DE2758405A1 - Arzneimittelzubereitung, enthaltend 1,2,3,3a,4,5-hexahydrocanthinderivate - Google Patents

Arzneimittelzubereitung, enthaltend 1,2,3,3a,4,5-hexahydrocanthinderivate

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DE2758405A1
DE2758405A1 DE19772758405 DE2758405A DE2758405A1 DE 2758405 A1 DE2758405 A1 DE 2758405A1 DE 19772758405 DE19772758405 DE 19772758405 DE 2758405 A DE2758405 A DE 2758405A DE 2758405 A1 DE2758405 A1 DE 2758405A1
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radical
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compounds
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Jacques Georges Maillard
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Laboratoires Jacques Logeais SA
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/16—Peri-condensed systems

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

VON KREISLER SCHONWALD MEYER EISHOLD FUES VONKREISLER KELLER SELTING
PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreislei i~ 1973
Dr.-Ing. K. Schönwald, Köln Dr.-Ing. Th. Mey<.-r, Köln Dr.-Ing. K. W. Eijhold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreislur, Köln Dipl.-Chem. Carola Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selling, Köln
5 KÖLN 1
(JtICIlMAlJl-IIlAU!, AM HAUMCAMNMOI
27;t2.77 AvK/IM
Laboratoires Jacques Logeais, 71 Avenue du General de Gaulle Issy-les-Moulineaux, Frankreich
Arzneimittelzubereitung, enthaltend 1,2,3,3a,4,5-Hexahydrocanthinderivate
-· 0 9 8 ? β /. Π R 7 f
I M-. i?!H7 t.:.. ! 1- ■ :·
2758Λ05
Die Erfindung betrifft neue Arzneimittelzubereitungen auf Basis von Derivaten von 1,2,3,3a,4,5-Hexahydrocanthin.
Die Arzneimittelzubereitungen gemäß der Erfindung haben insbesondere eine vasodilatatorische Wirkung und enthalten als Wirkstoff ein Derivat von 1,2,3,3a,4,5-Hexahydrocanthin der Formel
(D
in der X-1 und X- gemeinsam ein Sauerstoffatom darstellen
HR
und einzeln für ^ oder ^1 3 stehen, wobei R-
ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, ein Alkinylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, ein Alkarylrest mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkvlrest oder ein Arylrest ist, R- ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkenylrest mit 2 bis 6 C-Atomen oder ein Alkinylrest mit 2 bis 6 C-Atomen und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel -CHpOH ist, oder ein Salz dieses Deri- ' vats mit einer pharmakologisch unbedenklichen Säure ins- ' besondere in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenkliehen Hilfsstoff.
Als Salze kommen insbesondere die mit Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, 4,4'-Methylen-bis(3-hydroxy-2-naphthoe-
209828/nR7c
A -S
säure)(acide pamoique), Essigsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Asparaginsäure und Citronensäure gebildeten Salze in Frage.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen vasodilatatorisehe Eigenschaften auf, die sich insbesondere im Cere- bralbereich auswirken und in der Therapie zur Verbesserung der Sauerstoffversorgung der Gehirnzellen und zur Psychostimulation verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) sind neu mit Ausnahme der Verbindung der Formel (I)9 in der X^ und X- für O, R1 für CH- und R- fur H stehen, und die von W. Zeiger ("The synthesis of canthiphytine", Dissertation an der Universität Pennsylvania 1972) beschrieben wurde. Diese Dissertation beschreibt jedoch keine Anwendungen des Produkts.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
(II)
I1V
R3HgX
809828/0676
2758A05
(VI)
Die Verbindungen der Formel (I) werden beispielsweise aus l,2,3,3a,4,5-Hexahydro-6-canthinon (II), R2 = H), das von G.Hahn und A.Hansel in Chem.Ber. 71 (1938) 2163 beschrieben wurde, oder aus dem in 2-Stellung substituierten Derivat (R2 = CH2OH) hergestellt.
Beispielsweise wird zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), in der X^X2 = 0 (III), eine Verbindung der Formel (II) mit einem Halogenid der Formel R..X nach üblichen Verfahren insbesondere in einem Alkohol oder einem polaren Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Gegenwart eines Säureakzeptors, z,B» eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder -hydroxyds oder einer organischen Base umgesetzt. ;
Die Verbindungen der Formel (III) können in Verbindungen der Formel il), in <ier X1X? = ■""" {Verbindungen der ,
Formel (V)) durch Umsetzung mit einer Organomagnesium- j verbindung R-MgX unter den für Grignard-Reaktionen üb- . liehen Bedingungen, insbesondere in wasserfreiem Äther unter Kühlen umgewandelt werden. !
Die Verbindungen der Formel (I), in der X^X können durch Reduktion von Verbindungen der Formel (III) (Verbindungen der Formel VI) mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird durch
309828/0676
die folgenden Beispiele beschrieben.
Beispiel 1
Herstellung einer Verbindung der Formel (III), in der
-CH2CHeCH2,
H, Hydrochlorid
11,3 g (0,05 Mol) 1,2,3,3a,4,5-Hexahydro-6-canthinon (Formel II, R2 » H) und 6,7 g (0,055 Mol) Allylbromid werden in 100 ml Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit 4,7 g (0,055 Mol) Natriumbicarbonat 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Nach der Abkühlung wird das unlösliehe Produkt abgenutscht, mit Wasser gewaschen und in einem Gemisch von 120 ml Äthanol, 10 ml 2,5n-HCl und 50 ml Wasser heiß gelöst. Nach der Filtration einer geringen' Menge unlöslicher Stoffe wird das Filtrat gekühlt, Die hierbei gebildeten Kristalle werden abgenutscht, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Hierbei werden 5,2 g Produkt vom Schmelzpunkt >26O°C erhalten. Ausbeute 34%. Schmelzpunkt der Base 144°C.
Elementaranalyse für
• Γ* 14 u Λ Uf* ι Beispiel 2 Berechnet Gefunden
C % 67,43 67,1
Η% 6,32 6,35
N % 9,25 9,35
ci% 5,28 5,35
Herstellung der Verbindung der Formel (III), in der
CH
H, Hydrochlorid.
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt. Schmelzpunkt 26O°C. Elementaranalyse für C. ,.Η-,-Ν
HCl % Berechnet Gefunden
C % 65,09 64,9
H % 6,19 6,2
N L« 10,12 10,05
Cl 12,81 12,7
309828/067f>
Beispiel 3
Herstellung der Verbindung der Formel (V), in der R,- — CH^, R ~ =■ H, R « = CH-*
Eine Lösung von Methylmagnesiumjodid wird aus 7,5 g (0,3 g-Atom) Magnesium und 43,8 g (0,3 Mol) Methyljodid in 100 ml Äther hergestellt. Dieser auf -2°C gekühlten Lösung werden unter strömendem Stickstoff 23 g (0,096 Mol) 3-Methyl-l,2,3,3a,4,5-hexahydro-6-canthinon (gemäß ι Beispiel 2 hergestellt) als Lösung in 150 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -2° und +30C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0°C und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 00C gekühlt und mit 120 ml einer wässrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert. Das Produkt wird mit Tetrahydrofuran extrahiert und nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus Äthylacetat umkristallisiert. Hierbei werden 5 g Produkt erhalten. Ausbeute 20%. Schmelzpunkt ' 214°C.
Elementaranalyse fur ^-..gHp^NpO Berechnet Gefunden 85
C % 74,96 74, 85
H % 7,86 7, 95
N % 10,93 10, 4
0 % 6,24 6,
Beispiel 4
Herstellung der Verbindung der Formel (V), in der
R-j = CHo, Rp = H, Ro = CpHj-.
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise aus Äthylmagnesiumjodid hergestellt. Schmelzpunkt 2O4°C.
30 Elementaranalyse für C-.~HO<
O Berechnet Gefunden
C % 75,52 75,45
H % 8,20 8,30
N % 10,36 10,3
O % 5,92 6,0
809828/067b
Beispiel 5 Herstellung der Verbindung der Formel (V), in der
CH
H, R
-CH2CH
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise aus Allylmagnesiumjodid hergestellt. Schmelzpunkt 21O°C. Ausbeute 40%.
Elementaranalyse für
"C HNO Berechnet Gefunden
C1 j 76,53 76,4
H , I 7,85 7,75
N j I 9,92 9,85
0 j k 5,66 5,8
Beispiel 6
Herstellung der Verbindung der Formel (VI), in der
CH
H.
13,8 g (0,05 Mol) 3-Methyl-l,2t3t3av4f5-hexahydro-6-
canthinonhydrochlorid (Formel III, R » CH3; R2 - H) werden in 200 ml Äther suspendiert und zu 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid gegeben, das in 200 ml wasserfreiem Äther suspendiert ist. Unter Rühren wird das Gemisch 2 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, gekühlt und durch Zusatz von 11 ml wässriger gesättigter Natriumchloridlösung hydrolysiert· Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Äthylaoetat umkristallisiert. Hierbei werden 7,7 g Produkt vom Schmelzpunkt 116°C erhalten. Ausbeute 68%.
Elementaranalyse für
Berechnet Gefunden
C % 79,60 79,5
H % 8,01 7,95-
N % 12,37 12,4
809828/0676
AO
Beispiel 7
Herstellung der Verbindung der Formel (III), in der R1 » nC3H7; R2 = H.
Die Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt. Schmelzpunkt 115°C.
Elementaranalyse für C1-Hp, ,N2O 8 Berechnet Gefunden ,15
C der % 76,09 76 ,3
H % 7,51 7 ,45
N % 10,44 10 ,9
O % 5,96 5
Beispiel in der
Herstellung der Verbindung Formel (III),
R1 = IsO-C4H9; R2 = H.
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aus Isobutylbromid, jedoch unter Verwendung von Dimethylformamid (200 ml) an Stelle von Äthanol und von t-Butylamin an Stelle von Natriumbicarbonat hergestellt. Das nach dem Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wird in Isopropanol kristallisiert. Schmelzpunkt 117°C.
' C18H22N 2° Berechnet Gefunden
c 1 76,55 76,48
H % 7,85 7,76
N % 9,92 9,82
0 % 5,66 5,77
Beispiel 9
Verbindung der Formel (III), in der R1 = -CH2CH=CH -CH, R2 » H, Hydrochlorid
Die Verbindung wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt. Schmelzpunkt 254°C (Zers.).
809828/0676
Elementaranalyse für
Berechnet Gefunden'
C % 68 ,23 68 ,19
H % 6 ,68 6 ,63
Cl % 11 ,19 11 ,1
N % 8 ,84 8 ,79
O % 5 ,05 5 ,07
Beispiel 10
Verbindung der Formel (III), in der R1 » -CH2-CsCH; R2 = H, Hydrochlorid, mit 0,5 H2O kristallisiert.
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise hergestellt. Schmelzpunkt 245°C (Zers.).
Elementaranalyse für
.HCl. OO
, 5
Berechnet Gefunden
Beispiel • 11 C % 65,90 65,82 I
der Formel (III), in H % 5,85 5,68
C1% 11,45 11,40
N % 9,O4 8,98
Verbindung der R1 =
R2 - CH2OH
Diese Verbindung wird auf die in Beispiel 8 beschriebene Weise hergestellt. Schmelzpunkt 176°C.
Elementaranalyse für ^18H18
2 % Berechnet Gefunden
C % 73,45 73,30
H % 6,16 6,17
N % 9,52 9,50
0 10,87 10,92
Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen
und pharmakologischen Untersuchungen genannt. Diese Ergebnisse veranschaulichen die wertvollen Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I), auf Grund derer sie wertvoll in der Therapie sind. !
1) Akute Toxizität: Die Verbindungen der Formel (I) haben eine verhältnismäßig geringe Toxizität sowohl bei paren-
809828/Π676
teraler als auch oraler Verabreichung. In den meisten Fällen zeigen die bei hohen Dosen beobachteten toxischen Erscheinungen eine starke zerebrale Stimulation an. Die ermittelten DL^-Werte sind in der folgenden Tabelle genannt.
Bei Dosen, die keine toxischen Erscheinungen hervorrufen, ist das Verhalten der Tiere wenig verändert. Insbesondere bewahren die Tiere eine befriedigende Bewegungskoordination, l
2) Beim kardiovaskulären System weisen die Verbindungen der Formel (I) ein ganz besonderes Wirkungsprofil auf. Eine gewisse Zahl der Verbindungen hat die Eigenschaft, die Durchblutung der peripheren Gefäße stark ι und lang anhaltend zu steigern, ohne den systemischen Blutdruck wesentlich zu verändern. Parallel hierzu haben die Verbindungen der Beispiele 2 und 6 die Fähigkeit, \ die zerebrale Durchblutung beim Hund ganz erheblich zu steigern. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt.
3) Die Verbindungen der Formel (I) zeigen nahezu samt- . lieh eine starke Schutzwirkung gegen letale Wirkungen j der Hypoxie bei der Maus.Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt.
809828/0676
Bei DL50, mg/kg p.o. Schutz gegen Hypoxie bei p.o. prozen- Kardiovaskuläre Wirkungen (i Blutdruck Femoral- - .V.)
spiel Unterdruck* Dosis tualer Dosis" durch- Herz
Nr. i.p. i.p. prozen- mq/kq Schutz mg/kg fluß durch
»200 Dosis tualer 100 17 fluß
< 100 tng/kg Schutz 20 13 - -
1 » 200 40 21 — 0 -
2 33-100 (10 (34 0,25- 5 0
>200 ) 20 )36 7H30-170%)
(40 (60 - />(45-95%)
3 33-100 (10 (14 - -
>200 )20 )28 ^(jq 300%)
V 200 (40 (91 0
4 < 200 40 30 1-5 leichtV T leicht^
5 33-100 100-200 (20 11 1-5 r 0
)40 30 leichtV
6 33-100 100-200 (20 16 0,1 τ 1 leicht^ . T
> 200 )40 20 leicht*/"
7 > 200 ν 200 1 -5 0 T
9 > 200 20 7 1-5 Τ
10 > 200 (10 12 0
)20 42 2,5 leichttv»
"Der prozentuale Schutz stellt die Verlängerung der Überlebensdauer in % in angenommener Höhe dar (um 600 mm Hg erniedrigter Luftdruck, bezogen auf Normaldruck).
-yi-
Durch ihre psychostimulierenden Eigenschaften, ihre bemerkenswerten kardiovaskulären Wirkungen und ihre Wirkung gegen Hypoxie sind die Verbindungen der Formel I wertvoll für die Therapie peripherer und zerebraler Insuffizienz oder Durchblutungsstörungen.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Basen oder Salzen mit ungiftigen Säuren, in Form von : Tabletten oder Kapseln, die 5 bis 100 mg Wirkstoff enthalten, mit den üblichen Hilfsstoffen oder in Form von Salzen als Tropfen von trinkbaren Lösungen mit einem Wirkstoffgehalt von 5 bis 20% verabreicht werden. Die mittlere Tagesdosis beträgt 10 bis 200 mg.
Die Verbindungen der Formel (I) in Form ihrer Salze können auch als Injektionslösungen, die 5 bis 50 mg Wirkstoff in einem üblichen injizierbaren Lösungsmittel | enthalten, verabreicht werden. :
809828/0676

Claims (4)

Patentansprüche
1. Arzneimittelzubereitungen mit Insbesondere vasodilatatorischer Wirkung,enthaltend 1,2,3,3a,4,5-Hexahydrocanthinderivate der Formel
(I)
*a
In der X1 and X2 gemeinsam ein Sauerstoffatom bilden und einzeln für ^-R oder ^<^R3 stehen.
R3 ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkenylrest mit 2 bis € C-Atomen, ein Alklnylrest mit 2 bis 6 C-Atomen, ein Alkarylrest mit 1 bis 6 C-Atomen im Alkylrest oder ein Arylrest, R1 ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, ein Alkenylrest alt 2 bis 6 C-Atomen oder ein Alklnylrest mit 2 bis 6 C-Atomen und R2 «In Wasserstoff atom oder eine Gruppe der Formel -CH2GH ist, oder Salze dieser Derivate mit pharmakologisch unbedenklichen sauren Insbesondere in Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hllfsstoff.
2. Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daB sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthalten. In der X1 und X2 ein Sauerstoffatom sind, R1 ein Methylrest und R2 ein Wasserstoffatom
ist. ;
3. Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch ge- ; kennzeichnet, daB sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthalten. In der X1 und X2 jeweils für ein * Wasserstoff atom stehen, R1 ein Methylrest und R2 ein Wasserstoff atom 1st.
809828/0C78
ORIGINAL INSPECTED
4. Verbindungen der Formel (I) mit Ausnahme der Verbindung der Formel (I), in der X^X2 für O stehen, R1 für CH3 und R2 für H steht.
809828/0676
DE19772758405 1976-12-31 1977-12-28 Arzneimittelzubereitung, enthaltend 1,2,3,3a,4,5-hexahydrocanthinderivate Ceased DE2758405A1 (de)

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