DE2435380A1 - Optisch aktive ester von nn-dialkyln,n-bis/1-hydroxybutyl2-/-aethylendiamin und deren salze - Google Patents

Description

Krakowskie Zaklady Farmaceutyczne "POLFA", 23. JuIi 1974 Krakow/ Polen WZ/

PL 2177

Optisch aktive, Ester von Nl/-Dialkyl-N,N-Bis/1-Hydroxybutyl -2-/-Äthylendiamin und deren Salze

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue optisch aktive Ester des N,N-Dimethyl-N,N-bisf-l-hydroxybutyl-2)-äthylendiamins und ihre pharmazeutische zulässigen untoxischen Salze der allgemeinen Formel 1

R R

H₀C₀ - CH - N⁽⁺⁾ - CH₀ - CH₀ -N⁽⁺⁾ - CH - C₀H-

CH₂ H H CH₂ - χ

I I 2A

0 0

1 I CO CO I I Ar Ar

in welcher:

R -C H^,- gleiche oder verschiedene Gruppen bedeutet (n-1-4).

Π ώΠ + i

Ar - einen in 3,4 Stellung durch die Gruppen OCH₃, OC₃H₅ oder OCH₃O oder 3,4,5 Stellung durch die Gruppen OCH₃ oder OC₀H₅ substituierten Phenylrest bedeutet;

A - ein Anion der Halogenwasserstoffsäure der Schwefelsäure, Karbonsäure, oder Arylsulfosäure bedeutet.

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Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre antiearrhythmische, spasmolytische und protective, gegen Herzmuskelinfarkt ( vor plötzlichem Tode ) schützende Wirkung aus.

Besonders starke spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur der Kranzgefässe und eine antiarrhythmische Wirkung besitzen Ester der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure.

Besonders starke antiarrhythmische und protective Wirkung bei Herzmuskelinfarkton zeigt das N,N-Dimethyl-N,N'- bis 1-/3 , 4 , 5 -trimothoxybenzoyl—oxu (-buty 1-2j - äthylendiamin, insbesondere sein L.f+) Isomeres in Form von Salzen mit Säuren. Manche von diesen Salzen sind linksdrehend .(-) bei behaltener L-Konfiguration.

Das obige wurde bei verschiedenen Typen der experimentalen Arrhythmie festgestellt, die mit Kalziumchlorid, Bariumchlorid, Digoxin oder Adrenalin hervorgerufen worden war.

Die hemmende Dosis bei. obenerwähnte Arrhythmien bei Ratten beträgt ca 250 Jf/kg, während Chinidin in einer Dosis von 10 mg/kg Propranolol in einer Dosis 1 mg/kg und Lignokain in einer Dosis von 1 mg/kg ähnlich oder schwächere Wirkung aufweisen. Ähnliche antiarrhythmische Wirkung wurde bei Katzen und Kaninchen festgestellt. Bei experimentalen Arrhythmien, welche durch Bariumchlorid oder Strophantin hervorgerufen waren, ist bei Katzen die Wirkung des L^+7N,N-Dimethyl-N,Nl-bis 1-/3,4, 5-triraethoxybenzoyl-oxy,7-butyl-2 -äthylendiamin di-hydrochlorids 10 - 20 mal stärker als die Wirkung des Chinidins, oder Procainamids ^p-Amino-N-^-diäthylaminäthy^-benzamid hydrochloric^ .

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Auf die, durch Bariumchlorid, Strophantin oder Akonitin, bei Kaninchen hervorgerufene Arrhythmien wirkt das L^+7 N,N-Dimethyl-N,N-bis /Γ-/3,4,5-triinethoxybenzoxyloxy^-butyl-J^ äthylendiamin-dihydrochlorid ungefähr Io mal stärker als Chinidin oder Procainamid.

Die Präparate gemäß vorliegender Erfindung verbessern auch bedeutend die Herzmuskeldurchblutung. Sie besitzen auch eine starke spasmolytische Wirkung und hemmen die durch Bariumchlorid, Azetylch<=rolin, Histamin oder Serotonin hervorgerufene Konstruktionen der isolierten Organe, wobei die hemmende Konzentration 100 Mal niedriger ist, als die des Papaverine. Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre große therapeutische Breite· zwischen den effektiven Dosen in den beschriebenen Experimenten und den Letaldosen - aus.

Bei experimentellen Herzmuskelinfarkten bei Hunden schützt schon eine Dosis von 0,2 mg/kg vor Kammerflimmern und Kreislaufbruch, daß heißt vor Komplikationen die die Ursachen eines plötzlichen Todes bei Herzinfarkten sind. Die gemäß der Erfindung erhaltenen Produkte sind somit nützlich bei Behandlung von Erkrankungen des Blutzi wie Arrhythmie und Herzmuskelinfarkte.

Behandlung von Erkrankungen des Blutzirkulationsystem s,

Diese Art der pharmakologischen Wirkung ( Aktivität ) bei den erwähnten Estern ist überraschend, da nur die antituberkulöse Wirkung des D,L-N,N-Dimethyl-N,N^l-bis/'l-hydroxybutyl-2_>?- öthylendiamins bekannt war. C J.med.pharm.Chem. 5_j_ 84 1962,?.

Somit bilden die optisch aktiven Ester, die der Gegenstand vorliegender Erfindung sind, eine neue Gruppe von Verbindungen

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mit antiarrhythmischer und bei Herzinfarkten schonender Wirkung.

Die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung können mit pharmazeutisch unschädlichen Trägern, wie Talk, Laktose, Stärke Alkulcellulosen, Pektin, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Gelatin vermischet werden. Zur peroralen und parenteralen Darreichung werden Salze wie Dihydrochlorid, Dimaleate, Di-p-toluolsulfonate oder 5-Sulfosalizylate und andere verwendet .

Diese S_alze ermöglichen die Herstellung stabiler wässriger Lösungen. Die obenerwähnten,festen und flüssigen Präparate können in Form von Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulvern, Granulaten, Suppositorien, Ampullen oder Tropfen verabreitet werden.

Optisch aktive Ester des N.Ni-Dialkyl-NjN'-bis^l-hydroxybutyl-2/-äthylendiamins mit 3,4-Dialkoxy oder 3,4,5-Trialkoxybenzobäuren der allgemeinen Formel \ζ siehe Abbildung/ in welcher R, Ar, A- die obenerwähnte Bedeutung haben erhält man durch Veresterung des optisch aktiven N,N-Dialkyl-N,N-bis /l-hydroxybutyl-2^-äthylendiamins mit Hilfe von aromatischen Säuren, oder deren Derivaten in der Karboxylgruppe der allgemeinen Formel 2:

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In welcher:

r' - H bedeutet und

R" = R'" OCH₃, OC₃H₅ bedeutet, oder

R' - H bedeutet und

R" wie R"' OCH₂O, OCH₃, OC₃H₅ bedeutet, oder ir-ir-R" -OCH₃, Oc₂H_{5 bedeutet}

Z - OH, Cl, Br, OC H„ (n-1,2,3,4) χ bedeutet.

Das Reaktionsprodukt wird in bekannter Weise in physiologisch verträgliche, ebenfalls optisch aktive Salze, z.B. mit anorganischen Aryl/Alkyl^-Karbpn - oder Aryl/Alkyl^-sulfonsäuren überführt.

Falls die Voresterung unter Zuhilfenahme von Säurechloriden oder Säurebromiden der Formel 2 vorgenommen wird, ist es am vorteilhaftesten, die Reaktion bei einem molarem Verhältnis von 1:2,2 -2,5 des optisch aktiven Athylendiaminderivates zu den Chloriden oder Bromiden der Formel 2, in Gegenwart eines terfiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin, N-Methylpiperidin und dergleichen in einer Menge äquivalent zu Chlorid oder Bromid der Formel 2, im Medium eines inerten Lösungsmittels mit einem Siedepunkt 60° - 140⁰C, wie z.B. Dioxan, Benzol u. dergl. durchzuführen.

Wenn dagegen zur Veresterungsreaktion die Ester der niedrigeren Alkohole mit Säuren der allgemeinen Formel 2 angewandt werden, wird die Reaktion in Gegenwart kleiner Mengen von Alkalimetallalkoholaten durchgeführt und der gebildete niedrigere Alkohol während der Reaktion entfernt.

Beispiel I.

In eine Lösung von 60 g (0,26 Mol) L (+) N,N*-Dimethyl-N,Nibis

( l-hydroxybutyl-2)-äthylendiamin /mit einem Gehalt von ca.

99% und : 509810/1169 '"^Q

- +24° ( C- 5, C₂H₅OH ) n^⁰- l,47lJ7 in 330

c cm

wasserfreiem Dioxan mit einem Zusatz von 49 g wasserfreies Pyridin oder einer äquivalenten Menge Trdthy!amins, tropft man langsam unter energischem Rühren innerhalb vor ca 2 Stunden eine Lösung von 143 g ( 0,62 Mol ) 3,4^:, S-ririmethoxybenzoesäurechlorid in 275 ecm wasserfreiem Dloxaa, '-»ei Temperaturen von 20° - 33°C ein. Anschließend erwärmt man das REaktionsgemisch bis lo2°C und rührt bei dieser Temperatur unter Rückfluss noch 3-5 Stunden.

Nach dem abtreiben des Lösungsmittels unter vermindert em Drvir.. wird zu dem Rückstand, portionsweise unter Rühren, Xthylaee'· in einer Menge von 1000 ecm sowie 900 ecm einer gesättigten Lösung von Na₃CO₃ zugegeben, wobei zwei Schichten entstehen;

- eine Acetatschicht und

- eine Wasserschicht

Es scheidet sich ein weißer Niederschlag eines Gemisches der anorganischen Salzen, aus.

Der Niederschlag wird abfiltriert. Aus dem Filtrat werden die Schichten abgetrennt und die Acetatschicht mit Wasser gewaschen. Danach wird die Acetatschicht über wasserfreies Na₃SO₄ getrocknet, das Sulfat abgetrennt und das LosungsisiT im Vakuum bis zur Trockne abgedampft. Der Trockenrü2kstand_; der die rohe Esterbase ist, wird in wasserfreiem 'ither arsd mit trockenem Chlorwasserstoff bei Temperatur ca. -5⁹C tints? ständigem Rühren bis zu einem pH-Wert von ca. 2 - gesättigt. Nach dem Abfiltrieren und Waschen mit Äther bekommt ma.ii 143 g - (80% Ausbeute ) des Dihydrochlorides von L (+) H: i Dimethyl-N,N'-bis- 1-/3 , 4,5 -TrimethoxybenzoyloETZ-bMtyl 2 äthylendiamin,

N,N*-Dimethyl-N,N^/-bis f l-(3_f 4_f 5-Trimethoxybonzoyloj*-/)

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BAD ORIGINAL

-butyl-2J -äthylendiamin-dihydrochlorid ist ein weißes Kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt zwischen 83 - 113°C in Abhängigkeit des Wassgehaltes und der Art des Erwärmens. Das Dihydrochlorid bildet Hemi - Monr -und Trihydrate in abAbhängigkeit von den Trocknungsbedingungen. Beim Trocknen an freier Luft erhält man das Trihydrat, beim Trocknen in Vakuum bei ca 50-60⁰C das Hemihydrat, beim Trocknen ohne Vakuun bei 50⁰C - vorwiegend das Monohydrat.

Das Dihydrochlorid löst sich sehr gut in Wasser ( ca 50% )_f gut im Chloroform, Äthanol, schlechter in Methanol; schwer löst es sich, oder es ist unlöslich in Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Äther. Der pH-Wert einer 8%-igen wässrigen Lösung beträgt etwa 2,2o. Das I.R. Spektrum der Verbindung ( Chloroform ) zeigt Absorptionsbanden, bei: 860 cm" , 990 , 1120"¹, 1160 , 1230"¹, 1330cm*"¹, 141OCm""¹, 1460cm"¹, 1500cm"¹, 1580cm""¹, 1700cm , 2400cm , 292ocm .

Das U.V. Spektrum ( in 96%-igem Alkohol ) zeigt Maxima bei 216 und 273 /um und Minimum bei 239 /im.

Beispiel II.

Zu einer Lösung von 40 g ( 0,17 Mol ) L (+) N,N-Dimethyl-N,N-bis - £i-hydroxybutyl-2}-äthylendiamin und 33 g Pyridin oder einer äquivalenten Menge Triäthylamin in 220 ecm wasserfreiem Benzol tropft man in einer vor Feuchtigkeit geschützten Apparatur unter energischem Rühren eine Lösung von 95,3 g ( 0,41 Mol ) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in 184 ecm wasserfreiem Benzol, bei einer Temperatur von 25-3o°C, innerhalb von 2 Stunden , ein. Anschließend wird 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Aus dem Reaktionsgemisch wird im

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Vakuum das Lösungsmittel abgetrieben und der Rückstand mit Äthylacetat und einer Lösung von Na₂CO₃, wie im Beispiel I behandelt.

Aus der getrockneten Äthylacetat-Lösung wird das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trochne . abgetrieben und der gebliebene dicke, zäh Rückstand in 450 ecm wasserfreiem Äther gelöst, von geringem, unlöslichem Niederschlag abfiltriert und der Äther abdestilliert. Der Rückstand welcher die rohe kristalline Esterbase darstellt, wird in das Dihydrochlorid wie in Beispiel I übergeführt. Man erhält 105 g (88%) L ( + ) N^Dimethyl-NfNibis- [l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2J äthylendiamin-dlhydrochlorid.

Beispiel III.

Zu einer abgekühlten Lösung von 6 g L(+)N,N-Dimethyl-N,N-bis-

(.1-^3 ,4,5-Trimethoxybenzoyloxy/-butyl-2j -äthylenodiamindihydrochlorid in 80 ecm destilliertem Wasser tropft man unter Rühren eine 10%-ige Ammoniaklösung ein, bis zu einem pH-Wert von ca.10.

Es scheidet sich ein weißer, anfänglich zäher Niederschlag ab, der nach Abkühlung bei 0⁰C erstarrt. Man erhält 4,8 g ( Ausbeute 89,4% ) einer weißen, kristallinen Base: L(+)N,N-Dimethyl-N,N-bis- [ 1-^3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy/-butyl-2j-

20 D

C-5, Äthanol), ( nach Kristallisation aus abs. Äthanol )

äthylendiamin mit einem Schmelzpunkt 60-61⁰C und£«]p

Beispiel IV.

In eine Lösung von 1 g L( + )N,N-Dimethyl-N,Nibis-["l*/3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy7butyl-2 J-äthylendiamin in 10 ecm Ä

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gießt man eine Lösung von 1,24 g Pikrinsäure ( 74,2% ) in 15 ecm Äthanol ein. Der anfänglich klebrige Niederschlag erstarrt schnell im Eisschrank. Man erhält 1,6 g(Ausbeute 91% ) des rohen Dipikrats des L(+)N,N-Dimethyl-N,Nibis- [1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2j -äthylendiamins mit einem Schmelzpunkt 198-199°C, welcher nach einer Rekristallisation aus Aceton zu 208-210⁰C wächst.

Beispiel V.

Zu einer Lösung von 1 gL(+)N,N-Dimethyl-N,N-bis [l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2J -äthylendiamin in 10 ecm Äthanoal gießt man eine Lösung von 0,44g Maleinsäure in 4 ecm Äthanol ein. Nach dem Abkühlen bis -10°C entsteht ein weißer klebriger Niederschlag, der beim Stehen bei einer Temperatur ca 0⁰C erstarrt.

Der Niederschlag wird mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet.

Man erhält 1,30g ( Ausbeute 94% ) des L(+)N,N-Dimethyl-N.N-bis- £l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-buthyl-2j -äthylendiamin-Dimaleates mit einem Schmelzp
nach der Rekristallisation ).

Dimaleates mit einem Schmelzpunkt 128-129°C ( 129°C-131°C

Beispiel VI.

Zu einer Lösung von 1 g L(+)N,N-Dimethyl-N,N-bis £l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2J-äthylendiamin in 10 ecm Äthanol gießt man eine Lösung von 0,49 g des DihydratS von Oxalsäure in 10 ecm Äthanol zu. Der - nach dem Abkühlen im Eisschrank - ausgeschiedene Niederschlag wird locker nach abfiltrieren und trocknen über CaCl₃. Man erhält 1,24 g ( Ausbeute 94% ) des L(+) N.N-Dimethyl-N^bis- [l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy )-butyl-2j[ -äthylendiamin-dioxalats als

..

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-Io -

Monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 100-lo2°C. Nach der Kristallisation aus Aceton beträgt der Schmelzpunkt lol-lo3°C.

Beispiel VII.

Zu einer Lösung von 0,7 g von L(+)N,NiDimethyl-N,Nibis- £l-(3, 4,5-Trimethoxybenzoyloxy)—butyl-2J -äthyleridiamin in 8 ecm Äthanol gießt man eine Lösung von ο,53g p-Toluolsulfonsäure in 3 ecm Äthanol zu. Der Niederschlag scheidet sich aus nach dem Abkühlen bei einer Temperatur von ca -10°C. Man erhält 0,79g L(+)N,N-Dimethyl-N,N-bis- [l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2 J-äthylendiamin bis -p-toluolsulfonat mit einem Schmelz punkt von 171-172°C.

Beispiel VIII.

In einer Lösung von Ig L(+)N,N-Dimethyl-N,Nlbis- [l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2J-äthylendiamin in 10 ecm Äthanol wird eine Lösung von 0,98 g 5-Sulfosalicylsäure in 5 ml Äthanol eingeführt. Bei einer Temperatur von ca -10⁰C bildet sich ein farbloser, kristalliner Niederschlag von L(+)N,N-Dimethyl-N,N-bis- £l-(3,4,5-Trimethoxybenuoyloxy)-butyl-2j -äthylendiamin di-5-sulfosalicylat mit einem Schmelzpunkt von 135-138°C (141-145°C klare Schmelze). Man erhält 1,42g was eine Ausbeute von 83% bedeutet.

Beispiel IX.

Zu einer Lösung von 7 g(0,03 Mol) D(-)N,N-Dimethyl-N,N^bIs(I-hydroxy-butyl-2)-ätylendiamin mit einem Gehalt von 99,4% und

₀ - -24°, c - 5, Äthanol in 39 ecm trockenem wasserfreiem Dioxan mit Zugabe von 5,8 g wasserfreiem Pyridin, oder einer ι äquivalenten Menge Triäthylamin tropft man langsam unter

...11

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- li -

schnellem Rühren, innerhalb einer Stunde eine Lösung von 16,7 g ( 0,072 Mol )-3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in 32 ecm trockenem wasserfreiem Dioxan bei einer Temperatur von 22° - 27°C. Dann wird bis 100-lo2°C erwärmt und unter Rückfluss 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gemischt. Es wirci fm Beispiel I fortgefahren.
Man isoliert 15,5 g ( Ausbeute 74%)-D(-)N,N-Dimethyl-N,N-bis-

1(3,4,5-Trimethoxy-benzoyloxy-butyl-2)-äthylendiamindihydrochlorid . Nach einer Kristallisation aus Isopropanol erhält man ein kristallines Pulver mit einem Schmelzpunkt von 81°-83°C. ( H₃O Gehalt - 1,25% ^⁰- + 70 ).

Beispiel X.

Eine Injektionslösung (pH 2,8 - 2,9) wird bereitet indem man 10,0g L(+)N,NiDimethyl-N,N-bis £l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy) -butyl-2j-äthyldiamin vom Schmelzpunkt 60-61°C f«!^⁰- + 24°C (c=5, Äthanol) in 332,5 ecm einer 0,1 η HCL löst und dann die Lösung mit bidestilliertem Wasser bis zu 1000 ecm aufgefüllt. Nach Filtration und Sterilisation bei 120⁰C während 20 Min. wird die Lösung in Ampullen von 1 oder 2 ecm Inhalt gefüllt. Eine Injektionslösung kann durch lösen von 10,26 g des Monohydrates des L(+)N,N-Dimethyl-N,N-bis- [l-(3,4,5-Trimethoyxbenzoyloxy)-butyl-2 J-äthylendiamindihydrochlorids in 500 ecm bidestilliertem Wasser für Injektionen und anschließende Auffüllung zu 1000 ecm und Sterilisation wie oben angegeben - zubereitet werden.

Für die Herstellung von Tabletten und Dragees welche 7,5 oder 15 mg der aktiven Substanz ( als Base berechnet) enthalten, wird eine berechnete Menge Dihydrochlorid oder Dimaleat des obengenannten L( + )N,N-Dimethyl-N,N-bis- £.l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2 7-äthylendiamins verwendet.

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Die Zusammenstellungder physikalischen Eigenschaften von Salzen des L(+)N,N-Dimethyl-N,N-bis- Cl-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-27-äthylendiamins ist in der Tabelle aufgeführt.

...13

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N-SaIz	Bruttoformel Molekularge wicht	Schmelzpunkt Lösungsmittel für Kristal lisation	r^i 20
1. Dichlorhy- drat	C32H48N2°102HCL Mol.Gew.693,65 bildet:Hemi-Mono- oder Trihydrat	In Grenzen 83° - 113°C abhängig von Kristall wassergehalt. ( wasserfreies Äthanol)	0-7,5° (0-5,H2O) )) -6,4° (o=2,5 Äthanol) 0 -5,5° C( =5 Pyridin)
2. Dipikrat	C32H48N2°10 2C6H3H3°7 Mol.Gew.1078^94	208°-210°C Aceton	+4,0 C-O,125 Aceton
3. Dimaleat	C32H48N2°10 2 C4H4O4 Mol.Gew.852,86	129°-131°C Methanol	a) +6,7° (c«l H2O) b) +8,9° (c.2 Methanol)
4. Dioxalat	C32H48N2°10 C2H2°4 Mol.Gew.800x80	101°-103°C Aceton	+ 8,0° ( CsI Metha nol)
5. Di-p-toluol- sulfonat	C32H48N2°10 2 C7H9NSO2	171° - 172°C wasserfreies ithanol	-2,5° ( el Methanol )
6. Di-5-sulfo- salicylat	C32H38N2°10 2 C7H6SO6H2O Mol.Gew.1057,08	135°-I38°(unklar) 141° -145° ( schmilzt klar)	-1,75° ( c«4 Methanol )
	509810/1 K		... 14

Die Ergebnisse der Elementaranalyse ( C, H, N, ) der Salze stimmen mit dem berechneten Werten bis - 0,4% überein. Die Drehwerte wurden mit einem automatischen Polarimeter ¹¹ Polartronic I bestimmt.

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Claims (1)

1. iS

   23. Juli 1974 WZ/

   PL 2177

   Patentansprüche

   Anspruch 1) Optisch aktive Ester des N,N-Dialkyl-N,N-bis (1-hydroxy-butyl-i^-äthylendiamins der allgemeinen Formel:

   R R

   H₀C_n - CH - N* ^{+ )}-CH„CH_o - N^ ⁺ *- CH-C₀H₁. CH₂ H H CH₂

   O O 2Α^ι '

   I I

   CO CO

   Ar . Ar

   in welcher:

   R - gleiche oder verschiedene Gruppen C H„ .. bedeutet,

   worin n-1-4.

   Ar- einen in 3,4 Stellung durch OCH₃, OC₂H₅ oder OCH₃O, oder in 3,4,5 Stellung durch OCH₃, oder OC₀H₅ Gruppen substituierten Phenylrest und A- Anion von Halogenwasserstoffsaure, Schwefelsäure, Aryl- ( Alkyl -) karbonsauren oder Aryl-(Alkyl)-sulfonsäuren

   bedeutet.

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   Anspruch 2) Dihydrochlorid des L(+)N,N-Dimethyl-N,N-bis-C3-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2}-äthylendiamins.

   Anspruch 3) L( + )N,N'Dimethyl-N,Ni-bis-fl-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-27-äthylendiamins.

   -J

   Anspruch 4) Dipikrat des L( + )N,N-Dimethyl-N,N-bis-£l-*(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy}-butyl-2)-äthylendiamins.

   Anspruch 5) Dimaleat des L(+)N,NiDimethyl-N,N-bis-(l-(3,4_f5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2j-äthylendiamins.

   Anspruch 6) Dioxylat des L(+)N,N-Dimethyl-N,N-bis-(l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2j-äthylendiamins.

   Anspruch 7) Di- ρ - toluolsulfonat des L(+)N,N-Dimethyl-N,N- bis-0-) 3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2}-äthylendiamins.

   Anspruch 8) Di - 5 - sulfosalicylat des L(+)-N,N-Dimethyl-N,N-bis-fi-(3,4,5-Trimethoxybenzoyloxy)-butyl-2-J äthylendiamins.

   Anspruch 9) Dihydrochlorid des L(+)N,N-Dimethyl-N,N^bIs-Cl-(3,4,v5-Trimethoxybenzoyloxy\-butyl-iJ-äthylendiamins.

   Anspruch 10) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach

   Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß das optisch aktive N,NiDialkyl-N,N-bis-(l-hydroxybutyl-2) ethylendiamin mit aromatischen Säuren oder deren Derivaten in der Karboxylgruppe, der allgemeinen Formel: ...3

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   JS -

   (i)

   in welcher:

   R" - r"' OCH₃, OC₃H₅ bedeutet, wobei R' - H, oder r' -H bedeutet und R" sowie R^;" -OCH₃O, - OCH₃ bedeuten, oder R¹- R¹¹ « R'" OCH₃, OC₃H₅ bedeuten,
   Z - CH,CL,Br,OC H₀ - (n-1,2,3,4) bedeutet - verestert wird und das Reaktionsprodukt in physiologisch verträgliche ebenfalls optisch aktive Salze z.B. mit organischen, Aryl-(Alkyl)-karbonsäuren oder Aryl(Alkyl-) sulfonsäuren übergeführt wird.

   Anspruch 11) Verfahren nach Anspruch Io dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung, mit Hilfe von Säurechloriden oder Säurebromiden von Säuren der Formel 2 in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin, N-Methylpiperidin in einer dem Chlorid oder Bromid äquivalenter Menge in inerten Lösungsmitteln mit einem Siedepunkt zwischen 50⁰C - 140⁰C wie Dioxan, Benzol, Toluol - durchgeführt wird.

   Anspruch 12) Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, daß man die Veresterung von optisch aktiven Derivaten des Ä'thylendiamins mit Hilfe von Estern

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   niedriger Alkohole mit Säuren der allgemeinen Formel 2, unter Zusatz kleiner Mengen von Alkalialkoholaten durchführt und den gebildeten niedrigeren Alkohol während der Reaktion entfernt.

   Anspruch 13) Arzneimittel enthaltend nach den Ansprüchen 1 oder 10 hergestellte Verbindungen sowie pharmazeutisch zulässige Trägersubstanzen.

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