FI71318B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat Download PDF

Info

Publication number
FI71318B
FI71318B FI803219A FI803219A FI71318B FI 71318 B FI71318 B FI 71318B FI 803219 A FI803219 A FI 803219A FI 803219 A FI803219 A FI 803219A FI 71318 B FI71318 B FI 71318B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
general formula
compound
cho
defined above
group
Prior art date
Application number
FI803219A
Other languages
English (en)
Other versions
FI803219L (fi
FI71318C (fi
Inventor
Kalman Takacs
Nee Ajzert Ilona Kiss
Antal Simay
Peter Literati Nagy
Nee Papp Maria Hetyey
Nee Puskas Marian Ecsery
Laszlo Szekeres
Gyula Papp
Sandor Viragh
Eva Udvardy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of FI803219L publication Critical patent/FI803219L/fi
Publication of FI71318B publication Critical patent/FI71318B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI71318C publication Critical patent/FI71318C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

71 31 8
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,4-oksadiatsolin-5-onijohdannaisten valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten 1,2,4-oksadiatsolin-5-onijohdannais-ten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) r3 a)
10 Rz N C=0 OH X R
\ / r4
0 R
1 . 2 jossa R on vety tai fenyyliryhmä, R on dimetoksifenyyli- ryhmä, R on vety tai metoksiryhmä, R on vety tai dimetok- 15 sibentsyyliryhmä ja m on 0 tai 1, sekä niiden happoadditio- suolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi.
On havaittu, että yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat voimakkaita ääreisverisuonten laajentajia ja niillä on hyvin edullinen vaikutus ulompaan verenkiertoon. Niil-20 lä on myös edullinen vaikutus sydämen toimintaan, tarkemmin sanottuna niillä on erinomainen antianginaalinen ja huomattava antiarrytminen vaikutus.
Analogisia 1,2 ,4-oksadiatsolin-6-oniyhdisteitä, jotka on 4-asemastaan substituoitu emäksisellä sivuketjulla, 25 joka ei sisällä hydroksyylisubstituenttia, on selostettu ranskalaisissa patenttijulkaisuissa no. M 6988 ja M 6365 sepelvaltimoiden laajentajina.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien 1,2,4-ok-sadiatsolin-5-onijohdannaisten valmistamiseksi on tunnus-30 omaista, että (a) saatetaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste R1-(CH) -C-N-CH0-CH-CH0 |2 m H I 2 \ / 2 K N C=0 0 (II) \ / 35 0 2 71 31 8 12 ...
jossa R , R ja m ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa
R
3 4 jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä, orgaanisessa liuotit) timessa, tai (b) saatetaan yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste R1-(CH) -C-N-CH0-CH-CH0-X (IV) f2 m K | 2 | 2 R N C=0 OH \ / 15 0 1 2 jossa R , R ja m ovat edellä määriteltyjä ja X on halogee- niatomi., reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen 3 . 4 kanssa, jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä, alkalihyd-20 roksidin, - karbonaatin tai -vetykarbonaatin läsnäollessa, tai
(c) saatetaan yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste R1-(CH) -C-NH
I o m II | 25 Rz N C=0 (V)
V
2 .
jossa R , R ja m ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan yleisen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa 30 3 X-CH0-CH-CH0-N [Oi ·„ (VI)
R
71 31 8 3 3 li ...
jossa R , R ja X ovat edellä määriteltyjä, aikailhydrok-sidin tai alkalialkoholaatin läsnäollessa orgaanisessa liuottimessa tai orgaanisen liuottimen ja veden seoksessa.
Menetelmävaihtoehto (a) on edullista suorittaa or-5 gaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, aromaattisessa hiilivedyssä, eetterissä tms. lämpötilassa, joka on välillä -10°C... +100°C.
Yleisen kaavan (I) mukaiset yhdisteet eristetään reaktioseoksesta haihduttamalla tai kiteyttämällä ja halut-10 taessa ne muunnetaan vastaaviksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen suoloiksi. Yleisen kaavan CI) mukaiset emäkset voidaan vapauttaa vastaavista suoloista tavanomaisilla menetelmillä. Haluttaessa voidaan alkyylihalogenidien tai -sulfaattien avulla valmistaa yleisen kaavan (I) mukaisten 15 yhdisteiden kvaternäärisiä suoloja.
Yleisen kaavan (II) mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa vastaavista 4-( 3-halogeeni-2-hydroksipropyyli)-1,2 ,**-oksadiatsolin-5-onijohdannaisista käyttämällä emäksisiä reagensseja tunnetulla tavalla iChem.Ber. 108, 1911 (1975)7. 20 Menetelmävaihtoehto (b) suoritetaan emästen läsnä ollessa, joina voidaan käyttää esim. natrium- tai kalium-hydroksidia tai alkalikarbonaatteja tai -hydrokarbonaatte-ja. Reaktio on edullista suorittaa orgaanisessa liuottimessa, mielellään orgaanisen liuottimen ja veden seoksessa, 25 lämpötilassa, joka on välillä 0-120°C. Edullisen toteutustavan mukaan reagoivien aineiden alkoholiliuokseen lisätään ekvivalenttinen määrä alkalihydroksidia kiehumispisteessä.
Yleisen kaavan (III) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa samanlaisella menetelmällä kuin yleisen kaavan (II) 30 mukaiset yhdisteet.
Keksinnön mukainen menetelmävaihtoehto (c) on edullista suorittaa orgaanisessa liuottimessa emästen, kuten alka-lihydroksidien tai -alkoholaattien läsnäollessa, lämpötilassa, joka on välillä 0-120°C. Tuote eristetään tunnetuilla 35 menetelmillä, kuten kiteyttämällä, uuttamalla, haihdutta- 71318 maila jne. Haluttaessa tuote voidaan muuntaa vastaavaksi orgaanisen tai epäorgaanisen hapon suolaksi tai emäkset voidaan vapauttaa tavanomaisilla menetelmillä vastaavista suoloista.
5 Uudet yleisen kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voi daan valmistaa vastaavista 1,2 ,3 ,4-tetrahydro-isokinolii-neista epikloorihydriinin avulla ennestään tunnetulla tavalla .
Kuten jo edellä todettiin, ovat kaikki yleisen kaa-10 van (I) mukaiset yhdisteet voimakkaita ääreisverisuonten laajentajia ja lisäksi ne vaikuttavat sydämen toimintaan ja niillä on erionomainen antianginaalinen ja huomattava antiarrytminen vaikutus.
Seuraavissa kokeissa näitä edullisia ominaisuuksia 15 verrattiin tunnettujen yhdisteiden vastaaviin ominaisuuksiin. Vertailuyhdisteinä käytettiin papaveriiniä, lidoka-iiniä ja kinidiiniä. Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä edustavina yhdisteinä käytettiin esimerkkien 3-6 mukaisia yhdisteitä.
20 Koe 1 3-fenyyli-4-Z3-(6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro- 2 2-isokinolyyli)-2-hydroksipropyyli7-Δ -1,2 ,4-oksadiatso-lin-5-onin vaikutus sydänverisuonijärjestelmään tutkittiin nukutetuilla (Nembutal, 25 mg/kg i.v.) koirilla, joiden 25 paino oli 10-20 kg. Koirien rintakehä avattiin ja eläimille annettiin tekohengitystä. Sydämestä ulostulevan veren määrä, hankavaltimon ja reisivaltimon verivirtaus mitattiin "Nycotron 376"-elektromagneettisella reametril-la aortasta, hankavaltimosta ja reisivaltimosta. Saadut 30 tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Annos Eläinten Ääreisverenkier- Vaikutuksen (mg/kg) lukumäärä ron poikkeama. kestoaika i.v._perusarvosta (%)_(min)_ 1,0 4 +78 9 35 2,0 3 +84 14 4^_3_+90_14_ 5 7131 8
Kun käytetään edellä mainittuja annoksia vähenee vastus ääreisverenkierrossa 40, 63 ja 69 %, Nukutettujen koirien valtimoverenkierto vähenee 19 %, kun tätä yhdistettä annetaan 1 mg/kg annos.
5 Kun rotille aiheutettiin glanduitrinella angina (Arch. int. Pharmacodyn. 160 (1966) 147), oli laskimonsisäisesti annetulla yhdisteellä sama antianginaalisen vaikutus kuin papaveriinillä.
Kun yhdistettä annettiin 1 mg/kg i.v., saatiin ai-10 kaan 10 % lisäys sydämestä ulostulevan veren määrään, 39 % lisäys sepelvaltimoverenvirtauksen ja 28 % vähennys · sepelvaltimovastukseen nukuteilla koirilla.
Koe 2 3-fenyyli-4^ 3 — ZX—(3,4-dimetoksibentsyyli)-6,7-di-15 metoksi-1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyl£?-2-hydroksipro-pyylij - Δ2-1,2 ,4-oksadiatsolin-5-onin hydrokloridin (H-214) antiarrytminen vaikutus tutkittiin nukutetuilla kissoilla mittaamalla värinäkynnys.
20 Yhdiste Värinäkynnys_ auricle vertricle ED2S ED25 __(mg/kg)_(mg/kg) lidokaiini 3,10 5,10 25 kinidiini 2,60 2,60 H- 214__2 ,60_3,00
Edellä olevista tuloksista voidaan selvästi havaita, että koeyhdiste on tehokkaampi kuin lidokaiini ja suunnil-30 leen samantehoinen kuin kinidiini. Samanlaisia tuloksia saatiin myös in vivo-olosuhteissa.
Koe 3
Kun 3-(3 ,4-dimetoksibentsyyli)-4-/3-(1,2,3,4-tetra-hydro-2-isokinolyyli)-2-hydroksipropyyli/-Δ -1,2,4-oksa-35 diatsolin-5-onin hydrokloridia annetaan nukutetuille koirille 1 mg/kg i.v. laskee kokonaisääreisvastus 41 %. Kun tätä yhdistettä annetaan 2 mg/kg i.v. 53,9 % inhiboituminen glan- 6 71 31 8 diutrinella aiheutettuun T-aallon kasvuun. Tämän yhdisteen aktiivisuuden suhde papaveriinin aktiivisuuteen on 1,29. Kun yhdistettä annetaan 1 mg/kg i.v., saadaan aikaan 26 % väheneminen valtimoverenpaineessa nukutetuilla koirilla.
5 Farmaseuttisissa seoksissa vaikuttavan aineen pi toisuus voi vaihdella laajoissa rajoissa ollen mielellään välillä 0,005-90 %.
Vuorokausiannoksen suuruus riippuu useista tekijöistä, kuten potilaan tilan vakavuudesta, potilaan iästä 10 ja painosta, käytetystä valmistemuodosta ja vaikuttavan aineen voimakkuudesta. Vuorokausiannos on yleensä 1-500 mg vaikuttavaa ainetta ruumiinpainon kiloa kohti. Edellä esitetyt tiedot ovat vain suuntaa-antavia ja niistä voidaan poiketa suuntaan tai toisen lääkärin 15 harkinnan mukaan.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä. Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 2,18 g 3-fenyyli-4-(2,3-epok- 2 sipropyyli)~A -1,2,4-oksatsolidin-5-onia 50 ml:ssa ab-20 soluuttista etanolia, lisätään 1.33 g 1,2 ,3,4-tetrahydro-isokinoliinia, ja saatua seosta palautusjäähdytetään 2 tuntia. Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan isopropanoliin. Kun liuos tehdään happamaksi suolahapon etyyliasetaattiliuoksella, saadaan 2,47 g kiteistä 3-25 fenyyli-4-A3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)-2-hyd-roksipropyyl£7-A -1,2 ,4-oksadiatsolin-5-onin hydroklo-ridia, sp. 210-212°C.
Analyysi: C20H22C1N3°3: laskettu: C 61,93 % H 5,72 % N 10,83 % 30 löydetty: C 61,62 % H 5,50 % N 11,06 %.
Esimerkki 2
Liuokseen, jossa on 30,6 g 3-fenyyli-4-(3-kloori-2-hydroksipropyyli)-Δ -1,2,4-oksatsolin-5-onia (Chem.
Ber. 108 (1975) 1911) ja 15,98 g 1,2,3,4-tetrahydro-iso-35 kinoliinia 240 ml:ssa kuumaa absoluuttista etanolia, lisätään 1 tunnin kuluessa tipoittain 43,2 ml 10 % nat-riumhydroksidiliuosta. Reaktioseosta keitetään 1 tunti ja 7131 8 7 sen jälkeen liuotin haihdutetaan vakuumissa. Jäännökseen lisätään vettä ja se uutetaan kaksi kertaa 100 ml :11a bent-seeniä. Bentseeniliuos kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Kun jäännös liuotetaan 5 100 ml:aan metanolia ja liuos tehdään happameksi kloori- vetykaasun avulla, saadaan 30,7 g 3-fenyyli-4-Z_3-(l,2 ,3 ,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)-2-hydroksipropyyli/-Δ -1,2,4-oksadiatsolin-5-onin hydrokloridia, jolla on samat ominaisuudet kuin esimerkin 1 tuotteella.
10 Esimerkki 3
Liuokseen, jossa on 5,1 g 3-fenyyli-4-(3-kloori-2- / 2 hydroksipropyyli)-ΖΛ -1,2 ,4-oksadiatsolm-5-onia 3a 4,0 g 6 ,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia 30 ml:ssa kuumaa absoluuttista etanolia, lisätään tipoittain 1 tunnin 15 aikana, 7,5 ml 10 % natriumhydroksidiliuosta. Kun reaktio-seosta keitetään vielä 1 tunti, jäähdytetään ja laimennetaan vedellä, saadaan 6,3 g 3-fenyyli-4-^-(6,7-dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)-2-hydroksipropyyli7-Δ2-ι, 2 , 4-oksadiatsolin-5-onia,jonka sulamispiste on 20 159-161°C, kun uudelleenkiteytetään absoluuttista etano lista .
Analyysi: C22H25N3°5 laskettu C 64,22 % H 6,12 % N 10,21 % löydetty C 64,57 % H 6,41 % N 9,90 %.
25 Tuotteen hydrokloridi saostetaan metanoliliuoksesta lisäämällä suolahapon metanoliliuosta. Hydrokloridin sulamispiste on 210-213°C.
Analyysi: C22H26C1N3°5 laskettu Cl 7,92 % 30 löydetty Cl 7,88 %.
Esimerkki 4 2 2,18 g:aan 3-fenyyli-4-(2,3-epoksipropyyli)-Δ ~ 1,2 ,4-oksadiatsolin-5-onia lisätään 20 ml absoluuttista etanolia ja 2,0 g 6,7-dimetoksi-1.2,3,4-tetrahydroisokino-35 liinia ja reaktioseosta palautusjäähdytetään 1 tunti. Seos-jäähdytetään ja laimennetaan vedellä. Näin saadaan 3,4 g 3-fenyyli-4-/l'3-( 6 ,7-dimetoksi-l ,2 ,3 ,4-tetrahydro-2-isokino- 2 8 71 31 8 lyyli)-2-hydroksipropyyli7-Δ -1,2,4-oksadiatsolin-5-onia, jolla on samat ominaisuudet kuin esimerkin 3 tuotteella. Esimerkki 5
Kun noudatetaan esimerkissä 2 kuvattua menettelyä, 5 mutta lähtöaineina käytetään 3-fenyyli-4-(2,3-epoksipro- 2 pyyli)-Δ -1,2,4-oksadiatsolin-5-onia ja 1,2,3 ,4-tetrahyd-ropapaveriiniä, saadaan 3-fenyyli-4-^3-£L-(3,4-dimetoksi-bentsyyli)-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli7- 3 2 - Δ -l,2 ,4-oksadiatsolin-5-onin hydro-10 kloridia, jonka sulamispiste on 218-220°C, kun uudelleen-kiteytetään 96 % etanolista.
Analyysi: CjjH^CINjO, laskettu C 62,25 % H 6,07 % N 7,03 % Cl 5,93 % löydetty C 61.98 % H 6,30 % N 6,77 % Cl 5,83 %.
15 Esimerkki 6
Kun noudatetaan esimerkissä 2 kuvattua menettelyä, mutta lähtöaineina käytetään 3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4- 2 (3-kloori-2-hydroksipropyyli)-Δ -1,2 ,4-oksadiatsolin-5-onia ja 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, saadaan 3-(3,4- 20 dimetoksibentsyyli)-4-£3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyy- 2 li)-2-hydroksipropyy]JL7- Δ -1,2 ,4-oksadiatsolin-5-onin hydrokloridia, jonka sulamispiste on 181°C, kun uudelleen-kiteytetään 96 % etanolista.
Analyysi: C23H2gClN305 25 laskettu C 59,80 H 6,11 N 9,10 Cl 7,68 % löydetty C 60,01 H 6,20 N 8,79 Cl 7,90 %.
Esimerkki 7
Liuokseen, jossa on 4,6 g epikloorihydriiniä 5,0 ml:ssa metanolia, lisätään tipoittain ja samalla se- 30 koittaen 2 tunnin aikana ja 0-10°C:ssa jäähdyttäen 6,65 g 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia. Sen jälkeen reaktioseos- ta sekoitetaan 1 tunti. Seuraavan puolen tunnin kuluessa lisätään tipoittain liuos, jossa on 11,8 g 3-(3,4-dimetok-2 sibentsyyli)-Δ -1,2,4-oksadiatsolin-5-onia 37 ml:ssa 5 % 35 natriumhydroksidiliuosta, ja näin saatua seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, öljymäinen tuote uute- 9 71 31 8 taan kloroformilla, kloroformiliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan vakuumissa.
Jäännös liuotetaan isopropanoliin ja sen jälkeen liuos tehdään happamaksi seoksella, jossa on suolahappoa ab- 5 soluuttisessa etanolissa. Näin saadaan 4,6 g 3-(3,4-di- metoksibentsyyli)-4-/S-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isokinolyyli)- _ 2 2-hydroksipropyyljL/-A -i ,2 ,4-oksadiatsolin-5-onin hydro-kloridia, jolla on samat ominaisuudet kuin esimerkin 6 tuotteella.
10 Esimerkki 8
Kun noudatetaan esimerkissä 2 kuvattua menettelyä, mutta lähtöaineina käytetään 3 — C 3,4-dimetoksibentsyyli)-4- 2 (3-kloori-2-hydroksipropyyli)-A -1,2,4-oksadiatsolin-5-onia ja 6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, 15 saadaan tuotteeksi 3-(3 ,4-dimetoksibentsyyli)-4-Z.3-(6 ,7-dimetoksi-1,2,3-4-tetrahydro-2-isokinolyyli)-2-hydroksi-propyyli/-Δ -1,2,4-oksadiatsolin-5-onin hydrokloridi , jonka sulamispiste on 172°C, kun uudelleenkiteytetään absoluuttisesta etanolista.
20 Analyysi: '--^H.^NgOyCl (521,98) laskettu C 57,52 H 6,18 N 8,05 Cl 6,79 % löydetty C 57,68 H 6,0 N 8,02 Cl 6,76 %.
Esimerkki 9
Liuokseen, jossa on 3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4- 2 25 (3-kloori-2-hydroksipropyyli)-A -l,2,4-oksadiatsolin- 5-onia ja 1,2,3,4-tetrahydropapaveriiniä 150 mlrssa kuumaa absoluuttista etanolia, lisätään tipoittaan 10,8 ml 10 % natriumhydroksidiliuosta 1 tunnin kuluessa. Reaktio-seosta keitetään vielä 1 tunti ja sen jälkeen se haihdu-30 tetaan. Jäännökseen lisätään 50 ml vettä. Näin saadaan kiteistä 3-(3,4-dimetoksibentsyyli)-4-/3-/l-(3,4-dimetok-sibentsyyli)-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydro-2-isokino-lyyli7-2-hydroksipropyyli3 -A^-i}2,4-oksadiatsolin-5-onia. Kun tuotteen metanoliliuokseen lisätään liuosta, jossa on 35 kloorivetyä absoluuttisessa alkoholissa, saadaan hydroklo- 10 71318 ridi, jonka sulamispiste on 205°C, kun uudelleenkiteyte-tään metanolista.
Analyysi: C32N3°9C1 '672j2> laskettu C 60,75 H 6,30 N 6,25 Cl 5,28 % 5 löydetty C 60,78 H 6,38 N 6,22 Cl 5,15 %.

Claims (6)

11 7131 8 Patenttivaatimus Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,2,4-oksadiatsolin-5-onijohdannaisten valmistamiseksi, 5 joilla on yleinen kaava (I) R1-(CH)m-C-N-CH„-CH-CH0-N TO] (I) I 2 ra II I 2 I 2 R N C = 0 OH R W 4
10. Rq 1 . 2 jossa R on vety tai f enyyliryhmä, R on dimetoksifenyyli- 3 4 ryhmä, R on vety tai metoksiryhmä, R on vety tai dimetok- sibentsyyliryhmä ja m .on 0 tai 1, sekä niiden happoadditio- 15 suolojen ja kvaternääristen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) saatetaan yleisen kaavan (II) mukainen yhdiste R1-(CH) -C-N-CH0-CH-CH„ (II) I 2 m H I 2 \ / 2 20 R N C=0 0 \ / 0 1 2 jossa R , R ja m ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa HNp^CR3 R4 30 3 4 . jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä, orgaanisessa liuot- timessa, tai (b) saatetaan yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste
35 R1-(CH) -C-N-CH0-CH-CH0-X (IV) I 9 m |i | 2 j 2 R N C=0 OH V 71 31 8 12 12 . jossa R , R ja m ovat edellä määriteltyjä ja X on halo- geeniatomi, reagoimaan yleisen kaavan (III) mukaisen yhdis- 3 4 teen kanssa, jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä, ai-kalihydroksidin, - karbonaatin tai -vetykarbonaatin läsnä-5 ollessa, tai (c) saatetaan yleisen kaavan (V) mukainen yhdiste R1-(CH) -C-NH k2 m II k=0 (V)
10 V . 1 2 jossa R , R ja m ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan yleisen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kanssa *-ο"’ΐΓ!θ3ί· Λ 3 4 · jossa R , R ja X ovat edellä määriteltyjä, alkalihydrok- 20 sidin tai alkalialkoholaatin läsnäollessa orgaanisessa liuot- timessa tai orgaanisen liuottimen ja veden seoksessa. Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat med allmänna 5 formeln (I) 13 71 31 8 R1-(CH) -C-N-CH0-CH-CH0-N 1C) 3 (I) h m il I 2 I 2 ΙΓ N C=0 OH J \ / 14
10. R 1. van R är väte eller en fenylgrupp, R är en dimetoxi- 3 . 4 fenylgrupp, R är väte eller en metoxigrupp, R är väte eller en dimetoxibensylgrupp ooh m är 0 eller 1, och 15 syraadditionssalter och kvartära salter därav, k ä n n e - t e c k n a t därav, att man (a) omsätter en förening med den allmänna formeln (II)
20 R1-(CH) -C~N-CH0-CH-CH0 (II) I o m n | 2 \ / 2 R N C=0 0 \ / 0 1 2 väri R , R och m är som ovan definierats, med en förening 25 med den allmänna formeln (III) r^r an) 30 't 3 4^ väri R och R är som ovan definierats, ι ett organiskt lösningsmedel, eller (b) omsätter en förening med den allmänna formeln (IV) 35 R1-(CH) -C-N-CH -CH-CH„-X (IV) I 9 m i! | 2 \ 2 Rz N C=0 OH V
FI803219A 1979-10-11 1980-10-10 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat FI71318C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1973A HU179951B (en) 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
HUCI001973 1979-10-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI803219L FI803219L (fi) 1981-04-12
FI71318B true FI71318B (fi) 1986-09-09
FI71318C FI71318C (fi) 1986-12-19

Family

ID=10994764

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803219A FI71318C (fi) 1979-10-11 1980-10-10 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat
FI803220A FI71932C (fi) 1979-10-11 1980-10-10 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI803220A FI71932C (fi) 1979-10-11 1980-10-10 Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4365064A (fi)
JP (1) JPS5661375A (fi)
AT (1) AT375369B (fi)
BE (1) BE885633A (fi)
CA (1) CA1154019A (fi)
CH (1) CH649547A5 (fi)
CS (1) CS241032B2 (fi)
DD (1) DD153550A5 (fi)
DE (1) DE3037432A1 (fi)
DK (1) DK149854C (fi)
ES (1) ES8106725A1 (fi)
FI (2) FI71318C (fi)
FR (1) FR2467203A1 (fi)
GB (1) GB2059967B (fi)
HU (1) HU179951B (fi)
IL (1) IL61175A (fi)
IT (1) IT1129305B (fi)
NL (1) NL8005586A (fi)
NO (1) NO154795C (fi)
PL (3) PL131451B1 (fi)
SE (1) SE452158B (fi)
SU (1) SU1087519A1 (fi)
YU (1) YU41738B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
DK1268407T3 (da) * 2000-03-20 2004-09-06 N Gene Res Lab Inc Propencarboxylsyreamidoximderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt lægemidler indeholdende disse
DK2935222T3 (en) 2012-12-21 2019-01-07 Epizyme Inc PRMT5 INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF
CA2899363A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP2016505000A (ja) 2012-12-21 2016-02-18 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
WO2014100734A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
EP3177288A4 (en) 2014-08-04 2018-04-04 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1529700A (fr) * 1967-04-11 1968-06-21 Dausse Sa Lab Tertioaminoalcoyl oxadiazolinones et leur procédé de préparation
FR1575552A (fi) * 1967-12-07 1969-07-25
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
SE452158B (sv) 1987-11-16
NL8005586A (nl) 1981-04-14
PL232293A1 (fi) 1982-04-26
DK149854B (da) 1986-10-13
NO154795C (no) 1986-12-29
DK429780A (da) 1981-04-12
BE885633A (fr) 1981-02-02
DK149854C (da) 1987-04-21
YU259480A (en) 1984-02-29
PL227209A1 (fi) 1981-12-11
DE3037432A1 (de) 1981-05-27
NO803044L (no) 1981-04-13
PL131451B1 (en) 1984-11-30
FR2467203A1 (fr) 1981-04-17
CH649547A5 (de) 1985-05-31
CS241032B2 (en) 1986-03-13
NO154795B (no) 1986-09-15
JPS5661375A (en) 1981-05-26
FI803220L (fi) 1981-04-12
SE8007025L (sv) 1981-04-12
IL61175A (en) 1984-08-31
IT1129305B (it) 1986-06-04
CS673780A2 (en) 1985-06-13
ES495819A0 (es) 1981-09-16
PL132131B1 (en) 1985-02-28
YU41738B (en) 1987-12-31
ATA501380A (de) 1983-12-15
GB2059967B (en) 1983-06-02
FR2467203B1 (fi) 1985-03-22
IL61175A0 (en) 1980-11-30
FI803219L (fi) 1981-04-12
IT8068555A0 (it) 1980-10-09
PL131375B1 (en) 1984-11-30
CA1154019A (en) 1983-09-20
GB2059967A (en) 1981-04-29
FI71932C (fi) 1987-03-09
HU179951B (en) 1983-01-28
PL232292A1 (fi) 1982-04-26
FI71318C (fi) 1986-12-19
US4365064A (en) 1982-12-21
ES8106725A1 (es) 1981-09-16
DD153550A5 (de) 1982-01-13
AT375369B (de) 1984-07-25
SU1087519A1 (ru) 1984-04-23
FI71932B (fi) 1986-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5292736A (en) Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
IE51179B1 (en) Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics
NZ199254A (en) Pyrimidone derivatives and pharmaceutical compositions
US4590273A (en) Isoquinoline compounds
FI71318B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazolin-5-onderivat
US4749703A (en) Calcium antagonist piperazine derivatives, and compositions therefor
US4188397A (en) 2,2-Alkyldiylbis(thio)bis(imidazoles)
US4230850A (en) 3-Substituted-4-aminoalkoxy-5,6-condensed ring-2-pyranones
US3872105A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole-2-carboxylic acid
US3979456A (en) Phenoxyalkylamines, process for their preparation and applications thereof
US3989709A (en) Fused ring benzimidazole derivatives
US4390537A (en) 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use
US4342782A (en) 1-(Substituted-aminoalkoxyphenyl)-2-methylene-1-alkanones, compositions and use thereof
US4001271A (en) 3-(isopropyl amino alkoxy)-2-phenyl-isoindolin-1-ones
US4282230A (en) Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
US4049653A (en) Heterocyclic esters of alkylphenyl benzopyrans
US3706755A (en) Certain 4(3-(4-(phenyl)-3,6-dihydro-1(2h)pyridyl)-2 - hydroxy-propoxy)-benzophenones
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
NL8003846A (nl) Nieuwe oxime-ethers, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen, die ze bevatten.
DK158944B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede methylimidazolforbindelser
US4110472A (en) Derivatives of 1-(disubstituted phenoxy)-3-amino-2-hydroxypropanes
US4479952A (en) Monosubstituted piperazines
US3374245A (en) Unsaturated oxacycles
US4952602A (en) Phenyl benzothiophene hypolipidemic derivatives
US3956335A (en) 1-Substituted-4-(2-oxo-1-imidazolidinyl) piperidines

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: CHINOIN GYOGUSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK