DE2130303C - N Phosphorylbiguamde und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
N Phosphorylbiguamde und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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- DE2130303C DE2130303C DE19712130303 DE2130303A DE2130303C DE 2130303 C DE2130303 C DE 2130303C DE 19712130303 DE19712130303 DE 19712130303 DE 2130303 A DE2130303 A DE 2130303A DE 2130303 C DE2130303 C DE 2130303C
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Description
P-NH-C-NH-C-N 111 . R ein Wisserstoffatom und R2 die Benzyl-,
/P :: ■ l0 J? d"h ,R', oder ---Furfurvigruppe bedeutet oder R1
NaOO NH NH R2 OcIo^."zusammen mit 'dem Stickstoffatom den
MorphSlino^bHden ^n ^^ { ^^
in der R1 ein Wasserstoffatom und R2 die Benz\l-. Die Ucriwuc . Bi-uanids der allgemeinen
Cyclohexyl-oder 2-Furfur\lgruppe bedeutet oder i? durch Koniiensaiui . - -
RJ und R2 zusammen mil dem Stickstoffatom Forme! R)
den Morpholinorest bilden. /
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Ge- __ ^ _c_N (Hl
halt an einer Verbinduns na'h Anspruch 1. ";N L N^
NH NH R2 in der
R1 /
Die Erfindung betrifft neue N-Phosphorylbiguanide 25 - N
und diese enthaltende hypoglycämische Arzneimittel. \
Die hypoglycämische Wirkung bestimmter Guanidine R2
ist bereits bekannt, die aktivsten Verbindungen haben Bedeutuna wie in der Formel 1 hai mit
jedoch eine beträchtliche Toxmtet. die um so schad- die gleiche ^uuin Gegenwart Von i.tra-
hcher ist, als sie in langdauernden Kuren verwendet ,0 ^ ^χ^Β Aikaif und anschiietvnde
werden. cniui ,,..j__, «ΐι·« Hes so erhaltenen Di-
Ziel der Erfindung ist es. Produkte mir einem gü.i- katS51 n s™Jh"*ho"rtibrauInids. beispielsweise nach
stieu-en chemotherapeutischen Koeffizienten zu erhal- *0S>rJSn erhalten werden ·
ten. Dieses Ergebnis wurde dadurch erreicht, daß den folgenden Reaktionen erhalten werden.
A. Aralkvl-0 Aralkyl - O
■ p_H _ CC!, J^£H. P-CCI3 + H2O + NaCI
Aralkyl-O O Aralkyl-O O
B. Aralkyl-O .R·
P-CCl, + H1N-C-NH-C-N · (HCl)
/Ii l! Il x
Aralkyl-O O NH NH R2
Aralkyl-O . .Ri
NaOH Xp_NH-C-NH-C-N
■* CHCl3 + ClNa + H2O +
/ I! Ii Ii ν
Aralkyl-O O NH NH R2
Aralkyl-O R.
P —NH-C—NH-C—N
/Il Il Il \
Aralkyl-O O NH NH R2
NaO R,
2 NaOH \ /
P —NH-C—NH-C—N + 2H2O + 2 Aralkyl —H
2H2 /Il Il Il \
NaO O NH NH R2
Die in der Reaktion A vei vendeten Diaralkylphosphite
können in dem Anlkern substituiert oder
nicht substituiert sein, man kann beispielsweise die
Phosphite von Dibenzyl. Di-p-meihuxy benzyl. Dim-methylbenzyl.
Di-p-c'hlorbenzyi. Di-p-brombenzyl und Di-p-nitrobenzyl verwenden.
Die folgenden Beispiele, in denen die Teile auf das Gewicht bezogen sind, sollen die Erfindung erläutern.
a. Herstellung von Nj-Furfurylbiguanidhydrochlorid
In eine mit einem Rührer versehene Vorrichtung gibt man 97 Teile 2-Furfuryiamin und 200 Teile
Wasser, dann langsam unter Rühren 90 Volumteile Chlcrwasserstoffsäure [d = 1.19). Man dampft das
Wasser unter vermindertem Druck ab. das Furfurylaminhydroch'orid
kristallisiert aus. Man gibt anschließend S4 Teile Dicyandiamid zu und bringt die
Reaktionsmasse durch 1 stündiges Erwärmen auf 160 C zum Schmelzen. Die geschmolzene Masse wird in
5(X) Volumteilen siedendem Isopropanol aufgenommen. Man filtriert. Nach dem Abkühlen und Reiben
erhält man ein Rohprodukt, das durch Auflösen in siedendem Äthanol, Filtrieren, Eltfärben mit Aktivkohle,
erneutes Filtrieren und Ausfällen durch Isopropyläther
kristallisiert wird. :^)as erhaltene kristallisierte
Produkt hat einen Schmelzpunkt \on 162 bis 163 C.
b. Phosphorylierung des i ^-F'irfurylbiguanidhydrachlorids
In eine mit einer Rühreinrichtung versehene Apparatur
gibt man 43.5 Teile Furfurylbiguanidhvdrochlorid und 200 Teile Wasser. Zum Auflösen rührt
man. dann gibt man 340 Volumteile Tetrachlorkohlenstoff und 170 Volumteile31 %iges Dibenzylphosphit
zu. Man kühlt auf + 10 C ab. gießt dann unter heftigem Rühren innerhalb von 5 Minuten 240 Volumteile
einer 2,5 η-Lösung von Natriumhydroxyd zu. Die Temperatur steigt auf +30 C, man kühlt auf + 20 C.
Man setzt das Rühren noch 5 Stunden lang fort, wobei man, falls erforderlich, die Alkalinität durch
Zugabe der minimalen Menge an 2,5 n-Natronlauge aufrechterhält. Am folgenden Morgen filtriert man.
dekantiert, wäscht die organische Schicht mit Wasser bis zur Neutralität. Per Tetrachlorkohlenstoff wird
durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt Der Rückstand, der 130Teile wiegt, wird beim
Sieden in 130 Teile Äthylacetat aufgenommen. Man filtriert und gibt Isopropyläther zu, bis eine Trübung
auftritt. Man erhält eine Masse, die langsam kristallisiert. Nach 2tägiger Aufbewahrung im Kühlschrank
filtriert man, wäscht mit einer Äthylacetat-Isopropyläther-(l/l,5)-Mischung und trocknet bei 60 C im
Trockenschrank. Das Produkt wird durch Auflösen beim Sieden in zwei Volumina Äthylacetat, Filtrieren
und Kristallisieren durch Abkühlen im Kühlschrank innerhalb von 2-1 Stunden nach dem Reiben umkristallisien.
Der Schmelzpunkt des umkristallisierten Produktes beträgt 99 bis 101 C.
Analyse von N^-Dibenzyloxyphosphoryl-Nj-furfurylbiguanid.
Berechnet: C 57.14. H 5.44. N 15.87. P 7.03:
eeftinden: C 57.34 bis 57.39. H 5.65 bis 5.80.
N 15.58 bis ! 5.56. P 7.05 bis 7.26.
eeftinden: C 57.34 bis 57.39. H 5.65 bis 5.80.
N 15.58 bis ! 5.56. P 7.05 bis 7.26.
IC
c. Herstellung des Dinatriumsalzes von
N,-Phosphoryl-N,-furfur\ !biguanid
N,-Phosphoryl-N,-furfur\ !biguanid
is Man erhält dieses Salz durch hydrierende Spaltung
des Dibenzyloxyphosphorvloerivats in Äthanol bei
50 C in Gegenwart der theoretischen Menge an Nalriumhydroxyd. wobei als Katalysator Palladium
auf Aktivkohle verwendet wird.
In eine mit einer Rühreinrichtung versehene Apparatur
gibt man 53 Teile Palladiumkohle mit 10% Palladium, dann 53 Teile des Dibenzyloxyphosphorylderivats
von Furfurylbiguanid. das vorher in einer Mischung aus 240 Volumteilen absolutem Äthanol
und 240 Volumteilen einer 1 η-Natriumhydroxydlösung
suspendiert worden ist. Unter ständigem starkem Rühren leitet man einen Wasserstoffstrom ein
bis die Absorption aufhört. Während dieser Zeit wird die Apparatur in der Weise gekühlt, daß die
Innentemperatur 28 C nicht übersteigt. Der Inhalt der Apparatur wird filtriert, und die Paliadiumkohie
wird mit Äthanol von 50 C gewaschen. Bei einem Lösungsvolumen von 620 Teilen fällt man das Dinatriumsalz
durch Zugabe von 3100 Volumteilen absolutem Äthanol aus. Nach 24 Stunden im Kühlschrank
scheidet sich ein Niederschlag ab. Man dekantiert dann die Mutterlaugen und nimmt unter
Rühren mit 500 Volumteilen Isopropanol auf. Nach 48stündigem Aufbewahren im Kühlschrank erhält
man schöne Kristalle, die man filtriert, mit Isopropanol
wäscht und unter Vakuum trocknet bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält das wasserfreie Dinatriumsalz
in einer Menge von 28,5 Teilen. Ausbeute
Analyse:
Berechnet
gefunden .
Berechnet
gefunden .
. C 27,54, H 3,28. N 22,95. P 10,16:
. C 28,34. H 4.79. N 23,30, P 10.12.
Beispiele 2 bis 4
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 stellt man die N5-Di-benzyloxyphosphorylderivate der N11-P-OXapentylen)-,
Nj-Cyclohexyl-, Ν,-Benzylbiguanide her,
deren Schmelzpunkte 115 bis 116 C. 154 bis 156 C
bzw. 98.5 bis 99,2"C betragen. Durch hydrierende Spaltung (Hydrogenolyse) liefern diese phosphorylierten
Biguanide jeweils Produkte der folgenden Formeln:
CH2
CH2
/
CH2-CH2
CH2-CH2
ONa
Ν—C—NH- C—NH- P
Ν—C—NH- C—NH- P
Il Il 1 \
NH NH 0 ONa
2H2O
CH- -CH2 ONa
CH2 C H -- NH-C NH-C ■- NH- P ■ H2O
ΓΗ,-CH, NH NH O ONa
ONa
CH, - NH C -NH C- NH-P · H2O
Nil NH O ONa
!η der nachfolgenden Tabelle, die .!ie tiruehni-se
der Elemcniaranahse der Produkte ι Λ ι. iBi und (C)
/usammenfaLU. bezeichnet »e·· und -i.·· '»errechne!"
b/v,. »gefunden··.
P-filukr <' . H" i. W-
A e 21.75 C4.X3 e2l.l:
g 2O.X2 g 4.46 g21.*:'
B e 29.54 e 5.54 e 21.5; ι
t 2 29.X6 a (1.12 e 21.20
C e 32.43 e 4.20 e 21.02
e?l.si vj 5.18 ε 21.62
P-.
KU)I 9.36 9.54 9.95 9.31 9.10
Toxikologische und pharmakologisehe Eigenschaften I. Toxi/uät
Die akuten Toxizitäten der Produkte
Dinatriumsalz von N5-Phosphor\I Ν,-furfuryl-
biguanid (Beispiel 11
Dinatriumsalz von Ν,-Phosphoryl-N, ,-(3-oxa-
Dinatriumsalz von Ν,-Phosphoryl-N, ,-(3-oxa-
pentvlen (-biguanid (Beispiel 2)
Dinatriumsalz von NVPhosphoryl-NVcyclo-
hexylbiguanid (Beispiel 3) Dinatriumsalz von N5-PhosphoryI-N,-benzylbiguanid
(Beispiel 4)
wurden beispielsweise bei der Maus CD 1 (Charles RIVER) auf intra\enösem und oralem Wege untersucht.
Die Produkte wurden in Lösung in der physiologischen Lösung im ersten Falle und in wäßriger
Lösung im zweiten Falle in einer Menge von 1 ml 20 g Körpergewicht verabreicht.
Die DL50-Werte. die nach 3tägiger Beobachtung
nach der kumulativen Quantalmethode errechnet wurden, sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Produkt | To\i7itat 1. V |
Maus P '"■ |
Dinatriumsalz von N5-Phos- | atoxisch | |
phoryl-N,-furfurylbiguanid | 490 | 900 |
Dinatriumsalz von N5-PhOs- | atoxisch | atoxisch |
phoryl-N, !-(3-oxa-penty- | 800 | 900 |
len !-biguanid | ||
Dinatriumsalz von N5-Phos- | atoxisch | |
phoryl-N, -cyclohexyl- | 490 | 900 |
biguanid |
Dinatriumsalz vor. NrPhosphor\I-N,-ben/>
!biguanid
Nj-FurfurUbiguanid-ihydr.
chlorid)
255
64
64
Mau-P >>
etwa
4"
II. Hvpoglycamische Aktivität
J5 Die hvpiiglycämiNchf Aktivität wurde bei der
männlichen Ratte CD (Charles RIVER) mit einem Gewicht von 200 bis 25Og untersucht, bei der der
Blutzuckerspiegel vor und ..ach 4t;igiger täglicher
Behandlung auf oralem Wege kontrolliert wurde. Die Serumülukose wurde nach der Methode \on W. S
Hoffmann. J. Biol. Chem.. 120. 51 (1937). bestimmt.
Zum Beispiel wurden die folgenden Punkte in einem Dotierungsbereich zwischen 100 und 4(XImg
kg p. o. untersucht, und die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in °-o Änderung des Blutzuckerspiegels
der behandelten Tiere im Verhältnis zu demjenigen der Vergleichstiere im Augenblick tier Kontrolle
ausgedrückt. In der nachfolgenden Tabelle sind die hypoglycämischcn Aktivitatskoeffizienten zu linden:
Produkt
Dosis
Dinatriumsalz von N5-Phospho- j
ryl-N,-furrurylbiguanid 400
ryl-N,-furrurylbiguanid 400
Dinatriumsalz von N5-Phospho-
r\l-N,-cyclohcxy]biguanid . .. . j 400
Dinatriumsalz von N5-Phosphoryl-Npbe^zylbiguanid
400
Ν,-Furfurylbiguanidhydrochloiid | 300
Hvpo-
iihcä-
mi>chc
Akti\itiil
-13
-10
-43
-10
-43
-27
55
Demnach ist das N^Furfurylbiguanid etwa 8mal toxischer als N5-Phosphoryl-N1-furfuryl-biguanid
und ist jedoch nur etwa 2mal aktiver als das zuletzt genannte Produkt.
Therapeutische Anwendung
Die erfindjngsgemäßen Produkte können in der
Humantherapie für die Behandlung aller Formen von Diabetes oral oder in Form von injizierbaren
Lösungen verwendet werden. Die Dosierung kann zwischen 100 und 2000 mg pro Tag, je nach dem
Produkt und der Verabreichuncsart. variieren.
Claims (1)
1.N- Phosphorvlbitiuan-.de der allgemeinen _
Forme! ' ~ ? P_ NK-C-NH C N. U
NaO R, NaO O NH NH ^R2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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FR7022648 | 1970-06-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2130303A1 DE2130303A1 (de) | 1971-12-30 |
DE2130303C true DE2130303C (de) | 1973-05-17 |
Family
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