AT238196B - Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen 
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen der allgemeinen Formel   I :   
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 worin   R1   ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und    R   eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkoxy- oder Hydroxyalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy- oder Benzyloxygruppe, worin ein Wasserstoffatom in beliebiger Stellung des Phenylkernes durch ein Halogenatom oder durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine aliphatische Acylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und deren Salzen, dass dadurch gekennzeichnet ist,

   dass man Triazolidine der allgemeinen Formel II : 
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 worin   Rl   die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Aminen der allgemeinen Formel   III:   
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 in   denen.R die   oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen neuen Triazolidine der Formel I mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt. 

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   Die neuen Triazolidine stellen bei guter physiologischer   Verträglichkeit wertvolle   Arzneimittel mit insbesondere antiphlogistischen Eigenschaften dar. 



   Als Substituenten R1 und R2 der allgemeinen Formel I für die Verfahrensprodukte seien beispielsweise genannt :   R : Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl. Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, sek. Butoxy, Iso-   butoxy. 



     R : Fluor,   Chlor, Brom, Jod, Hydroxy, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy,   n-Butoxy,   sek. 



   Butoxy, Isobutoxy, ss-Hydroxy-äthoxy,   Benzyloxy, o-, m-oder p-Methoxy-benzyloxy,   Phen- oxy, o-, m- oder p-Methoxy-phenoxy, p-Chlor-phenoxy, o-Methyl-phenoxy, Formylamino,
Acetamino, Butyrylamino,   ss-Chlor-äthoxy.   



   Die Substituenten können sich in beliebiger Stellung des   Phenylkemes befinden.   



   Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen solche der allgemeinen Formel Il entsprechende Triazolidine in Betracht, in denen    R   die oben angegebene Bedeutung besitzt. Beispielsweise seien genannt :. 



     1-Phenyl-3, 5-dioxo-1,   2,   4-triazolidin,  
1-(4-Methoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1, 2, 4-triazolidin, 
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   (2, 3-oder 4-Methyl-phenyl)-3, 5-dioxo-1,4- Hydroxy -anilin ;   
2, 3- oder 4-Methyl-anilin,
4-Acetylamino-anilin ;
2, 3-oder 4-n-Propyl-anilin. 



   Die Überführung der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III in die gewünschten 3,   5-Dim : o-   - 1, 2,4-triazolidine kann z. B. in Gegenwart oder unter Ausschluss eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei die Reaktionstemperatur von der Reaktionsfähigkeit der eingesetzten Komponenten abhängt. 



  Als Lösungs- oder Verteilungsmittel seien beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol genannt. Die Reaktionstemperaturen können beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsoder Verteilungsmittels oder - wenn in einem geschlossenen Gefäss   gearbeitet     wird-wesentlich darühsr   liegen. Wird die Reaktion unter Ausschluss eines Lösungsmittels durchgeführt, können Temperaturen bis zu mehr als   200 C,   vorzugsweise solche über 1500C Anwendung finden. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen bei mehreren Stunden. 



   Es kann mitunter zweckmässig sein, derartige Kondensationen in Gegenwart von alkalischen Kondensationsmitteln, z. B. Alkalimetallen,   Alkalimetallhydroxyden,-alkoholaten oder-amiden durchzufüh-   ren. Die Reaktionsprodukte werden von neutralen Nebenprodukten oder noch vorhandenem Ausgangsmaterial vorteilhaft durch Behandeln des Reaktionsgemisches mit wässerigem oder wässerig alkoholischem Alkali, worin die 3, 5-Dioxo-1, 2,4-triazolidine zumeist leicht löslich sind, abgetrennt.

   Aus der alkali-   schen   Lösung erhält man dann beim Ansäuern mit anorganischen oder organischen Säuern die freien 3, 5-Dioxo-1, 2, 4-triazolidine, die in der Regel in kristalliner Form anfallen und in üblicher Weise, 
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Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen 3, 5-Dioxo-l, 2,   4-triazolidine   sind Verbindungen mit saurem Charakter, die in üblicher Weise mit Hilfe von anorganischen und organischen Basen in die entsprechenden Salze übergeführt werden können.

   Als anorganische Basen seien beispielsweise genannt :
Alkali- oder Erdalkali - hydroxyde, - alkoholate oder -hydride, vorzugsweise Natriumhydroxyd,   - methylat,-äthylat,-hydrid, Magnesiumhydroxyd   und   Calciumhydroxyd.   Als organische Basen eignen sich insbesondere aliphatisch substituierte Amine, wie   ss-Dimethylaminoäthanol,     ss-Diäthylaminoätha-   nol, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Diäthanolmethylamin u. a. Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben insbesondere die entsprechenden Alkali-und Erdalkalisalze Bedeutung, die in den meisten Fällen in Wasser löslich sind und deren Lösungen einen physiologischen pH-Wert aufweisen. 

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   Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. Sie besitzen insbesondere antiphlogistische Eigenschaften, zeigen aber auch z. B. blutdrucksenkende, analgetische sowie (coronar)-gefässerweiternde Wirksamkeit und zeichnen sich im allgemeinen durch ihre gute physiologische Verträglichkeit aus. So zeigt z. B.   dasl-Phenyl-4- (4-äthoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-l,   2, 4-triazolidin-Natriumsalz im Aerosiltest an der Rattenpfote bei einer Dosierung von 500 mg/kg s. c. eine starke, lang anhaltende antiphlogistische Wirkung. Die   LD   beträgt an der Maus bei intravenöser Applikation zirka 800 mg/kg, woraus sich eine beachtliche therapeutische Breite des Präparates ergibt. Die starke antiphlogistische Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse ist überraschend, da bei der Prüfung bekannter Triazolidine - z.

   B. 1, 4-Diphenyl-, l-   (p-Methyl-phenyl)-4-phenyl- sowie 1-Phenyl-4- (p-methyl-phenyl)-3, 5-dioxo-1,   2, 4-triazolidin festgestellt wurde, dass diese Verbindungen keine antiphlogistische Wirkung besitzen. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, gegebenenfalls unter Beimischung pharmazeutisch üblicher fester oder flüssiger Trägerstoffe wie Wasser, pflanzliche Öle, Stärkearten, oder Hilfsstoffe, beispielsweise Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, oral oder parenteral in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen,. Suspensionen usw. appliziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsformen vorzugsweise Tabletten oder Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Gummi, Tragant und Magnesiumstearat verarbeitet werden. Die Dosierung am Menschen liegt im allgemeinen zwischen 50 und 200 mg pro Verabreichungseinheit. 



   Beispiel : 1-Phenyl-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin. 



   Erhitzt man 17,7 g 1-Phenyl-3,   5-dioxo-1,   2,4-triazolidin 5 h mit 13,7 g p-Phenetidin auf 200 C, so entweicht Ammoniak. Man nimmt das Reaktionsprodukt in wässerig-alkoholischer Natronlauge auf und trennt neutrale Bestandteile durch Absaugen oder Ausäthern ab. Aus der alkalischen Lösung wird das 
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 (p-äthoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazolidinpropanol nach Zugabe der berechneten Menge Natriummethylat in Form gut ausgeprägter Kristalle erhalten werden. 
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  Analyse <SEP> : <SEP> CHNNa+lHO <SEP> Ber. <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 0 <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 5
<tb> Gef. <SEP> C <SEP> 56,9 <SEP> H <SEP> 4,8 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 6
<tb> Ber. <SEP> Na <SEP> 6,8 <SEP> HO <SEP> 5, <SEP> 3
<tb> Gef. <SEP> Na <SEP> 6,8 <SEP> HO <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 
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Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen der allgemeinen Formel I : EMI3.3 worin ru ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und R eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkoxy- oder Hydroxyalkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenoxy- oder Benzyloxygruppe, worin ein Wasserstoffatom in beliebiger Stellung des Phenylkernes durch ein Halogenatom oder durch eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder eine aliphatische Acylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Triazolidine der allgemeinen Formel II :

   EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> worin R die oben genannte Bedeutung besitzt, mit Aminen der allgemeinen Formel III : EMI4.1 worin 2 die oben genannte Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel I mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.