DE2435380C3 - Optisch aktive 3,4,5,- Trimethoxybenzoesäureester des N,N'-Dimethyl-N,N'bis(1-hydroxybutyl-2)-äthylendiamins, Verfahren zu ihrer Herstellung und Ihre Verwendung - Google Patents
Optisch aktive 3,4,5,- Trimethoxybenzoesäureester des N,N'-Dimethyl-N,N'bis(1-hydroxybutyl-2)-äthylendiamins, Verfahren zu ihrer Herstellung und Ihre VerwendungInfo
- Publication number
- DE2435380C3 DE2435380C3 DE19742435380 DE2435380A DE2435380C3 DE 2435380 C3 DE2435380 C3 DE 2435380C3 DE 19742435380 DE19742435380 DE 19742435380 DE 2435380 A DE2435380 A DE 2435380A DE 2435380 C3 DE2435380 C3 DE 2435380C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- bis
- ethylenediamine
- dimethyl
- optically active
- butyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims description 115
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 2
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N Eudesmic acid Chemical class COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N Quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 26
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 20
- -1 3,4,5-trimethoxybenzoyl-oxy Chemical group 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 206010003119 Arrhythmia Diseases 0.000 description 18
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N Procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 15
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N Proprasylyt Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L Barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 7
- 230000003288 anthiarrhythmic Effects 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KRQAMFQCSAJCRH-UHFFFAOYSA-N Hexobendine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)OCCCN(C)CCN(C)CCCOC(=O)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)=C1 KRQAMFQCSAJCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002212 Hexobendine Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 4
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 4
- 230000002048 spasmolytic Effects 0.000 description 4
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1α,6α,19β-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3α,8,10α,11,18α-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 2
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-Sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- 229940023019 Aconite Drugs 0.000 description 2
- 229940039750 Aconitine Drugs 0.000 description 2
- 241000173529 Aconitum napellus Species 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N Papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N Phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 2
- 229930000744 aconitine Natural products 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- OHHBFEVZJLBKEH-UHFFFAOYSA-N ethylenediamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCN OHHBFEVZJLBKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100017923 ACOT12 Human genes 0.000 description 1
- 101710008266 ACOT12 Proteins 0.000 description 1
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N Digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N Epinephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229960002695 Phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N Picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000003663 Ventricular Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Xylocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 229940045511 barium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- ZEDQFKWDYNILIA-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diamine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound NCCN.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 ZEDQFKWDYNILIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoked Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940114148 picric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Description
H2C5-CH — N-CH2CH2-N-CH-C3 H5
| Γ | H | H | CH2 | 2ΑΘ |
| I O I |
I O I |
|||
| I CO |
I CO |
|||
OCH3
OCH3
in der A Anionen von Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Aryl-(AJkyl)-carbonsäuren oder
Aryl-(Alkyl)-sulfonsäuren bedeutet
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungei nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dal
optisch aktives N,N'-Dialkyl-N,N'-bis-(1-hydroxybu
iyl-2)-äthylendiamin mit der 3,4,5-Trimethoxyben zoesäure oder deren Derivaten in der Carboxylgrup
pe der Formel
COZ
H3CO
OCH3
OCH3
- in der Z = OH, Cl, Br, OCnH2n+/ (n = 1,23,4)
bedeutet — verestert wird und das Reaktionsprodukt in physiologisch verträgliche, ebenfalls optisch
aktive Salze, z. B. mit organischen Aryl-(Alkyl-)carbonsäuren oder Aryl-(Alkyl)-sulfonsäuren, überführt
wird.
3. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zusammen mit pharmazeutisch zulässigen Trägersubstanzen
als Arzneimittel gegen Arrhythmien und Herzinfarkte und als Spasmolyticum.
Die Erfindung betrifft optisch aktive 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester
des N,N'-Dimethyl-N,N'-bis(l-hydroxybulyl-2)-äthylendiamins der Formel
CH3 CH3
H5C2-CH — N—CH2CH2-ΝΦ—CH-C2H5
CH2 H H CH2
O O 2A
CO CO
OCH3
OCH,
in der A Anionen von Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Aryl-(Alkyl)-carbonsäuren oder Aryl-(Alkyl)-sulfonsäuren
bedeutet, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre antiarrhythmische, spasmolytische und protective, gegen
Herzmuskelinfarkt (vor plötzlichem Tode) schützende Wirkung aus.
Besonders starke antiarrhythmische und Herzmuskelinfarkt-Schutzwirkung
zeigt das N.N'-DimethyI-Ν,Ν'-bis[l-(3,4,5,-trimethoxybenzoyl-oxy)-butyl-2]-äthylendiamin,
insbesondere sein L( + )-Isomeres in Form von Salzen mit Säuren. Manche dieser Salze sind linksdrehend
(—) bei erhaltener L-Konfiguration.
Das obige wurde bei verschiedenen Typen der mit Calciumchlorid, Bariumchlorid, Digoxin oder Adrenalin
hervorgerufenen experimentellen Arrhythmie festgestellt.
Die Hemmdosis bei obenerwähnten Arrhythmien bei Ratten beträgt etwa 250 y/kg, während Chinidin in einer
Dosis von 10 mg/kg, Propranolol in einer Dosis von 1 mg/kg und Lignokain in einer Dosis von 1 mg/kg
ähnliche oder schwächere Wirkung aufweisen. Ähnliche antiarrhythmische Wirkung wurde bei Katzen und
Kaninchen festgestellt. Bei experimentellen Arrhythmien, welche durch Bariumchlorid oder Strophantin
hervorgerufen waren, ist bei Katzen die Wirkung des L{ + )-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis[l -(3,4,5-trimethoxybenzoyl-oxy)-butyl-2]-äthylendiamin-dihydrochlorids
1O-bis 20mal stärker als die Wirkung des Chinidins oder Procainamids [p-Amino-N-(2-diäthylaminoäthyl)-benzamidhydrochlorid].
Auf die durch Bariumchlorid, Strophantin oder Akonitin, bei Kaninchen hervorgerufenen Arrhythmien
wirkt das L( + )-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis[l-(3,4^-trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthyIendiamin-dihydro-
chlorid ungefähr lOmal stärker als Chinidin oder
Procainamid.
Die Präparate gemäß vorliegender Erfindung verbessern auch bedeutend die Herzmuskeldurchblutung. Sie
besitzen ferner eine starke spasmolytische Wirkung und hemmen die durch Bariumchlorid, Azetylcholin, Histamin
oder Serotonin hervorgerufenen Kontraktionen der isolierten Organe, wobei die Hemmkonzentration
lOOmal niedriger ist als die des Papaverins. Diese
Verbindungen zeichnen sich durch ihre große therapeutische Breite zwischen den effektiven Dosen in den
beschriebenen Experimenten und den letalen Dosen aus.
Bei experimentellen Herzmuskelinfarkten bei Hunden schützt schon eine Dosis von 0,2 mg/kg vor
Kammerflimmern und Kreislaufkollaps, d. h. vor Komplikationen,
die die Ursachen eines plötzlichen Todes bei Herzinfarkten sind. Die gemäß der Erfindung
erhaltenen Produkte sind somit nützlich bei der Behandlung von Erkrankungen des Blutkreislaufsystems
wie Arrhythmie und Herzmuskelinfarkten.
In den nachfolgenden Tabellen werden die Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen des Dihydrochlorids
des L( + )-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis[l-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamins
(im fol- ,5 genden als M-71 bezeichnet) und Präparaten ähnlicher Wirkung verglichen, deren chemische Zusammensetzung
d-ϊΓ Tabelle V zu entnehmen ist
M-71 ist eine Verbindung mit beträchtlicher selektiver antiarrhythmischer Wirkung, die sowohl den Schutz
vor Induktion als auch die Hemmung experimenteller Arrhythmien umfaßt
Die akute Toxizität von M-71 im Vergleich mit anderen Arzneimitteln mit etwa ähnlicher Wirkung ist
in der Tabelle I angegeben. 2J
Obwohl die akute Toxizität von M-71 meist um das Doppelte höher ist als die von Hexobendin, ist die
effektive Dosis (ED50) zum Schutz von Ratten und zur Hemmung von induzierten Arrhythmien beträchtlich
niedriger.
Dies folgt aus den Tabellen II, III und IV.
Die Ergebnisse insbesondere der Tabelle IV, die einen
Vergleich des Bereichs der Antiarrhythmiewirkung von M-71 und anderer Verbindungen bei unterschiedlichen
Versuchstieren zeigt, stellen einen eindeutigen Beweis für die vorteilhafte Wirkung von M-71 gegenüber den
anderen Antiarrhythmiemittein dar, was auch durch beträchtlich größere therapeutische Anwendung geprüft
ist
Die Ergebnisse anderer pharmakologischer Untersuchungen
haben ergeben, daß die spasmolytischen Eigenschaften von M-71 um 70mal besser sind als die
von Papaverin.
Akute Toxizität des M-71, LDso mg/kg
| Verbindung | Versuchstiel· | Art der Anwendung | Lp. | ρ 0. | ED50 mg/kg | ED50 mg/kg | LD- | Adrenalin | LD- |
| i.V. | 280 | 4500 | Fraktion | EDw | Frak- | ||||
| M-71 | Maus | 18 | 140 | 1500 | mg/kg | tion | |||
| Ratte | 18 | 240 | 1050 | 0,035 | 0,175 | 1/170 | 1/120 | ||
| Hexobendin | Maus | 30 | 2,5 | 1,7 | 1/20 | 0,050 | 1/27 | ||
| Ratte | 30 | 530 | 24,0 | 8,8 | 1/6 | 2,2 | 1/9 | ||
| Procainamid | Maus | 150 | 0,5 | 0,7 | 1/80 | 16,0 | 1/44 | ||
| Ratte | 190 | 180 | 0,9 | ||||||
| Chinidin | Maus | 50 | 120 | Arrhythmien, | , die bei | nittels | |||
| Propranolol | Maus | 50 | Bariumchlorid bzw. Adrenalin | iriduzieri | Ratten 1 | ||||
| Ratte | 25 | BaCIz | t wurden | ||||||
| Tabelle 11 | Schutzwirkung des M-71 bei mittels Bariumchlorid bzw. | Verbindung | LD- | Adrenalin | LD- | ||||
| Adrenalin induzierter Arrhythmie bei Ratten | Fraktion | EDso | Frak- | ||||||
| BaCl2 | mg/kg | tion | |||||||
| Verbindung | M-71 | 1/36 | 1/120 | ||||||
| Hexobendin | 1/35 | 0,050 | 1/120 | ||||||
| Procainamid | 1/17 | 0,5 | 1/15 | ||||||
| M-71 | Propranolol | 1/57 | 10,0 | 1/80 | |||||
| Hexobendin | 0,5 | ||||||||
| Procainamid | |||||||||
| Propranolol | |||||||||
| Tabelle 111 | |||||||||
| Hemmung von | |||||||||
Bereich der Antiarrhythmiewirkung des M-71 im Vergleich mit Procainamid, Chinidin und Propranolol
Versuchstier
Zahl
Arrhythmie
induzierendes
Mittel
Arrhythmie hemmendes Mittel Geringste Dosis zur
zur Hemmung der
Arrhythmie in mg/kg
zur Hemmung der
Arrhythmie in mg/kg
teilweise vollständig
Dosis zur Verhinderung von Arrhythmie in mg/kg
Kaninchen
Kaninchen
| BaCb | M-71 | 1,2 | 1,5 | 1,8 |
| Procainamid | 20,0 | 30,0 | 35,0 | |
| Chinidin | 15,0 | 20,0 | 20,0 | |
| Luminal + BaCk | M-71 | 0,6 | 1,0 | 1,2 |
| Procainamid | 5,0 | 10,0 | 15,0 | |
| Chinidin | 20,0 | 20,0 | 20,0 | |
| Propranolol | 20,0 | 20,0 | 20,0 | |
| Strophanthin | M-71 | 1,5 | 1,8 | 2,0 |
| Procainamid | 17,0 | 40,0 | 40,0 | |
| Chinidin | 15,0 | 20,(1 | 25,0 | |
| Luminal + | M-71 | 0,7 | 1,5! | 1,3 |
| Strophanthin | Procainamid | 10,0 | 15,0 | 20,0 |
| Chinidin | 8.0 | 13.0 | 15.0 |
Fortsetzung
Versuchstier
Zahl
Arrhythmie
induzierendes
Mittel
Arrhythmie
hemmendes Mittel
hemmendes Mittel
Geringste Dosis zur
zur Hemmung der
Arrhythmie in mg/kg
zur Hemmung der
Arrhythmie in mg/kg
teilweise vollständig
Dosis zur Verhinderung von Arrhythmie in mg/kg
Katze
Katze
Katze
Kaninchen
| Aconitin | M-71 | 0,5 | Op | 1,0 |
| Procainamid | 45,0 | 60,0 | 65,0 | |
| Chinidin | 15,0 | 15,0 | ||
| Adrenalin | M-71 | 1,0 | U | 1,2 |
| Procainamid | 20,0 | 30,0 | 30,0 | |
| Chinidin | 7,0 | 10,0 | 10,0 | |
| Propranolol | 0,5 | 1,4 | 1,0 | |
| Lumina] + | M-71 | 03 | 1,5 | |
| Adrenalin | Procainamid | 10,0 | 13,0 | 15,0 |
| Chinidin | 10,0 | 15,0 | 15,0 | |
| Propranolol | 0,3 | 0,5 | 0,5 |
Erläuterung der benutzten Bezeichnungen
Präparat
Internationale Bezeichnung Chemische Bezeichnung (Formel)
Luminal
Strophanthin
Aconitin
Adrenalin
Hexobendin
Procainamid
Propranolol
Chinidin
Procainamid
Propranolol
Chinidin
Phenobarbital
Epinephrin
Hexobendin
Procainamid
Propranolol
Procainamid
Propranolol
Bariumchlorid
5-Äthyl-5-phenylbarbitursäure
l^,3/J,5,lla,14,19-HexahydiOxy,!l-'0<-^-ciirdenolido-
3-L-rhamnosit Ester der Benzoe- und der Essigsäure mit Aconit
L-«-(3,4-Dihydroxyphenyl)-/?-methyl-aminoäthanol
Dihydrochlorid des L( + )-N,N'-Dimethyl-N,N'-bi!r-
[ 1 -(3,4,5-trimethoxybenzoyloxybutyl-2]-äthylendiamins
Dihydrochlorid des N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[3-(3,4,5-tri-
methoxybenzoyloxy)-propyl]-äthylendiamins
Hydrochlorid des p-Amino-N-(2-diäthylamino-äthyI)-
benzamids Hydrochlorid des l-lsopropylamin-3-(l-naphthyloxy)-
2-propanoIs
3-Vinylchinuclidyl-6-rnethoxy-chinolyl-carbinol
Diese Art der pharmakologischen Wirkung bei den erwähnten Estern ist überraschend, da nur die
antituberkulöse Wirkung des D,L-N,N'-DimethyI-N,N'-bis[l-hydroxybutyl-2]-äthylendiamins
bekannt war (J. med. ph?rm. Chem.5,84,1962).
Somit bilden die optisch aktiven Ester, die der Gegenstand vorliegender Erfindung sind, eine neue
Gruppe von Verbindungen mit antiarrhythmischer und vor Herzinfarkten schützender Wirkung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit pharmazeutisch unschädlichen Trägem, wie Talk,
Laktose, Stärke, Alkylcellulosen, Pektin, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Gelatine, vermischt werden. Zur 55 in der
peroralen und parenteralen Verabreichung werden Salze wie Dihydrochloride, Dimaleatc, Di-p-toluolsulfonate
oder 5-Sulfosalicylate und andere verwendet
Diese Salze ermöglichen die Herstellung stabiler wässeriger Lösungen. Die obenerwähnten festen und
flüssigen Präparate können in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern, Granulaten, Suppositorien,
Ampullen oder Tropfen verabreicht werden.
Die optisch aktiven 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesterdes
N,N'-Dialkyl-N,N'-bis(l-hydroxybutyI-2)-äthylendiamins der eingangs angegebenen allgemeinen
Formel, in welcher A<-> die obenerwähnte Bedeutung hat, erhält man durch Verestern des optisch aktiven
N,N'-Dialkyl-N,N'-bis(l-hydroxybutyl-2)-äthylendiamins mit der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure oder deren
Derivaten in der Carboxylgruppe der allgemeinen Formel:
COZ
H3CO
OCH1
OCH3
Z = OH, Cl, Br, OCnH2n (n = 1, 2, 3, 4)
bedeutet, und Überführen des Reaktionsprodukts in physiologisch verträgliche, ebenfalls optisch aktive
Salze, z. B. mit organischen Aryl-(Alkyl-)carbonsäuren oder -sulfonsäuren.
Falls die Veresterung unter Zuhilfenahme des Säurechlorids oder Säurebromids der vorstehenden
Formel vorgenommen wird, ist es am vorteilhaftesten, die Reaktion bei einem molaren Verhältnis von 1 :2,2
bis 2,5 des optisch aktiven Äthyiendiaminderivats zum Säurechlorid oder -bromid in Gegenwart eines tertiären
Amins, wie Pyridin, Triäthylamin oder N-Methylpiperidin
in einer zum Säurechlorid oder -bromid äquivalenten Menge in einem inerten Lösungsmittel mit einem
Siedepunkt von 60 bis 1400C, wie Dioxan, Benzol u. dgl.,
durchzuführen.
Wenn dagegen zur Veresterungsreaktion die Ester der niedrigeren Alkohole mit der Säure angewandt
werden, wird die Reaktion in Gegenwart kleiner Mengen von Alkalimetallalkoholaten durchgeführt und
der gebildete niedrigere Alkohol während der Reaktion entfernt
In eine Lösung von 60 g (0,26 Mol) L( + )-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis(l-hydroxybutyl-2)-äthylendiamin
(mit einem Gehalt von etwa 99% und [α];? = + 24° (c = 5,
C2H5OH) n'S*= 1,4718) in 330ecm wasserfreiem Dioxan
mit einem Zusatz von 49 g wasserfreiem Pyridin oder einer äquivalenten Menge Triäthylamin tropft man
langsam unter energischem Rühren innerhalb von etwa 2 h eine Lösung von 143 g (0,62 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid
in 275 ecm wasserfreiem Dioxan bei Temperaturen von 20 bis 33° C ein. Anschließend
erwärmt man das Reaktionsgemisch bis 1020C und rührt
bei dieser Temperatur unter Rückfluß noch 3 bis 5 h.
Nach dem Abziehen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird zu dem Rückstand, portionsweise
unter Rühren, Äthylacetat in einer Menge von 1000 ecm sowie 900 ecm einer gesättigten Lösung von
Na2CO3 zugegeben, wobei zwei Schichten entstehen,
eine Äthylacetatschicht und eine wässerige Schicht. Es scheidet sich ein weißer Niederschlag eines Gemisches
der anorganischen Salze aus, der abfiltriert wird.
Die Schichten des Filtrats werden getrennt und die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen. Danach wird
die Äthylacetatschicht über wasserfreiem Na2SO4
getrocknet, das Sulfat abgetrennt und das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockne abgedampft Der Trockenrückstand,
der die rohe Esterbase ist, wird in wasserfreiem Äther und mit trockenem Chlorwasserstoff
bei einer Temperatur von etwa -50C unter ständigem Rühren bis zu einem pH-Wert von etwa 2
gesättigt Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Äther bekommt man 143 g (80% Ausbeute) des
Dihydrochloride von L(+)-N,N'-DimethyI-N,N'-bis-[l-(33,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamin.
L(+>N,N'-Dimethyl-N J>J'-bis[ 1 -(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamin-dihydrochlorid ist ein weißes kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt zwischen 83 und 113° C in Abhängigkeit vom Wassergehalt und der Art des Erwärmens. Das Dihydrochlorid bildet Hemi-, Mono- und Trihydrate in Abhängigkeit von den Trocknungsbedingungen.
L(+>N,N'-Dimethyl-N J>J'-bis[ 1 -(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamin-dihydrochlorid ist ein weißes kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt zwischen 83 und 113° C in Abhängigkeit vom Wassergehalt und der Art des Erwärmens. Das Dihydrochlorid bildet Hemi-, Mono- und Trihydrate in Abhängigkeit von den Trocknungsbedingungen.
Beim Trocknen an freier Luft erhält man das Trihydrat, beim Trocknen im Vakuum bei etwa 50 bis
6O0C das Hsmihydrat, beim Trocknen ohne Vakuum bei
S0°C vorwiegend das Monohydrat
Das Dihydrochlorid löst sieb sehr got in Wasser (etwa
50%), gut in Chloroform, Äthanol, schlechter in
Methanol; schwer löslich oder unlöslich ist es in Benzol,
Tetrachlorkohlenstoff, Äther. Der pH-Wert einer
3%igen wäßrigen Lösung beträgt etwa 2^0. Das
IR-Spektrum der Verbindung (Chloroform) zeigt Absorptionsbanden bei: 860,990,1120,116a 1230,1330,
1416,1460,1500,1580,1700,2400und 2920 cm-1.
Das UV-Spektrum (in 96%igem Alkohol) zeigt Maxima bei 216 and 273 μπι und ein Minimum bei
239 pm.
Zu einer Lösung von 40 g (0,17 Mol) L(+)-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[l
-hydroxybutyl-2]-äthylendiamin und 33 g Pyridin oder einer äquivalenten Menge Triäthylamin
in 220 ecm wasserfreiem Benzol tropft man in einer vor Feuchtigkeit geschützten Apparatur unter
energischem Rühren eine Lösung von 95,3 g (0,41 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in 184 ecm wasserfreiem
Benzol bei einer Temperatur von 25 bis 300C innerhalb von 2 h ein. Anschließend wird 4 h lang unter
Rückfluß gekocht. Aus dem Reaktionsgemisch wird im Vakuum das Lösungsmittel abgetrieben und der
Rückstand mit Äthylacetat und einer Lösung von Na2CÜ3 wie im Beispiel I behandelt
Aus der getrockneten Äthylacetat-Lösung wird das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockne abgezogen
und der verbliebene dicke, zähe Rückstand in 450 ecm wasserfreiem Äther gelöst, von geringem, unlöslichem
Niederschlag abfiltriert und der Äther abdestilliert Der Rückstand, welcher die rohe kristalline Esterbase
darstellt, wird wie im Beispiel I in das Dihydrochlorid überführt.
Man erhält 105 g (88%)
U + )-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[l -(3,4,5-trirnethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamin-dihydrochlorid
Zu einer abgekühlten Lösung von 6 g L(+)-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[l-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamindihydrochlorid
in 80 ecm destilliertem Wasser tropft man unter Rühren eine 10%ige
Ammoniaklösung bis zu einem pH-Wert von etwa 10 ein.
Es scheidet sich ein weißer, anfänglich zäher Niederschlag ab, der nach Abkühlung bei 00C erstarrt.
Man erhält 4,8 g (Ausbeute 89,4%) einer weißen, kristallinen Base: L(+)-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[l-
(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamin
mit einem Schmelzpunkt von 60 bis 6I0C und
[«] if= + 2,4° (c = 5, Äthanol) (nach Kristallisation aus
abs. Äthanol).
In eine Lösung von 1 g
L(+)-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[l -(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)hbutyl-2]-äthylendiamin
in 10 ecm Äthanol gießt man eine Lösung von 1,24 g Pikrinsäure (74,2%) in
15 ecm Äthanol ein. Der anfänglich klebrige Niederschlag
erstarrt schnell im Eisschrank. Man erhält 1,6 g (Ausbeute 91%) des rohen Dipikrats des L(-t-)-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[l-(3,4,5-trimethoxvbenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamins
mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 1990C, welcher nach Umkristallisieren aus Aceton auf
208 bis 2100C ansteigt
Beispiel V einer Lösung
von
(>y{<y zoyloxy)-butyI-2]-äflivlendiamin in IO ecm Äthanol
gießt man eine Lösung von 0,44 g Maleinsäure in 4 ecm
AthanoL Nach dem Abkühlen bis -1O0C entsteht ein
weißer klebriger Niederschlag, der beim Stehen bei einer Temperatur von etwa 00C erstarrt _
Der Niederschlag wird mit kaltem Äthanol gewaschen
und getrocknet
Man erhält UQ g (Ausbeute 94%) des Lf+^iW-DihlN^4fe[H4^rihbl)b^
709GTO/340
10
2]-äthylendiamin-dimaleats mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 1290C (129 bis 131°C nach dem
Umkristallisieren).
L( + )-N,N'-Dirnethyl-N,N'-bis-[l-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamin in 10 ecm Äthanol
gießt man eine Lösung von 0,49 g des Dihydrats von Oxalsäure in 10 ecm Äthanol. Der — nach dem
Abkühlen im Eisschrank — ausgeschiedene Niederschlag wird locker nach dem Abfiltrieren und Trocknen
über CaCh. Man erhält 1,24 g (Ausbeute 94%) des L(+)-N,N'-DimethyI-N,N'-bis-[l -(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamindioxalats als Monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 102° C. Nach
der Kristallisation aus Aceton beträgt der Schmelzpunkt 101 bis 1030C.
L(+)-N,N'-Dimethyl-N>N'-bis-[l-(3,4,5-triniethoxybenzoyIoxy)-butyl-2]-äthylendiamin in 8 ecm Äthanol gießt
man eine Lösung von 0,53 g p-Toluolsulfonsäure in
3 ecm Äthanol. Der Niederschlag scheidet sich nach dem Abkühlen bei einer Temperatur von etwa -1O0C
ab. Man erhält 0,79 g L( + )-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[l-(3,4^-trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiaminbis-p-toluolsulfonat mit einem Schmelzpunkt von 171
bis 172° C.
L(+)-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[l -(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamin in 10 ecm Äthanol wird
eine Lösung von 0,98 g 5-Sulfosalicylsäure in 5 ml
Äthanol eingebracht Bei einer Temperatur von etwa -100C bildet sich ein farbloser, kristalliner Niederschlag von L( + )-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[l-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamin-di-5-sulfo-
salicylat mit einem Schmelzpunkt von 135 bis 138° C
(141 bis 145°C klare Schmelze). Man erhält 1,42 g, was eine Ausbeute von 83% bedeutet.
Zu einer Lösung von 7 g (0,03 Mol) D(-)-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(l-hydroxy-butyl-2)äthylendiamin mit
einem Gehalt von 99,4% und [«]?= -240C, c = 5,
Äthanol, in 39 ecm trockenem wasserfreiem Dioxan mit
Zugabe von 5,8 g wasserfreiem Pyridin oder einer äquivalenten Menge Triäthylamin tropft man langsam
unter schnellem Rühren innerhalb einer Stunde eine Lösung von 16,7 g (0,072 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoe
säurechlorid in 32 ecm trockenem wasserfreiem Dioxan
bei einer Temperatur von 22 bis 27° C. Dann wird bis 100
bis 1020C erwärmt und unter Rüpckfluß 4 h lang bei
dieser Temperatur gemischt Es wird wie im Beispiel I fortgefahren.
Man isoliert 15,5g (Ausbeute 74%) D(-)-N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-[l-(3,4,5-trimethoxy-benzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamin-dihydrochlorid. Nach einer Kristallisation aus Isopropanol erhält man ein kristallines
Pulver mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 83°C
(H2O-Gehalt = 1,25%,[«] ?= + 70C).
Die Zusammenstellung der physikalischen Eigenschaften von Salzen des
L( + )-N,N'-Dimethyl-NJM'-bis-[l-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2]-äthylendiamins ist in der nachfolgen-
den Tabelle VI aufgeführt
| Tabelle | VI | Bruttoformel Molekulargewicht |
Schmelzpunkt, Lösungsmittel
für Kristallisation |
M20 |
-7,5°
(c = 5 H2O) -6,4° (c = 2,5 Äthanol) -5,5° (c = 5 Pyridin) |
| Nr. | Salz | C32H48N2O10 2 HCl MoLGew. 693,65 bildet: Hemi-, Mono- oder Trihydrat |
in Grenzen 83—113° C
abhängig von Kristall wassergehalt (wasserfreies Äthanol) |
a)
b) c) |
+4,0
(c= 0,125 Aceton] |
| 1. | Dihydrochlorid | C32H48N2O10 2C6H3N3O7 MoLGew. 1078,94 |
208-210°C
Aceton |
+ 6,7°
(c = 1 H2O) + 8,9° (c= 2 Methanol) |
|
| 2. | Dipikrat | C32H48N2O10 2 C4H4O4 MoLGew. 852,86 |
129-131°C
Methanol |
a)
b) |
+8,0°
(c = 1 Methanol) |
| 3. | Dimaleat | C32H4gN2Ol0 C2H2O4 MoLGew. 800,80 |
101-1030C
Aceton |
-2£°
(c = 1 Methanol) |
|
| 4. | Dioxalat |
C32H48N2O10
2C7H9NSO2 |
171-172°C _
wasserfreies Äthanol |
-1,75°
(c = 4 Methanol) |
|
| 5. | Di-p-tolaolsulfonat |
C32H38N2O10
2CzHeSOeHzO MoLGew. 1057,08 |
135-138°C (unklar)
141 - 145°C {schmilzt klar) |
||
| 6. | Di-5-sulfosalicylat | ||||
Die Ergebnisse der Elementaranalyse (C, H, N) der Salze stimmen mit den berechneten Weiten bis ± 0,4%
sbefeia. Me Drehwerte wurden mit einem automatischen Polarimeter »Polarironicl« bestimmt
V
Claims (1)
1. Optisch aktive 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des N,N'-Dimethyl-N,N'-bis-(l-hydroxy-butyl-2)-äthylendiamins
der Formel
CH3
CH3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL16427573A PL87173B1 (de) | 1973-07-23 | 1973-07-23 | |
| PL16427573 | 1973-07-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2435380A1 DE2435380A1 (de) | 1975-03-06 |
| DE2435380B2 DE2435380B2 (de) | 1976-06-16 |
| DE2435380C3 true DE2435380C3 (de) | 1977-03-10 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT363096B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phthalazinderivaten und deren salzen | |
| DE2341753C2 (de) | &alpha;-(3-tert.Butylamino-&alpha;-hydroxy-propylthio)- Thiazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Zubereitung | |
| DE2640972A1 (de) | Aminoaethanolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2720545A1 (de) | Neue chinazolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische mittel | |
| DE2449205C2 (de) | Substituierte Furylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2128375C3 (de) | Basische substituierte Alkylidenamino-oxyalkyl-carbonsäureester, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE2435380C3 (de) | Optisch aktive 3,4,5,- Trimethoxybenzoesäureester des N,N'-Dimethyl-N,N'bis(1-hydroxybutyl-2)-äthylendiamins, Verfahren zu ihrer Herstellung und Ihre Verwendung | |
| DE2322486C2 (de) | as-Triazino [5,6-c] chinolin und seine Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2818351A1 (de) | Benzoesaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung | |
| DE3113087C2 (de) | 1,4-Disubstituierte Piperazine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2062055C3 (de) | Propanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2435380B2 (de) | Optisch aktive 3,4,5,- trimethoxybenzoesaeureester des n,n'-dimethyl-n,n'- bis (1-hydroxybutyl-2)-aethylendiamins, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| DE1795133C2 (de) | 5-Nitro-8-(5'-brom-alpha-furoyloxy)-chinaldin,ein Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel | |
| DE2162563C3 (de) | l-(3',4'3'-Trimethoxybenzyl)-6-hydroxy-l,23,4-tetrahydroisochinoun | |
| DE3034005C2 (de) | Indolessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2410307C2 (de) | 2-(2-Thioäthyl)-4-carboxy-thiazolidin-Derivate | |
| DE1287582B (de) | Verfahren zur Herstellung von disubstituierten Isoxazol-Verbindungen und ihrer nicht toxischen Salze | |
| AT290536B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten | |
| DE2628642C2 (de) | In 2-Stellung substituierte 1,3-Diaza-fünfringkohlenstoffverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| CH511847A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen serumlipoidvermindernden Pyridinderivaten | |
| DE1925607C (de) | Trifluormethyl-chinoline | |
| DE2250449C3 (de) | N-disubstituierte Aminoäthylester der Vincaminsäure und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| AT249650B (de) | Verfahren zur Herstellung des Dimethylaminoäthylmonoesters der Bernsteinsäure in Form seines inneren Salzes | |
| DE68907765T2 (de) | 2-Pyridylessigsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen. |