AT236370B - Verfahren zur Herstellung von Triazolidinen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Triazolidinen 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen Triazolidinen der allgemeinen Formel I 
 EMI1.1 
 worin ER ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe und   IL   eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine niedermolekulare   Alkoxy-, Halogenalkoxy-oder   Hydroxyalkoxygruppe, eine   Phenoxy- oder   Benzyloxygruppe, worin ein Wasserstoffatom in beliebiger Stellung des Phenylkernes durch ein Halogenatom oder durch eine niedrigmolekulare Alkyl-oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine niedrigmolekulare aliphatische Acylaminogruppe bedeutet.

   Nach einem noch nicht veröffentlichten Vorschlag können Triazolidine der allgemeinen Formel I durch Ringschlussreaktion 
 EMI1.2 
 
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 EMI2.1 
 
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 mit Aminen der Formel V umsetzt oder d) reaktionsfähige Derivate von Phenylhydrazin-N1-oder N2-monocarbonsäuren der Formeln VI und 
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 e) Phenylhydrazine der Formel 
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 mit Aminen der Formel V in Gegenwart von reaktionsfähigen Derivaten der Kohlensäure umsetzt oder f) in Thiotriazolidinen der allgemeinen Formel VII 
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 das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom ersetzt oder g) Triazolidine der allgemeinen Formel VIII 
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 mit Aminen der Formel V umsetzt oder h) Oxdiazolonderivate der allgemeinen Formel IX 
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 amino,   ss-Chlor-äthoxy.   



   Die Substituenten können sich in beliebiger Stellung des Phenylkernes befinden. 



   Bei der weiteren Bearbeitung dieses Arbeitsgebietes wurde nun gefunden, dass man die Triazolidine der allgemeinen Formel I auch erhält, wenn man Phenylhydrazine der allgemeinen Formel 
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   mit reaktionsfähigen   Derivaten von Anilin-N, N-dicarbonsäuren der allgemeinen Formel (X) 
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 umsetzt, wobei RI und R die angegebene Bedeutung besitzen und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze   überführt.   



   Als Ausgangsstoffe für das Verfahren gemäss der Erfindung kommen z. B. folgende der angegebenen Formel 
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 entsprechende Phenylhydrazine in Betracht :
Phenylhydrazin, 2-, 3-oder 4-Chlor-oder Brom-phenyl-hydrazin,   4-Fluor-phenylhydrazin,   3-Jodphenylhydrazin, 4-Methoxy-phenylhydrazin, 2-. 3-oder 4-Methyl-phenylhydrazin, 4-n-Butoxy-phenylhydrazin, 2-, 3-oder 4-Propylphenylhydrazin, 4-tert.-Butyl-phenylhydrazin. 



     AlsAnilin-N, N-dicarbonsäuren derangegebenenFormel X,   wie sie in Form reaktionsfähiger Derivate mit den betreffenden Phenylhydrazinen zu den Triazolidinen der Formel I umgesetzt werden können, seien beispielsweise erwähnt :
2-,   3- oder 4 -Methoxy- oder Äthoxy-anilin-N, N-dicarbonsäure,   2-, 3-oder 4-Chlor-oder Brom-   - anilin-N, N-dicarbonsäure, 3-oder 4-Fluor-oder   Jod-anilin-N,   N-dicarbonsäure,   4-Acetamino-anilin- 
 EMI3.5 
    N-dicarbonsäure,Anilin-N, N-dicarbonsäure   kommen vorzugsweise die Ester niedrigmolekularer Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, tert. Butanol in Frage, doch können auch z. B. Phenylester, Ester-amide oder Diamide verwendet werden. 

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   Die Reaktion wird zweckmässig in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol oder Xylol und unter Verwendung eines alkalischen Kondensationsmittels durchgeführt, jedoch kann man auch ohne Lösungsmittel arbeiten. Als alkalische Kondensationsmittel eignen sich z. B. Alkali- oder Erdalkalimetalle,   Alkali-oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate,-alkoholate,-amide, oder-hydride,   die in katalystischen, stöchiometrischen oder überschüssigen Mengen eingesetzt werden können. Zur Erzielung günstiger Reaktionsgeschwindigkeiten ist es zweckmässig, die Reaktion bei erhöhten Temperaturen, vorteilhaft bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, durchzuführen. Da die gewünschten Reaktionsprodukte saure Eigenschaften besitzen, können sie von neutralen Nebenprodukten leicht in Form der Salze abgetrennt werden.

   Aus den Alkalisalzen, die in Wasser zumeist leicht löslich sind, fallen die freien Triazolidine beim Ansäuern im allgemeinen in kristalliner Form an und können in üblicher Weise, z. B. durch
Umkristallisieren, gereinigt werden. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können mit Hilfe von anorganischen und organischen Basen in entsprechende Salze übergeführt werden. Als anorganische Basen seien beispielsweise genannt   :   Alkali- oder Erdalka-   lihydroxyde,-alkoholate oder-hydride,   vorzugsweise   Natriumhydroxyd, -methylat, -äthylat, -hydrid,   Magnesiumhydroxyd und   Calciumhydroxyd.   Als organische Basen eignen sich insbesondere aliphatisch substituierte Amine, wie ss - Dimethylaminoäthanol, ss-Diäthylaminoäthanol, Diäthanolamin, Triäthanolamin,   Diäthanolmethylamin.   Im Hinblick auf ihre Verwendung als Heilmittel haben besonders Alkaliund Erdalkalisalze Bedeutung, die in den meisten Fällen in Wasser löslich sind, und deren Lösungen einen physiologischen pH-Wert aufweisen.

   Die Verfahrenserzeugnisse sind wertvolle Heilmittel. Sie besitzen insbesondere antiphlogistische Eigenschaften, zeigen aber auch z. B. analgetische sowie blutdrucksenkende Wirksamkeit und zeichnen sich im allgemeinen durch ihre gute physiologische Verträglichkeit aus. So zeigt z. B. das   1-Phenyl-4- (4-äthoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-l, 2, 4-triazolidin-Natriumsalz imAerosiltestan   der Rattenpfote bei einer Dosierung von 500 mg/kg s. c. eine starke, lang anhaltende antiphlogistische Wirkung. Die    LD 50 beträgt   an der Maus bei intravenöser Applikation zirka 800 mg/kg, woraus sich eine beachtliche therapeutische Breite des Präparates ergibt. 



   In der nachstehenden Tabelle sind die   im Aerosiltest an   der Rattenpfote erhaltenen Prüfungswerte des in Beispiel 2 beschriebenen neuen Verfahrenserzeugnisses   I-Phenyl-4- (4-äthoxy-phenyl) -3, 5-dioxo-     -1, 2, 4-triazolidin (1)   den entsprechenden Werten der bekannten Antiphlogistika Natriumsalicylat (II) und 
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<tb> 
<tb> Nr. <SEP> Prüfungspräparat <SEP> Toxizität <SEP> Schwellungszunahme <SEP> der
<tb> (li50) <SEP> i. <SEP> v. <SEP> Rattenpfote <SEP> in <SEP> %, <SEP> nach
<tb> 3, <SEP> 6 <SEP> und <SEP> 24 <SEP> h <SEP> :

   <SEP> 
<tb> 3 <SEP> h <SEP> 6 <SEP> h <SEP> 24 <SEP> h
<tb> I <SEP> 1-Phenyl-4- <SEP> (4-äthoxy-phenyl)-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 5-dioxo-l, <SEP> 2, <SEP> 4-triazolidin- <SEP> 800 <SEP> mg/kg <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 53
<tb> Natriumsalz
<tb> II <SEP> Natriumsalicylicum <SEP> 500 <SEP> mg/kg <SEP> 19 <SEP> 45 <SEP> 67
<tb> III <SEP> l-Phenyl-2, <SEP> 3-dimethyl-4-dimethylamino-pyrazolon- <SEP> (5) <SEP> 160 <SEP> mg/kg <SEP> 9 <SEP> 27 <SEP> 72
<tb> 
 
Da die antiphlogistische Wirksamkeit bekanntlich in einer verminderten Schwellungszunahme der   mit Aerosil (R) (R) behandelten Rattenpfote zum Ausdruck kommt, zeigen die in der Tabelle enthaltenen   Zahlenwerte deutlich, dass das neue Verfahrenserzeugnis (I) den bekannten Verbindungen (II und III) klar überlegen ist. 



   Die starke antiphlogistische Wirksamkeit der Verfahrenserzeugnisse ist überraschend, da bei der Prüfung bekannter Triazolidine, z. B. 1, 4 Diphenyl-,   1. - (p-Methyl-phenyl) -4-phenyl- sowie I-Phenyl-   -4-(p-methyl-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidiin, festgestellt wurde, dass diese Verbindungen keine 

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 antiphlogistische Wirkung besitzen. 



   Die Verfahrenserzeugnisse können als solche oder in Form entsprechender Salze, gegebenenfalls un- ter Beimischung pharmazeutisch üblicher fester oder flüssiger Trägerstoffe, wie Wasser, pflanzliche Öle,
Stärkearten oder Hilfsstoffe, beispielsweise Stabilisierungs-, Konservierungs-, Netz- oder Emulgiermit- tel, oral oder parenteral in Form von Tabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen, Suspensionen usw. appli- ziert werden. Im Falle der oralen Applikation kommen als Darreichungsform vorzugsweise Tabletten oder
Dragees in Frage, zu denen die Verfahrenserzeugnisse als Wirkstoffe mit den üblichen Trägerstoffen, wie
Milchzucker, Stärke, Gummi,   Traganth   und Magnesiumstearat verarbeitet werden. Die Dosierung am
Menschen liegt im allgemeinen zwischen 50 und 200 mg pro Verabreichungseinheit. 



   B e i s p i e l 1: 1-Phenyl-4-(p-Chloro-phenyl)-3,5-dioxo-1, 2,4-triazolidin. 



   10,8 g Phenylhydrazin und 30 g (p-Chlor-anilin)-N,N-dicarbonsäure-diisopropylester werden zu- sammen mit 10,8 g Natriummethylat in 150   cm3   Xylol so lange erhitzt, bis die Abspaltung von Isopropanol beendet ist. Man nimmt das entstandene Natriumsalz des Triazolidinderivates in Wasser auf, behan- delt die wässerige Lösung mit Kohle und säuert mit verdünnter Salzsäure an. Es werden 14, 2 g   1-Phenyl-     - 4- (p-chlor-phenyl)-3, 5-dioxo-l, 2,4-triazolidin erhalten. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Wasser bei 240 - 245C. Durch Lösen in der berechneten Menge Na-   tronlauge unter Zusatz von Methanol als Lösungsvermittler und Eindampfen erhält man das Natriumsalz, das in Wasser mit praktisch neutraler Reaktion löslich ist. 



     Beispiel 2 : l-Phenyl-4- (p-äthoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-l,   2,4-triazolidin. a) Man erhitzt eine Mischung von 10,8 g Phenylhydrazin, 28,2 g (p-Äthoxy-anilin)-N, N-dicarbon-   säure - diäthylester   und 8,7 g Natriumäthylat in 200 cm Xylol zum Sieden, wobei das frei werdende Äthanol abdestilliert wird. Nach Beendigung der Destillation des Äthanols wird noch zirka 30 min weiter erhitzt und das Reaktionsgemisch mit 200 cms verdünnter Natronlauge ausgerührt. Die alkalische Lösung wird unter Zusatz von Kohle abgesaugt und mit Essigsäure angesäuert. Man erhält 12,5 g   I-Phenyl-4- (p-     äthoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-1,   2,4-triazolidin, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 192 bis 1940C schmilzt.

   Durch Lösen in der berechneten Menge methanolischer Natriummethylatlösung, Absaugen unter Zugabe von Kohle und Versetzen mit Äther entsteht das Natriumsalz in Form farbloser feiner Nadeln. b) Verwendet man an Stelle der angegebenen Menge Natriumäthylat 0,3 g Natriumamid und statt Xylol Toluol, so erhält man bei analoger Arbeitsweise 7,8 g   I-Phenyl-4- (p-Äthoxy-phenyl) -3,   5-dioxo- - 1, 2,   4-triazolidin.   



     Beispiel 3 : 1, 4-Bis- (p-chlor-phenyl)-3, 5-dioxo-1,   2,4-triazolidin. 



   Setzt man entsprechend der in Beispiel 2a angegebenen Arbeitsweise 14, 2 g p-Chlor-phenylhydrazin mit 31 g   (p-Chlor-anilin)-N,   N-dicarbonsäure-diisopropylester in Gegenwart von 3 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd um, so erhält man   10,   7   g   1,4-Bis-(p-chlor-phenyl)-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin, das nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid/Äthanol bei 303 - 3080C schmilzt. 
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    4 : l- (m-Methyl-phenyl)-4- (p-äthoxy-phenyl)-3, 5-dioxo-l,- diäthylester,   12, 4 g Natriummethylat und 250 cm3 Benzol wird so lange erhitzt, bis kein Alkohol mehr abdestilliert, wobei   das Flüssigkeitsvolumen durch gelegentliche Zugabe von Benzol auf konstanter Höhe   gehalten wird. Anschliessend wird in Eis gekühlt, das Produkt abgesaugt und auf dem Filter mit Äther gewaschen.

   Das so erhaltene rohe Triazolidin-Natriumsalz wird in Methanol aufgenommen, die Lösung stark mit Wasser verdünnt und unter Zusatz von Kohle abgesaugt. Aus dem Filtrat erhält man beim An-   säuern3,   5 g 1-(m-Methylphenyl)-4-(p-äthoxy-phenyl)-3,5-dioxo-1, 2,4-triazolidin vom Schmelzpunkt 171 bis   1730C   (aus Methanol). 



   Der (p-Äthoxy-anilin)-N, N-dicarbonsäure-diäthylester wurde aus   p-Äthoxy-phenyl-carbaminsäure-   - äthylester durch Umsetzung   mit Natriumamid und Chlorkohlensäureester   in Toluol hergestellt ; Schmelzpunkt   700C   (aus Benzol/Petroläther).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Triazolidinen der allgemeinen Formel I : EMI6.1 worin R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe und R eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom, eine niedrigmolekulare Alkoxy, Halogenalkoxy- oder Hydroxyalkoxygruppe, eine Phenoxy- oder Benzyloxygruppe, worin ein Wasserstoffatom in beliebiger Stellung des Phenylkernes durch ein Halogenatom oder durch eine niedrigmolekulare Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert sein kann, oder eine niedrigmolekulare aliphatische Acylaminogruppe bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylhydrazine der allgemeinen Formel : EMI6.2 mit reaktionsfähigen Derivaten von Anilin-N, N-dicarbonsäuren der allgemeinen Formel :

   EMI6.3 umsetzt, wobei in den Formeln R und R die angegebene Bedeutung besitzen und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen mit Hilfe von anorganischen oder organischen Basen in die entsprechenden Salze überführt.