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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen und quartären Salzen Es wurde gefunden, dass Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I :
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in welcher X Wasserstoff oder Chlor, R, einen 2 - 4 C-Atome aufweisenden Alkylenrest und R. Wasserstoff oder einen niederen Acylrest darstellt, sowie deren Säureadditionssalze und quartären Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften'aufweisen.
Die durch die allgemeine Formel I definierten Phenthiazine leiten sich von den bis jetzt noch nicht beschriebenen Alkoholen der Formel II :
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ab. Sie können als Antihistaminica, Ganglioplegica, zur Potenzierung von analgetisch oder hypnotisch wirkenden Stoffen usw. verwendet werden.
Ihre besondere Anwendung finden sie in der psychiatrischen Praxis als Beruhigungsmittel. Sie weisen im übrigen eine starke antiphlogistische und temperatursenkende Wirkung auf.
Die neuen Hydroxyverbindungen und deren Ester der Formel I weisen gegenüber den in der deutschen Patentschrift Nr. 1049382 beschriebenen 10-[1'-Alkyl-pyrrolidyl-3'-methy]] -phenthiazinen den Vorteil einer kräftigen zentralanalgetischen Wirkung auf. So wurde beispielsweise das vorbekannte 10-[1'-Propyl- - pyrrolidyl-3'-methyl]-phenthiazin (A) mit den verfahrensgemäss erhältlichen 10- [1'-8-Hydroxyäthyl- - pyrrolidyl-3'-methyll-phenthiazin (B) und 10- [l'-6-N, N-DImethylcarbamoyloxyäihyl-pyrrolidyl- - 3'-methyl]-phenthiazin (C) vergleichend auf Toxizität und analgetische Wirkung geprüft.
Dabei wurden die folgenden Zahlen erhalten :
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<tb>
<tb> Toxizität <SEP> A <SEP> B <SEP> C <SEP>
<tb> LDso <SEP> mg/kg <SEP> 49, <SEP> 5 <SEP> 35,5 <SEP> 43, <SEP> 6 <SEP>
<tb> Mausi. <SEP> v. <SEP>
<tb>
Analgesie <SEP> Mittlere <SEP> Erhöhung <SEP> der <SEP> Reizschwelle <SEP> in <SEP> %
<tb> innerhalb <SEP> von <SEP> 90 <SEP> min
<tb> 13, <SEP> 9 <SEP> 326 <SEP> 249 <SEP>
<tb> 10 <SEP> mg/g <SEP> i. <SEP> v. <SEP> innerhalb <SEP> von <SEP> 90 <SEP> bis <SEP> 180 <SEP> min
<tb> Kaninchenzahn <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> 153 <SEP> 88, <SEP> 9 <SEP>
<tb>
Die beiden Verfahrensprodukte (B) und (C) zeigen somit gegenüber dem vorbekannten Produkt (A) eine in der Grössenordnung vergleichbare Toxizität, aber eine unvergleichlich stärkere analgetische Wirkung.
Die neuen Phenthiazinderivate können in an sich bekannter Weise gewonnen werden, indem man in einer Phenthiazinverbindung der Formel III :
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in welcher R einen durch Hydrogenolyse abspaltbaren Rest darstellt, den Rest R durch Hydrogenolyse abspaltet und dass man die erhaltene Verbindung der Formel IV :
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gewünschtenfalls mit einem acylierenden, den Rest R abgebenden Mittel umsetzt und dass man ein so erhaltenes Phenthiazinderivat, falls dies erwünscht ist, in ein Säureadditionssalz oder quartäres Salz überführt.
In der Formel III kann der Rest R ein Benzylrest, ein Benzhydrylrest oder ein Carboxybenzylrest sein.
Die hydrogenolytische Abspaltung des Restes R erfolgt vorteilhaft in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Mineralsäuren mit Hilfe von katalytisch erregtem Wasserstoff. Als Katalysatoren verwendet man vorteilhaft Pd/Kohle (5-bis 10 ig). In der Regel ist die Anwendung von Druck nicht notwendig. Er kann aber die Reduktion beschleunigen.
In eine gewonnene Verbindung der Formel IV :
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kann, wie schon erwähnt, ein Acylrest ! L eingeführt werden. Diese Einführung kann mit Hilfe eines acylierenden Mittels, welches den Rest R, abgibt, vorgenommen werden, z. B. mit Hilfe eines Säurechlorids oder Säureanhydrids. Als aliphatische Säuren kann man verwenden : Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Methoxyessigsäure, Crotonsäure, Acrylsäure usw. Die gewonnenen Hydroxyalkylverbindungen der Formel IV können auch in Carbamate umgewandelt werden, z. B. in un-bzw. einfach-bzw. disubstituierte Carbamate. Diese Umwandlung kann mit Hilfe von Carbaminsäurehalogeniden bzw. entsprechender Isocyanate erfolgen.
Es wird die Herstellung von N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Isopropyl-, N, N-Di- methyl-und N. N-Diäthylcarbamaten bevorzugt.
Die Umsetzung einer 1-Hydroxyalkylverbindung mit dem Carbaminsäurehalogenid erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von tert. Basen wie Pyridin, Triäthylamin, Äthyldiisopropylamin usw. Die als Ausgangsverbindungen dienenden Phenthiazinderivate der Formel III gewinnt man durch Umsetzen eines Phenthiazins bzw. eines Chlorphenthiazins oder eines N-Metallsalzes eines solchen Phenthiazins mit einem anorganischen oder organischen Ester eines Pyrrolidyl-3-carbinols der Formel II.
Die so gewonnenen 10-Pyn'olidylmethyl-phenthiazine kann man in Form ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren isolieren. Zur Salzbildung eignen sich vor allem die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, die Schwefelsäure, Sulfaminsäure oder die Phosphorsäure, oder auch organische Säuren wie z. B. Methansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Äthandisulfonsäure, p-Aminobenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosallcylsäure usw.
Die Überführung der Pyrrolidylmethyl-phenthiazine in quartäre Salze erfolgt mit Hilfe von Alkylhalogeniden, Alkylsulfaten oder Alkylsulfonsäurealkylestern in inerten Lösungsmitteln wie z. B. in Äther, Äthylacetat usw.
Die als Zwischenprodukt für die Herstellung der Phenthiazine der Formel III verwendeten 1-R-Oxyalkyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidine der Formel II können in folgender Weise gewonnen werden :
Itaconsäure oder ein Itaconsäureester, vorzugsweise ein Alkylester, wird mit einem R-Oxyalkylamin umgesetzt, wobei eine 1- (R-Oxyalkyl)-5-pyrrolidon-S-carbonsäure- bzw. ein -3-carbonsäureester ent- steht. Die Umsetzung wird vorzugsweise in der Wärme, u. zw. vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 100 und 180 C vorgenommen. Die so hergestellte Pyrrolidoncarbonsäure bzw. ein entsprechender Ester wird dann mit Hilfe von LiAlH. oder von Kupferchromoxyd/Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff unter Druck zum entsprechenden R-Oxyalkyl-3-hydroxymethyl-pyrrolidin reduziert.
Nachfolgend wird an einem Beispiel die Herstellung eines der gewünschten 3-Hydroxymethyl-pyrrolidine näher beschrieben. a) 316 g Itaconsäure und 367, 5 g Benzyloxyäthylamin werden in einem 11-Kolben unter Turbinieren im Luftbad erhitzt. Nach 2stündigem Erwärmen auf 125 - 1750C (Innentemperatur) lässt man erkalten und gibt dann 350 cm3 Chloroform zu. Nach längerem Stehen wird das Ganze im Scheidetrichter nochmals mit 900 cm3 Chloroform geschüttelt und dann getrennt. Die wässerige Lösung wird nochmals mit Chloroform gewaschen und dann die Chloroformlösung mit 2n-HCI ausgezogen. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert nach längerer Zeit zu rötlich gefärbten Nadeln, die bei 76 - 790C schmelzen.
Die Auswaage beträgt 589 g, d. s. 92% der Theorie. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Äther erhält man die 1- (B-Benzyloxyäthyl) -5-pyr- rolidon-3-carbonsäure in farblosen, bei 79 - 810C schmelzenden Nadeln. b) Eine Lösung von 228 g der gemäss a) gewonnenen Carbonsäure in 350 cm3 abs. Dioxan wird zu
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setzt man mit 165 g kalzinierter Soda, saugt das Ganze durch eine Fritte und wäscht den Rückstand mit Dioxan. Das Filtrat wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 182 g, d. s.
89% der Theorie l- (B-Benzyloxyäthyl) -3-hydroxymethyl-pyrrolidin, das unter 0, 2 mm Hg bei 142 bis 1430C siedet.
In gleicher Weise wie unter a) und b) beschrieben gewinnt man :
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1- (6-Benzyloxypropyl)-3-hydroxymethyl-pyrrolidin
Beispiel 1 : a) 215 g 1- (ss-Benzyloxyäthyl)-3-hydroxymethyl-pyrrolidin werden in 230 cm3 abs. Chloroform zusammen mit 111 g Triäthylamin gelöst. Zu dieser Lösung tropft man unter Rühren und Kühlen eine Lösung von 192 g Toluolsulfonsäurechlorid in 160 cm3 abs. Chloroform. Anschliessend lässt man 2 h bei Zimmertemperatur und dann noch 2 h bei 300C rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser und Äther be-
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handelt und die organische Schicht abgetrennt.
Diese wird nun mit 2n-Essigsäure ausgezogen, die wässerige saure Lösung abgetrennt und mit konz. KCO-Losung versetzt. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung über C03 getrocknet und verdampft. Der Rückstand stellt den Toluolsulfonsäureester des 3-Hydroxymethyl-pyrrolidins dar. Dieser wird nicht weiter gereinigt, son- dern sofort zur Umsetzung verwendet. b) 206 g Phenthiazin werden mit Hilfe von 21, 2 g Lithiumamid in 220 cm abs. Pyridin unter Stickstoff in das Lithiumsalz übergeführt (1 h Rühren bei Siedetemperatur). Nach dem Abkühlen auf 1000C lässt man ohne weitere Wärmezufuhr 303 g des gemäss a) gewonnenen Tosylesters innerhalb von 20 bis 30 min zutropfen.
Anschliessend erhitzt man noch 1 h zum Sieden und kühlt dann ab. Die Reaktionsmischung wird mit 100 cm Wasser versetzt und dann im Vakuum, zwecks Entfernung der Hauptmenge Pyridin, eingeengt. Der Rückstand wird mit 500 cms Wasser und 1500 cm Äther versetzt. Die Ätherlösung wird abgetrennt und dann mehrmals mit je 200 cms 2n-Essigsäure ausgezogen. Die vereinigten, wässerigen, sauren Auszüge werden nach dem Waschen mit Äther mit konz. Natronlauge versetzt. Das sich abscheidende Öl wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird im Feinvakuum destilliert. Man erhält so 110 g des unter 0, 25 mm bei 255 - 2600C überge-
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(6-BenzyloxyäthyI)-pyrrolidyl-3'-methyl]-phenthiazins.
Daswird über Silikagel getrocknet, eingeengt und der Rückstand in Aceton gelöst. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 3,05 g wasserfreier Oxalsäure in 15 cm3 Aceton. Die ausgefallenen Kristalle werden aus abs. Dioxan umkristallisiert. Man erhält so 12 g des Oxalats des 101'-ss-N,N-Dimethyl-carbamoyl- oxyäthyl-pyrrolidyl-3'-methyl) -phenthiazin. das bei 155- 157C schmilzt. Das Salz des neuen Esters löst sich in der Kälte in Wasser und Äthanol mässig, in der Hitze gut. In Dioxan in der Kälte wenig, in der Hitze sehr gut ; in Äther und Petroläther ist das Salz praktisch unlöslich.
In gleicher Weise gewinnt man das N-Methylcarbamat, dasN-Äthylcarbamat, dasN-Propyl-und N-Butylcarbamat durch Umsetzen der 1-ss-Hydroxyäthylverbindung mit Methylisocyanat. Äthylisocyanat, Propylisocyanat, Butylisocyanat. Entsprechende N, N-disubstituierte Carbaminsäureester gewinnt man
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N-Diäthylcarbaminsäurechlorid, N. N-Dipropylcarbaminsäurecblorid,Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure kann man auch mit Methoxyessigsäure, ss-Methoxypropionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Isobuttersäure, Isovaleriansäure bzw. deren Halogeniden oder Anhydriden acylieren.