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Verfahren zur Herstellung von neuen Arylglucosaminiden
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Arylglucosaminiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Arylglucosaminide der allgemeinen Formel
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in der jedes R. einen Acetylrest oder jedes ein Wasserstoff atom, R2 Wasserstoff, einen niederen Alkyloder Alkoxyrest, einen Aryl-, Aryloxy- oder Aralkylrest, die ihrerseits im aromatischen Kern durch niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen oder Halogenatome substituiert sein können, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten, sowie deren Salze mit Säuren und entsprechende quaternäre Ammoniumverbindungen, sind bisher nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, kann man derartige Verbindungen herstellen, indem man ein Salz, insbesondere ein Alkalimetallsalz, eines Phenols der allgemeinen Formel
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in der Rs, Rg und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit IX-Brom-3, 4, 6-triacetyl-D-glucosamin oder dessen Hydrobromid, vorzugsweise in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel wie z. B.
Aceton bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur umsetzt, auf die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel
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in der jedes Reinen Acetylrest bedeutet, Formaldehyd und katalytisch aktivierten Wasserstoff in einem inerten Lösungsmittel und im wesentlichen bei Raumtemperatur einwirken lässt und die als Reaktionsprodukt entstandene Verbindung der unter die allgemeine Formel I fallenden allgemeinen Formel
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als solche oder als Salz isoliert und gewünschtenfalls, insbesondere durch Behandlung mit Ammoniak in einem organischen Lösungsmittel, in die entsprechende, ebenfalls unter die allgemeine Formel I fallende Verbindung mit Wasserstoffatomen als R überführt,
und gewünschtenfalls letztere Verbindung oder die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem reaktionsfähigen Ester eines niederen aliphatischen oder eines araliphatischen Alkohols zu einem quaternären Ammoniumsalz umsetzt, und gewünschtenfalls in diesem noch vorhandene Acetylreste abspaltet.
Zur Durchführung der reduktiven Methylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III löst man diese Verbindungen in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Äthanol, fügt die berechnete, d. h. doppelt-molare Menge oder einen geringen Überschuss an Formaldehyd, z. B. als 37%ige wässerige Lösung, sowie den Katalysator, z. B. Palladium oder Platinoxyd auf einem Träger wie Kohle oder Bariumcarbonat, oder Raney-Nickel zu und hydriert vorzugsweise bei Normaldruck und Raumtemperatur so lange bis die Wasserstoffaufnahme praktisch zum Stillstand kommt. Die Reaktionsprodukte werden vorzugsweise als Salze, insbesondere als Hydrochloride, isoliert ; indessen handelt es sich auch bei den freien Basen meist um kristallisierbare Stoffe.
Die Umwandlung dieser Stoffe der allgemeinen Formel IV in solche der allgemeinen Formel I, worin R durch Wasserstoff verkörpert ist, erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol oder Äthanol in der Kälte, oder nach der Methode von Zemplen durch Behandlung mit katalytischen Mengen eines Alkalialkoholats oder von Bariummethylat in einem niederen Alkanol bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur.
Zur Quaternierung lässt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise mit Methyljodid, Methylbromid, Dimethylsulfat, Äthyljodid, Äthylbromid, Diäthylsulfat, n-Propylbromid, n-Butylbromid, Allyljodid, Allylbromid, Propargylbromid oder Benzylbromid in der Wärme in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Aceton, Butanon oder Dioxan reagieren. Allfällige in den quaternären Ammoniumverbindungen noch vorhandene Acetylreste lassen sich gewünschtenfalls z. B. durch Behandlung entsprechender Verbindungen mit Ionenaustauschern, z. B. mit Dowex 1 OH--Form oder Amberlite IRA 400 in Äthanol, abspalten.
Nach einem weiteren Verfahren kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie deren Salze und quaternäre Ammoniumverbindungen, herstellen, indem man ein Salz eines Phenols der allgemeinen Formel II mit oc-Brom-3, 4, 6-triacetyl-N, N-dimethyl-D-glucosamin oder dessen Hydrobromid, vorzugsweise in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Aceton, bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur umsetzt, die entstandene Verbindung der allgemeinen Formel IV als solche oder als Salz isoliert und gewünschtenfalls weiter umwandelt, wie unter der allgemeinen Formel IV angegeben wurde.
Das hier als Ausgangsstoff benötigte ot-Brom-3, 4, 6-triacetyl-NN-dimethyl-D-glucosamin-hydro- bromid kann durch reduktive Methylierung des 1, 3, 4, 6-Tetraacetyl-glucosamins analog der Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel III in solche der allgemeinen Formel IV, Hydrolyse des entstandenen N, N-Dimethylderivates mit z. B. 0, 5-3n-Salzsäure in der Wärme zum N, N-Dimethyl-D- glucosamin und Behandlung des letzteren mit Acetylbromid analog dem von J. C. Irvine, D. Mc Nicoll und A. Hynd, J. Chem. Soc. 1911, 250 für Glucosamin beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre quaternären Ammoniumverbindungen besitzen überraschenderweise wertvolle pharmakologische, insbesondere neurophysiologische Eigenschaften bei geringer Toxizität. In solchen Verbindungen ist R2 z. B. durch Wasserstoff, den Methyl-, Äthyl, n-Propyl-, Isopropyl-, Tertiärbutyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, Phenyl-,
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Methoxyreste sein können.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren näher erläutern, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : a) In einem Rührkolben mit Gaseinleitungsrohr und Feuchtigkeitsabschluss werden 18 Teile o-Benzylphenol in 200 Vol.-Teilen absolutem Aceton gelöst, und es wird unter Kühlung und Durchleitung von Stickstoff 1 Teil Natrium portionenweise eingetragen. Wenn alles Natrium reagiert
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hat, werden 9 Teile (x-Brom-3, 4, 6-triacetyl-D-glucosamin-hydrobromid (J. Chem. Soc. 1911, 250) zugefügt und das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Nach dem Eindampfen im Vakuum bei Raumtemperatur wird der Rückstand mit Chloroform und Wasser aufgenommen, die Phasen werden getrennt und die Chloroformlösung wird zweimal mit eiskalter n-Natronlauge und zweimal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Dann wird die Chloroformlösung mit dem doppelten Volumen an absolutem Äther versetzt, äthanolische Salzsäure unter guter Kühlung bis zur schwach kongosauren Reaktion zugefügt und das ausgefallene Hydrochlorid des 3, 4, 6-Triacetyl- ss- (o-benzylphenyl)-D-pyranoglucosaminid abgesaugt. Aus absolutem Äthanol umkristallisiert schmilzt das Hydrochlorid bei 224-225 (Zersetzung) ; [x] :-21, 5 (c= 1 in Äthanol).
Die Base kann aus dem Hydrochlorid freigesetzt werden, indem man letzteres in Wasser suspendiert, die Suspension mit Natriumhydrogencarbonat versetzt und die freie Base mit Chloroform extrahiert.
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b) 11, 5 Teile 3, 4, 6-Triacetyl-ss- (o-benzylphenyl)-D-pyranoglucosaminid werden in 550 Vol.-Teilen Äthanol gelöst und unter Zusatz von 4, 12 Teilen wässeriger Formaldehydlösung von 37% Gehalt und 2, 8 Teilen Palladium-Kohle bei Niederdruck und Raumtemperatur hydriert bis praktisch kein Wasser-
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Der Rückstand wird in absolutem Isopropanol heiss gelöst, filtriert und gerade bis zur beginnenden Trübung mit absolutem Äther versetzt und der Kristallisation überlassen. Man erhält das Hydrochlorid des 3, 4, 6Triacetyl-ss-(o-benzylphenyl)-N,N-dimethyl-D-pyranoglucosaminids vom Fp. 179-181 (Zersetzung).
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Wird nun diese freie Base vom Fp. 80-81'aus absolutem Isopropanol umkristallisiert, so erhält man eine Modifikation vom Fp. 103-104 o. Die I. R.-Spektren der beiden Modifikationen sind in Chloroformlösung identisch, unterscheiden sich aber bei der Aufnahme in Nujolverreibung, was darauf schliessen lässt, dass es sich um zwei verschiedene Kristallformen handelt.
Die nach diesem Beispiel erhältliche Base und ihr Hydrochlorid besitzen insbesondere narkosepotenzierende Wirksamkeit.
Beispiel 2 : 2 Teile des in Beispiel 1 beschriebenen Hydrochlorides werden in 50 Vol.-Teilen absolutem Methanol gelöst und bei 0 mit 60 Vol.-Teilen einer gesättigten Lösung von Ammoniak in absolutem Methanol versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch 3 h unter Eiskühlung und 5 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in wenig
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Es zeigt insbesondere antiemetische Wirkung.
Beispiel 3 : 10 Teile 3,4,6-Triacetyl-ss-(o-benzylphenyl)-N,N-dimethyl-D-pyranoglucosaminid (vgl.
Beispiel 1) werden in 75 Vol.-Teilen absolutem Aceton gelöst und unter Zusatz von 6 Vo1. - Teilen Methyljodid 40 h unter Rückfluss gekocht. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum bei Raumtemperatur eingedampft und der Rückstand aus absolutem Isopropanol umkristallisiert, wobei man das 3, 4, 6-Triacetyl- ss-(o-benzylphenyl)-N,N-dimethyl-D-pyranoglucosaminid-methojodid vom Fp. 175-176 [ < x] :-21, 2 (c = 1 in Äthanol) erhält.
Beispiel 4 : 6 Teile des nach Beispiel 3 erhaltenen Methojodides werden in 35 Vo1. -Teilen 50%igem Äthanol gelöst und durch eine Kolonne, welche 100 Vol. - Teile Dowex 1 OH--Form enthält, langsam durchlaufen gelassen. Es wird so lange mit 50%igem Äthanol nachgewaschen bis die unten auslaufende Lösung praktisch neutral reagiert. Die gesamte Lösung wird darauf mit n-Salzsäure neutralisiert und im Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Aus absolutem Alkohol/absolutem Äther umkristalli-
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(o-Benzylphenyl) -N, N-dimethyl-D-pyranoglucosaminid-methoch1orids12, 8 Teile wässeriger Formaldehydlösung von 37, 5% werden zugegeben und es wird unter Zusatz von 12 Teilen Palladium-Kohle, wie in Beispiel 1 beschrieben, hydriert und auf die gleiche Weise aufgearbeitet.
Das Hydrochlorid des 3,4,6-Triacetyl-ss-(2,6-dimethylphenyl)-N,N-dimethyl-D-pyranoglucosaminids hat
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in Wasser).
Die analog Beispiel 1 freigesetzte Base hat nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol einen Fp. 113 bis 114 . Die l% ige Losung in Äthanol ist optisch inaktiv.
Beispiel 7 : 2 Teile 3,4,6-Triacetyl-ss-(2,6-dimethylphenyl)-N,N-dimethyl-D-pyranoglucosaminid werden in 60 Vol-Teilen absolutem Aceton gelöst und mit 2 Vo1. -Teilen Methyljodid während insgesamt 72 hunter Rückfluss gekocht, wobei nach je 12 h jeweils 2 Vol.-Teile Methyljodid zugegeben werden.
Dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal aus absolutem Isopropanol umkristallisiert, wobei man 3, 4, 6-Triacetyl-ss- (2, 6-dimethyl-
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N-dimethyl-D-pyranoglucosaminid-methojodidlaufende Lösung praktisch neutral reagiert. Die gesamte Lösung wird darauf mit Jodwasserstoffsäure neutralisiert und unter Vakuum bei Raumtemperatur zur Trockne eingedampft. Aus absolutem Alkohol/ absolutem Äther umkristallisiert weist das ss- (2, 6-Dimethylphenyl)-N, N-dimethyl-D-pyranoglucosaminid-
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