DE1925989A1

DE1925989A1 - Chemische Verfahren und Produkte

Info

Publication number: DE1925989A1
Application number: DE19691925989
Authority: DE
Inventors: Wasson Burton Kendall
Original assignee: Charles E Frosst and Co
Current assignee: Merck Frosst Canada and Co
Priority date: 1968-05-22
Filing date: 1969-05-21
Publication date: 1969-11-27
Also published as: NL6907075A; DK125025B; NO125534B; CH517110A; GB1250981A; BE733389A; US3655661A; ZA693639B; IL32204A0; FR2009109A1; ES367521A1

Description

Chemische Verfahren und Produkte

Die vorliegende Erfindung betrifft 5-[3-(subst.-Amino)-2-hydroxypropoxyj-2,1,3«-benz"thiadiazolverbindungen,■ die ß-adrenergische Blöckierungseigenschaften zeigen und demzufolge bei der Behandlung von Angina pectoris brauchbar sind. Die erfindiingsgemäßen Produkte werden gemäß zwei hauptsächlichen Verfahren hergestellt, nämlich (1) duroh Umsetzung eines S-Hydroacy-^l^-benzthiadiazols mit Epihalogenhydrin zur Schaffung von 5-(3-Halogen-2-hydroxypropoxy)-2,l,3-benzth:.adiazol, dae bei der Behandlung mit Alkali das Epoxyd bilc.et, das dann mit einem Amin zur Schaffung des gewünschten Produkts umgesetzt wird, und (2) duroh

1 -

900048/142t

BAD ORIGINAL

reduktive Alkylierung einer Verbindung R-O-CH₀-C-CHN₀, 0 O. 0 ^{2 z}

R-O-CH₉-C-CN,, R-O-CH₀-C-CHaNOH, R-Q-CH₉-C-CH₉NO₉,

- OH ^{y d} OH - ^O *

R-O-CH₂-CH-CH₂NO₂, R-O-CHg-CH-CN oder R-O-CH₂-C-CN , worin R die 2,l,3-Benzthiadiazol-5-ylgruppe ist.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit 5-[3-(aubst.-Amino)-2-hydroxypropoxyJ-2,1,3-benzthiadiazolverbindungen, die ß-adrenergische Blookierungseigenachaften zeigen und den ausgeprägten Vorteil haben, eine lange Wirkungsdauer zu besitzen und bei relativ niedrigen Dosierungen wirksam zu sein. .._.":-

Von besonderem Interesse sind die 2,1,3-Benzthiadiazolverbindungen, die an dem Kohlenstoff in 5-Stellung eine 3-( Bubst. -Amino)-2-hydroxypropoxygruppe gebunden enthalten.«: wobei die Hydroxylgruppe gegebenenfalls in Form einer Estergruppe vorliegen kann und wobei die an die Propylkette gebundenen Wasserstoffe gegebenenfalls durch niedere Alkyl-Bubstituentea ersetzt sein können. Vorzugsweise ist jedoch der Substftüent in 5-Stellung die 3-subst.-Amino-2-hydroxypropöxygruppe. Diese Verbindungen zeigen besonders erwünschte S-adrenergisohe Blockierungseigenschaften, wobei im Gegensatz zu bisher bekannten adrenergischen Blockierungsmitteln die Aktivität für eine lange Zeitspanne in Erscheinung tritt und die Verbindungen überraschenderweise von S-adrenerglsoh stimulierenden Eigenschaften frei sind.

Die erfindungegemäßen neuen ß-adrenergischen Blookierungs-.mittel können durch die allgemeinen Formel I

R¹ OR³ R⁴

■ r ι ι ₅₆

_m ^ N jssf^^V—Ö C — CH-- CH — NR^DR°

^E: (D

BADORIGINAL

11947 3

und pharmakologlsoh verträgliche Salze davon veranschaulicht werden, wobei R Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit > 1 bis 3 Kohlenstoffen, R² Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffen, R Wasserstoff, Benzoyl oder Nle&rigalkanoyl, wobei die Alkanoylgruppe 2 bis 4 Kohlenstoffe enthält, r4 Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffen, R⁵ Wasserstoff, Niedrigalkyl mit gerader oder verzweigter Kette mit 1 bis 5 Kohlenstoffen, Phenylniedrigalkylr worin die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffe aufweist, oder Niedrigalkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffen und R (1) eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit

1 bis etwa 20 Kohlenstoffen, vorzugsweise jedoch eine verzweigte Alkylgruppe juit 3 bis 6 Kohlenstoffen, wie Isoproßyl, tert.-Butyl, 2,2-Dimethylpropyl und dergleichen, (2) eine ungesättigte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, wie Alkenyl* oder Alkinylgruppen mit vorzugsweise

2 bis 6 Kohlenstoffen, wie Allyl, Sutlnyl, Propargyl und dergleichen, wobei die geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert ist, die vorzugsweise unter (a) Hydroxy, (b) Halogen, Insbesondere Chlor und Brom, (o) Carboxyl oder Niedrigalkyl(O^j)-estern davon, (d) NIedrigalkoxy oder -alkylthlo, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 4 Kohlenstoffe enthält,

(e) Siniedrigalkyl(O^ ,)-amino, wobei die Alfcylgruppen gegebenenfalls entweder direkt oder duroh ein Heteroatom, insbesondere ein Sauerstoff-, Stickstoff» oder Schwefelatom, unter Bildung einer heterocyclischen Gruppe, ausgewählt insbesondere unter Fyrrolidlnyl-, Piperazlnyl-, Piperldinyl-, Morpholino-, Thiaeolidinyl- oder Thlazlnylgruppen, verbunden sein können, wobei 3ede Gruppe -N «ζ vorzugsweise an eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffen gebunden ist, (f) Phenyl oder Phenoxy, gegebenenfalls substituiert mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Gruppen, ausgewählt unter Alkoxy (C_1-^), Halogen (vorzugsweise Chlor) oder Hydroxy, (g) einem 5* bis 6-gliedrigen fieterocyclus, der über einen Kernkohlenstoff gebun-

909 8 487 ?4~2 6

%:_. BAD ORIGINAL

11947 ίί

den ist,und Sauerstoff» Stickstoff od@r Schwefel ale Heteroatom enthält, wie beispielsweise letrahydrofuryl» Furyl, Thienyl, Pyrrolidyl, Piperidinyl und dergleichen, ausgewählt sind, (3) gegebenenfalls mit Niedrigalkyl (C^.j) oder einem 5- bis 6-gliedrigen stickstoffhaltigen Heterocyolus, wie Pyrrolidyl, Piperidinyl und dergleichen, sub» stituiertes Phenyl, (4) eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kernkohlenstoffen, gegebenenfalls substituiert mit Niedrigalkyl (C₁^j), wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Methylcyclohexyl und dergleichen, oder mit einem heterocyclischen Substituenten, wie einem 5- oder 6-gliedrigen Heterooyclus, der Stickstoff und Sauerstoff als Heteroatomee) enthält, (5) einen 5- bis ö-gliedrigen Heterocycles mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom, der über einen Kernkohlenstoff gebunden ist, gegebenenfalls substituiert mit Niedrigalkyl (O_1-*) oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Substituenten, der Stickstoff/ und Sauerstoff als das bzw. die Heteroatome enthält, wie Pyrrolidyl, 2-Methylpyrrolidyl, Morpholino, Piperidino, Pyridyl, Horpholinopyridyl, Piperizinyl-pyridyl und.dergleichen, bedeuten, wobei dann, wenn R* und R getrennt Niedrigalkyl oder Niedrigalkenyl bedeuten, R und H außerdem entweder direkt oder über 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, unter Bildung eines 4- bis 6-gliedrigen Ringes mit dem Stiokstoff, an den sie gebunden sind, verbunden sein können, wobei derartige Heterocyclen gegebenenfalls mit einem Niedrigalkyl.(CU «) substituiert sein können, um beispielsweise die Pyrrolidyl-, Piperidino-, Morpholino-, Hexahydroazepinyl-, Pyrimidyl-, p-Thiazinyl-,Δ⁵- oder ^^Piperidinyl-, 1,2-Dihydropyridylgruppe und dergleichen zu bilden.

Geeignete pharmakologisch verträgliche Salze der Produkte der 7ormel I sind Säureadditionssalze, die durch Behandlung mit anorganischen oder organisohen Säuren hergestellt

- 4 909848/U26

BAD ORIQfWAL

lit LIC

1194Ϊ S"

werden, beispielsweise die von anorganischen Säuren abgeleiteten Salze, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate oder Sulfate, oder die von organischen Säuren abgeleiteten - Salze, wie Oxalate, Iactäte, Malate, Maleate, Formiate, Acetate, Suooinate, Tartrate, Salicylate, Citrate, Phenylaoetate, Benzoate, p-Toluolsulfonate--und. andere Salze, wie beispielsweise die Salze, die relativ unlösliche Produkte bilden, die eine langsame Freisetzung des aktiven Materials ergeben, wie beispielsweise ein 1,1·-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthüät) und dergleichen.

Die neuen erfindungsgemäßen 5-[3-(subst.-Amlno)-2-hydroxypropoxy]-2,l,3-benzthiadiazolverbindungen der allgemeinen Formel I, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Pro» pylenkette enthalten, werden als racemisohe Verbindungen er-

halten, die durch bekannte Methoden in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden können, beispielsweise durch Bildung eines Salzes mit einer optisch aktiven Säure, wovon viele dem Fachmann bekannt sind, wie beispielsweise optisch aktiver Weinsäure, Mandelsäure» Cholsäure, 0,0-Di-p-toluoylweinsäure, 0,0-Dlbenzoylweinsäure und anderen Säuren, die herkömmlioherwelse für diesen Zweck verwendet werden₀ Diejenigen Produkte, die zwei oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffe in der Propylenkette enthalten, werden als Diastereoisomere erhalten und jedes Diastereoieömere wird natürlich als racemisohe Verbindung erhalten, die durch bekannte Arbeitsweisen, wie den oben beschriebenen, In ihre optisch aktiven Isomeren getrennt werden kann. Die Trennung von bestimmten repräsentativen Produkten wird im einzelnen in den Beispielen beschrieben. Alle Produkte können ebenso getrennt werden und die vorliegende Erfindung umfaßt die Produkte in Form von raoemisohen Verbindungen oder Diaetereolsomeren sowie in Form der optieoh aktiven Isomeren_f wo sie geeignet sind.

Wenngleich alle erfindungsgemäßen Verbindungen 3-adrener- * gisch blockierende Eigenschaften des oben diskutierten Type

■ !

«*' JjJ mm- . . » _

» / 903848/1420 - Y '

-f BÄD-ORIQINAU . ^v

11947 . 6 --,-■.-■■.

besitzen, ist gefunden worden» daß Produkte der oben angegebenen allgemeinen Formel, worin R , R², R*, R* und R-* Wasserstoff bedeuten, in einem ausgeprägten Grad ß-adrenergisch blockierende Eigenschaften besitzen, und es wurde ge- > funden, daß innerhalb dieser Untergruppe von Produkten, diejenigen Verbindungen, worin R ein verzweigtkettiges Alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffen, vorzugsweise gesättigt und entweder unsubstituiert oder substituiert mit einem Hydroxyl- oder Alkoxysubstituenten, der an den Alkylrest gebunden ist, sowie verzweigtkettige Alkinylgruppen bedeutet, besonders ausgeprägte 3-adrenergisohe Blockierungseigenschaften zeigen.

Die bevorzugte Gruppe von Verbindungen kann deshalb durch die allgemeinen Formel Ia veranschaulicht werden:

OH ^js ρ -χ^-Ο — OH₂- CH—OHg NHR '

Ia

worin R die im vorstehenden Absatz angegebene eingeschränktere Bedeutung hat.

Sie potentiellen Eigenschaften eines Produkts als ß'-adrenergisch blockierendes Mittel werden herkömmlicherweise durch das Protokoll bestimmt, das verwendet wird, um die ß-blokkierenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen 2,1,3-Benzthiadiazolverbindungen abzuschätzen· Das verwendete Protokoll umfaßt die intravenöse Verabreichung von abgemessenen Bösen der ausgewählten Verbindungen an Ratten, die dann mit einer Standarddosis von Isoproterenol, einem als ß-Stimulans

bekannten Produkt» gereizt werden. Ein ES₅₀ in der Größenordnung von etwa 5 mg/kg lot für die erfin&ungsgemäßen Produkte repräsentativ, wenn eie gemäß diesem Protokoll getestet werden.'

Die klinische Applikation von ß-adrenergisch blockierenden Mitteln ist dem Aret bekannt, wobei ein überblick über bestimmte klinische Applikationen in Xhe American Journal of Cardiology, jy3, 3, 303-496 (1966), New ängland Journal of Medicine, 22£, 1106-1112 und 1175-1183 (1966), Epstein et Al, und Annals of Internal Medicine, 6£, 1333-1337 (Dezember 1967)1 Epstein et al,.enthalten ist. Eine Anwendung der erficdungegemäBen neuen Prodtkte, dia die beste Anwendungsart der Produkte darstellt, die der Anmelderin derzeit bekannt ist, ist die Anwendung siur Bekämpfung von laohykardie, die durch Drogen (beispielsweise Isoproterenol) induziert oder durch physiologische Zustände hervorgebracht sein kann. In fiinbliok auf die beträchtliche Literatur, die bezüglich der Verwendung von ß-ac'.renergisch blockierenden Mitteln vorliegt, wird der Arzt die erfindungsgemäßen Produkte bei den bekannten Zustäncen verwenden, wo Mittel erforderlich sind, die diese Eigenschaften besitzen, wie beispielsweise bei der Behandlung ron Angina peotoria, in einer Dosishb'he, die den Bedürfnissen jedes Patienten angepaßt ist.

Die Produkte können in pharmazeutischen Formulierungen hergestellt werden, die für orale, ::ektale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, vorzugsweise in Form von Tabletten, Lösungen, Suspensionen vnä Emulsionen. Die 2,1,3-Ben2thiadiazole können in Form dir freien Base oder in Form ihrer Salze in Verbindung oder Mischung mit organischen und/oder anorganischen festen oder flüssigen pharmazeutischen Bindemitteln formuliert werden. Mit der Herstellung von geeigneten Formulierungen dieser Produkte sind

- 7 -909848/1-426

&AD ORlßiNÄL

keine speziellen Probleme verbunden und für. diesen Zweok allgemein verwendete Arbeitsweisen, die dem Fachmann bekannt sind, sind völlig geeignet. Gewünschtenfalls können die Verbindungen zusammen mit anderen aktiven Bestandteilen verabreicht oder formuliert werden* Dosierungseinheiten von etwa 1 bis etwa 20 mg können für die symptomatische Einstellung der Dosierung duroh den Arzt in Abhängigkeit von dem Alter und dem Zustand des Patienten geschaffen werden.

Die erfindungsgemäßen neuen 2,1,3-Benzthiadiazolprodukte der Formel X können zweckmäßigerweise aus dem bekannten 5-Hydroxy-2,1,3-benzthiadiazol auf dem nachfolgend gezeigten Weg hergestellt werden:

OH

CH-OH₂HaI

N N

OH 0-CH₂-CH-OH₂HaI

OH
0-CH₂-OH-OH₂-NR⁵R⁶

Ib

HNR⁵R⁶ + S

.'E

Alkali

0-CH₀-OH-OH₉ ² \/ ²

909848/14

5-Hydroxy-2,l,3-"benzthiadiazol, Produkt A, wird mit Epi- . chlorhydrin oder Epibromhydrin (B) behandelt, um Produkt 0 au.ergeben. Sas Epihalogenhydrin wird idealerweise aufgrund seiner Lösungsmitteleigenschaften im Überschuß verwendet und die Reaktion läuft bei Raumtemperatur oder bei kurzem Erwärmen auf bis zu etwa 90⁰C ab, wobei optimale Ergebnisse erhalten werden, wenn auf eine !Temperatur zwischen etwa 55 und 70⁰C erwärmt wird. Die Umsetzung der Produkte A und D wird außerdem durch die Anwesenheit einer Spur einer Base erleichtert, die als. Katalysator dient, wobei bevorzugte Katalysatoren Piperidin, Piperldinhydrochlorid, Pyridin und andere heterocyclische Basen sind. Das Produkt C kann entweder durch Extraktion mit Äther oder durch Verdampfung des Reaktionsmediums abgetrennt werden, Produkt C wird dann mit wässerigem Alkali geschüttelt, um das Epoxyd D zu ergeben. Wässeriges liatrium- oder Kaliumhydroxyd sind bei einer Konzentration von etwa 20 ^eß> für beste Ergebnisse bevorzugt, um einen pH von etwa 13 bis 14 zu erzeugen. Die Behandlung des so erhaltenen Produkts D mit einem Amin E liefert das gewünschte 5-[3-(subst,-Amino)-2~hydroxypropoxy]~2,l,3-benzthiadiazol, Verbindung Ib, Vorteilhafterweise wird aufgrund seiner Iiösungsmitteleigensohaften ein Überschuß des Amins verwendet, wobei 3 bis 5 Mol Amin ausreichen, um sehr gute Ausbeuten des gewünschten Produkts zu ergeben. Größere Mengen des Amins können natürlich gewünschtenfalls verwendet werden. Diese Stufe kann bei einer Temperatur zwischen etwa Umgebungstemperatur und 9O⁰C durchgeführt werden, wenngleich die Verwendung von Temperaturen zwischen etwa 60 und 70⁰C bevorzugt ist. Es wurde auch gefunden, daß bestimmte Amine, insbesondere verzweigtkettige Mönoalkylamine, wie Neopentylamine, mit dem Produkt C am Rückfluß gehalten werden können, um direkt das gewünschte Produkt Ia zu ergeben.

Wenn eine oder melirere der Variablen R*y R und Br Niedrigalkyl bedeuten, so. kann das Produkt der Formel I durch Umsetzung der Ausgangssubstanz A mit einer α-Halogenalkänsäu-

re dea? Formel

11947 M

t ..:■■

HaI-C-CO₂H -■■■■-'

R²

unter Bildung eines 5-(a-Garboxyolkoxy)-2,l,3-benzthiadia-

zols, das durch herkömmliche Methoden in das Säurechlorid umgewandelt wird, hergestellt werden. Die Umsetzung des Säurechlorids mit einem Diazoalkan der Formel R⁴CHN₂ ergibt das 5-( 3-Chlor-3-R⁴-2-oxo-l-R¹-l-R²-propoxy)-2,1,3-benzthiadiazol, das bei der Reduktion, vorzugsweise mit Natriumborhydrid, das Zwischenprodukt O liefert, das durch die oben beschriebenen Arbeitsweisen in das gewünschte Benzthiazol Ic umgewandelt wird. Diese alternative Arbeitsweise kann natürlich auch für die Herstellung von Produkten verwendet werden, worin R , R² und R⁴ Wasserstoff bedeuten.

R¹ OH R⁴ .0—C-CH — CH—NR⁵R⁶

R²

Io

•z

Wenn Ir von Produkt I Benzoyl oder Niedrigalkanoyl bedeutet, so wird Verbindung Ib oder Io mit dem ausgewählten Säureanhydrid oder Säurechlorid bei Umgebungstemperatur oder unter geringem Erwärmen auf bis zu etwa 10O⁰O umgesetzt, wobei das gewünschte Produkt der Formel I in guter Ausbeute gebildet wird.

Wenn die Endprodukte in Form ihres Hydrochloridsalzes oder eines anderen Salzes erhalten v/erden, so können diese durch bekannte Arbeitsweisen in die freien Basen umgewandelt werden, beispielsweise durch neutralisation mit wässerigem Natriumcarbonat. Die Basen können dann durch Behandlung; mit

11947. JI _

der gewünschten anorganischen oder organischen Säure durch bekannte Arbeitsweisen in pharmazeutisch verträgliche SaI- ee umgewandelt werden.

Ein weiterer Weg sur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen !Produkte umfaßt die Bildung der substituierten Aminogruppe in ei tu durch reduktive Alkylierung, wie. es in dem nachfolgenden Reaktionssohema veranschaulicht ist:

OH I

+ 0-0YZ r-^ S

wobei X die Gruppe -

0 -0-OH₂-C-OiT- t

-0-0H₂-O-CH^NOH ,

-0-0H₂-O-CH₂-HO₂ ,

OH

OH -0-CH₂-OH-CH oder

O n

-0-OH₂-O-CH ,

Y ein gesättigtes oder ungesättigtes Niedrigalkyl Hyäroxyniedrigalkyl (C_2-5), Niedrigcyoloalkyl (

oder !Phenyl und

Z Niedrigalkyl (C-jc) bedeuten, wobei dann, wenn

- 11 — -909848/U26:

11947 <β

Y und 2 jeweils Niedrigalkyl bedeuten» diese zusammen unter Bildung eines 3- bis 6-gliedrigen carbocyclischen Hinges mit dem Kohlenstoff verbunden sein können_f an den sie gebunden sind.

. Als Katalysator werden vorteilhafterweise Palladium auf Aktivkohle oder Lithiumaluminiumhydrid als reduzierendes Mijbtel verwendet» _

Sie nachfolgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung von repräsentativen erfindungsgemäßen Produkten, die nach den oben beschriebenen Arbeitsweisen hergestellt werden. Diese Arbeitsweisen sind die besten, die derAnmelderin fUr die Herstellung dieser Verbindungen bekannt sind, es können jedoch ebenso gut andere alternative Arbeitsweisen verwendet werden. Die nachfolgenden Beispiele sollen deshalb die Herstellung einer speziellen Verbindung nicht auf die in den Beispielen beschriebene Arbeitsweise beschränk ken, da die Beispiele lediglich die besten Arbeitsweisen veranschaulichen sollen« die der Anmelderin für die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen derzeit bekannt sind. .

Beispiel 1

5-[ 3-(11 l-Dimethyl-2-rltydroxyäthylamino)-Z-hydroxypropory ]-2,1,3-benzthiadiazolhydroohlorid

Stufe A: Herstellung von 5-(2,3-Epoxypropoxy)-2,l,3-benz«· thiadiazol

Eine Mischung von 2,0 g (13 mMol) 5-Hydrosy-2_fl_t3-benzthia" diazol, 4,3 g (46 mMol) Epichlorhydrin und 0,04- ml Piperidin wird erhitzt und bei 80 bis 9O⁰C gerührt, bis alle Feststoffe aufgelöst sind. Die Lösung wird dann v. ei tore Z Stunden auf 80 bis 90⁰O erhitzt und dann be.1 0,0; mm Druck zur

. - 12 9-09848/U26

BAD

11947 43

Srockene eingedampft, wobei sieh ein braunes viskoses Öl · ergibt, das 5-(3-Halogen-2-hydroxypropoxy)«-28l_#3-benzthia~ diazol darstellt, Das Öl wird 1 Stunde lang bei Raumtemperatur mit überschüssigem 20 tigern wässerigem Kaliusshydroxyd gerührt, die Peststoffe werden entfernt und das Piltrat wird mit Diäthyläther extrahiert«, Die Peststoffe mid der Rückstand aus dem !tierextrakt werden voreinigt und aus Äthanol kristallisiert, wobei sich O₉S g 5-(2,3~Bpoxypropoxy)-2,1,3-benzthiadiazol mit einem P » 99₉5 bis 100,5⁰O ergeben.

Stufe Bi Herstellung von 5-[3-(l,l-Dimethyl~2«hydro:xyäthyl- ^iPQ )-2~hyaroxypropo3cy J~2 »1,3-bensthiadlazol

Eine Mischung von 200 mg (0,96 mMoD 5-(2,3~Spo3cypropoxy)« 2_pl,3«benzthiadiazol, 520 mg (5,8 saMol) 2-imino-2-methylpro panol und 15 ml Methanol wird 6 Stunden am Hüokfluß gehalten. Das Methanol wird an der Saugpumpe und überschüssiges 2-Amino-2-methylpropanol wird bei einem Druck von 6,05 mm entfernt, um ein zurückbleibendes gelbes <KLas zu ergeben. Das Glas wird in einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther aufgelöst und einem Chlorwasserstoffstrom ausgesetzt. Dia weitere Behandlung des Öligen !Produkts mit einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther ergibt 280 mg (87 <$>) 5- C 3- (11 l-Dimethyl«-2-hydr oxyäthylamino) -2-hydr oxypropoxy ] ~ 2,1,3-benathiadiazolhydrochlorid mit einem P =? 191 bis 192⁰G. Das Produkt wird aus einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther umicristallisiert, wobei sich ein Produkt mit einem P = 190,5 bis 191,5⁰O ergibt.

Analyse C berechnet: gefunden:

	σ	6	H	01	62	ir	59	S
46	,77	6	,04	10,	82	12,	90
46	,75	»56	10,	11,	9,87

-13 *

909848/H28

BAD ORIQiNAL

11947 $

.Β e !„a ρ i_iMe 1 2_

5- (3-K»Morpholiiao-2-hydroxyproposy) »2,1₃ 3-beBs tSiiadiazolhydrochlorid

Eine Mischung von 1,76 g (20 mMol) Morpholin, C,7 g (3,4 " mMol) 5-(2,3-Spoxypropo3Ey)-2,l_i3-benztfeiadiazol (hergestellt in der in Stufe A von Beispiel 1 beschriebenen Weise) und 30 ml Methanol wird 24 Stunden lang am Rückfluß gehalten und gerührt. Überschüssiges Morpholin und Methanol werden im Vakuum entfernt, wobei sich ein brauner" Peststoff ergibt. Der !Feststoff, wird, gelöst in einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther, mit Chlorwasserstoff behandelt, um einen Niederschlag au ergeben, der aus Eisessig kristallisiert wird, der eine Spur von konzentrierter Chlorwasserstoff säure enthält, wobei sich 0,7 g (59 $) 5"(3-N-Morpho·» llno-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzthiadiaaolhyörochlorid mit einem 7 = 235,5 bis 237,5⁰O ergeben.

:Analyse C₁₅H₁QClN₅O₅S :

I OH Cl HS

■bereohnet: " 47,06 5,47 10,71 12,66 9,66 $

!gefunden : 46,82 5,36 11,00 12,67 9,90

5- [ 3-(l _fl-Dimethyl«-2-hydroxyäthylamino)-2-hyaro3cybu1;os3r3" 2,1,3-b8natMadiasol

Stufe A: Herateilung von 5-(3-Chlor-2-hydro2cybuto:t.3r)-2,l,3· benathiadiazol

^; 5«-lIjdrox^-2_il,3-benzthiaäiaaol wird in Segenwart von äthancj liaohem Hatriumliydroxyd mit 2-ChloreBsigsäurö behandelt, um 3-Carboxymet!ioxy-2., 1,3-benzthiadiaaol zu ergeben. Die Ee-

9098 4871426

BAD ORIGINAL

11947 ΛδΓ

handlung dieser Säure mit iEhionylohloriä oder Oxalylchlorid liefert das 5-(CiilorcarboaylmethO3Ey)-2_irl_f3-'ben!sthia-dlassolsäureohloridp Das Säurechlorid (l feil) wird in 20 Teilen Biäthyläther tropfenweiee bei -10 bis -15⁰G mit einem leichten Überschuß an Dieseäthan in 30 Teilen Diäthyläther behandelt und die Mischung wird für eine weitere Stunde bei -10⁰O gerührt. Die Löaung wird über Rächt bei Raumtemperatur belassen, auf -10 bie -15⁰C abgekühlt und mit wasserfreiem Chlorwasserstoffbehandelt, bie die Stioketoff entwicklung vollständig ißt. Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, einer 5 ^igen STatriumoarbonatlÖ-sung und Wasser gewaschen. Die getrocknete Lösung wird zu einem Rückstand eingedampft, um das 5-(3-0hlor-2-oxobutoxy)-2,1,3-benzthiadiazol zu ergeben. Dieses Rohprodukt (l Seil) wird in 5 Teilen Isopropanol bei 0 biö 5⁰C mit einer Lösung behandelt» die einen Überschuß an Natriumborhydrid in 5 Teilen Ib opropanol enthält. Die Mischung wird 5 bis 5 Stunden lang bei Raumtemperatur belassen _f dann auf eine Mischung von Eis und Essigsäure gegossen» mit Äther extrahiert und aufgearbeitet, um dae 5-(3-Chlor-2~hydro3cybutoxy)-2,l,3-benathiadiaaol ssu ergeben.

Stufe B! Herstellung von 5-f3-(l,l~Dimethyl-2-hydroxyäthylamino)-2-hydroxybutoiy]-2_il_i3-benzthiadiaeolhydrochlorid

Eine Mischung von 1 leil ^- benethiadiazol und 7»5 Teilen 2-Amino-2-methylpropanol wird in einem geschlossenen Behälter etwa 10 Stunden lang auf 100⁰C erhitzt. Bas Produkt wird gemäß der in Stufe B von Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise isoliert» wobei sich das 5- [ 3-(1»l-Dimethyl--2«hydro3^th3rlaiaino )-2-hydroxybutoxy]-2₍l,3~beuzthiadiajcol ergibt. Die Base wird in waaaerfreiem DiÄthyläther gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff behandelt» um das 5-[3-(l»l-Dimethyl-2-hydroÄyäthylämi.-no)-2-hydroxybutoxy]-2,l,3-benBthiaaiaBOlhydr-ochlorid au ergeben. - -- -

909848/1426

BAD

11947 Beispiel 4

4h

5- (J-N-Morpholino^-hydroxy-l-methylpropoxy )-2,1, 3~bens· 'thiadiazolhydroohlorid

Stufe A: Herstellung von 5«(3-ölilor-2-liydroxy»l-m@thylprop· oxy)-211₁3-benzthladiassol

Wenn man im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise folgt wie sie in Stufe A von Beispiel 3 beschrieben 1st» ^e&oei anstelle der dort verwendeten g-öhloreseigeäur® 2«-Brom«·" propionsäure verwendet, so wird das 5-(Ü l-methylpropoxy)-2,l,3*benJBthiEdias2öl

Stufe Bg Herstellung von 5~(3^H^raXtepli©lia©' tbylpropoxy) -2 »1₉ 5-

Die in Stufe B v©a Biispiel- 3

wird wiederholt ι mit ter Auenahäie» tai i®ü

wird. Auf äi'Seei Wslee wisa ä&b l-aethyl^opc3SES')™E_il₆^ Hplroofelei?iiselz isoli

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5-C3-1 hydrochloric

Ein© I beazthladla 5 Seilen ^ wa 24 wWrt

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11947 J%

macht, mit Ithyläther extrahiert und die ätherische lösung wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die ätherische Lösung wird dann mit wasserfreiem Ohlorv/aßaerstoff behandelt und das niedergeschlagene Produkt wird aus Äthanol/Diäthyläther umkristallisiert, um 5-(3-H«Morpholino'-2-aoetoxypropoxy)~2 , 1,3-benzthiadiazolhydrαChlorid zu ergeben, .

B₁₁₁B ,.,J...S, „ig., i el 6

5~(3~H-Morpholino-2-benzoyloxypropQxy)~2,1,3«-bens5thiadiazol hydrochlorid

Eine Mischung von 1 Teil 5-(3-H-Morpholino-2-hydro2ypropoxy) 2,1,3-benzthiadiazolhydrochlorid und 2,5 Teilen Benzoylchlo·» rid wird etwa 6 Stünden lang auf.10O⁰O erhitzt. Die Mischung wird gekühlt und zu 25 Teilen Piäthyläther gegeben. !Der Äther wird ahdekantiert, der verbleibende feststoff wird mit weiteren 25 Teilen Diäthyläther aufgeechlämmt und die Mischung wird filtriert. Das gesammelte Produkt wird mehrere Mal mit weiteren Mengen an Diäthyläther gewaschen. Der Feststoff wird aus Äthanol/DiäthylUther umkristallisiert, um 5«(3-=»N-Morpholino-2-*benzoylo3cypropoxy)-2_fl_>3-bens5thiadiazolhydroohlorid zu ergeben,

B e i a ρ I e 1 7 ■ .. ■/.„.'- ^: _

5- (3^H beazoat

Xiöaung von 1 Teil 5*(3*N-M0rpholino«2*hydroiypropoxy)*' 2,l_t3-b@nzthiadiaa,ol in 50 Teilf» DssigsäureätJiy>eoter wird zu einer Lösung von 1 Teil Ben^eiBäute in 40 Teilen Diäthyläthsr gegeben. Der sioh ergebende i*eetetofi wird auf einer gesiimmelt und mehrtr^ Mal mit Diäthi-läther ge·*

BADORiQlNAL

11947 Jp

waschen. Das Produkt wird aus einer Mischung von Äthanol -uncTDiäthyläther umkristallisiert, um das 5-(3-N-Morpholino-2-hydroxypropo:^)-2,l,3~benzthiadiazolbenzoat au ergeben.

In den nachfolgenden Abschnitten sind Arbeitsweisen zur Trennung von bestimmten erfindungsgemäßen raoemisohen Produkten beschrieben, wobei kein Versuch unternommen wird» den Verbindungen eine absolute Konfiguration zuzuordnen. Die (-)- und (+)-Isomeren der !reifungsmittel beziehen sich auf die optische Drehung des verwendeten (-)- oder (+)-Stammagens. Alle (-)- und (+)-Werte, die für die Verbindungen angegeben sind, beziehen sich auf die tatsächliche Drehung der freien Base, d.h., bei der Bezugnahme auf das linksdrehende Salz (+)-5-(3-N-Morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzthiadiazol-0,O~di~p-toluoyl~(-)-tartrat bezeichnet das (+)-Zeichen das Drehungszeiehen der freien Base, des (+)-5- (3-H-Morpholino-2-hydro:icypropoxy )-2,1,3-benzthiadiazols ·

Trennung des Produkts von Beispiel 2

Abschnitt 1:

Isolierung des (+)-5-(3-N-Horpholino-2*hydroxypropoxy)-2,1,3-benzthiadiazole

Stufq A: Eine erwärmte Lösung von 0,1 Mol raoemischem 5-(S-N-Morpholino-Z-hydroxypropoxy}-2,1,3-benzthiädiazol, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, in IQQ ml Äthanol wird su einer erwärmten Lösung von 0,1 Mol 0,0-Di-ptoluoyl-(-)-weinsäure in 225 ml Äthanol gegeben und die Mischung wird über Nacht bei 5⁰O belassen. Dar sich bildende Nieüürechlag wird gesammelt, mit 25 ml Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei sich das (+)-5-(3-Mf-Morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,l_t3-behathiadie^öl-0_>0-di-p--toiuoyi^C-)- "■{ hydrogentartrat ergibt.

BAD ORtGfNAL

11947 4⁰I .

Stufe Bi Bas obige Sale (ö_f 03 M@l) wird mit einer Mischung ▼on 100 ml Wasser, 14 ml (0,0? Mol) 5a Netriumliyäroxydlöeung und 100 na Diäthyläther geschüttelt. Ee werden zwei weitere Xtherextraktionen (2 χ 50 eü.) duroligeführt und der vereinigte ätherische Extrakt wird einmal mit 30 ml (oa. 0«04 Mol) l»38n Chlorwass@retoff@äur@ extrahiert. Die Säureschicht wird einmal mit einer ki©iöen Menge Biäthyläther extrahiert und dann mit 10 §& (0,05 MOl) 5ß Matriumhydroxydlösuiig basisch gestellt. Sie frelge. Betete Base wird mit 100 ml !Diäthyläther vlvA Sams mit awei 25 I hiert. BIe ätherischen Extrakt©
20 ml (2 χ 10 au..) Wasser gewaa©M-B
eiumsulfat getröoknet traä bei
eingedampft, wobei sieh ä^© C
proßoaEy)»2,l,3«beazthimäi@,s@l

extravereinigt und mit

wasserfreiem Magnessur Srookne

Isolierung des

benzthiadiassols iäle H.ts@£gk®ifQa'und

ie eloh bti der

Ig¹O₀see? S§©g'

BAD

1194V ty ν-,,,, - ■.,·: :.·

Abschnitt 3:

Isolierung von (-J-S-(S-N-: benzthladlazol-hydrogenmaleat

0,04· Mol raoemisoheß 5-(3-N-Morpholino-2~hydroxypropoxy)-2,1» 3-benzthiadiazol, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben» und 0,02 Mol (+)-Weinsäure werden in 200 ml heißem Aceton gemischt» das 20 ml Wasser enthält, und bei Raumtemperatur awei Tage lang unter Btthren gealtert« Das niedergeschlagene Di-[5-(3-N-morpholino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzthiadiazol]-(+)-tartrat wird durch Filtrieren gesammelt und aus 12p ml heißem Ao β ton, die 12,5 ml Wasser enthalten» Auakristallisiertt Das gebildete feste Material wird duroh Filtrieren gewonnen und dann in einem Soheidetrichtar 10 Minuten lang mit 45 ml In Ammoaiumhydroxyd und 100 ml Ither geeohüttelt. Die wässerige Sohioht wird mit 2 χ 100 ml-Anteilen Xther extrahiert· Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 2 χ 20 ml-Anteilen Wasser gewaeohen, über Magnesiumsulfat getrocknet» filtriert und im Vakuum konzentriert» wobei eich das (—#—5*"(5'"H—Morpholino-2—hydroxypropoxy)-2»l»3-benathiadiaeol ergibt. Eine Mischung dieser Base und von 1,8 g Maleinsäure wird in 240 ml heißem Äthanol gelöst und bei Baumtemperatur unter Rühren 18 Stunden lang altern gelassen« Filtrieren der EeaktionBmischung ergibt das (-*)-5-(3-K-Morpholino«2-hydroxypropoxy)-2,l ,3-benzthiadiazol-hydrogtnmaleat.

Weitere erfindungεgemäße Produkte, die nach dem Hauptverfahren hergestellt werden» das für die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Produkte beschrieben worden ist und insbesondere durch Beispiel 1 und 2 veranschaulicht' wird, sind in der nachfolgenden Tabelle angegeben. Die Produkte werden vorteilhafterweise aus 5-(2,3-Epoxypropoxy)-2,l,3-benzthiadiasol (hergestellt gemäß der in Stuf e A von BeI-

- - 00.« . ; '. -" - " :; ,-. 909848/1420

BAD

11947 W

spiel 1 beschriebenen Arbeitsweise) hergestellt» das dann ,mit .dem in der nachfolgenden Tabelle Identifizierten Amin E nach im wesentlichen der gleichen Arbeitsweise umgesetzt Wird, die in Stufe B von Beispiel 1 oder in Beispiel 2 beschrieben ist. Sie Substituenten R⁵ und R in dem Amin·» reaktionsteiinehmer E bleiben im Endprodukt unverändert und diese Substituenten sind in Tabelle I Identifiziert.

BAD ORIGINAL

11947

■> β ι ie ι

192598a

OH O

+ HNR⁵R⁶ E

OH 0-0H₂-OH-CH₂HR⁵R⁶

Xa

R-

H H H H H

-0H(OH₅)

-0aCH

f_v '

909140/1411

BAD ORIGINAL

T ft to e 11 β I (Forteeteung)

H H H H

H H H H H H H

H H H H

MMKM

BAD

ti

I e b e 1 1 e I (Forteetzuiig)

1915989

H H H H

H H

H H H H H H H H Ή H

-(CH₂)₃-0-i

-OH(OH₃ )*CH₂-0< %-OC

₂H₅)-OH₂-OH -OH(OH₅)-CH(OH)-OH₃ -OH(OH₃)-CBXOH)-C₆H

-C(CH₂OH)₂-C₂H₅

CH(OH₃J-OH₂-C₆Hg CH(C₂H₅ )-CH₂-O₆H₅

<α /£«, eis

j y ö 4 ö / 1 k 2 i

bad

• * S

« ft ·

Tab e 1 1 e I (Fortsetzung)

H. '

W H

H H H .H

R H

OCH,

«OCH,

0OH

-OH(OH₃)r

3 -OOH,

OH(OH,)-(GH«)2*K(0S₅)W Ο

OH

w 25 ^

0984 8/141* BAD Oill<3fNAL

11947

» i

3) >JJ

Tabelle I (Fortsetzung)

aaaaaaaMtaaaaaassaassasa:

H H

H -OH(CH₃J₂

-CH(CH,),,

-O₄H₉.

-OCCH

-OH,

OH(0H₃)₂ CH(CH₃)₂

-O₄H₉

-CH₃

-O₄H₉

-GH(CH₃)-CSOH -CH(0H₃)₂ -CH(CH₃)₂

CH₂-CH=CH

CHaCH-

- 26 -909848/1426

BAD ORfQlNAt.

!tabelle I (iorfcsetatmg)

H H

OH₃ ^JH

7U2I

BAD

11947 ä?

2 a to β 1 1 β I (Portsetzuiag)

H -GH₂OH₂-N H Λ

H -OHg-CH-JCi

H -CH₂CH₂-H H \

J « α 4 Ö / I 4 i ¹S

BAD ORiafNAL

11947 9f

In den folgenden Beispielen wird die Herstellung der erfiridungsgemäßen neuen Produkte aus dem 5-(3~Ami»o*-2-hydroxypropoxy)-2_fl,3-benzthiadiazol beschrieben.

Beispiel 8

"5- ( 3-Isopropylandno-2-hydroxypropo3Ey )-2,1»3-benzthiadiazol

Das 5'-(Ohl,oroarbonylmet3ioxy)-2,l, 5-benzthiadiazolsäureohlorid aus Stufe Λ von Beispiel 3 wird nach der üblichen Arbeitsweise mit Kaliumcyanid behandelt» um das öyanoketon 5-Oyanooarbonylmethoxy-2,l,3-benzthiadiazol au ergeben. Dieses Produkt wird dann in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium auf Aktivkohlet hydriert oder mit Lithiumaluminium hydrid reduziert, um das 5-(3-Amino-2-hydro3cypropo.s^)-2,l,3-benzthiadiazolzu ergeben. Dieses Amin ergibt« wenn es reduktiv mit Aoeton alkyliert wird, 5-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-2,1,3-benzthiadiazol.

die.in Beispiel 8 verwendeten Oyanoketon- und Acetonreaktibnsteilnehmer durch die in der nachfolgenden Tabelle identifizierten Produkte ersetzt werden,' so werden andere 5- 13-[ (CHY2)lsiH]-2-hyäroxypropoxy} -2,1 i3-benzthiadiazolverbindungen erhalten» v/orin die Gruppen X₁ I und Z die in labeile II angegebenen Bedeutungen haben·

- 29.i.

0^9848/ 1-4ΪΙ

Tabelle II

0-OHg-OH-CHgNH(CHZZ )

ζ .

co	I
O	O
(O	I
GD
*■*
CO

»O-CHg-C-CHNg

O -0-CHg-C-CN₅

O it

-0-CHg-C-CH-NOH -CH₂-CSCH

-CH₂CHgOH

CH₃

-0-CHg-C-CHgNOg

OH

-0-OHg-CH-OHgNOg

OH ι

-°6^H5

-(GHg)₅-

CD hJ Oi CD 00

f *■ # « if * *

1194?

vorliegende Brfindung umfaßt weiterhin pharmazeutische Kittel» die als aktiven Bestandteil mindestens eine der erf indungsgemääen Verbindungen in Verbindung mit einem pharmazeutischen träger oder Bindemittel enthalten« Die Verbindungen können in einer Form präsentiert werden, die für orale/ rektale oder parenterale Verabreichung geeignet ist. So können beispielsweise Mittel eur oralen Verabreichung fest oder flüssig sein und in Form von Kapseln, Tabletten, (Überzogenen tabletten, Suspensionen und dergleichen vorliegen, wobei derartige Mittel !Träger oder Bindemittel enthalten, die in der Pharmazie aweckmäSigerweise verwendet werden. Zu derartigen geeigneten lablettierungsbindemitteln gehören !Lactose, Kartoffel- und Haisstärke, XaIk, Gelatine, Stearinsäure, Magnesiuiistearat, Polyvinylpyrrolidon oder andere bekannte T&bleitierungsstoffe.

Für parenterale Verabreichung kann der träger oder das Bindemittel eine sterile, parenteral verträglich© Flüssigkeit sein, "beispielsweise pyrogenfreies Wasser oder eine wässeri ge Lösung von Polyvinylpyrrolidon ©der ein parenteral verträgliches ßl» beispielsweise Erdnußöl, enthalten in Ampullen. - ■.-."■

Keteaobutter

Mg IO wß a@

BAD ORIGINAL

aktiven Bestandteile enthalten, während jede Dosierung?« einheit aus? parenteral en Verabreichung eweekmäßißerw.ei&e 0,1 bis 5 mg und vorzugsweise 0,1 bis 1 zog des aktiven Be standteils enthalten kann.

"■ ■ - - ■ f

Zn den folgenden Beispielen sind erfindungsgomäßc pharmazeutische Mittel veranschaulicht. Gewünschtenfalle können anstelle der angegebenen andere Säureadditiox ssalue oder andere aktive Verbindungen eingesetzt werden«

Sie pharmazeutischen Mittel der nachfolgenden Beispiele enthalten 5-[3-(1»1*ΒΐΑβ^3Τΐ-2-Η^^α3?θ3Εν&^3Γΐβιη:Ηθ)*2-hydroxypropo3cy]-2_?li3-benzthiadiaj50lhydroohloiid als aktiven Bestandteil.

Beispiel 9 . . '-

aktive: Verbindung 1 Big Hatriumohlorid 9 rag

bidestilliertes Wasser» so

viel wie erforderlich für -I₉O

enthält.

aktive Yerbiadung " 5 sg Magnesiumotsar^t . S₅O sg

BAD

Claims

11947 " 3J 21· Mai 1969 Patentansprüche sssssssssssssssiBssasssassssss

1. Verfahren zur Herstellung von 2,1,3-Benzthiadiazolverbindungen der allgemeinen Formel

R¹ OH H⁴ O - O ^ OH - GH - ⁵⁶

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Spoxyd mit der allgemeinen Pormel

R¹

i - 0 - OH - OHR*

ι, \

mit einem Amin der allgemeinen Pormel HNR^R umsetzt, wobei in jeder der vorstehenden Formeln R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R Wasserstoff oder NiedrigalJcyl, R⁴ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R Wasserstoff» Kiearigalkyl, Phenylniedrigalkyl oder Niedrigalkanoyl und R⁵ gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl» das gegebenenfalls alt einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt unter Hydroxyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Niedrigalkoxy, Nledrigalkylthio, Diniedrigalkylamino, Pyrrolidinyl, Piperaainyl, Eiperidinyl, Morphollno, Shiazolidlnyi, Thiaainyl, gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Gruppen, ausgewählt unter Niedrigalkoxy, Halogen und Hydroxyl, substituiertem Phenyl, gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Gruppen, ausgewählt unter Niedrigalkoxy, Halogen ,oder Hydroxyl, substituiertem Phenoxy, einem 5- Mb 6-gliedrigen

909848/1416 "

BAD ORIGINAL

11947 3H

heterocyclischen Hing, der über einen Kernkohlenstoff gebunden ist und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ale Heteroatom enthält, substituiert ist, gegebenenfalls mit Medrigalkyl, Pyrrolidyl oder Flperidinyl substituiertes Phenyl» gegebenenfalls mit Niedrigalkyl oder einem 5- bis 6-gliedrigen IT« oder .O-haltigen heterocyclischen Ring subetituiertoe Hiedrigoycloalkyl und einen S-.Jis 6-gliedrigen HeterocyoluB mit Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom, der über einen Kerakohlenstoff gebunden ist und gegebenenfalls mit Niedrigalkyl oder mit einem.5- bis 6-gliedrigen N- oder O-haltigen heterocyclischen Ring substituiert ist, bedeuten, wobei dann, wenn R^ und S Medrigalkyl oder Niedrlgalkenyl bedeuten _g Br und R unter Bildung eines 4- bis 6-gliedrigen Ringes mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, direkt miteinander verbunden sein können, und wobei für den Fall, daß R-* und R Niedrigalkyl oder Eiedrigalkenyl bedeuten, R^ und R durch ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff,Stickstoff und Schwefel, unter Bildung eines 4- bis 6-gliedrigen Ringes mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, verbunden sein können, wobei UXe Heterocyclen gegebenenfalls Niedrigalkyl-substituiert sein können.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Produkt mit der allgemeinen Formel

R¹ OH R⁴ f r i -C- CH - CH »2
R^

mit einem AlkansäurehalogeBid oder «snhydrid oder mit einem Benaoylhalogenid oder -anhydrid umsetist _s um aas Produlct der allgemeinen Formel

- 34 909848/1428

BAD ORIGINAL

OR⁵ R* 1 925989 iß- . OH - OH - H I • I
- 0 - [Rl i⁶

R* ■■■.- ■'.-■.

Cu liefern, wobei R¹, R²» S*» R^ und R⁶ die Jeweils in An-Bpruoh 1 angegebenen Bedeutungen beslteen und R⁵ Niedrigalkanoyl oder Benzoyl bedeutet»

3. Verfahren eur Herstellung von 2,l»3-BeRzthiadla2;olverbindungen mit der allgemeinen Formel

-CH₂-OH - OH₂-UH(OHYZ)

dadurch gekennzeichnet, daß man ein 5-X-2_tl,3-Benathiadiaäsol katalytiach hydriert und aneohließend das dabei gebildete Produkt mit einem Keton der allgemeinen formel OaCTZ reduktiv alkyliert, wobei X eine der Gruppen

BAD

11947 i6 '

T gesättigtes oder ungesättigtes Niedrigalkyl, Hydroxyniedrlgalkyl, Niedrigoyoloalkyl oder Phenyl und Z Niedrigalkyl bedeuten, wobei dann, wenn Y und Z jeweils Niedrigalkyl bedeuten, Y und Z miteinander verknüpft sein können» um mit dem Kohlenstoff» an den sie gebunden sind, einen 3- bis 6-glledrigen carbocyclischen Ring au bilden.

4. 2,1,3-Benzthiadiazole mit der allgemeinen Formel

OR⁵ R⁴

- 0 - ÖH > OH R*

und pharmakologieoh verträgliche Salee davon, wobei R Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R² Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R⁵ Wasserstoff, Eensoyl oder Nisdrigalkanoyl, R⁴ Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R⁵ Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl oder Niedrigalkanoyl und E gesättigtes Oder ungesättigtes Alkyl, das gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt unter Hydroxyl, Halogen, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkylthio, Diniedrigalkylamino, Fyrrolidlnyl» Piperaeinyi, Piperidinyl, Morpholino, Thiazolidiiiyl, Thiasinyl, gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Gruppen, ausgewählt unter NiedrißalkQsry, 'Halogen und Hydroxy, substituierte u Phenyl, gegebenenfalls mit 1 bie 3 gleichen oder verschiedenen Gruppen, ausgewählt unter Niedrigalkoxy_t Halogen oder Hydroxy, substituiertem JPhenoxy, einem 5- bis 6-gliedrigen heterooyolisohen Hing» der.ilber. einen. Kernkohlenstoff gebunden 1st und Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel als das Heteroatom enthält, substituiert ist, gegebenenfälle mit Niedrigalkyl, Pyrroliüyl oder Piperidinyl substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit Kiedrigalkyl oder einem 5- bis 6-gliedrigen k- oder O-haltigen

- 36 -9098A8/U26

. BADORlÜä." ^:- ^

. U94? . i*?

heterocyclischen Ring substituiertes Niedrigcyoloalkyl, und einen 5- bis 6-gliedrigen Heterooyclus mit Sauerstoff, . Stickstoff oder Schwefel als Heteroatom, der über einen Kernkohlenstoff gebunden ist und gegebenenfalls mit einer Medrigalkylgruppe oder mit einem 5- bis 6-gliedrigen N- oder O-haltigen heterooyoliechen Hing substituiert ist» bedeuten» wobei dann, wenn Ir und R Niedrigalkyl oder Niedrig-, alkenyl bedeuten, R und. R unter Bildung eines 4- bis 6-gliedrigen Binges mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, direkt miteinander verbunden sein können, und wobei für den Fall, daß R und R Niedrigalkyl oder Niedrigälkenyl bedeuten, R⁵ und R duroh 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, unter Bildung eines 4- > "bis 6-gliedrigen Ringes mit de» Stickstoff, an den sie gebunden sind,verbunden sein können, wobei die Heterocyclen gegebenenfalls Niedrigalkyl-substituiert sein können. - .

5, 2,1,3-Benzthiadiazole mit der allgemeinen Formel

OH K =ί^^γ-0 - OH₂ - OH—-OH₂ - HHR°

worin R die in Anspruch 4 angegebenen Bedeutungen besitzt. .6, 2,1,3-Benathiadiazole mit der allgemeinen Formel

.■■-.'■ -'.■■- : OH. ■"'■■■· .-" ■■

O - 0IJ₂ - OH ·* CHg - JJHR^ *

. worin R verssweigtkettiges Niedrigalkyl, Hyaroxyl-veraWeigtkettiges^ Niedrigalkyl, NiedrigaHcoxy-verawei^-SicatUges Sfie-.drigalkyl oder verzweigbketbigea Niedrigalkinyl bedeutet.

909848/1426 BAD ORiGiNAL

. Ί925989

11947 3P

7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei H⁶' i_fl-Dt-v

methyl-2-hydroxyätIiyl bedeutet.

¹ «5 6

8, 2,1,3-Benathladiaaole nach Anspruch 4$ worin "WrR

Morphoiino bedeutet.

- 38—

909848/142 8 BAD ORIGINAL