DE3448490C2 - Verwendung von Pteridinderivaten zur Behandlung von Herzarrhythmien - Google Patents

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pteridinderivaten zur Behandlung von Herzarrhythmien.

Stand der Technik

Aus der US-PS 30 81 230 sind diuretisch und antihypertensiv wirksame Triaminoarylpteridin-Verbindungen bekannt. Wirkungsmäßig hervorgehoben sind das 2,4,7-Triamino-6- phenylpteridin und gewisse Derivate desselben. Die erstere Verbindung hat unter der Beziehung Triamteren wegen ihrer antikaliuretischen Wirkung beträchtliche therapeutische Bedeutung erlangt.

Die in dem US-Patent angegebene allgemeine Formel umfaßt u. a. Alkyl- und Alkoxysubstitution mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen sowie Trifluormethyl- und Halogensubstitution in para-Stellung des Phenylrests in 6-Stellung des Moleküls.

Beispielhaft beschrieben sind aus dieser Klasse die p-Chlor-, die p-Trifluorphenyl- und die p-Fluorphenylverbindung.

Zusätzliche Angaben zur pharmazeutischen Anwendbarkeit dieser Verbindung enthält die Patentschrift nicht.

In einer breit angelegten wissenschaftlichen Untersuchung legen die Autoren später an über hundert Pteridin-Derivaten Struktur- Wirkungsbeziehungen fest [J. Weinstock et al., J. Med. Chem. 11, 573-579 (1968); "Therapie mit Triamteren", Wiener Symposium 1966, Leiter: K. Fellinger, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1968].

Die Autoren fassen ihre Ergebnisse über die Auswirkungen der Substitution am Phenylrest wie folgt zusammen: "In Table VIII is shown the diuretic activity of compounds in which the phenyl of triamterene has been replaced by a substituted phenyl. Here again, only small changes are permissible if even modest diuretic activity is to be retained" (Weinstock et al., loc. cit. pg. 518).

In der Tat scheinen die Daten die Auffassung zu unterstützen, daß weder hydrophile Substitution

noch lipophile Substitution (CH₃-, F-, C₆H₅-) in para-Stellung des Phenylrests zu pharmazeutisch verwertbaren Wirkstoffen führt. Die weitere Entwicklung hat jedoch ergeben, daß die hydrophile Substitution eine diuretische/antikaliuretische Wirksamkeit der Triamterenabkömmlinge nicht ausschließt. So wurde für die Triamteren- Metaboliten p-Hydroxy-Triamteren (Phase-I-Metabolit) und Hydroxytriamteren-Schwefelsäureester (Phase-II-Metabolit) die erstaunliche Feststellung gemacht, daß sie in äquimolarer Konzentration praktisch die gleiche Wirkung auf den Elektrolyttransport ausüben wie natives Triamteren [H. Knauf et al., Arzneim.-Forsch./ Drug Res. 28, (II) 1417-1420 (1978), US-PS 41 18 492]. Hervorragende diuretische, antikaliuretische, antihypertensive und kardioprotektive Wirksamkeit wurde für Derivate des p-Hydroxytriamterens mit ausgesprochen hydrophiler Substitution erkannt (GB-PS 20 18 133).

Nach den Untersuchungen des Standes der Technik schien aber den nicht hydrophil substituierten Derivaten des Triamterens kein erkennbares therapeutisches Potential innezuwohnen. Andererseits war bei derartiger Derivatisierung latent die Gefahr vorhanden, daß diese Pteridinabkömmlinge die Eigenschaft von Folsäureantagonisten besitzen würden - eine Eigenschaft, die Triamteren selbst nicht in störendem Ausmaße besitzt (vgl. Fellinger, loc. cit.).

Wie bereits ausgeführt, handelte es sich bei dem Triamteren und seinen therapeutisch empfohlenen Derivaten um eine gut untersuchte Wirkstoffklasse mit relativ geringen Nebenwirkungen, die sich auch analytisch leicht bestimmen läßt.

Aufgabe

Bekanntlich stellen Herzerkrankungen einen hohen Prozentsatz der Todesursachen in Industrieländern dar. Darunter nehmen Herzrhythmusstörungen eine bedeutende Rolle ein. Pathologische Veränderungen der Herzfrequenz beruhen allgemein auf einer Störung der Erregungsbildung bzw. der Erregungsleitung. Je nach Art der auftretenden Störungen (Bradykardie, Tachykardie, Arrhythmie) sollen die eingesetzten Medikamente (Antiarrhythmika/Antifibrillantien) die Herzfrequenz beschleunigen, oder verringern oder Unregelmäßigkeiten ausgleichen.

Häufig angewendete antifibrillatorische Substanzen sind z. B.
- das Chinidin (ein Diastereomer des Chinin)
- das Rauwolfiaalkaloid Ajmalin
- das Koronartherapeutikum Verapamil
- die Lokalanästhetika Procainamid und Lidocain
- das Antiepileptikum Phenytoin und
- β-Rezeptoren-Blocker,
d. h. Wirkstoffe von deutlich verschiedener chemischer Konstitution.

Im allgemeinen hängt die antifibrillatorische Wirkung mit einer Herabsetzung der Erregungsbildung und Erregungsleitung bei den Zellen des spezifischen Reizleitungssystems und des Arbeitsmyokards zusammen. Die Antifibrillantien wirken in der Regel negativ inotrop. Daher liegt im allgemeinen Kontraindikation bei Herzinsuffizienz vor. Die genannten Alkaloide und teilweise auch die übrigen Wirkstoffe werden häufig nicht gut vertragen bzw. lösen allergische Reaktionen aus. Es bestand daher ein nachhaltiger Bedarf an neuen antiarrhythmischen Wirkstoffen.

Lösung

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pteridinderivaten der Formel I

worin R einen lipophilen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere für Fluor und Chlor, für gegebenenfalls ungesättigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere verzweigtes oder cyclisches Alkyl, Benzyl oder für eine Trifluormethyl- oder eine Nitrogruppe zur Behandlung von Herzarrhythmien.

Die Verbindungen der Formel I sind zum Teil bekannt. Die Verbindungen lassen sich durch Umsetzung der parasubstituierten Phenylacetonitrile der Formel II

worin R die oben bezeichneten Bedeutungen besitzt, mit 2,4,6-Triamino-5-nitrosopyrimidin unter Basenkatalyse analog R.G.W. Spickett und G.M. Timmis [J. Chem. Soc. 2887 (1954)] herstellen.

Die Verbindungen der Formel I sind in der Regel gelbliche, kristalline, hoch schmelzende Verbindungen, die im UV-Licht kräftige Fluoreszenz zeigen.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen, worin R für Fluor oder Chlor, für Trifluormethyl-, für Isopropyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Neo-Pentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl- steht.

Die Eignung als antiarrhythmische Wirkstoffe ergibt sich z. B. aus der Anwendung einer Testmethodik, bei der mittels 50 Hz- Wechselstrom am isolierten linken Vorhof und am rechten ventrikulären Papillarmuskel des Meerschweinchens Arrythmien bzw. Asystolien induziert werden [V. Borchard, R. Bösken und K. Greeff, Arch. Intern. Pharmacodyn. Therap. 256, (2) 253 (1982)].

Eigenschaften und Wirkungen der lipophilen Triamterenderivate der Formel I seien am Beispiel des 2,4,7-Triamino-6-(p-Fluorphenyl)- pteridins ("p-Fluor-Triamteren") näher erläutert. Diese Verbindung erfüllt z. B. die Anforderungen an einen antiarrhythmischen bzw. herzwirksamen Wirkstoff in besonderem Maße.

Nach vorliegenden Ergebnissen bewirkt p-Fluortriamteren in einer Konzentration biw 3 µMol/l am linken Vorhof und bis 100 µMol/l am Papillarmuskel einen Anstieg der Arrhythmieschwelle. Die Asystolieschwelle ist am Papillarmuskel in Konzentrationen 10 µMol/1 erhöht, dagegen am Vorhof ab 1 µMol gesenkt. Weiter eignet sich die Messung der Aktionspotentiale an isolierten, mit einer Stimulationsfrequenz von 1 Hz gereizten linken Vorhöfen und Papillarmuskeln zur Beurteilung der antiarrhythmischen/asystolischen Wirksamkeit [vgl. V. Borchard, K. Greeff, D. Hafner; Arzneim.-Forsch., Drug Res. 31 (II) 10, 1688-1693 (1981)].

Die vorliegenden Ergebnisse deuten daraufhin, daß die antiarrhythmische Wirkung des p-Fluortriamterens eher auf eine Erhöhung der Erregungsschwelle und eine Zunahme der effektiven Refraktärzeit (Verlängerung des Aktionspotentials) zurückzuführen ist als auf die Abnahme der Na⊕-Leitfähigkeit der Zellmembran, wie sie für den großen Bereich der "Na⁺-inhibitorischen Antiarrhythmika der Klasse 1 (nach Vaughan Williams) typisch ist.

Nach den üblichen Kriterien ist die Liopophilie des p-Fluortriamterens noch erhöht gegenüber der des Triamterens. Das p-Fluor-triamteren besitzt nur ca. 1/5 der Löslichkeit des Triamterens in frisch demineralisiertem Wasser (nicht abgekocht). Ca. 0,15%ige Lösungen kann man in 75%igem Polyethylenglykol (PEG 400) erhalten.

Zur Herstellung einer milchsauren Lösung werden 25 mg p-Fluortriamterens mit 100 mg Milchsäure (90% reinst, Merck Nr. 366) angerieben und mit Wasser auf 25 ml aufgefüllt. Nach dem Erwärmen auf 335°K erhält man eine klare Lösung (pH 2,9), aus der sich jedoch beim Stehenlassen bei 293°K nach einigen Stunden Kristalle absetzen. Nach Abtrennen der festen Anteile durch Zentrifugieren bestimmt man den Gehalt der Lösung an p-Fluortriamteren zu 330 mg/l.

Im System Octanol/Phosphatpuffer (Merck Titrisol Nr. 9879) pH 7,2 und 294°K wird der Verteilungskoeffizient zu 11,0 bestimmt. (Zum Vergleich: Triamteren im System Octanol/Trispuffer pH 7,4, Verteilungskoeffizient 12,9). Die Verabreichung der Wirkstoffe der Formel I kann parenteral oder oral erfolgen. Die Dosierungen der Wirkstoffe der Formel I liegen im Bereich von 1 bis 100 mg/kg.

Die den Wirkstoff der Formel I enthaltenden pharmazeutischen Präparate können auf die übliche Weise hergestellt werden, und sie können die üblichen Träger- und Hilfsstoffe enthalten. Eine Ausführungsform der Erfindung stellen feste, zur oralen Verabreichung geeignete Zubereitungen dar, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees usw. Für die orale Applikation können als Trägermaterialien pharmazeutisch indifferente Feststoffe, wie beispielsweise Mannit, Milchzucker, organische oder anorganische Kaliumsalze etc., verwendet werden. Als Bindemittel eignen sich u. a. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine oder Cellulosederivate. Als weitere Zusätze können Tablettensprengmittel, wie beispielsweise Stärke oder Alginsäure, Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure oder deren Salze und anorganische Fließmittel, wie z. B. Talk oder kolloidale Kieselsäure, sowie Geschmackskorrigentien etc. verwendet werden.

Die Wirkstoffe können mit den Hilfsstoffen in üblicher Weise gemischt und naß oder trocken granuliert werden. Je nach Art der verwendeten Zusatzstoffe kann gegebenenfalls auch durch einfaches Mischen ein direkt tablettierbares Pulver erhalten werden. Das Granulat oder Pulver kann direkt in Kapseln abgefüllt oder in üblicher Weise zu Tablettenkernen verpreßt werden.

Bei parenteraler Verabreichung können die therapeutischen Mittel ebenfalls in der üblichen Weise zubereitet und verabreicht werden.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung der Herstellung der pharmazeutischen Präparate enthaltend die Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Herstellung von Tabletten kann in der Weise vorgenommen werden:
Eine Mischung aus

Wirkstoff der Formel I|16,67 kg
Lactose	54,32 kg
Cellulosepulver	15,00 kg
Talkum	5,08 kg
Maisstärke	2,91 kg
Calciumcarbonat	2,50 kg
Calciumcarboxymethylcellulose	1,81 kg
Magnesiumstearat	0,74 kg
Polyvinylpyrrolidon (25 000)	0,52 kg
hochdisperses Siliciumdioxid	0,45 kg

wird zu Tablettenkernen verpreßt.

Claims (3)

1. Verwendung von Pteridinderivaten der Formel I worin R einen lipophilen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, oder gegebenenfalls ungesättigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl- oder Trifluormethyl- oder einer Nitrogruppe bedeutet, zur Behandlung von Herzarrhythmien.

2. Verwendung der Pteridinderivate der Formel I gemäß Anspruch 1 in Mengen von 1 bis 100 mg pro Dosierungseinheit zur Behandlung von Herzarrhythmien.

3. Verwendung der Pteridinderivate der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R für verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, zur Behandlung von Herzarrhythmien.