AT353272B - Verfahren zur herstellung von neuen piperidin- derivaten sowie von deren salzen und optisch aktiven formen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate der allgemeinen Formel 
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 worin   R1     H,   OH, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkoxy mit 3 bis 6 C-Atomen, F, Cl, Br,   Alkanoy1-   oxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen,    R2   H oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen,   :     ri und R2 zusammen   auch Methylendioxy, 
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 men, F, Cl, Br und/oder   CFg substituiertes Phenylund   n 1 oder 2 bedeuten sowie deren physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze. 



   Es wurde gefunden, dass die genannten Substanzen bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So zeigen sie z. B. das Zentralnervensystem beeinflussende, vorzugsweise dämpfende   (z. B.   sedierende, tranquillierende, neuroleptische und/oder antidepressive) Wirkungen. Die Substan- 
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 stanzen antiemetisch am Beagle-Hund gegen das durch Apomorphin ausgelöste Erbrechen. Ferner treten bakterizide und fungizide Wirkungen auf, unter anderem gegen grampositive und gramnegative Bakterien, z. B. auch gegen Pseudomonas. 



   Die Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden. 
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 zugsweise bis zu 2, die Cycloalkylgruppen 5 oder 6 C-Atome. Alkyl ist insbesondere Methyl oder Äthyl, ferner auch n-Propyl, Isopropyl', n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyloder tert. Butyl. Alkoxy ist insbesondere Methoxy, weiterhin Äthoxy, ferner n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek. Butoxy oder tert. Butoxy. Cycloalkoxy ist vorzugsweise Cyclopentyloxy oder Cyclohexyloxy, ferner z. B. Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, 1-,   2-oder 3-Methylcyclopentyloxy. Alkanoyloxy ist insbesondere Acetoxy oder Propionyloxy,   ferner z. B. Formyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeryloxy, Isovaleryloxy, Trimethylacetoxy, Capronyloxy oder tert. Butylacetoxy.

   Alkanoylamino ist vorzugsweise Acetamid, aber auch Formamido, Propion- 
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 und R ?ferner insbesondere Br oder Acetamido. Ar ist vorzugsweise unsubstituiertes oder einfach substituiertes Phenyl, es kann jedoch auch insbesondere zweifach wie angegeben substituiertes Phenyl sein. Im einzelnen ist Ar vorzugsweise Phenyl, o-,   m- oder (insbesondere) p-Fluorphenyl, 0-, m- oder (insbesondere)   p-Chlorphenyl, o-, (insbesondere)   m-oder p-Trifluormethylphenyl, ferner   auch z. B. o-,   m- oder p-Tolyl, 0-,   
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 phenyl. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Enaminoketon der allgemeinen Formel 

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 mel (1) eine Hydroxygruppe alkyliert oder acyliert und/oder eine Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen   Säureadditionssalze überfuhrtund/oder   eine Verbindung der Formel (1) durch Behandeln mit einer Base aus einem ihrer Säureadditionssalze freisetzt. 



   Die Herstellung der Verbindung der Formel (I) erfolgt im übrigen nach an sich bekannten Methoden, wie sie in der Literatur beschrieben sind (z. B. in Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organi-   schen   Chemie, Georg Thieme Verlag,   Stuttgart ; Organic Reactions, John Wiley & Sons., Inc., NewYork),   u. zw. unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. 
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 anschliessende Umsetzungen mit Ameisensäureestern und   4-Ar-4-hydroxypiperidinen.   



   Die Ausgangsstoffe können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel (I) umsetzt. 



   Die Reduktion der Enaminoketone der Formel   (B)   erfolgt vorzugsweise durch katalytische Hydrierung an einem Edelmetall- oder Nickelkatalysator. Als Edelmetalle kommen in erster Linie Platin und Palladium in Betracht, die auf Trägern   (z. B.   Kohle, Calciumcarbonat oder Strontiumcarbonat) als Oxyde oder in feinteiliger Form vorliegen können. Nickel wird zweckmässig in Form von Raney-Nickel eingesetzt. Um eine Reduktion   der Ketogruppe   zu vermeiden, hydriert man zweckmässig unter relativ milden Bedingungen, z. B. bei Drucken zwischen etwa 1 und 10 bar und bei relativ niedrigen Temperaturen, etwa zwischen 0 und   400C,   vorzugsweise beiRaumtemperatur. Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.

   B. eines Alkohols wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, einer Carbonsäure wie Essigsäure, eines Esters wie Äthylacetat, eines Äthers wie THF oder Dioxan. 



   Man kann auch Lösungsmittelgemische verwenden, z. B. Wasser enthaltende Gemische. Der Zusatz einer Säure wie Salzsäure kann zweckmässig sein. 



   In einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) kann man Hydroxygruppen zu Alkoxygruppen oder   Cyclo-   alkoxygruppen alkylieren,   z. B. durch   Einwirkung entsprechender Alkyl- oder Cycloalkylhalogenide wie Methylchlorid, Methylbromid oder Methyljodid,   Cyclopentyl-oder Cyclohexylchlorid,-bromid oder-jodid,   Alkyl- oder Cycloalkylsulfate wie Dimethylsulfat, Alkyl- oder Cycloalkyl-p-toluolsulfonate wie Methyl-ptoluolsulfonat. Mit diesen Alkylierungsmitteln arbeitet man zweckmässig unter Zusatz einer Base wie Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methanol oder Aceton. 



  Es ist auch möglich, mit Diazoalkanen wie Diazomethan zu alkylieren, zweckmässig in   ÄtheroderDioxan. Die   Alkylierungstemperaturen liegen in der Regel zwischen 0 und   LOCPC.   



   Hydroxygruppen können zuAcyloxygruppen acyliert werden, beispielsweise durch Einwirkung eines Säurehalogenids wie Acetylchlorid oder eines Säureanhydrids wie Acetanhydrid, in der Regel unter Zusatz einer Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin, zweckmässig in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Benzol. Die Acylierungstemperaturen liegen in der Regel zwischen 0 und    100oC.   



   Die neuen Verbindungen der Formel (I) können durch Behandlung mit Säuren in physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze übergeführt werden. Hiefür kommen anorganische oder organische, z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren in Frage.

   Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden   genannt : Mineralsäuren   wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure ; organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure,   Fumarsäure, Malein-   

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 säure, Citronensäure, Glukonsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, 2-Pbenylpropionsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-oder Äthansulfonsäure,   Äthandisulfonsäu-   re,   2-Hydroxyäthansulfonsäure,   Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure,   Naphthalin-mono-oder-disulfonsäu-   
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   Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ein Asymmetriezentrum und werden daher bei ihrer Syn- these als Racemate oder, falls optisch aktive Ausgangsstoffe verwendet werden, auch in optisch aktiver
Form erhalten. Erhaltene Racemate können, falls erwünscht, nach an sich bekannten Methoden mechanisch oder chemisch in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Vorzugsweise werden aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z. B. optisch aktive Säuren, wie Weinsäure, Dibenzoylweinsäure, Diacetylweinsäure,   Campbersulfonsäuren,  
Mandelsäure, Äpfelsäure oder Milchsäure. 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human-oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als   Trägersubstanzenkom-   men organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisat beispielsweise zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. 



   Für die enterale Applikation eignen sich z. B. Tabletten, Dragées, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Diese Zubereitungen können sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmitteln, Emulgatoren, Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-,   Geschmacks- und/oder   Aromastoffen versetzt werden. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.   B. Vitamine.   



   Die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0, 1 und 100, insbesondere 0,5 und 20 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,002 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt. 



   Jede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel (I) ist zur Herstellungvon pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet. 



   Beispiel 1 : a) Man löst   3,     81 g2- (4-Phenyl-4-hydroxy-piperidino-methylen) -6, 7-dimethoxy-l-tetralon   (erhältlich aus 
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Analog erhält man durch Hydrierung der   entsprechenden 2- (4-Aryl-4-hydroxy-piperidinomethylen)-   ketone :

   
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    (4-Phenyl-4-bydroxy-piperidinometbyl} -lietralon, Hydrochlorid,2- (4-p-Fluorphenyl-4-hydroxy-piperidinomethyl)-6, 7-dimethoxy-l-tetralon, Hydrochlorid,   Fp. 193 bis   1950 C    
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    (4-p-Chlorphenyl-4-hydroxy-piperidinomethyl)-6, 7-dimethoxy-l-tetralon, Hydrochlorid, Fp.2-[ 4- (3-Trifluormethyl-4-chlorphenyl) -4-hydroxy-piperidino-methyl] -6, 7 -dimethoxy-l-tetralon,   Hydrochlorid, Fp. 199 bis   2020 C  
2-(4-Phenyl-4-hydroxy-piperidinomethyl)-5,6-dimethoxy-1-indanon, Hydrochlorid, Fp.

   205 bis    2070C.   b) Man löst 3,51 g 2-(4-Phenyl-4-hydroxy-piperidinomethyl)-6-hydroxy-1-tetralon in einem Gemisch aus
45 ml Methanol und 5 ml Wasser und gibt bei    200C   so lange ätherische Diazomethanlösung hinzu, bis eine schwache Gelbfärbung bestehen bleibt. Man dampft ein und erhält   2- (4-Phenyl-4-hydroxy-   piperidinomethyl)-6-methoxy-1-tetralon, Hydrochlorid, Fp. 163 bis    1650   C ; 54%. c) Man lässt ein Gemisch aus 1 g 2-(4-Phenyl-4-hydroxy-piperidinomethyl)-6-hydroxy-1-tetralon und   10 ml Propionsäureanhydrid 24 h   bei   20 C   stehen, giesst auf Eis und erhält   2- (4-Phenyl-4-hydroxy-   piperidinomethyl)-6-propionyloxy-l-tetralon, Hydrochlorid, Fp. 170 bis 1720C ; 56%. 



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel 
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 worin
R1 H, OH, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Cycloalkoxy mit 3 bis 6 C-Atomen, F, Cl, Br, Alkanoyloxy mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen,
R2 H oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen,
R1 und   R*   zusammen auch Methylendioxy,
R3 H,
Ar unsubstituiertes oder ein-oder zweifach durch Alkyl und/oder Alkoxy mit jeweils 1 bis 4C -Atomen,
F, Cl, Br und/oder CF3 substituiertes Phenyl und n 1 oder 2 bedeuten sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen und ihren optisch aktiven Formen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Enaminoketon der allgemeinen Formel 
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. worin Ri. R2, Ar und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Reduktionsmittel behandelt und dass man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel (1) eine Hydroxygruppe alkyliert oder acyliert <Desc/Clms Page number 5> und/oder eine Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel (1) durch Behandeln mit einer Base aus einem ihrer Säureadditionssalze freisetzt und/oder in ihre optisch aktiven Formen auftrennt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Piperidin-Derivaten der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R1 H, OH, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, F, Cl, Br oder Alkanoylamino mit 1 bis 4 C-Atomen, EMI5.2 men, F, Cl, Br und/oder CFg substituiertes Phenyl und n 1 oder 2 bedeuten, sowie von deren physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen und ihren optisch aktiven For- EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der Formel (I) eine Hydroxygruppe alkyliertund/odereine Verbindung der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt und/oder eine Verbindung der Formel (I)

   durch Behandeln mit einer Base aus einem ihrer Säureadditionssalze freisetzt und/oder in ihre optisch aktiven Formen auftrennt.