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Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-carbonsäureestern
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, spasmolytisch wirkenden Piperidincarbonsäureestern der allgemeinen Formel I :
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worin R einen geradkettigen oder vorzugsweise verzweigten Alkylrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Rl Wasserstoff oder einen niedrigmolekularen Alkylrest, vorzugsweise den Methylrest, und Y Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest darstellen, sowie von deren ungiftigen Säureadditionssalzen oder deren quaternären Ammoniumsalzen, welche durch Vereinigung mit niedrig-molekularen Alkylestern von starken Säuren, vor allem der Chlor-, Brom- und Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure oder von Alkylsulfonsäuren, gebildet sind.
Die bevorzugt hergestellten Verbindungen sind die Isonipecotinsäure- und Nipecotinsäure-Derivate der Formel I.
Das Herstellverfahren für die neuen Piperidin-carbonsäureester der Formel I ist dadurch gekennzeichnet dass man eine Pyridincarbonsäure oder ein reaktionsfähiges Derivat, wie ein Anhydrid oder Säurechlorid, einer solchen mit einem Alkohol der Formel II :
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worin R und Y wie oben definiert sind, unter Bildung eines Pyridin-carbonsäureesters der Formel III :
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umsetzt, wobei in der Formel III die Symbole R und Y wiederum die obige Bedeutung besitzen, dass man danach den gebildeten Ester der Formel 111 - vorzugsweise mittels katalytisch erregtem Wasserstoffzu dem entsprechenden Piperidincarbonsäureester reduziert und diesen am Ringstickstoffatom, entweder mit Hilfe eines niederigen Aldehydes, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd und eines Reduktionsmittels, wie vorzugsweise katalytisch erregter Wasserstoff oder Ameisensäure, oder mit Hilfe eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols der Formel IV :
R1-OH, (IV) worin Ri die eingangs angegebene Bedeutung aufweist, gegebenenfalls alkyliert, und dass man anschliessend ein so erhaltenes Produkt der Formel I gegebenenfalls in eines seiner nicht giftigen Säureadditionssalze oder durch Umsetzung mit einem niedrigmolekularen Alkylester einer starken Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, der Schsefelsäure oder einer Sulfonsäure, in eines seiner quaternären Ammoniumsalze überführt.
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Beispiele für Ester starker Säuren, welche zur Bildung quaternärer Ammoniumsalze herangezogen werden, sind : Methylchlorid, Methylbromid, Methyljodid, Dimethylsulfat, Methansulfonsäuremethylester, Äthylbromid, Äthyljodid, Propylbromid.
Als reaktionsfähige Ester eines Alkohols der Formel IV wird beispielsweise ein Halogenwasserstoffsäureester verwendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist sehr vorteilhaft. Die Ester der Formel III lassen sich einfach reinigen und bilden daher besonders geeignete Zwischenprodukte.
Eine besonders bevorzugte Verbindung ist der 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (1'-phenyl-2'- -methyl-butyl)-ester. Dieser wird hergestellt, indem man Isonicotinsäurechlorid mit 1-Phenyl-2-methyl-
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durch erneute Einwirkung von katalytisch erregtem Wasserstoff, weiter umsetzt.
Die Ester der Formel I sind im allgemeinen relativ hoch siedende, im Hochvakuum destillierbare, in Wasser kaum lösliche Flüssigkeiten. Für die Bereitung fester oder wasserlöslicher Darreichungsformen werden die freien Ester daher vorzugsweise in ihre nicht giftigen Säureadditionssalze übergeführt.
Gut bewährt haben sich beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Lactate und Fumarate In fester Form isolierbar sind insbesondere die Hydrochloride, Hydrobromide und Fumarate der vorliegenden basischen Ester. Einige der sehr leicht wasserlöslichen Hydrochloride sind allerdings etwas zerfliessliche Stoffe, die sich in fester Form nicht beliebig lagern lassen.
Die sauren Fumarate dieser basischen Ester kristallisieren dagegen besonders leicht, sind auch an feuchter Luft sehr beständig und zerfliessen nicht. Sie sind als solche in Wasser beschränkt löslich und geben relativ sauer reagierende Lösungen. Zur Herstellung von zu Injektionszwecken geeigneten wässerigen Lösungen werden sie zweckmässigerweise mit 1 Äquivalent einer ungiftigen Base, wie z. B. Natriumhydroxyd N-Methylglucamin, Diäthanolamin usw. neutralisiert.
Die Ester der Piperidin-carbonsäuren der allgemeinen Formel I, sowie deren quaternäre Ammoniumsalze zeichnen sich durch eine sehr ausgeprägte spasmolytische Aktivität aus.
Bei den üblichen Testversuchen in vitro, z. B. am isolierten Meerschweinchendarm, erwiesen sie sich im allgemeinen den besten klinisch verwendeten Spasmolytika als mindestens gleichwertig.
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Therapeutische Umschau 6, Nr. 7, Seite 97-100 [1949]) und dem o-Phenyl-heptylamid der Nicotinsäure (vgl. Therapeutische Umschau 20, Nr. 5, Seite 213-215 [1963]) erwiesen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch in vitro als ganz wesentlich überlegen.
Die den erfindungsgemäss herstellbaren Piperidincarbonsäureestern nächtliegenden Verbindungen sind die entsprechenden Piperidincarbonsäureamide. Sie zeigen jedoch, verglichen mit den direkt entsprechenden Estern, nur eine unbedeutende, heute für den praktischen Gebrauch ungenügende Aktivität.
Dieser Befund ist überraschend.
Die folgende Tabelle gibt eine Übersicht über die in vitro-Aktivitäten der angezogenen Verbindungen und, wo dies sinnvoll ist, auch über deren Verträglichkeiten.
Die Ergebnisse der vitro-Prüfungen und die Toxizitätsbefunde dürfen jedoch nicht als einzig entscheidende Werte für die Beurteilung von Spasmolytika harengezogen werden. Es ist bekannt, dass sich in der Praxis oft die im vitro-Test wirksamsten Verbindungen bei der Untersuchung am lebenden Tier oder Menschen als unbrauchbar erweisen, sei es infolge Auftretens von unerwünschten Nebenwirkungen oder infolge Unverträglichkeitserscheinungen, die bei der Toxizitätsprüfung kaum je in Erscheinung treten.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden daher auch am lebenden Tier geprüft.
Dabei wurden die spezifischen spasmolytischen Wirkungen der neuen Verbindungen erneut bestätigt und durchwegs sehr gute Verträglichkeiten der Präparate beobachtet.
Der 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (l'-phenyl-2' -methyl-butyl) -ester beispielsweise verhindert bereits bei einer Dosierung von 0, 5 mg/kg bei der Katze die Darmmotilität und vermindert den Tonus.
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Auf Grund der positiven Versuchsergebnisse am Tier wurde der l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- - (1'-phenyl-2'-methyl-butyl) -ester [vgl. Beispiel l] als Spasmolytikum beim Menschen mit gutem Erfolg angewendet.
Die neue Verbindung ist vorwiegend geeignet zur Bekämpfung von neurologen Spasmen. Sie übt keine oder nur eine geringe analgetische Wirkung aus. Wo eine analgetische Wirkung beobachtet wird, ist diese auf die Ausschaltung der schmerzhaften Krämpfe zurückzuführen. Damit ist jede Suchtgefahr zum vorneherein ausgeschaltet.
Es hat sich gezeigt, dass die oben genannte Verbindung bereits bei einer Dosierung von zirka 5 mg eine ausgeprägte, von Nebenwirkungen völlig freie spasmolytische Wirkung ausübt. Mit dieser Dosierung wurde beispielsweise bei der Anwendung in der Geburtshilfe die Dauer der Eröffnungsphase im Mittel etwa halbiert, ohne dass die gesunde Wehentätigkeit beeinflusst wurde. Bei höherer Dosierung wird die Wehentätigkeit kurzzeitig beeinflusst, aber es treten keine Nebenwirkungen auf, weder bei den Müttern noch bei den Neugeborenen.
Der neue Stoff wurde auch bei Komplikationen im Wochenbett, bei Nierenkrämpfen usw. mit sehr gutem Erfolg angewendet. Es wurden nie, selbst nicht bei erhöhter Dosierung, auch nur die geringsten Nebenwirkungen beobachtet.
Die genannte Verbindung wurde sowohl intramuskulär, intravenös, als auch per oral verabreicht. Die lokale und allgemeine Verträglichkeit war stets optimal.
Die Anwendung des neuen Spasmolytikums ist nicht auf die Geburtshilfe beschränkt.
Je nach Verabreichungsart und Indikation werden meistens zirka 2, 5-100 mg des Wirkstoffes verabreicht.
Bei intravenöser Verabreichung wird im allgemeinen die niedrigste, bei peroraler Verabreichung die höchste Dosierung angewendet.
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: l-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (l'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester.dampf rückstand wird in etwa 600 cm3 Petroläther (Kp. 40-60 C) aufgenommen, die entstandene Lösung über Nacht stehen gelassen und durch Filtrationen von einer flockigen Ausscheidung (Isonicotinsäure) befreit. Anschliessend wird das Lösungsmittel abgetrieben. Das als Rückstand erhaltene rohe Produkt (104 g) wird durch Destillation im Vakuum (Kp : 140 C/0, 2 mm) oder Überführung in das Hydrochlorid, durch Zusatz von 90 cm3 etwa 6 normaler ätherischer Salzsäure zur Lösung des Esters in etwa 200 cm3 Diäthyläther, gereinigt.
Das Hydrochlorid des so erhaltenen Esters schmilzt, nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von 4 Teilen Diisopropyläther und 1 Teil Isopropanol, bei etwa 114-118 C. Es ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in niedrigen Alkoholen, Chloroform und Eisessig. b) 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (1' -phenyl-2'-methyl-butyl) -ester :
60 g des nach Beispiel 1 a) erhaltenen Hydrochlorides (0, 223 Mol) werden in 300 cm3 Eisessig gelöst, mit je 10 g 5%igem auf Aktivkohle aufgezogenem Platin- und Palladium-Katalysator versetzt und unter Erwärmen auf etwa 40-50 C mit Wasserstoff von etwa 3 atü Druck hydriert. Im Laufe von etwa 2 h wird die für die Absättigung des Pyridin-Ringes erforderlichen Menge Wasserstoff verbraucht.
Die Hydrierung wird nun unterbrochen, und es werden 25 cm3 etwa 40%iges wässeriges Formalin zur Reaktionsmischung gefügt. Anschliessend wird bei Raumtemperatur weiter hydriert. Durch diese Operation wird eine Methylgruppe an das Ringstickstoffatom gefügt.
Das Katalysatorgemisch wird nun abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in eine mit 250 cm3 Diäthyläther überschichtete Lösung von 150 g Pottasche in 250 cm3 Wasser und 300 g zerhacktes Eis gerührt. Das auf diese Weise frei gesetzte Produkt wird sofort mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum vollständig eingedampft.
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derlösung erwärmt. Nach Klarfiltration werden unter Umschwenken 350 cm3 Diäthyläther zugesetzt, worauf sich das saure Fumarat des basischen Esters kristallin ausscheidet. Es wird abgenutscht, gewaschen und getrocknet.
Das saure Fumarat schmilzt bei 146-148 C. Es lässt sich aus einem Gemisch von viel Äthylacetat und wenig Isopropanol umkristallisieren. Es ist mässig löslich in kaltem Wasser (3%), gut löslich in Methanol, Äthanol und Chloroform, löslich in Isopropanol, Eisessig, warmem Aceton und Äthylacetat, wenig löslich in Diäthyläther und Benzinen. d) Hydrochlorid von 1 b).
6 g Base 1 b) in 70 cm3 trockenem Diäthyläther werden mit 4 cm3 5, 8-normaler ätherischer Salzsäure versetzt. Die entstehende schmierige Ausscheidung wird beim Verreiben mit einem Glasstab kristallin.
Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat/Petroläther schmilzt das so in guter Ausbeute erhaltene Hydrochlorid bei 115-116 C. Es ist leicht löslich in Wasser, niedrigen Alkoholen, dagegen praktisch unlöslich in Petroläther.
Beispiel 2 : 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (l'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester-brommethylat.
5, 8 g 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (I'-phenyl-2'-methylbutyl) -ester werden in Äthylacetat unter guter Kühlung mit einem Überschuss von Methylbromid versetzt. Unter exothermer Reaktion bildet sich das Brommethylat, welches alsbald kristallisiert.
Nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Petroläther schmilzt die erhaltene Verbindung bei 168-170 C.
Sie ist leicht löslich in Wasser.
Beispiel 3 : 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (l'-phenyl-2'-methyl-butyl)-ester-metho-sulfat.
2, 9 g 1-Methyl-piperidin-4-carbonsäure- (l'-phenyl-2'-methyl-butyl) -ester in 5 cm3 Äthylacetat werden mit 1, 4 g Dimethylsulfat versetzt und während 20 min leicht erwärmt. Die klare Lösung wird mit Diäthyl- äther versetzt, worauf sich das entstandene Methosulfat in Form schöner Kriställchen ausscheidet.
Ausbeute : 3, 5 g, das sind 87% der Theorie.
Schmelzpunkt : 79-810 C.
Das so erhaltene Methosulfat ist sehr leicht löslich in Wasser, niedrigen Alkoholen, Chloroform, Aceton, Äthylacetat, Eisessig und Benzol, dagegen wenig löslich in Äthern und Benzinen.
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54 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid, suspendiert in 300 cm3 Benzol, werden mit 49 g 1-Phenyl-2- - methyl-butanol- (l) und danach tropfenweise mit 71 g Pyridin versetzt. Die ReaktionQmasse wird einige Stunden gekocht und hierauf im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, das ausgeschiedene Pyridin-hydrochlorid wird abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand destilliert.
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des Pyridinringes benötigten Menge Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen, und es werden 7 cm3 40%iges Formalin zugefügt. Anschliessend wird weiter hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in eine eiskalte Pottaschelösung eingetragen.
Die dabei freigesetzte Esterbase wird sofort mit Äther extrahiert. Das Extrakt wird eingedampft und das rohe Produkt im Vakuum destilliert. Es siedet bei einem Druck von etwa 0, 1 mm bei 135-137 C. Man erhält so 11, 5 g (66%) reines Produkt, welches sich in verdünnten wässerigen Säuren und in organischen Lösungsmitteln leicht löst.
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bereits in der Kälte und kristallisiert aus. Es schmilzt bei 205-207 C, ist leicht löslich in Wasser und niedrigen Alkoholen, dagegen wenig löslich in Äthylacetat, Äther und Benzinen.
Eine wässerige Lösung dieses Brommethylates reagiert praktisch neutral.
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: Nipecotinsäure- (l-phenyl-heptyl) -ester.146, 3 g Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid (90%ig) (0, 75 Mol) in 300 cm3 Benzol werden mit 144 g (0, 75 Mol) 1-Phenyl-heptanol- (1) und danach tropfenweise unter Rühren mit 179 g Pyridin versetzt. Es wird noch 1-2 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Pyridin-hydrochlorid abgenutscht, das Filtrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand in viel Petroläther aufgenommen.
Nach Stehen über Nacht wird die Lösung klarfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert.
Siedepunkt : 135 C/0, 1 mm.
Ausbeute : 75% der Theorie.
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b) Nipecotinsäure- (l-phenyl-heptyl)-ester.
46, 4 g Nicotinsäure- (l-phenyl-heptyl)-ester in 150 cm3 Eisessig werden in Gegenwart von 6 g 5%igem Platin- und Palladium-Kohle-Katalysator bei etwa 2-3 Atü Druck hydriert. Nachdem ungefähr die für die Absättigung des Pyridin-Ringes notwendige Menge Wasserstoff verbraucht ist, wird die Hydrierung unterbrochen. Der Katalysator wird abgenutscht und das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Ein-
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Der Ester ist wenig löslich in Wasser, dagegen leicht löslich in allen gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln. In verdünnter Salzsäure ist der Ester nicht gut löslich.
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: Isonipecotinsäure- (l-phenyl-heptyl) -ester.Isonipecotinsäure-fl-phenyl-heptyl)-ester siedet bei 0, 1 mm bei zirka 160 C.
Saures Fumarat : Dieses wird erhalten durch Versetzen von 5, 1 g der obigen Base in 10 cm3 Methanol mit 1, 95 g Fumarsäure, verdünnen der entstandenen Lösung mit zirka 85 cm3 Diäthyläther und Reiben mit dem Glasstab, wonach das gebildete Fumarat auskristallisiert. FDieses lässt sich aus Aceton Umkristalli- sieren. Es schmilzt bei 100-102 C, ist in Wasser, Methanol, Äthanol und Chloroform löslich, dagegen in den meisten übrigen organischen Lösungsmitteln nur sehr wenig löslich.
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