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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2, 3, 4, 10, 10a-Hexahydrobenz [g] isochinoline der Formel
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worin R 1 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R 2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloder Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zum Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35,
eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, und Ra Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Thienylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze.
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chinolin als Anxiolyticum bekannt. Die Verbindungen der Erfindung sind gesättigt in Stellung 10, 10a und unterscheiden sich ausserdem von der vorbekannten Verbindung sowohl durch die Substitution in Stellung 2, 3,4 und 5 wie auch durch ein neuartiges pharmakologisches Wirkungsmuster.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel (I) und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel
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worin R, 1 und R3 obige Bedeutung besitzen, alkyliert und wenn erwünscht eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze überführt.
Sofern nicht anders angegeben, enthalten die in den Verbindungen der Formel (I) definierten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere Methyl, Methpxy oder Methylthio dar. Sofern ein Substituent für Halogen steht, stellt er vorzugsweise Chlor dar.
Der Substituent Ri steht vorzugsweise für Wasserstoff. Ein sonstiger Substituent R 1 ist vorzugsweise in 7-oder 8-Stellung des tricyclischen Ringgerüstes angeordnet.
Der Substituent R bedeutet vorzugsweise eine Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Isopropyl. Falls R 2 eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, enthält diese vorzugsweise 3 oder 4 Kohlenstoffatome. Eine Hydroxyalkylgruppe R2 enthält vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome.
Falls R 2 eine Alkylcarbonylalkylgruppe darstellt, so enthält diese vorzugsweise einen Acetylrest und bedeutet insbesondere Acetonyl.
Eine durch R 2 symbolisierte Phenylalkylgruppe stellt vorzugsweise eine Benzylgruppe dar, welche gegebenenfalls durch Halogen, insbesondere Chlor, substituiert sein kann.
Bevorzugt steht der Substituent R3 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine vorzugsweise. unsubstituierte Phenylgruppe.
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Die Alkylierung der Verbindungen der Formel (II) kann nach an sich zur Alkylierung sekundärer Amine üblichen Methoden durchgeführt werden. Unter Alkylierung ist hier die Einführung eines Restes Rz, d. h. einer gegebenenfalls substituierten Alkylgruppe entsprechend der für R 2 angegebenen Bedeutung zu verstehen. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel R,-X, (III) worin R : obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, vorzugsweise für Halogen oder einen organischen Sulfonsäurerest steht, auf an sich bekannte Weise umgesetzt werden.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Rz für eine Alkylcarbonylalkylgruppe, deren Carbonylgruppe durch 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, steht, kann die Alkylierung auch durch Addition entsprechender a, ss-ungesättigter Ketone auf an sich bekÅannte Weise erfolgen. Die Einführung eines Hydroxyalkylrestes, dessen Hydroxygruppe durch 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist, kann durch Anlagerung entsprechender Epoxyde erfolgen.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel (I) können in Form der freien Basen oder ihrer Säureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Zur Säureadditionssalzbildung können z. B. folgende Säuren verwendet werden : Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Fumar-, Malein- oder Malonsäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II) können hergestellt werden, indem man aus Verbindungen der Formel
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worin R 1 und R3 obige Bedeutung haben und R,, einen solvolytisch abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest R nach an sich bekannten Methoden abspaltet.
Verbindungen der Formel (IV) können beispielsweise erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel
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Restes R,., z. B. Chlorameisensäureestern oder Bromcyan. Verbindungen der. Formel (IV), worin R3 Wasserstoff und R eine Carbalkoxygruppe bedeuten, können auch durch Abspaltung von Wasser aus entsprechenden 5-Hydroxyderivaten hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (V) können hergestellt werden, indem man aus Verbindungen der Formel
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worin R 1 und R 3 obige Bedeutung besitzen, nach an sich bekannten Methoden Wasser abspaltet.
Verbindungen der Formel (VI), worin R 3 eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, können beispielsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel
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worin R 1 obige Bedeutung besitzt, auf an sich bekannte Weise mit einer entsprechenden Grignard- - Verbindung umsetzt.
Verbindungen der Formel (VI), worin Hg Wasserstoff bedeutet, können beispielsweise erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel (VII) auf an sich bekannte Weise die Ketogruppe zur Hydroxygruppe reduziert.
Verbindungen der Formel (VII) können nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel
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worin RI obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (I) in freier Form oder in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich im Tierversuch durch vielfältige pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So eigenen sich die Verbindungeninsbesondere als Antidepressiva. Ausserdem besitzen die Verbindungen der Formel (1) analgetische Eigenschaften. Auf Grund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Verbindungen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet'werden. Ferner besitzen die Verbindungen der Formel (I), in welchen Rg Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, anti aggressive Eigenschaften und eignen sich daher zur Behandlung von aggressiven Erregungszuständen, beispielsweise zur Dämpfung von aggressive Verhalten von Psychopathen und Schwachsinnigen.
Schliesslich eignen sich die Verbindungen der Formel (I), in welchen R3 eine Thienylgruppe oder eine gegebenenfalls
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und Therapie von Krankheitszuständen, bei welchen thromboembolische Komplikationen eine wesentliche Rolle spielen.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1 : 1, 2, 3, 4, 10, 10a-Hexahydro-2-isopropylbenz [g] isochinolin
Ein Gemisch von 18, 5 g 1, 2, 3, 4, 10, 10a-Hexahydrobenz [g] isochinolin, 20 g Natriumkarbonat und 0, 2 g Natriumjodid in 180 ml Dimethylformamid wird auf 500 vorgeheizt. Zu dieser Suspension werden 16, 5 g Isopropylbromid in 50 ml Dimethylformamid innerhalb 2 h zugetropft, das Reaktionsgemisch wird 3, 5 h bei gleicher Temperatur weitergerührt, abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Die organische Substanz wird mit Benzol extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in Isopropanol in ihr Hydrochlorid übergeführt. Fp. : 225 bis 2260.
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt : a) 47, 5 g 3-Benzyl-4-oxopiperidin-1-carbonsäureäthylester werden mit 15 ; 6 g Acetoncyanhydrin versetzt und nach Zugabe einer Spatelspitze mit Methanol angefeuchtetem Kaliumkarbonat wird das Reaktionsgemisch 5 bis 8 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach 5 bis
10 h Stehen bei Raumtemperatur wird das breiige Reaktionsgemisch mit 20 ml Äther und
20 ml Petroläther versetzt, das feste Produkt'abgesaugt, nachgewaschen und bei 50 ge- trocknet. Fp. : des erhaltenen 3-Benzyl-4-oyan-4-hydroxypiperidin-l-carbonsäureäthylesters :
120 bis 121 (aus Äther/Petroläther). b) Eine Lösung von 16 g des vorstehenden Produktes in 20 ml wasserfreiem Pyridin und
14 ml wasserfreiem Benzol wird bei 50 mit 6, 5 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei 0 bis 5 und 2 h bei Raumtemperatur stehengelassen und auf 100 ml Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Öl erhaltene
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tet. c) Eine Lösung von 20 g des vorstehenden Gemisches in 300 ml Essigsäureäthylester wird in Gegenwart von 2 g 10% igem Palladium/Kohle auf 30 bar Wasserstoffdruck und Normal- temperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Kataly- sator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Der als Öl erhaltene 3-Benzyl-4-cyanpiperidin-1-carbonsäureäthylester (cis-trans-Isomerengemisch) wird roh weiterverarbeitet. d) Eine Lösung von 20 g des vorstehenden Produktes in 400 ml Aceton und 30 ml 2 N Natrium- karbonatlösung werden 99, 7 ml 40% iger Wasserstoffperoxydlösung zugegeben und das Ganze
2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann das Aceton abgedmapft, der Rückstand mit Was- ser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden nach dem Waschen mit Natriumkarbonatlösung und mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand wird aus Äther fraktioniert kristallisiert, wobei zuerst
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e) 20 g des vorstehenden Produktes werden mit 120 ml konzentrierter Salzsäure und 240 ml
Wasser 4 h zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und die zurückbleibende 1-Äthoxycarbonyl-3-benzyl-4-piperidincarbonsäure (cis-trans-Isomerengemisch) aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Fp. : 143 bis 148 . f) Ein Gemisch von 20 g des vorstehenden Produktes und 120 g Polyphosphorsäure wird
1 h bei 80D erhitzt, abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mehrmals mit Benzol extra- hiert.
Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
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wird eine Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 32, 5 ml Wasser und 2 ml konzentrierte Natronlauge zugetropft, die Reaktionslösung wird 2 h bei gleicher Temperatur gerührt,
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30 min zum Sieden erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform und Wasser verteilt, die organische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewa- schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der als Rückstand verbleibende trans-l, 2,3, 4, 4a, 10a-Hexahydro-5-hydroxy-10H-benz [ g ] isochinolin-2-carbonsäureäthylester wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet. h) 15 des vorstehenden Produktes werden in 200 ml 5N isopropanolischer Chlorwasserstofflö- sung aufgenommen, unter Rühren 15 h auf 40 bis 500 erhitzt und eingedampft. Der Rück- stand wird in Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der als Rückstand verbleibende 1, 2, 3, 4, 10, 10a-Hexahydrobenz [g] isochinolin-2-carbonsäureäthylester wird roh für die letzte Stufe eingesetzt. i) Ein Gemisch von 10 g 1, 2, 3, 4, 10, 10a-Hexahydrobenz [g] isochinolin-2-carbonsäureäthylester in 100 ml Eisessig und 40 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure wird 3 bis 4 h zum Sieden erhitzt, eingeengt und unter Kühlen mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt.
Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewa- schen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als öliger Rückstand verblei- bende 1, 2, 3, 4, 10, 10a-Hexahydrobenz [g] isochinolin (Fp. des Hydrochlorids : Zers. ab 250 ) wird für die letzte Stufe eingesetzt.
Analog Beispiel 1 können auch die folgenden Verbindungen der Formel (I) durch Alkylierung
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:PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer 1, 2, 3, 4, 10, 10a-Hexahydro-benz [g] isochinoline der Formel
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worin R 1 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyloder Alkinylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zum Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom getrennt ist,
eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist ;
und Ru Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Thienylgruppe oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel
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worin R 1 und Ra obige Bedeutung besitzen, alkyliert und wenn erwünscht eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ihre Säureadditionssalze überführt.