AT365179B

AT365179B - Verfahren zur herstellung neuer harnstoff- und amido-verbindungen

Info

Publication number: AT365179B
Application number: AT0395180A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1978-03-08
Filing date: 1980-07-30
Publication date: 1981-12-28
Also published as: ATA395180A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoff- und Amidoverbindungen der Formel
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in der R, und R3 ein monocyclisches, carbocyclisches Aryl oder Heteroaryl, n 0 oder 1,
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Alk eine Niederalkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kettenlinie,
X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und
Y die Iminogruppe oder eine direkte Bindung und deren Salze ist.

Niedere Reste vor-und nachstehend sind vor allem solche Reste, die bis zu 7 C-Atome, insbesondere bis zu 4 C-Atome, enthalten.

Ein monocyclischer, carbocyclischer Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, beispielsweise ein einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Phenylrest oder auch ein unsubstituierter Phenylrest.

Ein Heteroarylrest ist in erster Linie ein gegebenenfalls substituierter monoazacyclischer oder diazacyclischer 6-gliedriger Rest oder monothiacyclischer Rest aromatischen Charakters, welcher z. B. gleich wie der monocyclische, carbocyclische Arylrest beispielsweise einfach, zweifach oder mehrfach substituiert sein kann.

Ein Heteroarylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Pyridyl-, Pyrimidinyl- oder Thienylrest, beispielsweise ein einfach, zweifach oder auch mehrfach substituierter Pyridyl-2-, Pyridyl-4-, Pyrimidinyl-2- oder Pyrimidinyl-4- oder Thienyl-2- oder Thienyl-3-rest.

Niederalkylreste sind beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl oder geradkettiges oder verzweigtes Butyl, Pentyl, Hexyl oder Heptyl, die in beliebiger Stellung gebunden sein können.
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tylen oder insbesondere 1, 2-Äthylen.

Sind R, oder R, als Phenylrest oder als Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Thienylrest ein-oder mehrfach substituiert, so können die Substituenten beispielsweise Niederalkyl, Halogen, Trifluormethyl, Niederalkoxy, Carboxyl oder Nieder-alkoxycarbonyl sein. Ein Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-oder auch Thienylrest kann beispielsweise durch die oben definierten Niederalkylgruppen oder durch die weiter unten definierten Niederalkoxy-, Niederalkoxycarbonylgruppen, Halogen oder durch die Trifluormethylgruppe bzw. Carboxylgruppe substituiert sein.

Als Halogenatom kommen Halogenatome bis zur Atomnummer 35, nämlich Fluor, Chlor oder Brom in Betracht.

Niederalkoxy ist z. B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder n-Pentyloxy oder n-Hexyloxy. Niederalkoxycarbonyl ist beispielsweise Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropyloxycarbonyl oder geradkettiges oder verzweigtes Butyloxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Heptyloxy-carbonyl, die im Niederalkylrest in beliebiger Stellung gebunden sein können. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere zeigen sie eine starke Wirkung bei Tumoren, z. B. bei durch Diäthylnitrosamin (DAENA)-induzierten epidermoiden

Karzinomen der Lunge, der Trachea und des Kehlkopfes beim syrischen Goldhamster oder auch beim Erlich-Ascites-Karzinom der Maus.

So bewirkte die Behandlung von Goldhamstern mit respiratorischen Karzinomen (ab 10 Wochen nach DAENA) mit Verbindungen wie z. B. dem l- {2- [2- (2-Chlorphenyl)-2-imidazolin-l-yl]-äthyI}-3- - (p-tolyl)-harnstoff oder dem 1- {2- [ 2- (4-Pyridyl)-2-imidazolin-l-yl]-äthyl}-3- (4-carboxy-phenyD- - harnstoff in Dosen von 12, 5 bis 100 mg/kg p. o., 5 Applikationen pro Woche 4 Wochen lang im Vergleich zu Kontrollen eine dosisabhängige Reduktion der Zahl der epidermoiden Karzinome in der Lunge bis zu 90%. Die Behandlung mit z. B. 50 mg/kg p. o. zeigte einen hoch signifikanten Unterschied (P 0, 001') zu den Kontrollen. Die Hemmung des Tumorwachstums in Kehlkopf und Trachea betrug 65 bzw. 66%.

Die Verbindungen sind daher bei Bronchialkarzinomen, die durch jetzige Zytostatika nicht beeinflusst werden, therapeutisch besonders wertvoll. Das Erlich-Ascites-Karzinom
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oder makroskopisch sichtbare Organveränderungen werden auch nach 4 Wochen langer Behandlung nicht festgestellt. Ebenfalls findet sich keine kumulative Toxizität bei täglich wiederholter Behandlung im Vergleich zur einmaligen Verabreichung.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen betreffen in erster Linie Verbindungen der
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11, m 0, 1 oder 2, p 1 oder 2 bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn m 0 bedeutet, n für 0 steht, R ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl, Alk eine Niederalkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kettenlinie, X Sauerstoff oder Schwefel und Y die Iminogruppe oder eine direkte Bindung bedeuten und deren Salze.

Insbesondere betreffen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen diejenigen Verbindungen der Formel (I), in der R, und R, ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl, n 0 oder 1, m 0, 1 oder 2, p 1 bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn m 0 bedeutet, n für 0 steht, Ru 2 ein Wasserstoffatom, Alk eine Niederalkylengruppe mit 2 Kohlenstoffatomen in der Kettenlinie, X Sauerstoff oder Schwefel und Y die Iminogruppe oder eine direkte Bindung bedeuten und deren Salze.

Von besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel (I), in der R, und R, ein gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Alkoxycarbonyl, Carboxyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Pyridyl, n 0 oder 1, m 0 oder 1, p 1 bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn m 0 bedeutet, n für 0 steht, R2 ein Wasserstoffatom, Alk eine Niederalkylengruppe mit 2 Kohlenstoffatomen in der Kettenlinie, X Sauerstoff und Y die Iminogruppe oder eine direkte Bindung bedeuten und deren Salze.

Von ganz besonderem Interesse sind Verbindungen der Formel (I), in der R, ein gegebenenfalls durch Chlor, Methyl, Äthoxycarbonyl, Carboxyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Pyridyl-2 oder-4, n 0 oder 1, m 0 oder 1, p 1 bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn m 0 bedeutet, n für 0 steht, R2 ein Wasserstoffatom, Alk eine 1, 2-Äthylengruppe, X Sauerstoff und Y die Iminogruppe bedeuten und deren Salze.

Besonders zu nennen von diesen neuen Verbindungen der Formel (I) sind die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R ;, R , R,, X, Y, n, m und p die oben angegebenen Bedeutungen haben, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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mit einem Diäthylen- bzw. Dipropylentriaminderivat der allgemeinen Formel

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(A. Marxer, J. A. Chem. Soc. 79,467 [1957]) umsetzt, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbin- dung der allgemeinen Formel (I), in der R3 durch Alkoxycarbonyl substituiert ist, dieses zur
Carboxylgruppe verseift und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder er- haltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene Salze in die freien Ver- bindungen oder andere Salze oder freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in der R3 durch eine Niederalkoxycarbonylgrup- pe, wie z. B. durch eine Äthoxycarbonylgruppe substituiert ist, können durch Verseifung, d. h. durch eine Hydrolyse in saurem oder alkalischem Medium, in Verbindungen der Formel. (I) überge- führt werden, in der R, z. B. einen durch eine Carboxylgruppe substituierten Phenyl- oder Pyridyl- rest bedeutet. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in alkalischem Medium, d. h. in Gegenwart einer starken Alkali- oder Erdalkalibase, wie z. B. Natronlauge, ausgeführt.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind.

Als solche Säuren seien beispielsweise genannt : Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Benztraubensäu- re ; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure ; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure ; Methionin, Trypthophen, Lysin oder Arginin.

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wieder die Basen freimacht.

Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Je nach der Zahl der asymmetrischen C-Atome und der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen können die neuen Verbindungen als Racematgemische, als Racemate oder als optische Antipoden vorliegen.

Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Racemate aufgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.

Reine Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeit, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.

Erfindungsgemäss kann man aber auch die Endprodukte in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden erhalten, indem man ein oder mehrere asymmetrische C-Atome enthaltende

Ausgangsstoffe in Form der reinen Racemate bzw. optischen Antipoden einsetzt.

Die neuen Wirkstoffe oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze können enteral, wie oral oder rektal, sowie parenteral appliziert werden.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) (s. oben) als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet.

Zur oralen Behandlung von Tumoren kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragées und Kapseln, in Frage. Die täglichen Dosen liegen zwischen 8 und 100 mg/kg Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen wie Dragées oder Tabletten enthalten vorzugsweise 10 bis 200 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, wobei der Wirkstoffgehalt 10 bis 90 Gew.-% beträgt. Zur Herstellung von Tabletten und Dragée-Kernen kombiniert man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht.

Dragée-Kerne überzieht man anschliessend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leicht flüchtigen organischen Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Weiche Gelatinekapseln und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können z. B. Mischungen einer Verbindung der Formel (I) mit Polyäthylenglykol enthalten. Steckkapseln enthalten z. B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z. B.

Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, Cellulosederivate und Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.

Die nachfolgenden Beispiele a) bis f) sollen die Herstellung einiger typischer Applikations- formen erläutern, jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen von solchen darstellen. a) 250, 0 g Wirkstoff werden mit 550, 0 g Lactose und 292, 0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert.

Nach dem Trocknen mischt man 60, 0 g Kartoffelstärke, 60, 0 g Talk, 10, 0 g Magnesiumstearat und 20, 0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10000 Tabletten von je 125 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 100, 0 g Wirkstoff, 379, 0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6, 0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10, 0 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 40, 0 g Talk, 60, 0 g Kartoffelstärke und 5, 0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10000 Dragée-Kernen
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ten je 10 mg Wirkstoff. c) Zur Bereitung eines Sirups mit 0, 25% Wirkstoffgehalt löst man in 3 l dest.

Wasser 1, 5 l Glycerin, 42 g p-Hydroxybenzoesäure-methylester, 18 g p-Hydroxybenzoesäure-n-propylester und unter leichtem Erwärmen von 25, 0 g Wirkstoff fügt man 4 l 70%ige Sorbitlösung, 1000 g krist.

Saccharose, 350 g Glucose und einen Aromastoff, z. B. 250 g"Orange Peel Soluble Fluid" von
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die erhaltene Lösung und ergänzt das Filtrat mit dest. Wasser auf 10 1. d) Um 1000 Kapseln mit je 100 mg Wirkstoffgehalt herzustellen, mischt man 100 g Wirkstoff mit 173, 0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmässig mit einer wässerigen Lösung von 2, 0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. Helv. V). Das Granulat mischt man mit 10, 0 g getrockneter Maisstärke und 15, 0 g Talk und füllt es gleichmässig in 1000 Hartgelatinekapseln der Grösse 1. e) Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z. B.

Suppositorien in Betracht,

welche aus einer Kombination einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositoriengrundmasse eignen sich z. B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyäthylenglykole oder höhere Alkanole.

Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die aus einer Kombination des Wirkstoffes mit einer Grundmasse bestehen ; als Grundstoffe kommen z. B. flüssige Triglyceride, Polyäthylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage. f) Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie Injektionslösungen der oben beschriebenen Salze. Injektionslösungen eines Hydrochlorids werden beispielsweise wie folgt hergestellt : 20, 0 g Hydrochlorid eines Wirkstoffes werden in 1500 ml ausgekochtem, pyrogenfreiem Wasser gelöst und die Lösung mit ebensolchem Wasser auf 2000 ml ergänzt. Die Lösung wird abfiltriert, in 1000 Ampullen ä 2 ml abgefüllt und sterilisiert. Eine Ampulle ä 2 ml enthält 20 mg bzw. 1, 0% Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1 : 22, 0 g 2-Chlor-benzimidoäthyläther-hydrochlorid (hergestellt aus 2-Chlorbenzonitril und einem Äquivalent Äthylenalkohol in Chloroform und Sättigen der erhaltenen Lösung mit Salzsäuregas) und 23, 6 g 1- {1- [l-Aminoäthyl- (2)-amino]-äthyl- (2)}-3- (p-tolyl)-harnstoff (hergestellt durch langsames Zutropfen von 1 Mol p-Tolylisocyanat in eine Lösung von 3 Mol Diäthylentriamin in Toluol werden in 150 ml Äthylalkohol zur Beendigung der Ammoniakentwicklung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die alkoholische Lösung wird auf ein geringes Volumen im Vakuum
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[ 2- (2-Chlorphenyl)-2-imidazolin-l-yl]-äthyl}-3- (p-tolyl)-- harnstoff als Hydrochlorid kristallin anfällt, Smp. 108 . Die durch Kaliumcarbonat freigesetzte Base schmilzt bei einem Schmelzpunkt von 166 bis 168 .

In analoger Weise beschrieben werden folgende Verbindungen hergestellt : a) 1- {2- [2- (2, 6-Dichloranilinomethyl) -2-imidazolin-l-yl] -äthyl} -3- (p-tolyl) -harnstoff,
Smp. 94 bis 97 , b) 1- {2- [2- (2-Chlorphenyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyll-3- (p-tolyl)-harnstoff,
Smp. 166 bis 167 , c) 1- {2- [2-(Anilinomethyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(p-tolyl)-harnstoff,
Smp. 159 bis 161 , d) 1- {2-2-(2,6-Dichloranilinomethyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(phenyl)-harnstoff,
Smp. 163 bis 165 , e) 1- {2-[2-(2-Chloranilinomethyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(3-trifluormethylphenyl)-harn- stoff, Smp.

181 bis 183 , f) 1-{2-[2-(4-Chloranilinomethyl)-2-imidazolindin-1-yl]-äthyl}-3-(4-trifluormethylphenyl)-harn- stoff, Smp. 173 bis 177 , g)1- {2-[2-(2-Chloranilinomethyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(p-tolyl)-harnstoff,
Smp. 142 bis 144 ,
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Smp. 77 bis 80 , k) 1- {2-[2-(4-Chloranilinomethyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(4-tolyl)-harnstoff,
Smp. 176 bis 179 , l) 1-[ [2-(2-Benzyl-imidazolin-1-yl)-äthyl]-3-(4-tolyl)-harnstoff,
Smp. 149 bis 151 a, m) 1- {2-[2-(2-Hydroxyphenyl)-2-imidazolinyl]-äthyl}-3-(4-tolyl)-harnstoff,
Smp.

115 (Zersetzung),

n) 1- {2- [ 2- (4-Methoxyphenyl)-2-imidazolinyl]-äthyl}-3- (4-tolyl)-harnstoff,
Smp. 66 bis 70a,
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Smp. 165 bis 167 , q) 1-{2-[2-(2-Chlorphenyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(4-äthoxy-carbonyl-phenyl)-harnstoff- - hydrochlorid, Smp. 140 (Zersetzung), r) 1-{2-[2-(2-Pyridyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(4-äthoxycarbonyl-phenyl)-harnstoff,
Smp. 152 bis 154 , s) 1-{2-[2-(4-Pyridyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(4-äthoxycarbonyl-phenyl)-harnstoff,
Smp. 120a,
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Smp. 142 , u) 1-{2-[2-(3-Pyridylmethyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(4-äthoxycarbonyl-phenyl)-harnstoff,
Smp.

168, 5a, v) 1- {2- 2-(2,6-Dimethyl-4-pyrimidnyl-amino)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(4-äthoxycarbonyl- -phenyl)-harnstoff-hydrochlorid, Smp. 218 bis 220 .

Beispiel 2 : 22, 6 g des nach Beispiel l erhaltenen 1- {2-[2- (Chlorphenyl) -2-imidazolin-l-yl]- - äthyl}-3- (4-äthoxycarbonyl-phenyl)-harnstoff-hydrochlorids (Verb. q) wird in 900 ml 95% igem Alkohol gelöst und mit 50 ml 1-n Natronlauge die Base freigesetzt. Nach Zugabe von 200 ml 2-n Natronlauge wird über Nacht gerührt. Es wird nun mit 200 ml 2-n Salzsäure neutralisiert und mit 51 ml 1-n Salzsäure schwach sauergestellt. Man verdampft unter Rotation zur Trockne und kocht den Rückstand zweimal mit 100 ml Alkohol aus. Der Rückstand besteht aus Natriumchlorid ; die Lö-
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Beispiel 3 : 68, 1 g des nach Beispiel 1 erhaltenen l- {2- [2- (4-PyridyI)-2-imidazolin-l-yl]- -äthyl}-3-(4-äthoxycarbonyl-phenyl)-harnstoffes (Verb. s) werden in 1, 3 1 95% Äthanol gelöst, mit 0, 3 I Natronlauge (28, 1 g feste Natronlauge enthaltend) versetzt und anschliessend 15 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die alkalische Lösung wird mit der äquivalenten Menge (42, 0 g) Eisessig filtriert und die klare Lösung wird im Vakuum auf zirka 1/3 des Volumens eingeengt. Der hiebei erhaltene kristalline Niederschlag wird isoliert und mit Wasser und Isopropanol gewaschen. Der erhaltene 1-{2-[2-(4-Pyridyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(4-carboxy-phenyl)-harnstoff schmilzt bei 181 bis 184 a unter, Zersetzung.

Beispiel 4 : In gleicher Weise wie im Beispiel 3 beschrieben, wird der nach Beispiel 1 erhal-
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fällt. Er schmilzt bei 220 bis 223 . Das Hydrochlorid schmilzt bei 238 bis 240 (unter Zersetzung).

Beispiel 6 : In gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben, wird der nach Beispiel 1 erhaltene 1- {2-[2-(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl-amino)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(4-äthoxycarbonyl-phenyl)-harnstoff (Verb. v) verseift und so der 1-{2-[2-(2,6-Dimethyl-4-pyrimidinyl-amino)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(4-carboxy-phenyl)-harnstoff erhalten. Smp. 160 . Bei 1800 erfolgt Zersetzung.

Das Hydrochlorid schmilzt bei 239 bis 240a (Zersetzung).

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Harnstoff- und Amidoverbindungen der Formel <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 in der Rl und R ein monocyclisches, carbocyclisches Aryl oder Heteroaryl, n 0 oder 1, m 0, 1 oder 2, R2 ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl, Alk eine Niederalkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kettenlinie, X Sauerstoff oder Schwefel und Y die Iminogruppe oder eine direkte Bindung, bedeuten und deren Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 in der R" R2'n und m die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Diäthylen- bzw. Dipropylentriaminderivat der allgemeinen Formel EMI7.3 in der p, X, Y,

Alk und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der Rj durch Alkoxycarbonyl substituiert ist, dieses zur Carboxylgruppe verseift und/oder erhaltene Racematgemische in die reinen Racemate und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder andere Salze oder freie Verbindungen in ihre Salze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen Verbindungen der Formel (II) und (III) eingesetzt werden, in denen R, und R ein monocyclisches, carbocyclisches Aryl oder Heteroaryl, n 0 oder 1, m 0, 1 oder 2, p 1 oder 2, R2 ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl, Alk eine Niederalkylengruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Kettenlinie, X Sauerstoff oder Schwefel, Y die Iminogruppe oder eine direkte Bindung bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen Verbindungen der Formel (II) und (III) eingesetzt werden, in denen R, und Ru ein gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Pyridyl, n 0 oder 1, m 0, 1 oder 2, p 1 bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn m 0 bedeutet, n für 0 steht, R2 ein Wasserstoffatom, Alk eine Niederalkylengruppe mit 2 Kohlenstoffatomen in der Kettenlinie, X Sauerstoff oder Schwefel und Y die Iminogruppe oder eine direkte Bindung bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen Verbindungen der Formel (II) und (III) eingesetzt werden, in denen R, und R, ein gegebenenfalls durch Halogen, Niederalkyl, Alkoxycarboxyl, Carboxyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Pyridyl, n 0 oder 1, m 0 oder 1, p 1 bedeuten, mit der <Desc/Clms Page number 8> Massgabe, dass, wenn m 0 bedeutet, n für 0 steht, R2 ein Wasserstoffatom, Alk eine Niederalkylengruppe mit 2 Kohlenstoffatomen in der Kettenlinie, X Sauerstoff und Y die Iminogruppe oder eine direkte Bindung bedeuten.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren Salzen Verbindungen der Formel (II) und (III) eingesetzt werden, in denen Ru und R, durch Chlor, Methyl, Carboxyl, Alkoxycarboxyl oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl oder Pyridyl-2- oder -4, n 0 oder 1, m 0 oder 1, p 1 bedeuten, mit der Massgabe, dass, wenn m 0 bedeutet, n für 0 steht, R2 ein Wasserstoffatom, Alk eine 1, 2-Äthylengruppe, X Sauerstoff und Y die Iminogruppe bedeuten. EMI8.1 {2- [2- (4-Pyridyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(4-carboxy-phenyl)-harnstoffs der 1- {2-[2-(2-Pyridyl)-2-imidazolin-1-yl]-äthyl}-3-(4-äthoxycarbonyl-phenyl)-harnstoff verseift wird.