Äthylenchlorhydrin zu 2-Phenyl

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-I₃ 1-dimethyl-äthanolamin in wasserfreiem Äthanol, das Kochen des Gemische eine Stunde unter Rückfluß, das Hinzufügen von Natriumäthylat und nach weiterem Kochen durch Kühlen, Abfiltern des ausgeschiedenen NaCl und Trocknen des Filtrates durch Verdampfung unter Vakuum.

6. Verfahren zur Herstellung des Diäthanolaminderivats l-Phenyl-2-(ot ,oc -dimethyl-äthanolamin)-äthanol nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel Ar=phenyl, R₁=Rp=H und R-J=R₂J=CH, sind, gekennzeichnet durch das schrittweise Hinzufügen von Styroloxid zu einer Lösung von 2-Methyl-2-aminopropanol in Wasser, das Erwärmen der Lösung bis zum Festwerden, das Aufnehmen mit kochendem Äthanol und das Hinzufügen von leichtem Petroleum, um das feste Produkt zu erhalten.

7. Verfahren zur Herstellung des Diäthanolaminderivats 1-(2',5^f-Dimethoxyphenyl)-2-äthanolamin-l-propanol nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel Ar=2',5'-Dimethoxyphenyl, R₁=CH, und Rp=R^=Rh=H sind, gekennzeichnet durch das Auflösen von 2,5-Dimethoxy- ol-(N-benzyläthanolamin)-propionphenon in Xthanol und die katalytische Hydrierung der Lösung bei Anwesenheit von Palladium.

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8. Verfahren zur Herstellung des Diäthanolaminderivats l-(p-Chlorphenyl)-2-äthanolamin-l-propanol nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel Ar=p-chlorphenyl, R₁=CH, und R₂=R,=Rjj=H sind, gekennzeichnet durch das Zugeben von 2-(p-Ghlorphenyl)-l-methyl-äthanolamin in wasserfreiem Äthanol zu Äthylenchlorhydrin, das Kochen des Gemischs eine Stunde unter Rückfluß, das langsame Hinzufügen von Natriumäthylat und nach weiterem Kochen durch Kühlen, Abfiltern des ausgeschiedenen NaCl und Trocknen des Filtrates durch Verdampfen unter Vakuum.

9. Die Verbindung 2-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-3-methyl-morpholin.

10. Die Verbindung 2-(p-Chlorphenyl)-3-methyl-morpholin.

11. Die Verbindung 2-Methyl-2-äthanolamin-l-phenyl-l-propanol.

12. Die Verbindung l-Phenyl-2-(od,od.-dimethyl-äthanolamin)- W äthanol.

13· Die Verbindung l-(2',5'-Dimethoxyphenyl)-2-äthanolamin-lpropanol.

14. Die Verbindung l-(p-Chlorphenyl)-2-äthanolamin-l-propanol, 15· Die Verbindung 2-Pheny1-5,5-dimethylmorpholin.

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