CH638980A5 - Pharmazeutisches praeparat mit insbesondere diuretischer wirkung, enthaltend ein derivat des 2,4,7-triamino-6-phenylpteridins. - Google Patents

Description

638 980

2

PATENTANSPRÜCHE

]. Pharmazeutisches Präparat mit insbesondere diureti- stoffe 4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilsäure zusam-scher Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirk- men mit mindestens einer Verbindung der Formel I

OR

worin R einen Rest -S03M, wobei M für Wasserstoff oder ein pharmakologisch unbedenkliches Kation steht oder einen Rest R' bedeutet, wobei

R' für einen Rest -(CH)m-CH2-(Q)p-Ri, worin R! Was-

r2

serstoff, Methyl- oder Äthyl-, R2 eine CH-Gruppe, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Q Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest -NR3, wobei R3 die gleichen Bedeutungen wie R! besitzt oder Q zusammen mit dem Rest R,

15

20

CjlO Y'

(CHRo)v

I 8 -(ch2>z-Çh

(CHRp)w C(

l3; )0 Y*

ein Ammoniumion h

i

B^I

k.

R,

worin Y' die gleiche Bedeutung wie Y besitzt, R8 für Wasserstoff oder eine OH-Gruppe, v, w und z für 0,1 oder 2 stehen, oder o O

30

Z bildet oder Q R' für einen Rest -C-(CHR'8)S-C-Y", worin s 0,1,2 oder 3 bedeutet, und Rg und Y" die gleichen Bedeutungen wie Rs bzw. Y besitzen, steht oder R' für einen Rest zusammen mit R, einen Heterocyclus, bildet, wobei eZ für ein pharmakologisch unbedenkliches Anion steht, und m für 0,1,2 oder 3, p für 0 oder 1 steht oder R' für einen Rest

O II

-(CH2)„ CY, worin n 0,1,2,3 oder 4 bedeutet, und Y für eine -OH-Gruppe oder ein pharmakologisch unbedenkliches Salz davon oder für eine Gruppe -NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen, gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht oder für einen Rest -(0)r-R6, worin r für 0 oder 1 steht und R6 für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, oder für einen Rest-(CH2)q-R7, worin q für 0,1 oder 2 steht und R7 einen heterocyclischen Rest bedeutet, und deren formal durch Anlagerung einer Verbindung R',Z\ worin R', und Z' die gleichen Bedeutungen wie Rj und Z besitzen, gebildeten Ammoniumverbindungen, oder R' für einen Rest

NH

35

-NH-NH-C'

worin M Wasserstoff oder physiologisch unbedenkliches Kation bedeutet, sowie zusammen mit pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen enthält.

45 2. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, worin in der Verbindung der Formel IR die Bedeutung R' hat, und R' für einen Rest -(CH)m-CH2-(Q)p-R1 steht, worin R2 die r2

so Bedeutung CH, H oder C^-Alkyl hat und Q und R zusammen einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl, Morpholinyl- oder Pi-perazinylring bilden und m für 0,1,2 oder 3 und p für 1 steht.

3. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, worin

55 in der Verbindung der Formel IR die Bedeutung R' hat und R' für einen Rest

O

NH,

oder R' für einen Rest

60

steht, worin Y für

-(CH2)n-C-Y

-(CHA-R,

worin R"i die gleichen Bedeutungen wie R] besitzt oder R' für einen Rest n für 0,1,2, 3 oder 4 und q für 0,1 oder 2 steht und R7 einen es Morpholinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Piperazinyl-rest bedeutet, die über ein C-Atom oder ein N-Atom gebunden sein können, sofern im letzten Fall q nicht gleichzeitig null bedeutet.

3

638 980

4. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 zur parenteralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffe 4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranil-säure zusammen mit mindestens einer Verbindung der Formel I sowie zusammen mit pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen enthält.

5. Pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1 zur intravenösen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffe 4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranil-säure zusammen mit mindestens einer Verbindung der Formel I sowie zusammen mit pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen enthält.

6. Pharmazeutisches Präparat gemäss Ansprüchen 1,4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass es 4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthraniIsäure zusammen mit dem Schwefelsäurehalbester des 2,4,7-Triamino-6-p-hydroxyphenyl-pteridins und/oder deren pharmakologisch unbedenklichen Salze enthält.

7. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass es 4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoylanthranilsäure zusammen mit der Verbindung der Formel I im Gewichtsverhältnis 1 : 2 bis 3 : 1 enthält.

Zur raschen Entwässerung bei Ödemzuständen hat sich der Wirkstoff Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoyl-anthranilsäure) in der ärztlichen Praxis sehr gut bewährt.

Furosemid wird vor allem bei Flüssigkeitseinlagerungen im Gefolge von Herzinsuffizienz, Leberzirrhose und nephrotischem Syndrom angewendet. Bei intravenöser Applikation bewährt es sich auch in der Therapie von Lungen-und Hirnödemen. Furosemid wird intravenös gegeben, wenn eine sehr rasche Entwässerung erwünscht ist oder wenn die perorale Applikation nicht möglich ist. Die Kaliumausscheidung steigt unter Furosemid. Bei Anwendung von Furosemid ist es oft notwendig, Kaliumverluste durch gesteigerte perorale Zufuhr zu ersetzen. Unter dem Gesichtspunkt des Kaliumverlusts ist die Kombination des Furosemids mit kaliumretinierenden Aldosteronantagonisten oder Triameteren naheliegend. (Vgl. O. Schück und J. Stffbrnâ, Taschenbuch der Direktika-Therapie, S. 87-92, Urban & Schwarzenberg, München, Berlin, Wien, 1971).

Untersuchungen über Kombinationen des Furosemids mit Quecksilber-, Thiazid-, Hydrothiazid- und Disulfon-amidiuretika ergaben hinsichtlich des diuretischen und salu-retischen Effekts eine additive Wirkung.

Auch Kombinationen mit Etacrynsäure [2,3-Dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-pheno-xy]-essigsäure steigert den Effekt, wenn beide Diuretika in submaximal wirksamen Dosen verabreicht werden.

In der therapeutischen Praxis besteht ein Bedarf an wirksamen Mitteln zur raschen Einleitung einer forcierten Diure-se. Bislang wird für diesen Zweck überwiegend Furosemid als «high ceiling diuretic» angewandt. Thiazid-Diuretika, die zur Gruppe der «low ceiling diuretics» gehören, sind weder monotherapeutisch noch als Kombinationspartner zur Einreichung einer forcierten Diurese geeignet.

Die Kombination des Furosemids mit Triamteren hat zwar den Vorteil, dass dem Kaliumverlust (als Konsequenz der Verwendung von Furosemid) entgegengewirkt wird, sie eignet sich aber nicht zur intravenösen Verabreichung.

Es wurde gefunden, dass sich ein pharmazeutisches Präparat, das Furosemid (4-Chlor-N-furfuryl-5-sulfamoyl-anthranilsäure), und eine oder mehrere Pteridinverbindun-

gen der allgemeinen Formel I gemäss Patentanspruch 1 als Wirkstoffe enthält, hervorragend zur raschen Einleitung bzw. Durchführung einer Diurese eignet, insbesondere bei intravenöser Verabreichung. Besonders hervorzuheben ist die Kombination des Furosemids mit dem Schwefelsäurehalbester des 2,4,7-Triamino-6-p-hydroxyphenylpteridins und den physiologisch unbedenklichen Salzen desselben, beispielsweise die nicht giftigen Metallsalze, wie die Alkali- und Erdalkalisalze, insbesondere das Natrium- und Kaliumsalz, ferner Ammoniumsalze, insbesondere substituierte Ammoniumsalze, wie die Salze von niederen Trialkylaminen, insbesondere Triäthylamin und Trimethylamin, von Niederalkylpiperidinen, wie N-Äthylpiperidin, von Procain, von Alkanolaminen, wie Diäthylaminoäthanol, Dimethyl-aminoäthanol, Cholin u.a.

Unter einem niederen Alkylrest seien primär diejenigen Reste verstanden, die die Wasserlöslichkeit nicht spürbar herabsetzen, in erster Linie demnach Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu 2 Kohlenstoffatomen.

Diese Verbindungen sind aus der DE-OS 2 614 738 zum Teil bekannt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R die Bedeutung R' hat, sind Gegenstand der deutschen Patentanmeldung P 2 700 073. Auch die Kombination des Furosemids mit den Pteridinverbindungen der allgemeinen Formel I, gemäss Patentanspruch 1, worin R die Bedeutung R' hat, ist von besonderem Interesse.

Die erfindungsgemässe Kombination ist wirkungsmässig den bekannten pharmazeutischen Präparaten überlegen, insbesondere gestattet sie die rasche Einleitung und Durchführung einer Diurese, ohne das auf vermehrte Kaliumausscheidung zurückzuführende therapeutische Risiko, das bisher als sehr schwerwiegend empfunden wurde.

Die Wirkung der erfindungsgemässen Kombination übertrifft auch die der einzelnen Wirkstoffkomponenten.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate enthalten in der bevorzugten Ausführungsform Furosemid und die Pteridinverbindung der allgemeinen Formel I im Gewichtsverhältnis 1 :2 bis 3 : 1. Die Dosierungen bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten richten sich nach Art und Schwere der Erkrankung, Alter und Disposition des Patienten, sowie den üblicherweise zu berücksichtigenden individuellen Faktoren. Zweckmässigerweise wird die Dosierung so bemessen sein, dass sich nach Verabreichung der erfindungsgemäss kombinierten Pharmaka pro Applikationseinheit (Ampulle) derselbe natriuretische Effekt einstellt wie bei Monotherapie mit Furosemid und gleichzeitig eine kaliumneutrale Diurese erreicht wird. Normaldosierungen, die diesen therapeutischen Effekt hervorrufen, enthalten z.B. bis zu 20, in der Regel um 15 mg Furosemid und 10 bis 30 mg der Verbindung der allgemeinen Formel I, vorzugsweise des Schwefelsäurehalbesters des 2,4,7-Tri-amino-6-p-hydroxyphenylpteridins und der davon abgeleiteten, physiologisch unbedenklichen Salze.

Die neuen pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise hergestellt werden und sie können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Die bevorzugte Verabreichungsform ist parenteral, jedoch soll eine orale Verabreichung nicht ausgeschlossen werden.

Für die besonders bevorzugte intravenöse Verabreichung können geeignete Applikationsformen wie folgt gewonnen werden:

Herstellung einer für intravenöse Verabreichung geeigneten Applikationsform der erfindungsgemässen Kombination des Schwefelsäurehalbesters des 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxy-phenyl)-pteridins mit Furosemid.

20 mg 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridin-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

638980

Schwefelsäurehalbester werden mit 0,6 ml einer 0,1 molaren Lösung von 2-Methylamino-äthanol (0,00006 Mol) versetzt und mit 50%igem wässrigen Polyäthylenglykol 400 auf ein Volum von 4 ml aufgefüllt. Zu der entstehenden klaren Lösung werden 15 mg Furosemid zugegeben, die vollständig in Lösung gehen. Sofern die verwendeten Lösungen steril waren und steril gehandhabt werden, ist die angefertigte Lösung unmittelbar zur intravenösen Applikationsform geeignet.

Der Schwefelsäurehalbester des 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridins und die physiologisch unbedenklichen Salze davon können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R die Bedeutung R' hat, kann auf an sich bekannte Weise erfolgen, beispielsweise a) durch Umsetzung der Verbindung 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin mit einer substituierten Phenylaceto-nitrilverbindung der allgemeinen Formel III

N=C _ CH0 -/ \ - OR'

2 \ / 113

worin R' die im Anspruch 1 bezeichnete Bedeutung besitzt, oder als ein weniger allgemein anwendbares Verfahren b) durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV

XR' IV

worin R' die im Anspruch 1 bezeichnete Bedeutung besitzt und worin X für einen als Austrittsgruppe bei der Acylie-rung/Alkylierung wirkender Rest, vorzugsweise Chlor,

Brom bedeutet oder XR' für ein den Rest R' übetragendes Säureanhydrid steht mit einem geeigneten Salz des 2,4,7-Tri-amino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridins, beispielsweise dem Natrium-, Kalium- oder einem geeigneten inerten Ammoniumsalz, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säureakzeptoren oder ausgehend vom 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxy-phenyl)-pteridin durch Kondensation mit einer Verbindung der Formel IV, die eine -COOH-Gruppe enthält mit Hilfe eines Kondensationsmittels, beispielsweise Dicyclohexyl-carbodiimid (DCC) in an sich bekannter Weise.

Die Wahl des zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R die Bedeutung R' hat, zu verwendenden Verfahrens und der Reaktionsbedingungen wird u.a. von Überlegungen, betreffend die relative Zugänglichkeit der jeweiligen Ausgangsprodukte der Formeln III und IV, sowie die Wahrscheinlichkeit der Bildung von Nebenprodukten (z. B. durch Reaktion der Aminofunktionen) und Leichtigkeit, mit der Abtrennung und Aufreinigung durchgeführt werden können, abhängen. Es wird z. B. darauf zu achten sein, dass unter den Bedingungen der Synthese gemäss Verfahrensvariante a) die Substituenten R' hinreichend stabil sind.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäss Verfahren a) kann wie folgt vorgenommen werden: Das 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin wird in einem geeigneten, unter den Reaktionsbedingungen inerten Reaktionsmedium, wie z. B. Dimethylformamid oder N,N-Dimethyl-acetamid, vorzugsweise in Gegenwart eines Al-kalimetallhydroxids oder -amids oder eines Alkalialkoholats eines niederen Alkohols, beispielsweise in einem Alkoxy-alkanol, wie 2-Äthoxyäthanol, oder in Methanol und bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Suspension mit der Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt.

Die Reaktionszeit wird in der Regel möglichst kurz bemessen, beispielsweise wenn bei Rückflusstemperatur gearbeitet wird. Die Aufarbeitung kann in der üblichen Weise vorgenommen werden.

Einer Zersetzung des Edukts und/oder des Endprodukts kann beispielsweise durch Arbeiten an der unteren Grenze der möglichen Reaktionstemperatur, durch Verwendung von Alkalimetallalkoholaten mit geringer Nucleophilie, wie z. B. des Kalium-tertbutoxids, vorgebeugt werden.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel IB gemäss Verfahren b) kann dabei wie folgt vorgenommen werden: Zu einem Salz des 2,4,7-Triamino-6-(p-hy-droxyphenyl)-pteridins in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Nitrii, wie Acetonitril, einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphor-säuretriamid, einem Alkohol, wie tert. Butanol, einem Amin, wie Pyridin, N,N-Dimethylanilin, gegebenenfalls in einem Gemisch von Lösungsmitteln bzw. auch in Suspension gibt man vorzugsweise unter Rühren zwischen Raumtemperatur und 120 °C bzw. dem Siedepunkt des Lösungsmittels die Verbindung der allgemeinen Formel IV, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem der genannten gegebenenfalls unter Zusatz eines Säureakzeptors, wie z. B. eines tert. Amins, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin.

Man rührt zur Vervollständigung der Reaktion noch über einen gewissen Zeitraum, beispielsweise 2-24 Stunden, worauf der Ansatz in der üblichen Weise aufgearbeitet werden kann.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV sowie 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin und die Salze des 2,4,7-Triamino-6-(p-hydroxyphenyl)-pteridins sind bekannt, bzw. sie können nach bekannten Verfahren oder in Analogie zu an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Regel kristalline, relativ hochschmelzende Verbindungen (teilweise unter Zersetzung). Sie können beispielsweise aus wässriger Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz von Form-amid, Acetonitril, gegebenenfalls auch von Säure, wie Ameisen-, Essig- oder Phosphorsäure, umkristallisiert werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I. Temperaturangaben erfolgen in °C und sind unkorrigiert.

Beispiele

1. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-acetoxy-phenyl)-

pteridins

410 mg metall. Natrium werden unter Rühren in 100 ml . Äthoxyäthanol gelöst. Nacheinander gibt man unter Rühren 1100 mg 2,4,6-Triaminonitrosopyrimidin und 1140 mg p-Acetoxybenzylcyanid hinzu und erhitzt unter Rühren zum Sieden. Die Farbe der Mischung ändert sich von violett nach braun. Nach zweistündigem Kochen am Rückfluss wird die Heizung abgeschaltet und man lässt das Reaktionsgemisch erkalten. Anschliessend werden 70 bis 80% des 2-Äthoxy-äthanols im Wasserstrahlvakuum abgezogen, der Rest wird mit 500 ml Wasser aufgenommen. Nach viermaligem Aus-äthern wird mit 2n Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit wenig eiskaltem Aceton gewaschen und aus 10%iger Essigsäure umkristallisiert. Weitere Aufreinigung kann über eine Silikagel-Säule erfolgen. Man erhält die Titelverbindung, die sich bei 319-321 °C zersetzt (Verkohlung).

Die Umsetzung kann vorteilhaft auch unter Verwendung von Alkalialkoholat in Methanol vorgenommen werden.

2. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-2-hydroxyäthoxy-

phenyl)-pteridins

460 mg metall. Natrium werden unter Rühren in 150 ml 2-Äthoxyäthanol gelöst. Nacheinander gibt man unter Rüh-

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

638980

ren 3,1 g (0,02 Mol) Triamino-nitrosopyrimidin und 3,5 g (0,02 Mol) p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenylacetonitril hinzu und erhitzt unter Rühren im Wasserbad auf 60 °C. Die Farbe der Mischung ändert sich von violett nach hellbraun. Nach 14stündigem Rühren ist die Reaktion beendet. Man lässt das Gemisch erkalten. Nicht umgesetztes 2,4,6-Tri-amino-nitrosopyrimidin wird abgesaugt und die klare Lösung bis zur Trockne eingeengt. Der Niederschlag wird mit heissem Aceton aufgenommen und durch Mischen mit Pe-troläther das Rohprodukt ausgefällt. Die Reinigung erfolgt einmal durch Umkristallisieren aus Butanol sodann durch Trennung auf einer Kieselgel-Trockensäule (Kieselgel 60, Merck). Man erhält die Titelverbindung als gelblich-braune Kristalle.

Bei 300 °C beginnende Zersetzung.

Rf-Wert = 0,55 einheitlich im Fliessmittel Chloroform/Methanol (70:30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten. C14H15N702 (MG. 313,3)

3. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-2,3-dihydroxy-propoxyphenyl)-pteridins

Analog der Verbindung in Beispiel 2 kann auch das 2,4,7-Triamino-6-(p-2,3-dihydroxypropoxy-phenyl)-pteridin hergestellt werden.

Rf-Wert = 0,50 einheitlich im Fliessmittel Chloroform/Methanol (70:30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten. C„H17N703 (MG 341,3)

4. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-succinoyl-phenyl)-pteridins

In trockenes Aceton gibt man 0,63 g (0,0055 Mol) Bernsteinsäure, 1,35 g (0,005 Mol) p-Hydroxytriamteren sowie 1,12 g (0,05 Mol) Dicyclohexylcarodiimid und erhitzt 14 Tage unter Wasserausschluss zum Sieden. Die Reaktion wird abgebrochen und das Lösungsmittel entfernt. Der entstandene Niederschlag wird mehrfach mit Äther gewaschen. Der verbleibende Niederschlag wird in möglichst wenig DMF aufgenommen (5-10 ml) und mit dem vierfachen Volumen Aceton verdünnt. Man gibt die Lösung auf eine Se-phadex-LH-20-Säule (Produkt der Fa. Pharmacia) suspendiert in Aceton. Das Endprodukt erscheint beim Eluieren nach einer Vorfraktion. Es wird durch Einengen der acetonischen Lösung gewonnen.

Rf-Wert = 0,30 im Fliessmittel Chloroform/Methanol (70: 30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatte.

5. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(p-adipinoyl-phenyl)-pteridins

Analog der Verbindung des Beispiels 4 kann auch das 2,4,7-Triamino-6-(p-adipinoylphenyl)-pteridin hergestellt werden.

Rf-Wert = 0,31 im Fliessmittel Chloroform/Methanol (70: 30) auf Kieselgel-Dünnschichtplatte.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III kann beispielsweise gemäss dem folgenden Beispiel erfolgen:

Herstellung des p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenylacetonitrils 5 g p-Hydroxyphenylacetonitril werden in 250 ml Methyläthylketon gelöst. Dazu gibt man 7 g 2-Bromäthanol und 23 g Kaliumcarbonat. Das Gemisch wird 48 Stunden am Rückfluss unter Rühren erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird Kaliumcarbonat und entstandenes Kalium-bromid abfiltriert. Die Niederschläge werden mit Aceton nachgewaschen und das Waschaceton wird mit dem Reaktionsgemisch vereinigt.

Die klare Lösung wird bis auf etwa 10-15 ml eingeengt.

Man nimmt mit Äther auf und schüttelt mit Vioo11 Natronlauge aus. Die Ätherphase wird über Natriumcarbonat getrocknet und danach der Äther abdestilliert. Man erhält die Titelverbindung als gelblich gefärbtes Öl.

5 Rf-Wert = 0,70 im Fliessmittel Aceton/Tetrachlorkohlen-stoff(l : 1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.

Herstellung des p-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenyl-acetonitrils io Analog dem p-(2-Hydroxyäthoxy)-phenylacetonitril kann auch das p-(2,3-Dihydroxypropoxy)-phenylacetonitril hergestellt werden, wobei das Ausschütteln mit Wasser anstelle der Natronlauge durchgeführt wird. Das Produkt befindet sich in der wässrigen Phase, bei deren Einengung ein 15 farbloser, kristalliner Niederschlag ausfällt.

Rf-Wert = 0,60 im Fliessmittel Aceton/Tetrachlorkohlen-stoff(l : 1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatten.

2o 6. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(4-ß-dimethylamino-äthoxyphenyl)-pteridins

0,03 Mol metall. Natrium werden in 150 ml 2-Äthoxy-äthanol gelöst. Dazu gibt man 0,013 Mol (3,1 g) p-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenylacetonitril als Hydrochlorid 2J und 0,01 Mol (1,45 g) des 2,4,6-Triamino-5-nitroso-pyrimidins. Man rührt 48 Stunden bei 60-65 °C unter Feuchtigkeitsausschluss. Der Ansatz wird dann heiss zen-trifugiert, die erhaltene Lösung bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther versetzt. Durch Stehenlassen im Kühlschrank wird die Fällung vervollständigt. Der Niederschlag wird abgesaugt und durch Umkristallisieren aus n-Butanol gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als gelbe Kristalle. Fp. 278-28 l°C(Zers.)

Rf-Wert = 0,47 im Fliessmittel: Methanol/Chloroform/ 3J Konz, wässr. Ammoniak (4:4: 1) auf Kieselgel-Dünnschichtplatte.

MG 340,39 C16H20N8O.

7. Herstellung des 2,4,7-Triamino-6-(4-ß-N-Piperidinyl-40 äthoxyphenyl)-pteridins

Die Titelverbindung kann völlig analog Beispiel 6, jedoch unter Verwendung des p-(ß-N-Piperidinyläthoxy)-phenylacetonitrils hergestellt werden.

Rf-Wert = 0,64 im Fliessmittel: Methanol/Chloroform/ 45 Konz, wässr. Ammoniak (4:4: 1) auf Kieselgel-Dünnschicht.

MG 380,45 C19H24N80.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der so allgemeinen Formel III (erläutert am Beispiel basischer Äther)

0,04 Mol p-Hydroxyphenylacetonitril, 0,05 Mol des betreffenden ß-Chloräthylamins als Hydrochlorid, 0,1 Mol Kaliumcarbonat (trocken) in 200 ml getrocknetem Aceton 55 werden 24 Stunden bei 40-45 °C und weitere 24 Stunden bei schwach siedendem Aceton gerührt. Danach wird das Aceton im Rotationsverdampfer abgezogen. Man nimmt in 100 ml Wasser auf, säuert mit konz. Salzsäure an, bis ein pH von 1-2 erreicht ist, schüttelt zweimal mit etwa 100 ml Äther 60 aus. Der Äther enthält das nichtumgesetzte Phenol, das gegebenenfalls erneut verwendet werden kann.

Die wässrige Lösung wird mit etwa_8n Kalilauge auf etwa pH 12 eingestellt und einmal mit Äther ausgeschüttelt. Der Äther wird über Natriumcarbonat getrocknet und der 65 basische Äther mit trockenem HCl-Gas als Hydrochlorid gefällt.

Die Reinigung kann durch Umkristallisation aus Äthanol/Äthylacetat erfolgen.

638980 6

Nach vorstehender Vorschrift werden beispielsweise her- p-(ß-N-Piperidinyläthoxy)-phenylacetoratril gestellt: MG 244,33 C, 5H20N2O

p-(ß-Dimethylaminoäthoxy)-phenylacetonitril Hydrochlorid

MG 204,27 C12Hj6N20 MG 280,8 C15H21N2OCI

Hydrochlorid s MG 240,735 C12H,7N20C1

s