CH615151A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer, spasmolytisch wirkender tertiärer Amine. Aus der NL-PS 112 650 ist die Verbindung der Formel I
H3C0-\ \-CH2_CH_N_CCH254-0-'C y-0CH3 CI)
3 4H5
als Spasmolytikum bekannt, während in der NL-OS 6 611 111 die Verbindung der Formel II
r>
H3C0~^/ y- CH2 — CH_ N ~CCH2)s-C l/ v 0CH3 (II)
:h3 c2h5
3
615 151
als Spasmolytikum beschrieben ist. Beide Verbindungen weisen bei oraler Verabreichung jedoch nur eine schwache und kurzzeitige Wirkung auf.
Die Erfindung bezweckt, Verbindungen zu schaffen, die eine spezifische spasmolytische Wirkung auf die glatte Mus- 5 kulatur des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts und des Bronchialsystems ausüben und diesen Effekt auch lange Zeit und in erheblichem Masse nach oraler Verabreichung aufweisen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Verbin- io düngen der Formel III
•R,
(III)
und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salze sich - trotz der verwandten Struktur - in bezug auf ihre Eigenschaften in erheblichem Masse von den Verbindungen der Formeln l und II unterscheiden.
In der Formel III haben die Symbole folgende Bedeutung: Ri eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylamino-gruppe, welche Substitueriten maximal 2 Kohlenstoffatome aufweisen, eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom,
R2 ein Wasserstoffatom oder, wenn Ri ein Wasserstoffatom darstellt, auch einer der übrigen für Ri erwähnten Sub-stituenten, während Ri und R2 beide eine Alkoxygruppe mit 1 oder 2 C-Atomen oder zusammen eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe darstellen können,
R3 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen,
R4 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen,
Rs eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen,
X ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe und R6 eine gegebenenfalls verzweigte oder cyclisierte Alkylgruppe mit bis zu 8 C-Atomen. Diese Verbindungen sind neu, mit Ausnahme der Verbindung, in der Rj = OCH3, R2 = H, R3 = CH3, R4 = C2HS, Rs = (CH2)3, X = O und R6 = C2H5 ist, welche Verbindung in Ree. Trav. Chem. 80, S. 431 (1961) als Zwischenprodukt ohne Angabe irgendeiner pharmakologischen Eigenschaft beschrieben ist.
Die Verbindungen üben eine starke spasmolytische Wirkung auf die glatte Mukulatur des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts und des Bronchialsystems aus. Obgleich diese Wirkung eine muskulotrope und eine neurotrope Komponente aufweist, weisen die Verbindungen keine oder nahezu keine peripheren parasympathikolytischen Wirkungen auf. Die Verbindungen üben ihre Wirkung nach parenteraler und rektaler sowie nach oraler Verabreichung aus. Namentlich die orale Wirkung ist beträchtlich stärker und von längerer Dauer als die der Verbindungen der Formeln I und II. Dies trifft insbesondere für Verbindungen zu, bei denen Ri = OCH3 und R2 =H ist.
Sehr starke Wirksamkeit wurde bei Verbindungen gefunden, in denen R5 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere bei Verbindungen, in denen R6 eine Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppe ist. Die Verbindung, in der R, = OCH3, r2 = H, R3 = CH3, R4 = C2H5, Rs = (CH2)3, X = O und R6 = CycIo-C6H,, ist, und ihre Salze sind jedoch zu bevorzugen.
Auf Grund ihrer Eigenschaften können die Verbindungen, nachdem sie in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht worden sind, für die Behandlung von vielerlei spastischen Erkrankungen oder von Hypermotilität der glatten Mus-
20
25
30
35
kulatur des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts und des Bronchialsystems, wie für Ureter- und Nierenkoliken, Bauchkoliken, Colitis, postcholecystektomisches Syndrom, duodenale und ventrikuläre Geschwüre, spastisches Colon, «irritables Colon» u. dgl., verwendet werden.
Die Dosis, in der die Verbindungen verabreicht werden, hängt von der Art und dem Ernst der zu behandelnden Erkrankung ab. In der Regel wird eine Menge von 5 bis 50 mg pro Verabreichung gewählt.
Die Verbindungen weisen eine geringe Toxizität auf. Die LDso-Werte für orale Verabreichung liegen in der Regel oberhalb 200 mg/kg.
Die spasmolytische Wirkung der Verbindungen der Formel III wurde u. a. in einem Versuch mit nüchternen Meerschweinchen von 500 bis 700 g gemessen. Die Tiere wurden durch intramuskuläres Einspritzen von 1,25 g/kg Urethan narkotisiert. Nachdem Kanülen in die Trachea und in die Vena jugularis eingeführt worden waren, wurde der Bauch geöffnet und eine sich aktiv bewegende Schleife des Ileums ausgewählt und abgebunden. Die Tiere wurden bei 37° C in einem Bad mit Tyrodelösung derart angebracht, dass der Bauch völlig eingetaucht war. Der abgebundene Teil des Ileums wurde mit einem Wassermanometer verbunden.
Mit Hilfe einer Injektionsspritze von 20 ml, die mit dem Wassermanometer verbunden war, wurde der Basisdruck auf einen Wert eingestellt, bei dem keine spontanen Kontraktionen auftraten. Kontraktionen wurden dadurch erzeugt, das jeweils nach 7 Minuten 2,5 y Carbachol intravenös verabreicht wurde. Die Kontraktionen wurden auf einen Kymographen aufgezeichnet. Nachdem eine konstante Reaktion auf das Spasmogen eingetreten war, wurde eine Versuchsverbindung intraduodenal verabreicht. Zu diesem Zweck wurde ein dünner Gummikatheter oral eingeführt und im Duodenum befestigt.
3 Minuten nach Verabreichung der Versuchsverbindung wurde Carbachol eingespritzt. Die Verabreichung dieses Spas-mogens wurde jeweils nach 7 Minuten wiederholt.
Die Kontraktionen infolge des Spasmogens nach Verabreichung der Versuchsverbindung wurden in Prozent der Kontraktionen ausgedrückt, die vor der Verabreichung der Versuchsverbindungen aufgetreten waren. Auf diese Weise wurde die Stärke sowie die Dauer der Aktivität bestimmt.
Die Verbindungen der Formel III werden dadurch erhalten, dass eine Verbindung der Formel IV
45
Yt-NH-Ya mit einer Verbindung der Formel V
Hai Y3
(IV)
(V)
zur Reaktion gebracht wird. In diesen Formeln stellt Y, die Gruppe
55
R
f\-
1 \ /
5
CH„ -
2
CH
I
R„
dar, in welchem Falle Y2 die Gruppe
X
II
65 —Rs—C—Rg und Y3 die Gruppe R4 darstellt, oder umgekehrt, oder Y] die Gruppe
615 151
4
x
H
-r5-c-r6,
Y2 die Gruppe R4 und Y3 die Gruppe
In der Formel V ist Hai ein Halogenatom oder eine Tosyl-oxygruppe, aber vorzugsweise ein Jodatom. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Acetonitril, Petroläther, Benzol, Toluol, Aceton, Methyläthylketon, Methanol und Äthanol, durchgeführt. Das Reaktionsgemisch kann einen Säurebinder, z. B. ein tertiäres Amin, wie Triäthyl-amin, Pyridin und Chinolin, oder eine anorganische Base, wie Kaliumcarbonat, enthalten. Auch kann ein Überschuss des Amins der Formel IV als solcher dienen.
Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen -20 und 200° C.
Erwünschtenfalls können Verbindungen der Formel III, in der X eine Äthylendioxygruppe ist, mit Hilfe von Säure zu den entsprechenden Ketonen hydrolysiert werden. Für diese Hydrolyse können verdünnte Säuren, wie Schwefelsäure und Salzsäure, gegebenenfalls mit einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, gemischt, verwendet werden. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Gemisches.
Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen die Aminoketone der Formel III Salze bilden können, seien erwähnt: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure und Maleinsäure.
Die Verbindungen können durch an sich bekannte Verfahren in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden. Die Verbindungen können mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in solchen Materialien gelöst werden. Die erhaltenen Gemische oder Lösungen können zu pharmazeutischen Formstücken, wie Kapseln, Tabletten, Dragées, Pillen und Suppositorien, verarbeitet werden.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger Beispiele näher erläutert. Wenn in den Beispielen nichts anderes erwähnt ist, wurden die Verbindungen als hochsiedendes Öl erhalten, dessen Siedepunkt infolge von Zersetzung nicht festgestellt werden konnte. Auch war es dann nicht möglich, ein kristallisierendes Salz zu erhalten. Die Verbindungen wurden mit Hilfe von NMR-, IR- und Elementaranalyse identifiziert.
Beispiele
1. 8-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthylamino]-octanon-3 Ein Gemisch von 9,2 g N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxy-phenyl)]-äthylamin, 4,85 g Triäthylamin, 12 g 8-Bromocta-non-3 und 7 g Natriumjodid wurde 40 Stunden lang unter Rühren in 100 ml Methyläthylketon am Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 300 ml Wasser aufgenommen. Mit 2 x 200 ml Diäthyläther wurde dann extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit 2 x 200 ml 2n HCl extrahiert. Die saure Wasserphase wurde anschliessend mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht, wonach das tertiäre Amin mit 3 x 100 ml Äther extrahiert wurde. Der Extrakt wurde nach Trocknung über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft, wobei der obengenannte Stoff erhalten wurde. Auf analoge Weise wurde erhalten:
2. 9-[N-Äthyl-[ l-methyl-2-(3-methoxyphenyl)]-äthyl-amino]-nonanon-6.
3. 2-[4-[N-ÄthyI-[l-methyI-2-(4-methoxyphenyl)]-äthylamino]-butyl|-2-methyl-l,3-dioxolan Ein Gemisch von 30,9 N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxy-phenyl)l-äthylamin, 14,3 g 2-(4-ChIorbutyl)-2-methyl-
I,3-dioxolan und 12 g Natriumjodid in 130 ml Methyläthylketon wurde nach Beispiel 1 in die in der Überschrift genannte Verbindung umgewandelt.
Auf eine dem Beispiel 3 entsprechende Weise wurden erhalten:
4. 2-[3-[N-ÄthyI-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino]-propyl]-2-methyl-l,3-dioxolan
5. 2-[5-[N-Äthyl-[ 1 -methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino |-pentyl j-2-methyl-1,3-dioxolan
6. 2-[5-[N-Äthyl-[ l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino]-pentyll-2-äthyl-l,3-dioxolan
7. 2-[3-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino]-propyl]-2-isopropyl-l,3-dioxolan
8. 2-[3-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino]-propyll-2-propyl-l,3-dioxoIan
9. 2-[4-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino ]-butyl]-2-propyl-1,3-dioxolan
10. 2-[3-[N-Äthyl-[l-methyI-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino]-propyl]-2-butyl-l,3-dioxolan
II. 2-[3-[N-Äthyl-[ 1 -methyl-2-(4-methoxyphenyl) ]-äthyl-amino]-propyl]-2-pentyl-l,3-dioxolan
12. 2-[3-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyI)]-äthyI-amino]-propyl]-2-cyclohexyl-l,3-dioxolan
13. 6-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-
amino]-hexanon-2 12 g des nach Beispiel 3 erhaltenen 1,3-Dioxolans wurden in 480 ml Aceton mit 42 ml 2n Schwefelsäure eine Stunde lang auf etwa 90° C erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Lösung mit konzentriertem Ammoniak basisch gemacht (pH 10) und wurde das Aceton abgedampft. Nachdem dem Rückstand 200 ml Wasser zugesetzt worden waren, wurde mit 3 x 100 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde danach mit 3 x 100 ml 2n HCl extrahiert, wonach die saure Wasserschicht mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gemacht wurde (pH 10). Die als Öl niedergeschlagene freie Base wurde dann in Äther (250 ml) aufgenommen. Nach Trocknung auf Natriumsulfat und Eindampfen der Ätherlösung zur Trockne wurde die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten.
Auf analoge Weise wurden die nachstehenden Ketone erhalten:
14. 5-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino]-pentanon-2
15. 7-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)j-äthyI-amino ]-heptanon-2
16. 8-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino ]-octanon-3
17. 6-[N-ÄthyI-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino]-2-methylhexanon-3
18. 7-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino j-heptanon-4
19. 8-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino]-octanon-4
20. 8-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyl-amino]-octanon-5
21. 9-[N-Äthyl-[ 1 -methyl-2-(4-methoxyphenyl) ]-äthyl-amino|-nonanon-6
22. 3-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-methoxyphenyl)]-äthyI-amino]-propylcyclohexylketon
23. 8-[N-Äthyl-(l-methyl-2-phenyl)-äthylamino]-octanon-5
24. 3-[N-Äthyl-[l-methyl-2-(4-chlorphenyl)]-äthylamino|-propylcyclohexylketon • HCl; Schmelzpunkt 103-106° C.
5
10
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20
25
30
35
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45
50
55
60
65
s
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung neuer tertiärer Amine der logenatom oder die Tosyloxylgruppe, Yj die Gruppe
Formel III
/ \
X
II
.CH0 —CH-N-Rc- C —R,
I I
R3 R4
R1 -CH? CH
3=/
10 2
(III) darstellt, in welchem Fall Y2 die Gruppe in welcher
Ri eine Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylamino-gruppe mit nicht mehr als 2 Kohlenstoffatomen pro Substituent, eine Hydroxylgruppe, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom,
R2 ein Wasserstoffatom oder, wenn Rt ein Wasserstoffatom darstellt, auch eine der übrigen für Rt genannten Sub-stituenten, während Rt und R2 beide eine Alkoxygruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen oder zusammen eine Methylen-dioxy- oder Äthylendioxygruppe darstellen können,
R3 eine Alkylgruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen, R4 eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Rs eine gegebenenfalls verzweigte Alkylengruppe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen,
X ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe und R6 eine gegebenenfalls verzweigte oder cyclische Alkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildete Salze derselben mit Ausnahme der Verbindung, in welcher Ri = OCH3, R2 = H, R3 = CH3, R4 = C2HS, Rs = (CH2)3, X = O und R6 = C2H5 ist, bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV
Ya-NH-Y2 mit einer Verbindung der Formel V
Hai Y3
(IV)
(V)
20
X II
-r5-c-r6
und Y3 die Gruppe r4 darstellt, oder umgekehrt, oder Y! die Gruppe
X II
—Rs—C—R6
25 darstellt, in welchem Fall Y2 die Gruppe R4 und Y3 die Gruppe
30
35
darstellt, wobei die Substituenten Rj bis R6 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel III haben.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsprodukt, in welchem X eine 40 Äthylendioxygruppe darstellt, zum entsprechenden Keton hy-drolysiert wird.
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