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Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen der allgemeinen Formel I :
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worin Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und Ra eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkoxy- oder Hydroxyalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy- oder Benzyloxygruppe, worin ein Wasserstoffatom in beliebiger Stellung desphenylkernes durch ein Halogenatom oder durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine aliphatische Acylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salzen, durch Ringschlussreaktion aus Hydrazinderivaten.
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln II oder Ha
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worin Rl und R die oben genannte Bedeutung haben und R für ein Wasserstoffatom oder eine substituierte Carboxylgruppe, wie z. B. eine Estergruppe steht, im Falle R eine substituierte Carboxylgruppe bedeutet jeweils mit alkalischen Mitteln behandelt oder in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzt, und für den Fall, dass R ein Wasserstoffatom bedeutet, jeweils mit reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure in Gegenwart oder unter Ausschluss eines Lösungsmittels erhitzt und gegebenenfalls die erhaltenen neuen Triazolidine der angegebenen Formel I mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.
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Die neuen Triazolidine stellen bei guter physiologischer Verträglichkeit wertvolle Arzneimittel mit insbesondere antiphlogistischen Eigenschaften dar.
Als Substituenten Rl und R der allgemeinen Formel I für die Verfahrensprodukte seien beispielsweise genannt : R. : Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sek.-Butoxy, Isobutoxy.
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Ri-Fluor,oder p-Methoxy-phenoxy, p-Chlor-phenoxy, o-Methyl-phenoxy, Formylamino, Acetamino, Butyrylamino, ss-Chlor-äthoxy.
Die Substituenten können. sich in beliebiger Stellung des Phenylkernes befinden.
Im einzelnen seien z. B. folgende, in Form reaktionsfähiger Derivate als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung in Betracht kommende Semicarbazidderivate, wie sie den angegebenen Formeln II und IIa entsprechen, aufgeführt :
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Als Ausgangsstoffe, die den angegebenen-Formeln II und IIa entsprechen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, kommen solche Semicarbazide in Betracht, die den vorstehend genannten Semicarbazidcarbonsäuren zugrunde liegen.
Geht man bei dem Verfahren gemäss der Erfindung von Verbindungen der angegebenen Formeln II oder IIa aus, in denen R eine substituierte Carboxylgruppe bedeutet, so ist es zweckmässig, diese Ausgangsstoffe in Form ihrer funktionellen reaktionsfähigen Derivate, vorteilhaft in Form ihrer Ester, mit niedrigmolekularen Alkoholen oder mit Phenolen einzusetzen.
Die Ringschlussreaktion zur Bildung von 3,5-Dioxo-1,2,4-triazolidin-Derivaten wird bei letztgenannten zweckmässig durch Behandlung mit alkalischen Mitteln durchgeführt, wobei man sowohl in Gegenwart von Wasser als auch von organischen Lösungsmitteln, insbesondere von Alkoholen, z. B. Methanol oder Äthanol, oder von Dialkylformamiden, wie Dimethylformamid, arbeiten kann. Als alkalische Mittel eignen sich insbesondere Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde oder Alkalialkoholate ; es können jedoch auch andere basische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalicarbonate, Ammoniak oder organische Basen verwendet werden. Der Ringschluss erfolgt in manchen Fällen bereits bei Raumtemperatur, doch ist es, um ausreichende Reaktionsgeschwindigkeiten zu erhalten, im allgemeinen zweckmässig, erhöhte Temperaturen anzuwenden.
Vorteilhaft arbeitet man bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die bei der Umsetzung gebildeten 3, 5-Dioxo-1, 2, 4-triazolidine besitzen sauren Charakter und fallen infolge des alkalischen Reaktionsmediums in Form von Salzen an. Zur Aufarbeitung werden die Verfahrenserzeugnisse daher zweckmässig durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren in die freien Verbindungen übergeführt und durch Umkristallisation oder Ausfällen aus alkalischer Lösung gereinigt. Man kann die Ringschlussreaktion auch ohne Verwendung alkalischer Mittel durchführen ; in diesem Falle sind erhöhte Temperaturen, z. B.
Temperaturen über 80 C, in vielen Fällen auch über i50 C,
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die erhaltenen Reaktionsprodukte zunächst durch Aufnehmen in Alkali, wodurch entstandene neutrale Nebenprodukte abgetrennt werden können.
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Anilinderivaten oder aus entsprechenden Phenylhydrazin-monocarbonsäure-Derivaten durch Umsetzung mit entsprechend substituierten Phenylisocyanaten, hergestellt werden. Im allgemeinen ist es nicht erforderlich, die genannten Semicarbazid-carbonsäure-Derivate zu isolieren oder zu reinigen. Man kann sie in dem Reaktionsgemisch, in dem sie gebildet werden bzw. als Rohprodukte direkt durch Behandeln mit Alkali oder durch Erhitzen zu den gewünschten 3, 5-Dioxo-1, 2,4-triazolidinen umsetzen. Darüber hinaus kann man auch beide Arbeitsweisen miteinander kombinieren und z.
B. das betreffende Semicarbazid-carbonsäure-Derivat zunächst in Abwesenheit von alkalischen Mitteln erhitzen und anschliessend mit alkalischen Mitteln behandeln.
Die Überführung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und IIa, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, in die gewünschten 3, 5-Dioxo-l, 2', 4-triazolidine, die unter intermediärer Bildung von Verbindungen der Formel II und IIa abläuft, in denen R eine substituierte Carboxylgruppe bedeutet, ist der vorstehend geschilderten Umsetzung ähnlich. Auch diese Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt nach grundsätzlich bereits bekannten, in Anwendung auf andere Ausgangsstoffe geläufigen, Methoden. Man kann die Reaktion z. B. in Gegenwart oder unter Ausschluss eines Lösungsmittels durchführen, wobei die Reaktionstemperatur von der Reaktionsfähigkeit des eingesetzten Kohlensäurederivates abhängt.
Als Lösungs- oder Verteilungsmittel seien beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol genannt. Verwendet man z. B. als Kohlensäurederivat Phosgen, so kann der Triazolidin-Ringschluss durch Erwärmen in Benzol/Toluol herbeigeführt werden, während man z. B. bei Verwendung von Harnstoff als Umsetzungskomponente zweckmässig in der Schmelze bei Temperaturen über 1500C arbeitet.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen 3, 5-Dioxo-1, 2, 4-triazolidine sind Verbindungen mit saurem Charakter, die in üblicher Weise mit Hilfe von anorganischen und organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden können. Als anorganische Basen seien beispielsweise genannt :
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Diäthanolamin, Triäthanolamin, Diäthanolmethylamin u. a. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben insbesondere die entsprechenden Alkali- und Erdalkalisalze Bedeutung, die in den meisten Fällen in Wasser löslich sind und deren Lösungen einen physiologischen pH-Wert aufweisen.
Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. Sie besitzen insbesondere antiphlogistische Eigenschaften, zeigen aber auch z. B. blutdrucksenkende, analgetische sowie (coronar)-gefässerweiternde Wirksamkeit und zeichnen sich im allgemeinen durch ihre gute physiologische Verträglichkeit aus. So zeigt z. B. das 1-Phenyl-4-(4-äthoxyphenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triaolidin-Natriumsalz im Aerosiltest an der Rattenpfote bei einer Dosierung von 500 mg/kg s. c. eine starke, lang anhaltende antiphlogistische Wirkung. Die LD50 beträgt an der Maus bei intravenöser Applikation zirka 800 mg/kg, woraus sich eine
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festgestellt wurde, dass diese Verbindungen keine antiphlogistische Wirkung besitzen.
Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicherfester oderflüssigerTrägerstoffe wie Wasser, pflanzliche Öle, Stärkearten, oder Hilfsstoffe, beispielsweise Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, oral oder parenteral in Form von Tabletten, Brayées, Kapseln, Lösungen, Suspensionen usw. appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Gummi, Traganth und Magnesiumstearat verarbeitet werden.
Die Dosierung am Menschen liegt im allgemeinen zwischen 50 und 200 mg pro Verabreichungseinheit.
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versetzt und die Mischung nach dem Abklingen der Reaktionswärme noch kurz auf dem Dampfbad erhitzt.
Zu der auf diese Weise erhaltenen Lösung von 2-Phenyl-4-(4-hydroxy-phenyl)-semicarbazid-carbon- säure- (l)-äthylester gibt man 200 cm3 2n-Natronlauge und erhitzt 10 - 15 min auf dem Dampfbad. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und in überschüssige verdünnte Salzsäure eingerührt, wobei das Triazolidin in fester Form anfällt (47,8 g) ; der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 270-273 C. Das Natriumsalz wird durch Gefriertrocknung einer Lösung des Triazolidins in der äquivalenten Menge Natronlauge als farbloses Pulver erhalten, das sich in Wasser mit neutraler Reaktion löst.
Beispiel2 :1-Phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin a) Eine Lösung von 34, 3 g 2-Phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(1)-äthylester vom Schmelzpunkt 140 - 1410C in 200 cm3 Methanol wird mit 5, 5 g Natriummethylat zum Sieden erhitzt, bis eine Probe der Lösung beim Verdünnen mit Wasser praktisch klar bleibt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure angesäuert, wobei das Triazolidin als kristalliner Niederschlag erhalten wird. Das Produkt wird aus Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei 193-195 C.
Das aus 55 g p-Phenetidin und 48, 5 g Phenylhydrazin-ss-carbonsäure-äthylester-α-carbonsäure- -chlorid in 170 cm3 Äthanol durch einstündiges Erwärmen auf 60 - 700C erhaltene Reaktionsgemisch wird mit 200 cm3 2n-Natronlauge so lange auf dem Dampfbad erhitzt, bis eine klare Lösung vorliegt. Beim Ansäuern mit Essigsäure erhält man das gleiche Triazolidin wie in Beispiel 2a.
Die gleiche Verbindung entsteht, wenn man eine Lösung von 1-Phenyl (p-äthoxy-phenyl)-semicarbazid vom Schmelzpunkt 170 - 1720C in Toluol mit überschüssigem Phosgen einige Stunden auf 90 bis 110 C erwärmt, die Reaktionslösung abkühlt, animpft und das Produkt über das Natriumsalz reinigt.
Man erhält die gleiche Verbindung, wenn man 1-Phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)-semicarbazid-carbon- säure- (l)-äthylester vom Schmelzpunkt 147-148 C (hergestellt aus 1-Phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)- - semicarbazid durch Erwärmen mit Chlorameisensäure-äthylester in Benzol) einige Minuten mit verdünnter Natronlauge auf dem Dampfbad erhitzt und die Lösung in üblicher Weise aufarbeitet.
Die gleiche Verbindung entsteht, wenn man 2-Phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)-semicarbazid-carbon- säure- (l)-äthylester vom Schmelzpunkt 140 - 1410C mehrere Stunden auf 140"180 C erhitzt und das Reaktionsprodukt nach dem Erkalten mehrmals aus Äthanol umkristallisiert.
Die gleiche Verbindung erhält man durch mehrstündiges Erhitzen von 1-Phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)- -semicarbazid vom Schmelzpunkt 170 - 1720C mit Harnstoff, der im 20%igen Überschuss angewandt
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70 - 2000Ci das TriIsopropanol nach Zugabe der berechneten Menge Natriummethylat in Form gut ausgeprägter Kristalle erhalten werden.
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Analyse: <SEP> C16H14N3O3Na <SEP> + <SEP> 1 <SEP> H2O <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 0 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 4,8 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Ber. <SEP> Na <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> HO <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP>
<tb> Gef. <SEP> Na <SEP> 6,8 <SEP> HO <SEP> 5, <SEP> 2
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säure-chlorid mit 60 g 4-Acetyl-amino-anilin in 650 cm3 Alkohol bei 55 - 60 C erhaltene Lösung von 2-Phenyl-4-(4-acetylamino-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure-(1)-äthylester wird mit 200 cm3 2n-Natronlauge versetzt und 15 min lang im Wasserbad von 65 bis 700C erwärmt.
Man saugt die warme Reaktionslösung nach Zugabe von Kohle ab und erhält im Filtrat nach dem Erkalten das kristallisierte Natriumsalz des Triazolidins, das durch Ansäuern mit Salzsäure in die freie Verbindung übergeführt wird. Die Ausbeute beträgt 49,5 g, der Schmelzpunkt liegt bei 288-2900C.
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Schmelzpunkt 98 - 1000C in 300 cm3 Äthanol wird mit einer Lösung von 33 g 4-n-Butoxy-anilin und 24,2 g Dimethylanilin in 150 cm3 Äthanol versetzt und die Mischung nach dem Abklingen der Reaktionswärme 1 h auf 50 - 700C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 cm3 2n-Natronlauge so lange auf dem Dampfbad erhitzt, bis eine klare Lösung vorliegt.
Man verdünnt die Lösung mit Wasser, klärt durch Ausäthern und Absaugen mit Kohle und fällt das Triazolidin durch Ansäuern aus. Das Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und umkristallisiert. Schmelzpunkt 158-160 C (aus Äthanol).
Nach der gleichen Methode wurden unter Verwendung der entsprechenden substituierten Aniline folgende 3, 5-Dioxo-triazolidinehergestellt und entweder mit der berechneten Menge Natriummethylat oder
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Schmelzpunkt 172 - 1730C (aus Äthanol).
Beispiel5 :1-Phenyl-4-(4-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin
Man erhält diese Verbindung, wenn man 2-Phenyl-4-(4-chlor-phenyl)-semicarbazid-carbonsäure- - (1) -methylester nach der in Beispiel 2a beschriebenen Methode umsetzt und das in über 90% figer Ausbeute anfallende Reaktionsprodukt durch Lösen in verdünnter Natronlauge. Absaugen der Lösung mit Kohle und Ausfällen mit Salzsäure reinigt. Schmelzpunkt 240-2450C.
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Natronlauge zur Reaktionslösung und kurzes Erwärmen auf zirka 800C in das Triazolidin, das nach der üblichen Methode in über piger Ausbeute isoliert wird.
Das Produkt kristallisiert aus Dimethylformamid nach Zugabe von Alkohol und schmilzt bei 305-308 C. Durch Lösen in der berechneten Menge methylalkoholischer Natriummethylatlösung und Zugabe von Äther erhält man das Natriumsalz als farbloses Pulver.
In analoger Weise erhält man bei Verwendung von p-Phenetidin an Stelle von 4-Chlor-anilin das 1-(4-Chlor-phenyl)-4-(4-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidn vom Schmelzpunkt 223-225 C (aus Äthanol).
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7 : l- (4-Methyl-phenyl)-4- (4-äthoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazolidin(aus Äthanol). Das Natriumsalz kristallisiert aus Methanol nach Zugabe von Äther.