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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen mit spasmolytischer Wirksamkeit.
Aus der NL-PS Nr. 112 650 ist die Verbindung der Formel
EMI1.1
als Spasmolytikum bekannt, während in der NL-OS 6'611111 die Verbindung der Formel
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als Spasmolytikum beschrieben ist. Beide Verbindungen weisen bei oraler Verabreichung jedoch nur eine schwache und kurzzeitige Wirkung auf.
Die Erfindung bezweckt, neue Verbindungen zu schaffen, die eine spezifische spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts und des Bronchialsystems ausüben und diesen Effekt auch lange Zeit und in erheblichem Masse bei oraler Verabreichung aufweisen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin entweder einer der beiden Reste R1 und R2 Methyl, Äthyl, Methoxy, Äthoxy, Methylthio, Äthylthio, Dimethylamino, Diäthylamino, Hy- droxy, Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet und der andere Wasserstoff darstellt, oder
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dioxygruppe darstellen,
R3 Methyl oder Äthyl,
R4 Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen,
Rs gegebenenfalls verzweigtes Alkylen mit 2 bis 11 Kohlenstoffatomen und
EMI1.5
R1Rec. Trav. Chem. 80, S. 431 (1961) als Zwischenprodukt ohne Angabe irgendeiner pharmakologischen Eigenschaft beschrieben.
Die neuen Verbindungen üben eine starke spasmolytische Wirkung auf die glatte Muskulatur des MagenDarm-Trakts, des Urogenitaltraktsunddes Bronchialsystems aus. Obgleich diese Wirkung eine muskulotrope und eine neurotrope Komponente aufweist, weisen die Verbindungen keine oder nahezu keine peripheren parasympathikolytischen Wirkungen auf. Die Verbindungen üben ihre Wirkung nach parenteraler und rektaler sowie nach oraler Verabreichung aus. Namentlich die Wirkung nach oraler Verabreichung ist beträchtlich stärker und von längerer Dauer als die Verbindungen der Formeln (I) und (II). Dies trifft insbesondere für Ver- bindungen zu, bei denen R1 = OCH und R = H ist.
Sehr starke Wirksamkeit wurde bei Verbindungen gefunden, in denen R 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere bei Verbindungen, in denen R eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe ist. Die Verbin-
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sind jedoch zu bevorzugen.
Auf Grund ihrer Eigenschaften können die Verbindungen, nachdem sie in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht worden sind, für die Behandlung von vielerlei spastischen Erkrankungen oder von Hy- permotilität der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Trakts, des Urogenitaltrakts und des Bronchialsystems, wie für Ureter- und Nierenkoliken, Bauchkoliken, Colitis, postcholecystektomisches Syndrom, duodenale und ventrikuläre Geschwür, spastisches Colon oder "irritables Colon", verwendet werden.
. Die Dosis, in der die Verbindungen verabreicht werden, hängt von der Art und dem Ernst der zu behandelnden Erkrankung ab. In der Regel wird eine Menge von 5 bis 50 mg/Verabreichung gewählt.
Die Verbindungen weisen eine geringe Toxizität auf. Die LD-Werte für orale Verabreichung liegen in der Regel oberhalb 200 mg/kg.
Die spasmolytische Wirkung der Verbindungen der Formel (III) wurde unter anderem in einem Versuch mit nüchternen Meerschweinchen mit einem Gewicht von 500 bis 700 g gemessen. Die Tiere wurden durch intramuskuläre Injektion von 1, 25 g/kg Urethan narkotisiert. NachdemKanülen in die Trachea und in die Vena jugularis eingeführt worden waren, wurde der Bauch geöffnet und eine sich aktiv bewegende Schleife des Ileums ausgewählt und abgebunden. Die Tiere wurden bei 370C derart in ein Bad aus Tyrodelösung (s."Phar- macological Experiments on Isolated Preparations" der Staff of the Department of Pharmacology of the University of Edinburgh, herausgegeben von E. und S. Livingstone Ltd., 1968, Appendix, S. 120) eingebracht, dass der Bauch völlig eingetaucht war.
Der abgebundene Teil des Ileums wurde mit einem Wässermanometer verbunden.
Mit Hilfe einer 20 ml-Injektionsspritze, die mit dem Wassermanometer verbunden war, wurde der Basisdruck auf einen Wert eingestellt, bei dem keine spontanen Kontraktionen auftraten. Kontraktionen wurden dadurch erzeugt, dass jeweils nach 7 min 2, 5 y-Carbachol (s."The Merck-Index", 8. Ausg., S. 204) intravenös verabreicht wurden. Die Kontraktionen wurden auf einen Kymographen aufgezeichnet. Nachdem eine konstante Reaktion auf das Spasmogen eingetreten war, wurde eine Versuohsverbindung intraduodenal verabreicht. Zu diesem Zweck wurde ein dünner Gummikatheter oral eingeführt und im Duodenum befestigt.
3 min nach Verabreichung der Versuchsverbindung wurde Carbachol eingespritzt. Die Verabreichung dieses Spasmogens wurde jeweils nach 7 min wiederholt.
Die Kontraktionen infolge des Spasmogens nach Verabreichung der Versuchsverbindung wurden in Pro- zentder Kontraktionenausgedrückt, die vor der Verabreichung der Versuchsverbindungen aufgetreten waren.
Auf diese Weise wurde die Stärke sowie die Dauer der Aktivität bestimmt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Aminohalogenverbindung der allgemeinen Formel
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worin
R1 bis R5 die oben angegebene Bedeutung haben und
Hal Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Acylessigsäurederivat der allgemeinen Formel
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worin
R eine nied. Alkylgruppe ist und R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt, und der erhaltene Ester verseift und decarboxyliert wird und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
Die Verseifung und Decarboxylierung erfolgen z. B. mit verdünnter Säure bei Temperaturen von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Gemisches.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Säuren, mit denen die erfindungsgemäss erhältlichen Ami-
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noketone Salze bilden können, seien erwähnt : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzoesäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure und Maleinsäure.
Die neuen Verbindungen können in bekannter Weise in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht werden. Die Verbindungen können mit festen oder flüssigen Trägermaterialien gemischt oder in solchen Materialien gelöst werden. Die erhaltenen Gemische oder Lösungen können zu pharmazeutischen Präparaten, wie Kapseln, Tabletten, Dragées, Pillen und Suppositorien, verarbeitet werden.
Die Erfindung wird nachstehend anHand eines Beispiels näher erläutert. Die betreffende Verbindung wurde als hochsiedendes Öl erhalten, dessen Siedepunkt infolge Zersetzung nicht festgestellt werden konnte. Die Verbindung wurde mit Hilfe von Elementaranalyse identifiziert.
Beispiel : 3- {N-Äthyl [l-methyl-2- (4-methoxyphenyl)] äthylamino}-propylcyolohexylketon :
Einer Suspension von 0, 68g Natriumpulver in 15 ml Toluol wurde eine Lösung von 7,7 g Cyclohexoylessigsäureäthylester in 40 ml trockenem Benzol zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 500C 30 min lang gerührt, wonach eine Lösung von 7,6 g 2-JN-Äthyl[l-methyl-2- (4-methoxyphenyl)]äthylamino}-äthylchlorid in 7,5 ml trockenem Benzol während 10 min unter Rühren tropfenweise zugesetzt wurde. Nach 5stündigem Rühren bei 550C wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, wonach zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen wurde. Der nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene erhaltene Rückstand wurde mit 40 ml 2 N Schwefelsäure 16 h lang auf einem Dampfbad erhitzt.
Nach Abkühlung wurde das Gemisch durch Zusatz von 11, 35gKaliumcarbonatbasisch gemacht. Nachdem noch 100ml Wasser zugesetzt worden waren, wurde dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Der Extrakt wurde nach Trocknen über Natriumsulfat zur Trockne eingedampft und der Rückstand über 270 g Silikagel in Methylenchlorid, dem 10 Vol.-% Aceton zugesetzt war, chromatographiert. Auf diese Weise wurde die im Titel genannte Verbindung erhalten. n = 1, 5147 ; Fp. des Hydrochlorids 92 bis 950C.
Analyse für C22H35N1O2:
EMI3.1
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<tb> IJ <SEP> 11. <SEP> N
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 48% <SEP> 10, <SEP> 21% <SEP> 4,05%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 75,98% <SEP> 10,07% <SEP> 3,90%.
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