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Die Erfindung betrifft neue Benz[g]isochinolin-
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derivate der Formel I
worin R1 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl oder
Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R2 für Wasserstoff,
Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen,
deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes
benachbart ist, eine Hvdroxyalkylarue mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen, deren Hydroxygruppe
durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt ist, eine Alkylcarbonylalkylgruppe
mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen oder für eine Phenvlalkylgruppe mit 7 - 10 Kohlenstoffatomen,
deren Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl
mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert
ist, steht und R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Thienyl oder eine
gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono-
oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
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Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel
I und ihren Saureadditionssalzen, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen
der Formel Ia,
worin R2I und R3 obige Bedeutung besitzen und 2 für Wasser stofftALkyl mit 1 - 6
Kohlenstoffatomen, eine Alkenylarunpe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, deren boppelbindung
nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist,oder eine
Phenylalkylgruppe mit 7 - 10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring gegebenenfalls
durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen
oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, steht, mit der Bedingung,
dass R2I nur dann Wasserstoff bedeuten kann, falls R3 für Wasserstoff steht, aus
Verbindunqen der Formel II,
worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet oder b) zur Herstellung
von Verbindungen der Formel Ib,
worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel III,
worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 einen solvolytisch abspaltbaren
Rest bedeutet, den Rest R4 abspaltet oder c) zur Herstellung von Verbindungen der
Formel Ic,
worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen und worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen
und R2 die für R2 vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt,
Verbindungen der Formel Ib alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel
I gewünsch-
tenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
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Sofern nicht anders angegeben, enthalten die in den Verbindungen der
Formel I vorstehend definierten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen vorzugsweise
1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere ethyl, Methoxy oder Methylthio
dar. Sofern ein Substituent für vorstehend definiertes Haloaen steht, stellt er
vorzugsweise Chlor dar.
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Der Substituent R1 steht vorzugsweise ffir Wasserstoff.
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Ein sonstiger Substituent R1 ist vorzugsweise in 7-oder 8-Stellung
des tricyclischen Ringgerüstes angeordnet.
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Der Substituent R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder bedeutet
eine vorstehend definierte Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Isopropvl. Falls
R2 eine vorstehend definierte Alkenyl- oder Alkinvlgrupse bedeutet, enthalt diese
vorzugsweise 3 - 4 Kohlenstoffatome.
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Eine vorstehend definierte Hvdroxylalkylgruppe R2 enthält vorzugsweise
2 oder 3 Kohlenstoffatome. Falls R2 eine vorstehend definierte Alkylcarbonylalkylgruppe
darstellt, so enthält diese vorzugsweise einen Acetylrest und bedeutet insbesondere
Acetonyl. Eine durch R2 symbolisierte vorstehend definierte Phenylalkylgruppe stellt
vorzugsweise eine Benzylgruppe dar, welche gegebenenfalls durch ein vorstehend definiertes
Halogen, insbesondere Chlor, substituiert sein kann.
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Bevorzugt steht der Substituent R3 für Wasserstoff, niederes Alkyl
oder eine vorzugsweise unsubstituierte Phenylgruppe.
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Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel II gemäss Verfahren
a) kann auf an sich zur Wasserabspaltung aus analogen Carbinolen bekannte Weise,
beispielsweise durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel, gegebenenfalls
in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels,
beispielsweise eines niederen Alkohols erfolgen.
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Die Abspaltung des Restes Rq aus den Verbindungen der Formel III gemäss
Verfahren b) kann auf an sich zur Abspaltung von Aminoschutzgruppen aus heterocvclischen
Aminen übliche Weise solvolytisch, insbesondere hydrolytisch erfolgen, beispielsweise
nach zur Urethanspaltung bekannten Methoden.
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Die Alkylierung der Verbindungen der Formel Ib gemäss Verfahrensvariante
c) kann nach an sich zur Alkylierung sekundärer Amine üblichen Methoden durchgeführt
werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel Ib mit Verbindungen der
Formel IV,
R2IIX IV worin R2II obige Bedeutung besitzt und X für
den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, vorzugsweise für Halogen oder einen
organischen Sulfonsaurerest steht, auf an sich bekannte Weise umgesetzt werden.
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Zur Herstellung von Verbindungen der der Formel Ic, worin R2 für eine
vorstehend definierte Alkanoylalkylgruppe, deren Carbonylgruppe durch 2 Kohlenstoffatome
von dem Stickstoffatom getrennt ist, steht, kann die Alkylierung auch durch Addition
entsprechender a,ß-ungesättigter Ketone auf an sich bekannte Weise erfolgen. Die
Einführung eines Hydroxyalkylrestes, dessen Hydroxygruppe durch 2 Kohlenstoffatome
von dem Stickstoffatom getrennt ist, kann durch Anlagerung entsprechender Epoxyd
erfolgen.
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Die erfindungsgemass erhaltenen Verbindungen der Formel I können in
Form der freien Basen oder ihrer Saureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen
können auf an sich bekannte Weise in ihre Saureadditionssalze überführt werden und
umgekehrt. Zur Säureadditionssalzbildung können z.B. folgende Sauren verwendet werden:
Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Fumar-, Malein- oder Malonsäure.
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Die Ausgangsverbindungen können wie folgt erhalten werden:
Verbindungen
der Formel II, worin R3 eine aPeHe-BIei deutung als Wasserstoff besitzt, können
beiseielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V,
worin R1 und R2I obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise mit den entssrechenden
Grignard-Verbindungen umsetzt.
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Verbindungen der Formel II, worin R3 Wasserstoff bedeutet, können
beispielsweise erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel VI,
worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5 Wasserstoff, eine Carbalkoxygruppe oder
eine vorstehend definierte Alkyl, Alkenyl- oder Phenvlalkylgruppe bedeutet, auf
an sich bekannte Weise die Ketogruppe zur Hvdroxygruppe reduziert und eine allfallige
Carbalkoxygruppe abspaltet.
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Verbindungen der FormelnV und VI können nach an sich bekannten Methoden
aus Verbindungen der Formel VII,
worin R1 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden, beispielsweise wie im Beispiel
1 Stufen a - h beschrieben.
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Verbindungen der Formel III können beispielsweise erhalten werden,
indem man in solchen Verbindungen der Formel I, worin R2 Methyl bedeutet, auf an
sich bekannte Weise die Methylgruppe in einen solvolytisch abspaltbaren Rest R4
überführt, z.B. durch Umsetzung mit einem Halogenderivat eines Restes R4 wie z.B.
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Chlorameisensäureestern oder Bromcyan. Verbindungen der Formel III,
worin R3 Wasserstoff und R4 eine Carbalkoxygruppe bedeutet, können auch durch Abspaltunq
von Wasser aus entsprechenden 5-Hvdroxvderivaten analog Verfahren a) hergestellt
werden.
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Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben
wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den
hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
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Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer pharmakologisch
verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich im Tierversuch durch vielfältige
pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
So eignen sich die Verbindungen insbesondere als Antidepressiva.
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Ausserdem besitzen die Verbindungen der Formel I analgetische Eigenschaften.
Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Verbindungen zur Behandlung
von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden.
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Ferner besitzen die Verbindungen der Formel I, in welchen R3 Wasserstoff
oder eine Alkylgruppe bedeutet, anti aggressive Eigenschaften und eignen sich daher
zur Behandlung von aggressiven Erregungszuständen, beispielsweise zur Dämpfung von
aggressivem Verhalten von Psychopathen und Schwachsinnigen.
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Schliesslich eignen sich die Verbindungen der Formel I, in welchen
R3 eine Thienylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet,
als Blutclättchen-Aggregations-Hemmer, z.B. für die Prophylaxe und Therapie von
Krankheitszuständen bei welchen thrombo-embolische KomplIkationen eine wesentliche
Psolle spielen.
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Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel
I in freier Form oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes
enthalten.
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Diese Heilmittel können nach bekannten Methoden, unter Verwendung
der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
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In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern,
ihren Umfang aber in keiner Weise, einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben
in Celsiusgraden.
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3eispiei l: 1,2,3,4,10a-Hexahydro-2-isoprosyl-5-EhenylbenzCqisochinolin
[Verfahren a)] 5,9 g rohes trans-1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-2-isopropyl-5-phenyl-lOH-benztgzisochinolin-5-ol
werden in 180 ml Isopropanol und 36 ml 7 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung
gelöst, 2 Stunden zum Sieden erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser
versetzt, mit konz.Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und die zurUckbleibende
Titelverbindung wird in Isopropanol in ihr Fumarat übergeführt. Smp.: 199 - 200
°.
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) 47,5 g 3-Benzyl-
4-oxopiperidin- 1- carbonsäureäthylester werden mit 15,6 g Acetoncyanhydrin versetzt
und nach Zugabe einer Spatelspitze mit Methanol angefeuchtetem Kaliumcarbonat wird
das Reaktionsgemisch 5 - 8 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach 5 - 10
Stunden Stehen bei Raumtemperatur 7ird das breiige Reaktionsgemisch mit 20 ml Aether
und 20 ml Petroläther versetzt, das feste Produkt abgesaugt, nachgewaschen und bei
50 ° getrocknet. Smp. des erhaltenen 3-Benzyl-4-cyan-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäureäthylesters:
120 -121 ° (aus Aether/Petroläther).
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b) Eine Lösung von 16,0 g des vorstehenden Produktes in 20 ml wasserfreiem
Pyridin und 14 ml wasserfreiem Benzol wird bei 5 ° mit 6,5 ml Thionylchlorid tropfenweise
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Std.
bei 0 - 5 ° und 2 Stunden
bei Raumtemperatur stehen gelassen, auf 100 ml Eiswasser gegossen, die organische
Phase wird abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Das als Oel erhaltene Gemisch von 5-Benzyl-4-cyan-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-carbonsäureäthylester
und 3-Benzyl-4-cyan-1,2,5,6-tetrahydropyridinl-carbonsäureäthylester wird roh weiterverarbeitet.
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c) Eine Lösung von 20,0 g des vorstehendes Gemisches in 300 ml Essigsäureäthylester
wird in Gegenwart von 2,0 g 10 %-igem Palladium/Kohle bei 30 atü Wasserstoffdruck
und Normaltemperatur hydriert.
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Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator
abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das als Oel
erhaltene 3-Benzyl-4-cyanpiperidin-l-carbonsäureäthylester (cis-trans-Isomerengemisch)
wird roh weiterverarbeitet.
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d) Zur Lösung von 20,0 g des vorstehenden Produktes in 400 ml Aceton
und 30 ml 2 N Natriumcarbonatlösung werden 99,7 ml 40 %-iger Wasserstoffperoxidlösung
zugegeben und das Ganze 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann das Aceton abgedampft,
der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen
Lösungen werden nach dem Waschen mit Natriumcarbonatlösung und mit Wasser über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft.
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Der Rückstand wird aus Aether fraktioniert kristallisiert, wobei
zuerst das trans-3-Benzyl-4-carbamoylpiperidin-l-carbonsäureäthylester vom Smp.
155 -156 0 und dann das cis-Isomere vom Smp. 136 - 138 auskristallisiert.
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e) 20,0 g des vorstehenden Produktes werden mit 120 ml konz. Salzsäure
und 240 ml Wasser 4 Stunden zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und
mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft und die zurückbleibende l-Aetho-;xycarbonyl-3-benzyl-4-piperidincarbonsäure
(cistrans-Isomerengemisch) wird aus Aceton/Hexan umkri stallisiert. Smp.: 143 -
148 °.
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f) Ein Gemisch von 20,0 g des vorstehenden Produktes und 120 g Polyphosphorsäure
wird 1 Stunde bei 80 erhitzt, abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mehrmals mit
Benzol extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende trans-1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5-oxo-1OH
benz (g) isochinolin-2-carbonsäureäthylester wird aus Aether kristallisiert. Smp.
90 - 92 °.
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g) Ein Gemisch von 15,0 g des vorstehenden Produktes und 95 ml Essigsäure
und 36,5 ml 48 %-iger Brom.wasserstoffsäure wird 3,5 Stunden zum Sieden erhitzt,
abgekühlt und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das als Oel ausgeschiedene
Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Lösungen werden mit
Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende
trans-1,2,3,4,4a,l0a-Hexahydro-lOH-benz g) isochinolin-5-on wird aus Aceton umkristallisiert.
Smp. des Hydrochlorids: Zers. ab 290 °.
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h) Ein Gemisch von 18,0 g des vorstehenden Produktes, 20,0 g Natriumcarbonat
und 0,2 g Natriumjodid in
180 ml Dimethylformamid wird auf 50 °
vorgeheizt.
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Zu dieser Suspension werden 16,5 g Isopropylbromid in 50 ml Dimethylformamid
innert 2 Stunden zugetropft, das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden bei gleicher
Temperatur weitergerührt, abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Die organische Substanz
wird mit Aether extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat
getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende trans-1,2,3,4, 4a,10a-Hexahydro-2-isopropyl-lOH-benz[g]isochinolin-5-on
wird roh weiterverarbeitet.
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i) Aus 0,77 g Lithium und 7,2 g Brombenzol wird in 50 ml wasserfreiem
Aether Phenyllithium hergestellt.
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Nachdem das Lithium gelöst ist, wird bei 10 - 15 eine Lösung von
4,8 g des vorstehenden Produktes in 70 ml wasserfreiem Aether zugetropft. Das Reaktionsgemisch
wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur und 18 Stunden am Rückfluss gekocht und gerührt,
unter starkem Kühlen bei ca. O - 10 ° mit Wasser versetzt und die organische Phase
wird abgetrennt. Sie wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
eingedampft. Das zurückbleibende trans-1,2,3,4,4a, l0a-Hexahydro-2-isopropyl-5-phenyl-
10H-benz [g) isochinolin-5-ol wird roh weiterverarbeitet.
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Analog Beispiel 1 können auch die folgenden Verbindungen der Formel
Ia durch Wasserabspaltung aus den entstrechenden Verbindungen der Formel II erhalten
werden:
Bsp. R R R Smp. |
Nr. R1 R3 3 |
1A H H H Zers. ab 250 |
(Hydrochlorid) |
1B H -CH3 H 240 - 2g2 |
(Hvdrochlorid) |
1C H .. t 226 - 228 |
(Hvdroaenfumarat) |
1D H i C3H7 -CH3 247 - 249 |
(Hvdrochlorid) |
1E H -CH3 n 238 - 239 |
(Hydrochlorid) |
1F H n C2 5 238 - 240 |
(Hydrochlorid) |
IG H n o CH3 207 - 209 |
(Hydrochlorid) |
1H H l t 11 138 - 140 |
(Base) |
1I H 'l e SCH 132 - 134 |
3 (Base) |
1J H ,l Z3 71 254 - 256 |
5 (Hydrochlorid) |
1K H 237 - 239 |
1K H (Hydrochlorid) |
(Hvdrochlorid) |
1L H /\cl 245 - 247 |
(Hvdrochlorid) |
1M H n H 225 - 226 |
(Hvdrochlorid) |
1N 7-CH3 -CH3 H 246 - 247 |
(Hydrochlorid) |
10 7-CH3 H H 263 ° (Zers.) |
(Hydrochlorid) |
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Beispiel 2: 1,2,3,4,10,10a-Hexahydrobenz [g] isochinolin [Verfahren
b)] Ein Gemisch von 10,0 g 1,2,3,4,10,10a-Hexahydrobenz-[g]isochinolin-2-carbonsäureathylester
in 100 ml Eisessig und 40 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure wird 3 - 4 Stunden zum
Sieden erhitzt, eingeengt und unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt.
Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und die als öliger Riickstand
verbleibende Titelverbindung wird in das Hydrochlorid in Aethanol übergeführt. Smp.:
Zers. ab 250 °.
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Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) 20,0 g
trans-1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5-oxo-lOH-benz[g]isochinolin-2-carbonsäureathylester
(Herstellung siehe Beispiel 1 Stufen a - f) werden in 110 ml 95 %-igem Aethanol
gelöst und auf 40 vorgeheizt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 7,0 g Natriumborhydrid
in 32,5 ml Wasser und 2 ml konz. Natronlauge zugetropft, die Reaktionslösung wird
2 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt, 30 Minuten zum Sieden erhitzt, abgekühlt
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform und Wasser verteilt,
die organische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der als Rückstand verbleibende trans-1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5-hydroxy-10H-benz[g]isochinolin-2-carbonsäureäthylester
wird ohne weitere Reinigung für
die nächste Stufe verwendet.
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b) 15,0 g des vorstehenden Produktes werden in 200 ml 5N isopropanolischer
Chlorwasserstofflösung aufgenommen, unter Rühren 15 Stunden auf 40 - 50 ° erhitzt
und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser und Methylenchlorid verteilt, die
organische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft. Der als Rückstand verbleibende 1,2,3,4,10,10a-Hexahydrobenz [gi
isochinolin-2-carbonskurethylester wird roh für die letzte Stufe eingesetzt.
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Beispiel 3: 1,2,3,4,10,10a-Hexahydro-2-isopropyl-5-phenylbenztqaisochinolin
[Verfahren c)] Ein Gemisch von 22,0 g 1,2,3,4,10,10a-Hexahydro-5-phenylbenz[g]isochinolin,
20,0 g Natriumcarbonat und 0,2 g Natriumjodid in 180 ml Dimethylformamid wird auf
50 ° vorgeheizt. Zu dieser Suspension werden 16,5 g Isopropylbromid in 50 ml Dimethylformamid
innert 2 Stunden zugetrotft, das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden bei gleicher
Temperatur weiteraerührt, abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Die organische Substanz
wird mit Benzol extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet, eingedampft und die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird
in Isopropanol in ihr Fumarat übergeführt. Smp.: 199 - 200 °.
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Analog Beispiel 3 können auch die Verbindungen der Beispiele 1B bis
IN durch Alkvlierung der entsprechenden Verbindungen der Formel Ib erhalten werden.