DE2802159A1 - Neue benz eckige klammer auf g eckige klammer zu isochinolinderivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

Neue benz eckige klammer auf g eckige klammer zu isochinolinderivate, ihre herstellung und verwendung

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DE2802159A1
DE2802159A1 DE19782802159 DE2802159A DE2802159A1 DE 2802159 A1 DE2802159 A1 DE 2802159A1 DE 19782802159 DE19782802159 DE 19782802159 DE 2802159 A DE2802159 A DE 2802159A DE 2802159 A1 DE2802159 A1 DE 2802159A1
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Benz[g]isochinolin-
  • derivate der Formel I worin R1 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Hvdroxyalkylarue mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt ist, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen oder für eine Phenvlalkylgruppe mit 7 - 10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, steht und R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Thienyl oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
  • Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Saureadditionssalzen, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R2I und R3 obige Bedeutung besitzen und 2 für Wasser stofftALkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylarunpe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, deren boppelbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist,oder eine Phenylalkylgruppe mit 7 - 10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, steht, mit der Bedingung, dass R2I nur dann Wasserstoff bedeuten kann, falls R3 für Wasserstoff steht, aus Verbindunqen der Formel II, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel III, worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 einen solvolytisch abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest R4 abspaltet oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen und worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen und R2 die für R2 vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, Verbindungen der Formel Ib alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünsch- tenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  • Sofern nicht anders angegeben, enthalten die in den Verbindungen der Formel I vorstehend definierten Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome und stellen insbesondere ethyl, Methoxy oder Methylthio dar. Sofern ein Substituent für vorstehend definiertes Haloaen steht, stellt er vorzugsweise Chlor dar.
  • Der Substituent R1 steht vorzugsweise ffir Wasserstoff.
  • Ein sonstiger Substituent R1 ist vorzugsweise in 7-oder 8-Stellung des tricyclischen Ringgerüstes angeordnet.
  • Der Substituent R2 steht vorzugsweise für Wasserstoff oder bedeutet eine vorstehend definierte Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Isopropvl. Falls R2 eine vorstehend definierte Alkenyl- oder Alkinvlgrupse bedeutet, enthalt diese vorzugsweise 3 - 4 Kohlenstoffatome.
  • Eine vorstehend definierte Hvdroxylalkylgruppe R2 enthält vorzugsweise 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Falls R2 eine vorstehend definierte Alkylcarbonylalkylgruppe darstellt, so enthält diese vorzugsweise einen Acetylrest und bedeutet insbesondere Acetonyl. Eine durch R2 symbolisierte vorstehend definierte Phenylalkylgruppe stellt vorzugsweise eine Benzylgruppe dar, welche gegebenenfalls durch ein vorstehend definiertes Halogen, insbesondere Chlor, substituiert sein kann.
  • Bevorzugt steht der Substituent R3 für Wasserstoff, niederes Alkyl oder eine vorzugsweise unsubstituierte Phenylgruppe.
  • Die Wasserabspaltung aus Verbindungen der Formel II gemäss Verfahren a) kann auf an sich zur Wasserabspaltung aus analogen Carbinolen bekannte Weise, beispielsweise durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols erfolgen.
  • Die Abspaltung des Restes Rq aus den Verbindungen der Formel III gemäss Verfahren b) kann auf an sich zur Abspaltung von Aminoschutzgruppen aus heterocvclischen Aminen übliche Weise solvolytisch, insbesondere hydrolytisch erfolgen, beispielsweise nach zur Urethanspaltung bekannten Methoden.
  • Die Alkylierung der Verbindungen der Formel Ib gemäss Verfahrensvariante c) kann nach an sich zur Alkylierung sekundärer Amine üblichen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise können die Verbindungen der Formel Ib mit Verbindungen der Formel IV, R2IIX IV worin R2II obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters, vorzugsweise für Halogen oder einen organischen Sulfonsaurerest steht, auf an sich bekannte Weise umgesetzt werden.
  • Zur Herstellung von Verbindungen der der Formel Ic, worin R2 für eine vorstehend definierte Alkanoylalkylgruppe, deren Carbonylgruppe durch 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt ist, steht, kann die Alkylierung auch durch Addition entsprechender a,ß-ungesättigter Ketone auf an sich bekannte Weise erfolgen. Die Einführung eines Hydroxyalkylrestes, dessen Hydroxygruppe durch 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt ist, kann durch Anlagerung entsprechender Epoxyd erfolgen.
  • Die erfindungsgemass erhaltenen Verbindungen der Formel I können in Form der freien Basen oder ihrer Saureadditionssalze vorliegen. Die freien Basen können auf an sich bekannte Weise in ihre Saureadditionssalze überführt werden und umgekehrt. Zur Säureadditionssalzbildung können z.B. folgende Sauren verwendet werden: Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Fumar-, Malein- oder Malonsäure.
  • Die Ausgangsverbindungen können wie folgt erhalten werden: Verbindungen der Formel II, worin R3 eine aPeHe-BIei deutung als Wasserstoff besitzt, können beiseielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel V, worin R1 und R2I obige Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise mit den entssrechenden Grignard-Verbindungen umsetzt.
  • Verbindungen der Formel II, worin R3 Wasserstoff bedeutet, können beispielsweise erhalten werden, indem man in Verbindungen der Formel VI, worin R1 obige Bedeutung besitzt und R5 Wasserstoff, eine Carbalkoxygruppe oder eine vorstehend definierte Alkyl, Alkenyl- oder Phenvlalkylgruppe bedeutet, auf an sich bekannte Weise die Ketogruppe zur Hvdroxygruppe reduziert und eine allfallige Carbalkoxygruppe abspaltet.
  • Verbindungen der FormelnV und VI können nach an sich bekannten Methoden aus Verbindungen der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden, beispielsweise wie im Beispiel 1 Stufen a - h beschrieben.
  • Verbindungen der Formel III können beispielsweise erhalten werden, indem man in solchen Verbindungen der Formel I, worin R2 Methyl bedeutet, auf an sich bekannte Weise die Methylgruppe in einen solvolytisch abspaltbaren Rest R4 überführt, z.B. durch Umsetzung mit einem Halogenderivat eines Restes R4 wie z.B.
  • Chlorameisensäureestern oder Bromcyan. Verbindungen der Formel III, worin R3 Wasserstoff und R4 eine Carbalkoxygruppe bedeutet, können auch durch Abspaltunq von Wasser aus entsprechenden 5-Hvdroxvderivaten analog Verfahren a) hergestellt werden.
  • Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
  • Die Verbindungen der Formel I in freier Form oder in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich im Tierversuch durch vielfältige pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So eignen sich die Verbindungen insbesondere als Antidepressiva.
  • Ausserdem besitzen die Verbindungen der Formel I analgetische Eigenschaften. Aufgrund ihrer analgetischen Wirksamkeit können die Verbindungen zur Behandlung von Schmerzen verschiedener Genese verwendet werden.
  • Ferner besitzen die Verbindungen der Formel I, in welchen R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, anti aggressive Eigenschaften und eignen sich daher zur Behandlung von aggressiven Erregungszuständen, beispielsweise zur Dämpfung von aggressivem Verhalten von Psychopathen und Schwachsinnigen.
  • Schliesslich eignen sich die Verbindungen der Formel I, in welchen R3 eine Thienylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, als Blutclättchen-Aggregations-Hemmer, z.B. für die Prophylaxe und Therapie von Krankheitszuständen bei welchen thrombo-embolische KomplIkationen eine wesentliche Psolle spielen.
  • Die Erfindung betrifft auch Heilmittel, die eine Verbindung der Formel I in freier Form oder in Form eines pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzes enthalten.
  • Diese Heilmittel können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.
  • In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise, einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
  • 3eispiei l: 1,2,3,4,10a-Hexahydro-2-isoprosyl-5-EhenylbenzCqisochinolin [Verfahren a)] 5,9 g rohes trans-1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-2-isopropyl-5-phenyl-lOH-benztgzisochinolin-5-ol werden in 180 ml Isopropanol und 36 ml 7 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung gelöst, 2 Stunden zum Sieden erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit konz.Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und die zurUckbleibende Titelverbindung wird in Isopropanol in ihr Fumarat übergeführt. Smp.: 199 - 200 °.
  • Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) 47,5 g 3-Benzyl- 4-oxopiperidin- 1- carbonsäureäthylester werden mit 15,6 g Acetoncyanhydrin versetzt und nach Zugabe einer Spatelspitze mit Methanol angefeuchtetem Kaliumcarbonat wird das Reaktionsgemisch 5 - 8 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Nach 5 - 10 Stunden Stehen bei Raumtemperatur 7ird das breiige Reaktionsgemisch mit 20 ml Aether und 20 ml Petroläther versetzt, das feste Produkt abgesaugt, nachgewaschen und bei 50 ° getrocknet. Smp. des erhaltenen 3-Benzyl-4-cyan-4-hydroxypiperidin-1-carbonsäureäthylesters: 120 -121 ° (aus Aether/Petroläther).
  • b) Eine Lösung von 16,0 g des vorstehenden Produktes in 20 ml wasserfreiem Pyridin und 14 ml wasserfreiem Benzol wird bei 5 ° mit 6,5 ml Thionylchlorid tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Std. bei 0 - 5 ° und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen, auf 100 ml Eiswasser gegossen, die organische Phase wird abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das als Oel erhaltene Gemisch von 5-Benzyl-4-cyan-1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-carbonsäureäthylester und 3-Benzyl-4-cyan-1,2,5,6-tetrahydropyridinl-carbonsäureäthylester wird roh weiterverarbeitet.
  • c) Eine Lösung von 20,0 g des vorstehendes Gemisches in 300 ml Essigsäureäthylester wird in Gegenwart von 2,0 g 10 %-igem Palladium/Kohle bei 30 atü Wasserstoffdruck und Normaltemperatur hydriert.
  • Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Das als Oel erhaltene 3-Benzyl-4-cyanpiperidin-l-carbonsäureäthylester (cis-trans-Isomerengemisch) wird roh weiterverarbeitet.
  • d) Zur Lösung von 20,0 g des vorstehenden Produktes in 400 ml Aceton und 30 ml 2 N Natriumcarbonatlösung werden 99,7 ml 40 %-iger Wasserstoffperoxidlösung zugegeben und das Ganze 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann das Aceton abgedampft, der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden nach dem Waschen mit Natriumcarbonatlösung und mit Wasser über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
  • Der Rückstand wird aus Aether fraktioniert kristallisiert, wobei zuerst das trans-3-Benzyl-4-carbamoylpiperidin-l-carbonsäureäthylester vom Smp. 155 -156 0 und dann das cis-Isomere vom Smp. 136 - 138 auskristallisiert.
  • e) 20,0 g des vorstehenden Produktes werden mit 120 ml konz. Salzsäure und 240 ml Wasser 4 Stunden zum Sieden erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und die zurückbleibende l-Aetho-;xycarbonyl-3-benzyl-4-piperidincarbonsäure (cistrans-Isomerengemisch) wird aus Aceton/Hexan umkri stallisiert. Smp.: 143 - 148 °.
  • f) Ein Gemisch von 20,0 g des vorstehenden Produktes und 120 g Polyphosphorsäure wird 1 Stunde bei 80 erhitzt, abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mehrmals mit Benzol extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende trans-1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5-oxo-1OH benz (g) isochinolin-2-carbonsäureäthylester wird aus Aether kristallisiert. Smp. 90 - 92 °.
  • g) Ein Gemisch von 15,0 g des vorstehenden Produktes und 95 ml Essigsäure und 36,5 ml 48 %-iger Brom.wasserstoffsäure wird 3,5 Stunden zum Sieden erhitzt, abgekühlt und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das als Oel ausgeschiedene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende trans-1,2,3,4,4a,l0a-Hexahydro-lOH-benz g) isochinolin-5-on wird aus Aceton umkristallisiert. Smp. des Hydrochlorids: Zers. ab 290 °.
  • h) Ein Gemisch von 18,0 g des vorstehenden Produktes, 20,0 g Natriumcarbonat und 0,2 g Natriumjodid in 180 ml Dimethylformamid wird auf 50 ° vorgeheizt.
  • Zu dieser Suspension werden 16,5 g Isopropylbromid in 50 ml Dimethylformamid innert 2 Stunden zugetropft, das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden bei gleicher Temperatur weitergerührt, abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Die organische Substanz wird mit Aether extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende trans-1,2,3,4, 4a,10a-Hexahydro-2-isopropyl-lOH-benz[g]isochinolin-5-on wird roh weiterverarbeitet.
  • i) Aus 0,77 g Lithium und 7,2 g Brombenzol wird in 50 ml wasserfreiem Aether Phenyllithium hergestellt.
  • Nachdem das Lithium gelöst ist, wird bei 10 - 15 eine Lösung von 4,8 g des vorstehenden Produktes in 70 ml wasserfreiem Aether zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird nun 1 Stunde bei Raumtemperatur und 18 Stunden am Rückfluss gekocht und gerührt, unter starkem Kühlen bei ca. O - 10 ° mit Wasser versetzt und die organische Phase wird abgetrennt. Sie wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende trans-1,2,3,4,4a, l0a-Hexahydro-2-isopropyl-5-phenyl- 10H-benz [g) isochinolin-5-ol wird roh weiterverarbeitet.
  • Analog Beispiel 1 können auch die folgenden Verbindungen der Formel Ia durch Wasserabspaltung aus den entstrechenden Verbindungen der Formel II erhalten werden:
    Bsp. R R R Smp.
    Nr. R1 R3 3
    1A H H H Zers. ab 250
    (Hydrochlorid)
    1B H -CH3 H 240 - 2g2
    (Hvdrochlorid)
    1C H .. t 226 - 228
    (Hvdroaenfumarat)
    1D H i C3H7 -CH3 247 - 249
    (Hvdrochlorid)
    1E H -CH3 n 238 - 239
    (Hydrochlorid)
    1F H n C2 5 238 - 240
    (Hydrochlorid)
    IG H n o CH3 207 - 209
    (Hydrochlorid)
    1H H l t 11 138 - 140
    (Base)
    1I H 'l e SCH 132 - 134
    3 (Base)
    1J H ,l Z3 71 254 - 256
    5 (Hydrochlorid)
    1K H 237 - 239
    1K H (Hydrochlorid)
    (Hvdrochlorid)
    1L H /\cl 245 - 247
    (Hvdrochlorid)
    1M H n H 225 - 226
    (Hvdrochlorid)
    1N 7-CH3 -CH3 H 246 - 247
    (Hydrochlorid)
    10 7-CH3 H H 263 ° (Zers.)
    (Hydrochlorid)
  • Beispiel 2: 1,2,3,4,10,10a-Hexahydrobenz [g] isochinolin [Verfahren b)] Ein Gemisch von 10,0 g 1,2,3,4,10,10a-Hexahydrobenz-[g]isochinolin-2-carbonsäureathylester in 100 ml Eisessig und 40 ml 48 %-iger Bromwasserstoffsäure wird 3 - 4 Stunden zum Sieden erhitzt, eingeengt und unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und die als öliger Riickstand verbleibende Titelverbindung wird in das Hydrochlorid in Aethanol übergeführt. Smp.: Zers. ab 250 °.
  • Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) 20,0 g trans-1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5-oxo-lOH-benz[g]isochinolin-2-carbonsäureathylester (Herstellung siehe Beispiel 1 Stufen a - f) werden in 110 ml 95 %-igem Aethanol gelöst und auf 40 vorgeheizt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 7,0 g Natriumborhydrid in 32,5 ml Wasser und 2 ml konz. Natronlauge zugetropft, die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt, 30 Minuten zum Sieden erhitzt, abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform und Wasser verteilt, die organische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der als Rückstand verbleibende trans-1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5-hydroxy-10H-benz[g]isochinolin-2-carbonsäureäthylester wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
  • b) 15,0 g des vorstehenden Produktes werden in 200 ml 5N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung aufgenommen, unter Rühren 15 Stunden auf 40 - 50 ° erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser und Methylenchlorid verteilt, die organische Lösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der als Rückstand verbleibende 1,2,3,4,10,10a-Hexahydrobenz [gi isochinolin-2-carbonskurethylester wird roh für die letzte Stufe eingesetzt.
  • Beispiel 3: 1,2,3,4,10,10a-Hexahydro-2-isopropyl-5-phenylbenztqaisochinolin [Verfahren c)] Ein Gemisch von 22,0 g 1,2,3,4,10,10a-Hexahydro-5-phenylbenz[g]isochinolin, 20,0 g Natriumcarbonat und 0,2 g Natriumjodid in 180 ml Dimethylformamid wird auf 50 ° vorgeheizt. Zu dieser Suspension werden 16,5 g Isopropylbromid in 50 ml Dimethylformamid innert 2 Stunden zugetrotft, das Reaktionsgemisch wird 3,5 Stunden bei gleicher Temperatur weiteraerührt, abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Die organische Substanz wird mit Benzol extrahiert, die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in Isopropanol in ihr Fumarat übergeführt. Smp.: 199 - 200 °.
  • Analog Beispiel 3 können auch die Verbindungen der Beispiele 1B bis IN durch Alkvlierung der entsprechenden Verbindungen der Formel Ib erhalten werden.

Claims (3)

  1. Neue Benz[g]isochinolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung Patentansprüche 1. Benz[g]isochinolinderivate der Formel I worin R1 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl- oder Alkoxvgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenvl- oder Alkinylqruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricvclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Hvdroxyalkylgruppe mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt ist, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen oder für eine Phenylalkvlgrunpe mit 7 -10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring aegebenenfalls durch Halogen nit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, steht und R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Thienyl oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Benzlglisocinolinderivatender Formel I worin R1 Wasserstoff, Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35 oder eine Alkyl oder Alkoxygruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R2 für Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenvl- oder Alkinylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, deren Mehrfachbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, eine Hydroxyalkylgruppe mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen, deren Hydroxygruppe durch mindestens-2 Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom getrennt ist, eine Alkylcarbonylalkylgruppe mit 3 - 5 Kohlenstoffatomen oder ftir eine Phenylalkylgruppe mit 7 - 10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring geaebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, steht und R3 Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Tnienyl oder eine gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Phenylgrupte bedeutet, und ihrer Saureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia, worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen und R2 für Alkyl mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 - 6 Kohlenstoffatomen, deren Doppelbindung nicht zu dem Stickstoffatom des tricyclischen Ringgerüstes benachbart ist, oder eine Phenvlalkylgruppe mit 7 - 10 Kohlenstoffatomen, deren Phenylring gegebenenfalls durch Halogen mit einer Atomzahl von 9 bis 35, Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen monosubstituiert ist, steht, mit der Bedingung-, -dass nur dann Wasserstoff bedeuten kann, falls 2 R3 für sfasserstoff steht, aus Verbindungen der Formel II, worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ib, worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel III, worin R1 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4 einen solvolytisch abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest R4 abspaltet oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ic, worin Rl und R3 obige Bedeutung besitzen und R2II die für R2 vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff besitzt, Verbindungen der Formel Ib alkyliert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
  3. 3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Benz[g]isochinolinderivate der Formel I oder deren Säureadditionssalze enthalten.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4351836A (en) * 1980-07-28 1982-09-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,2,3,4,4a,5,10,10a-Octahydro-5,10-ortho-benzenobenz[g]isoquinolines and antidepressant use thereof

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US4351836A (en) * 1980-07-28 1982-09-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,2,3,4,4a,5,10,10a-Octahydro-5,10-ortho-benzenobenz[g]isoquinolines and antidepressant use thereof

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