DE2404858A1 - Aminderivate des 4-hydroxy-2,1,3-benzthiadiazols und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Aminderivate des 4-hydroxy-2,1,3-benzthiadiazols und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2404858A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH 1942
Aminderivate des 4-Hydroxy-2,1,3-benzthiadiazols und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Aminderivate des 4-Hydroxy-2,1,3-benzthiadiazols der allgemeinen Formel I
• OH
I
0-CH2-CH-CH2-NH-R
in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet,
deren pharmakologisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Alkylreste R sind bevorzugt verzweigt und können 1-6 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3-4 Kohlenstoffatome, enthalten.
Die neuen Verbindungen und ihre pharmakologisch verträglichen Salze bewirken eine Hemmung adrenergischer ß-Rezeptoren und eignen sich daher zur Behandlung oder Prophylaxe bei Herz- und Kreislauferkrankungen.
509832/0977
In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 1 925 989 sind 5-[3-(subst.-Amino)-2-hydroxy-propoxy]-2,1,3-benzthiadiazole beschrieben, die ß-adrenergische Blockierungseigenschaften zeigen. Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung sind überraschenderweise in wesentlich geringerer Dosierung gleich stark-wirksam wie die vorbeschriebenen Substanzen. Ein Vergleich der wirksamen mit den toxischen Dosen ergibt für die neuen Substanzen ein viel günstigeres Verhältnis. Besonders gut wirksam sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen R einen verzweigten Alkylrest, vorzugsweise die tert.-Butyl- oder die Isopropylgruppe, bedeutet.
Die Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der Formel II
(II),
mit einer Verbindung der Formel III
.Z-R (III),
umsetzt.
in welchen R die oben angegebene Bedeutung hat, während einer der Reste Y und Z eine Aiainogruppe und der andere einen reaktiven
509832/0977
Rest vorstellt und X die Gruppe>C=O oder 21CH-A bedeutet, wobei A eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann,
und für den Fall, daß X die Gruppe _>C=O bedeutet, anschließend reduziert,
oder
b) eine Verbindung der Formel IV
(IV),
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
Y-CH2-X-CH2-NH-R . (V),
in der X, Y und R die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt,
und für den Fall, daß X die Gruppe /C=O bedeutet, anschließend reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
Reaktive Reste Y und Z in Verbindungen der Formeln II, III und v sind insbesondere Säurereste, z.B. von Halogenwasserstoffs äuren und Sulfonsäuren.
509832/Ü977
-A-
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III gemäß Verfahren a), sowie* der Verbindungen IV mit Verbindungen der Formel V gemäß Verfahren b) erfolgen zweckmäßig in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Alkohol, n-Butanol, Dioxan oder Dimethylformamid. Die Reaktion kann auch nach Mischen molarer Mengen der Reaktionskomponenten .durch Stehenlassen bei Raumtemperatur oder durch Erhitzen durchgeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit den Substanzen der Formel V gemäß Verfahren b) erfolgt zweckmäßig unter Sauerstoffausschluß in Gegenwart eines Säureakzeptors. Man kann aber auch ein Alkalisalz der Hydroxyverbindung der Formel IV einsetzen.
Die gegebenenfalls durchzuführende Reduktion der Gruppe erfolgt durch katalytische Hydrierung oder mittels anderer geeigneter Reduktionsmittel wie komplexe Metallhydride z.B. Natriumborhydrid. Vorzugsweise jedoch durch katalytische Hydrierung mit bekannten Katalysatoren z.B. Edelmetallkatalysatoren, Nickelkatalysatoren in üblichen Lösungsmitteln z.B. Alkohol, Dioxan.
Me Erfindung "betrifft auch das als Ausgangsmaterial vorzugsweise verwendete l-[2,lf3-Benzthiadiazol-(4)-yl-oxy]-2,3-epoxypropan sowie diejenigen Ausfuehrungsformen der Verfahren, nach denen man einen Ausgangsstoff in Fora eines unter den Reaktionsbedingungen gebildeten rohen Gemisches oder in Form eines Salzes verwendet*
Zur Überführung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch unbedenklichen Salze setzt man diese, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, mit der äquivalenten Menge einer anorganischen oder organischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Maleinsäure um.
509832/09
/7·
Zur Herstellung von Arzneimitteln werden die Substanzen I in an sich bekannter Weise mit geeigneten pharmazeutischen Tr£gersubstanzen, Aroma-, Geschmacks- und.Farbstoffen gemischt und beispielsweise als Tabletten oder Dragees ausgeformt oder unter Zugabe entsprechender Hilfsstoffe in Wasser oder Öl, wie z.B. Olivenöl, suspendiert oder gelöst.
Die erfindungsgemäßen neuen Substanzen I und ihre Salze können in flüssiger oder fester Form enteral oder parenteral appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser ,zur Anwendung, welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler oder Puffer enthält. Derartige Zusätze-sind z.B. Tartfat- und Citratpuffer, Äthanol, Komplexbildner (v/ie Äthylendiamin-•tetraessigsäure und deren nicht-toxische Salze), hochmolekulare.' Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxyd) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette und feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykole) r für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten."
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
509 832/0977
Beispi.el
4- (3-Isopropylamino-2-hydroxy-propyloxy) -2,1, 3-benzthiadiazol
5,2 g (25 It)M) 4- (2, 3-Epoxy-propyloxy) -2,1, 3-benzthiadiazol werden in 60 ml Dioxan mit 30 ml Isopropylamin 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgel-Säule chromatographiert (Kieselgel Korngröße 0,063 - 0,200 mm; Laufmittel Methanol mit einem geringen Zusatz an Eisessig). Der nach dem Eindampfen der Fraktionen erhaltene Rückstand-wird aus Diisopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 4,1 g (62 % d.Th.) 4- (S-Isopropylamino^-hydroxypropyloxy)-2,1,3-benzthiadiazol vom Schmp. lob - 102 C-
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2,3-Epoxy-propyloxy)-2,1,3-benzthiadiazol kann wie folgt hergestellt werden:
7,6 g (50 mM) 4-Hydroxy-2,1,3-benzthiadiazol werden in 100 ml Dioxan gelöst mit 50 ml Epichlorhydrin und 55 ml In-Natronlauge
ο versetzt und 4-5 Stunden bei 55 - 60 C gerührt. Nach beendeter Reaktion verdünnt man mit 300 ml Wasser und extrahiert mit Chloroform. Die getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule chromatographiert (Laufmittel Chloroform). Der nach dem Eindampfen der Fraktionen erhaltene Rückstand kristallisiert beim Behandeln mit Diisopropyläther; Ausbeute 7,2 g (69 % d.Th.) 4-(2,3-Epoxy-propyloxy)-2,1,3-benzthiadiazol vom Schmelzpunkt 65 - 67 C.
509832/0977
Beispiel
4- (3-tert.- B-ütyl.amino-2-hydroxy-propyloxy) -2,1, 3-benzthiadiazol
12,5 g (6OmM) 4-(2,3-Epoxy-propyloxy)-2,1,3-benzthxadxazol werden in 150 ml n-Butanol gelöst und nach Zugabe von 40 ml tert.-Butylamin 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion wird eingedampft und der Rückstand wie in Beispiel 1 beschrieben an einer Kieselgel-Säule chromatographiert. Ausbeute 9,6 g (57 %-d.Th.) 4-(3-tert.-Butylamino-2-hydroxypropyloxy)-2,l,3-benzthiadiazol vom Schmp. 89 - 91°C.
5098 3 2/0977

Claims (5)

  1. — β —
    Patentansprüche
    iX. Aminderivate des 4-Hydroxy-2,1,3-benzthiadiazols der allgemeinen Formel I
    OH I
    )-CH2 -CH-CH2 -NH-R
    (D,
    in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet.
    sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung von Aminderivaten des 4-Hydroxy-2,1,3-benzthiadiazols der allgemeinen Formel I
    OH I 0-CH2-CH-CH2-NH-R
    in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest bedeutet,
    509832/0977
    sowie deren pharmakologisch verträglichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) eine Verbindung der Formel II
    J-CH0-X-CH0-Y
    mit einer Verbindung der Formel III
    Z-R (III),
    umsetzt,
    in welchen R die oben angegebene Bedeutung hat, während einer der Reste Y und Z eine Aminogruppe und der andere einen reaktiven Rest vorstellt und X die Gruppe>C=O oder •CH-A bedeutet, wobei A eine Hydroxylgruppe oder auch zusammen mit Y ein Sauerstoffatom sein kann,
    und für den Fall, daß X die Gruppe >C=O bedeutet, anschließend reduziert.
    oder
    50983 27 0977
    b) eine Verbindung der Formel IV
    (IV),
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    Y-CH -X-CH -NH-R . (V),
    in der X, Y und R die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt,
    und für den Fall, daß X die Gruppe ^C=O bedeutet, anschließend reduziert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre pharmakologisch verträglichen Salze umwandelt.
  3. 3. Verwendung von Substanzen der Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze zur Herstellung von Arzneimitteln mit ß-rezeptorenblockierender Wirkung.
  4. 4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  5. 5. 1-[2,1,3-Benzthiadiazol-(4)-yl-oxyl-2,3-epoxypropan.
    50 9 83 2/0977
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