AT238195B - Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen der allgemeinen   Formel I    
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 worin   1\   ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und   R   eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkoxygruppe oder Hydroxyalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy- oder Benzyloxygruppe, worin ein Wasserstoffatom in beliebiger Stellung des Phenylkernes durch ein Halogenatom oder durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine aliphatische Acylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihren Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist,

   dass man in Thiotriazolidinen der allgemeinen Formel II : 
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 in der   R,   und Rz oben genannte Bedeutung besitzen, das Schwefelatom z. B. durch Oxydation mit Kaliumpermanganat oder mit Hilfe eines Schwermetalloxydes, wie Quecksilberoxyd, durch ein Sauerstoffatom ersetzt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 



   Die neuen Triazolidine stellen bei guter physiologischer Verträglichkeit wertvolle Arzneimittel mit insbesondere antiphlogistischen Eigenschaften dar. 



   Als Substituenten   R   und   R   der allgemeinen Formeln I und II seien beispielsweise genannt :   R, :   Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl,   tert. Butyl, Methoxy, Äthoxy,   n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sek. Butoxy, Isobutoxy. 



     R :   Fluor, Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Methoxy, Äthoxy,   n - Propoxy,   Isopropoxy, n-Butoxy, 
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 o-, m-oder p-Methoxy-phenoxy, p-Chlor-phenoxy, o-Methyl-phenoxy, Formylamino, Acetamino, Butyrylamino, ss-Chlor-äthoxy. 

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   Die Substituenten können sich in beliebiger Stellung des Phenylkernes befinden. Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung seien beispielsweise das   l-Phenyl-4-fp-äthoxy-phenyl)-3-oxo-     -5-tbio-1, 2, 4-triazolidin,    
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 genannt. 



   Der Austausch des Schwefelatoms in Thiotriazolidinen der Formel II durch ein Sauerstoffatom ist eine in Anwendung auf andere Ausgangsstoffe bereits grundsätzlich bekannte Reaktion. Man verwendet hiezu zweckmässig ein Oxydationsmittel, wie Kaliumpermanganat, das in der Kälte rasch auf ein z. B. in wässerigem Alkali gelöstes Thiotriazolidin einwirkt. Die Reaktion wird vorteilhaft durch mässiges Erwärmen zu Ende geführt und die Reaktionslösung von dem entstandenen Mangandioxyd abgesaugt. Beim Ansäuern des Filtrats fällt das Triazolidin an.

   Man kann den Schwefel auch mit Hilfe eines Schwermetalloxyds, wie Quecksilberoxyd, durch Sauerstoff ersetzen und arbeitet hiebei zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Cumol oder Cymol, unter Anwendung von Temperaturen über   100OC,   vorzugsweise um   150 C,   wobei die Umsetzung gegebenenfalls im Druckgefäss durchgeführt werden muss. 



  Die Reinigung der Verfahrenserzeugnisse erfolgt durch Umkristallisieren oder Ausfällen mit Säuren aus alkalischer Lösung. Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen   3, 5-Dioxo-1. 2, 4-tri-   azolidine sind Verbindungen mit saurem Charakter, die in üblicher Weise mit Hilfe von anorganischen und organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden können. Als anorganische Basen 
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 Basen eignen sich insbesondere aliphatisch substituierte Amine, wie   ss-Dimethylaminoäthanol,   ss-Diäthylaminoäthanol, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Diäthanolmethylamin u. a. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben insbesondere die entsprechenden Alkali- und Erdalkalisalze Bedeutung, die in den meisten Fällen in Wasser löslich sind und deren Lösungen einen physiologischen pH-Wert aufweisen. 



   Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. Sie besitzen insbesondere antipholgistische Eigenschaften, zeigen aber auch z. B. blutdrucksenkende, analgetische sowie   (coronar)-gefässerweiternde   Wirksamkeit und zeichnen sich im allgemeinen durch ihre gute physiologische Verträglichkeit aus. So zeigtz. B. das   1-Phenyl-4- (4-äthoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-1, 2, 4-triazolidin-Natriumsalz   im Aerosiltest an der Rattenpfote bei einer Dosierung von   500 mg/l {g s. c. eine starke,   lang anhaltende antiphlogistische Wirkung. Die   LDso   beträgt an der Maus bei intravenöser Applikation zirka 800 mg/kg, woraus sich eine beachtliche therapeutische Breite des Präparates ergibt.

   Die starke antiphlogistische Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse ist überraschend, da bei der Prüfung bekannter Triazolidine - z. B.   1,4-Diphenyl-,   1- (p-Methyl-phenyl)-4-phenyl-sowie 1-Phenyl-4-(p-methyl-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidinfestgestellt wurde, dass diese Verbindungen keine antiphlogistische Wirkung besitzen. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher fester oder flüssiger Trägerstoffe, wie Wasser, pflanzlicher Öle, Stärkearten, oder Hilfsstoffe, beispielsweise Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, oral oder- parenteral in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen   usw.,   appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Gummi, Traganth und Magnesiumstearat, verarbeitet werden.

   Die Dosierung am Menschen liegt im allgemeinen zwischen 50 und 200 mg pro Verabreichungseinheit. 
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 Schmelzpunkt   240 - 2430   (hergestellt durch Kondensation von Phenylhydrazin-ss-carbonsäure-äthylester-   - ct-thiocarbonsäure-chlorid   mit p-Phenetidin und anschliessende Behandlung mit Natronlauge) wird mit Kaliumpermanganat in geringem Überschuss behandelt und die Reaktion durch leichtes Erwärmen beendet. 



  Man entfernt eine eventuell verbleibende grüne Färbung durch Zugabe einiger Tropfen Methanol, saugt   vom Mangandioxyd   ab und säuert das Filtrat an. Nach Umkristallisieren aus Alkohol schmilzt das   1-Phenyl-   
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 propanol nach Zugabe der berechneten Menge Natriummethylat in Form gut ausgeprägter Kristalle erhalten werden. 
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  Analyse <SEP> : <SEP> C@@H@@N@O@Na <SEP> + <SEP> 1H@O <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 57,0 <SEP> H <SEP> 4,8 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> C56, <SEP> 9H4, <SEP> 8 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> Ber. <SEP> Na <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> HO <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Gef. <SEP> Na <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> HO <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 
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Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen der allgemeinen Formel I : EMI3.3 worin Rl ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkoxy-oder Hydroxyalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy- oder Benzyloxygruppe, worin ein Wasserstoffatom in beliebiger Stellung des Phenylkernes durch ein Halogenatom oder durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine aliphatische Acylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Thiotriazolidinen der allgemeinen Formel II EMI3.4 das Schwefelatom z.

   B. durch Oxydation mit Kaliumpermanganat oder mit Hilfe eines Schwermetalloxydes, wie Quecksilberoxyd, durch ein Sauerstoffatom ersetzt und gegebenenfalls die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.