PL94009B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych aminowych pochodnych 4-hydroksy- -2^^-benzotiadiazolu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym R oznacza prostolancuchowy lub rozgaleziony rodnik alkilowy, oraz ich farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli.Rodniki alkilowe R sa korzystnie rozgalezione i moga zawierac 1—6 atomów wegla, a zwlaszcza 3—4 atomów wegla.Te nowe zwiazki oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole wykazuja dzialanie powstrzymu¬ jace wobec adrenergicznych recep.torów-p i stad nadaja sie do leczenia lub profilaktyki schorzen serca i ukladu krazenia.W opisie patentowym RFN DOS nr 1925 989 sa omówione 5-[3-(podst.-amino)-2-hydroksypropoksy]- -2,1,3-benzotiadiazole, które wykazuja (3-adrenergi- czne wlasciwosci blokujace. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku juz przy znacznie nizszym dawkowaniu nieoczekiwanie przejawiaja równiez silne oddzialywanie jak substancje opisane wczesniej. Porównanie dawek skutecznych z daw¬ kami toksycznymi wskazuje na znacznie korzyst¬ niejszy stosunek w przypadku nowych substancji.Zwlaszcza silnie aktywnymi sa te zwiazki o wzo¬ rze 1, w którym R oznacza rozgaleziony rodnik al¬ kilowy, korzystnie rodnik Ill-rz.-butylowy lub izo¬ propylowy.Sposób wytwarzania nowych zwiazków polega wedlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze 2 poddaje sie reakcja ze zwiazkiem o wzorze Z-R, w których to wzorach symbol R ma wyzej podan* znaczenie, a Z oznacza grupe; aminowa i tak otrzy¬ mane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w ich farmakologicznie dopuszczal¬ ne sole.Reakcja zwiazków o wzorze 2 ze zwiazkami o wzorze Z-R zachodzi skutecznie w obojetnym w warunkach reakcji rozpuszczalniku organicznym, takim jak alkohol, n-butanol, dioksan lub drwfc- metyloformamid. Reakcje te mozna przeprowadzic takze po zmieszaniu molowych ilosci reagentów na drodze pozostawienia w temperaturze pokojowej lub na drodze ogrzewania.Korzystnymi sa równiez te postacie realizacji spo¬ sobu, w których jako substrat stosuje sie 1-[2,1,3- -benzotiadiazol-(4)-iloksy]-2,3-epoksypropan i/lub w których substrat stosuje sie w postaci surowej mie¬ szaniny wytworzonej w warunkach reakcji lub w postaci soli.W celu przeprowadzenia zwiazków o ogólnym wzorze 1 w ich farmakologicznie dopuszczalne sole poddaje sie te zwiazki reakcji, korzystnie w sro¬ dowisku rozpuszczalnika organicznego, z równo¬ waznikowa iloscia kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny, bromowodorowy, fosforowy, siar¬ kowy, octowy, cytrynowy lub maleinowy.W celu wytworzenia leków miesza sie substancje o wzorze 1 w znany sposób z odpowiednimi nos¬ nikami farmaceutycznymi, srodkami zapachowymi, 94 00994 009 3 4 Stosowany jako substrat 4-(2,3-epoksypropyloksy)- -2,1,3-benzotiadiazol wytwarza sie w sposób podd- nynizej. -, 7,6 g (50 mmoli)- 4-hydroksy-2,l,3-benzotiadiazolu rozpuszcza sie w 100 ml dioksanu, zadaje 50 ml epichlorohydryny i 55 ml 1 n lugu sodowego i mie¬ sza w ciagu 4—5 godzin w temperaturze 55—60°C.Po zakonczonej reakcji calosc rozciencza |ie 300 ml wody i ekstrahuje chloroformem. Osuszony roz¬ twór chloroformowy odparowuje sie a pozostalosc chromatografuje sie w kolumnie z zelem krzemion¬ kowym (chloroform jako eluent). Pozostalosc, otrzy¬ mana po odparowaniu frakcji krystalizuje sie, za¬ dajac eterem dwuizopropylowym i otrzymuje sie 7,2 g (69% wydajnosci teoretycznej) 4-(2,3-epoksy- propyloksy)-2,l,3-benzotiadiazolu o temperaturze topnienia 65—67°C.Przyklad II. 4-(3-III-rz.-butyloamino-2-hydro- ksypropyloksy)-2,l,3-benzotiadiazol. 12,5 g (60 mmoli) 4-(2,3-epoksypropyloksy)-2,l,3- -benzotiadiazolu rozpuszcza sie w 150 ml n-buta- nolu i po dodaniu 40 ml Ill-rz.-butyloaminy ogrze¬ wa w ciagu 3 godzin w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po zakonczonej reakcji calosc odparowuje sie, a pozostalosc chromatografuje w kolumnie z zelem krzemionkowym analogicznie jak w przykladzie I, otrzymujac 9,6 g (57% wydajnosci teoretycznej) 4-(3-III-rz.-butyloamino-2-hydroksy- propyloksy)-2,l,3-benzotiadiazolu o temperaturze topnienia 89—91°C. smakowymi lub barwnikami i doprowadza do po¬ staci tabletek lub drazetek albo dodajac odpowied¬ nie substancje pomocnicze sporzadza sie zawiesiny lub rozpuszcza w wodzie lub oleju, takim jak olej oliwkowy.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku, nowe substancje o wzorze 1 i ich sole mozna aplikowac w postaci cieklej lub stalej dojelitowo i pozajelito- wo. Jako srodowisko do wstrzykiwan stosuje sie korzystnie wode zawierajaca stosowane zazwyczaj dodatki, takie jak stabilizatory, wspólrozpuszczal- niki lub substancje buforowe. Tego rodzaju dodat¬ kami sa bufory winianowe lub cytrynianowe, eta¬ nol, substancje kompleksotwórcze (takie jak kwas etylenodwuaminoczterooctowy i jego nietoksyczne sole), wielkoczast^zl£^43blimery [takie jak ciekly ftoli/tlenek etylenu] do regulowania lepkosci. Do nosników stalych zalicza cie na przyklad skrobie, laktoze, mannit, metyloceluloze, talk, koloidalny kwas krzemowy, wielkoczasteczkowe kwasy tlusz¬ czowe (takie jak kwas stearynowy), zelatyne, agar- -agar, fosforan wapnia, stearynian magnezu, tlusz¬ cze zwierzece i roslinne, oraz stale polimery wiel¬ koczasteczkowe (takie jak glikol polietylenowy).Preparaty stosowane do podawania doustnego moga ewentualnie zawierac substancje smakowe i slo¬ dzace.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 4-(3-izopropyloamino-2-hydroksy- propyloksy)-2,l,3-benzotiadiazol. ,2 g (25 mmoli) 4-<2,3-epoksypropyloksy)-2,l,3- -benzotiadiazolu ogrzewa sie w 60 ml dioksanu z 30 ml izopropyloaminy w ciagu 4 godzin w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie odparowuje sie, a (pozostalosc chromatografuje w kolumnie z zelem krzemionkowym (zel krze¬ mionkowy o granulacji 0,063—0,200 mm; metanol z nieznacznym dodatkiem kwasu octowego lodowa¬ tego jako eluent). Otrzymana po odparowaniu frak¬ cji pozostalosc przekrystalizowuje sie z eteru dwu- izopropylowego, otrzymujac 4,1 g (62% wydajnosci teoretycznej) 4-(3-izopropyloamino-2-hydroksypro- pyloksy)-2,l,3-benzotiadiazolu o temperaturze top¬ nienia 100—102°C. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.