CS241032B2 - Method of 1,2,4-oxadiazoline-5-on's new derivatives production - Google Patents

Method of 1,2,4-oxadiazoline-5-on's new derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS241032B2
CS241032B2 CS806737A CS673780A CS241032B2 CS 241032 B2 CS241032 B2 CS 241032B2 CS 806737 A CS806737 A CS 806737A CS 673780 A CS673780 A CS 673780A CS 241032 B2 CS241032 B2 CS 241032B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbon atoms
phenyl
hydroxypropyl
alkoxy
oxadiazolin
Prior art date
Application number
CS806737A
Other languages
English (en)
Other versions
CS673780A2 (en
Inventor
Kalman Takacs
Ilona Kiss
Antal Simay
Nagy P Literati
Maria Hetyey
Marian Ecsery
Laszlo Szekeres
Gyula Papp
Sandor Viragh
Eva Udvardy
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Publication of CS673780A2 publication Critical patent/CS673780A2/cs
Publication of CS241032B2 publication Critical patent/CS241032B2/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Řešení spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce IV
R-tCH taCy-C-γ- CH£CH-CHz-X o a,, nechají zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III
Rr a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede ve své adiční soli s kyselinami nebo v kvartérní soli nebo ze svých solí uvolní.
Sloučeniny obecného vzorce I se používají jak pro výrobu léčiv, působících především příznivě na krevní oběh, tak i jejich meziproduktů.
4 10 32 předmětem vynálezu, odpovídají obecnému vzorci I
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů l,2,4-Oxadiazolin-5-onu.
'Sloučeniny, jejichž způsob výroby je ·
kde znamenají
R1 vodík nebo fenylovou skupinu, která může být popřípadě jednou nebo víícekrát substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R3 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vodík,
R4 vodík, methyl, kyanomethyl nebo 3,4-dimethoxybenzyl a n a m 0 nebo 1.
„alkylová skupina“ označuje jak alkylové skupiny, tak i tyto skupiVýraz samotné ny ve složeninách, například alkoxyskupiny s rovným nebo rozvětveným řetězcem, alífatické nenasycené uhlovodíkové skupiny. Podstata způsobu podle vynálezu, sloužícího pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, jakož i farmakologicky nezávadných solí spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce -IV
kde význam R1, man ' je stejný jako shora a X znamená atom halogenu, se nechají zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III
Reakce se s výhodou provádí- v přítomnosti báze. Jako báze přichází v úvahu hydroxidy alkalických kovů, například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, například uhličitan sodný nebo uhličitan ' draselný nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, například hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný. Reakce se s výhodou provádí v prostředí organického nebo vodně-anorganického rozpouštědla. Reakce se provádí při teplotách mezi 0 až 120 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo za zahřívání, s výhodou na teplotu varu reakční směsi. Podle jedné výhodné formy provedení způsobu se k roztoku činidel v alkoholu přidává při teplotě varu v ekvivalentním množství roztek hydroxidu alkalického kovu.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrobit známými metodami nebo jejich analogickým způsobem.
• Sloučeniny obecného vzorce I, získané podle shora uvedeného způsobu, se mohou izolovat z reakční směsi o sobě známým způsobem, například odpařením nebo krystalizací.
Sloučeniny - obecného vzorce I se mohou převést reakcí s anorganickými nebo .organickými kyselinami v adiční soli s kyseTinami,-nebo se mohou ze svých solí vytvořených s kyselinami uvolnit. Reakcí s alkylhalogenidy nebo sírany se mohou ' popřípadě je-li to požadováno, vyrobit kvarterní soli.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují silný účinek vyvolávající rozšíření periferních cév a ovlivňují velmi příznivě krevní oběh končetin. Dále působí na srdeční íunkci, mají významný antiarytmický a antiangiózní- účinek. Z literatury byly až dosud známy pouze ty l,2,4-oxadiazolin-5-onové deriváty, které jsou substituovány bazickým bočním řetězcem -a nemají žádný hydroxysubstituent. Známé sloučeniny působí na rozšiřování koronárních tepen (francouzské patentní spisy č. 6 988 a 6 365).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat ve farmacii ve formě účinné látky, jakož i preparátů, obsahujících inertní pevné nebo kapalné, anorganické nebo organické nosiče. Preparáty se připravu jí způsobem obvyklým pro výrobu léčiv.
Preparáty se mohou formulovat do formy tablet, dražé, roztoku, emulzí atd.
Obsah účinné látky v .preparátu se může měnit v širokých mezích a záleží na stáří, hmotnosti a stavu nemocného, dále na druhu formulace, jakož i na aktivitě té které účinné látky. Denní dávka je obecně 1 až 500 mg/kg. Tyto údaje mají jen orientační charakter; podle požadavků jednotlivého případu a lékařského předpisu se mohou od uvedeného odchylovat podle potřeby směrem nahoru nebo dolů.
Další podrobnosti vynálezu lze seznat z následujících příkladů, jejichž údaje nemají ale omezovat rozsah vynálezu.
Příklad 1
К roztoku 2,18 g 3-fenyl-4-(2,3-epoxypropyl)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu v 50 ml absolutního ethanolu se přidá 1.33 g 1.2,3,4-tetrahydrolsochínolinu. Reakční směs se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se rozpustí v isopropanolu. Získaný roztok se okyselí ethylacetátem. okyseleným kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 2,47 g hydrochloridu 3-f enyl-4- [ 3- (1,2,3,4-tetra hydro-2-isochinolyl )-2-hydroxypropyl )-A?-l,2,3,4-oxadiazolin-5-onu v krystalické formě.
T. t.: 210 až 212 °C
Analýza pro C20H22CIN5O3 vypočteno:
C 61,93 %, H 5,72 O/o, N 10,83 % nalezeno:
C 61,62 0/0, H 5,50 %, N 11,06 %
Příklad 2
К teplému roztoku 30.6 g 3-fenyl-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-A2-1.2,3,4-oxadiazolin-5-onu· (Chem. Ber. 108, 1911 [1975]) a 15,98 g 1,2,3,4-tetrahydroiscchinolinu ve 240 ml absolutního ethanolu se nakape během jedné hodiny 43,2 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se udržuje ještě jednu hodinu na teplotě varu, potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Ke zbytku se přidá voda a získaný roztok se extrahuje dvakrát vždy 100 ml benzenu. Benzenová fáze se usuší nad síranem sodným, potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml methanolu a získaný roztok se okyselí zaváděním plynného chlorovodíku. Získá se
30,7 g 3-fenyl-4-[3-(1,2,3,4-tetrahydrc-2-isochinolyl )2-hydroxypropyl ] -A2-l,2,4-oxadiazolm-3-on-hydrochloridu. Produkt je identický s produktem z příkladu 1.
Příklad .3
К teplému roztoku 5,1 g 3-feny]-4-(3-chl?.r-2-hydvoxypropyl)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu a 4.0 g 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-totrahydroisochinolinu se během jedné hodiny přikape 7,5 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se udržuie ještě jednu hodinu při teplotě varu, potom se směs ochladí a zředí vodou. Získá se 6,3 gramu 3-f enyl-4-[3-( 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu. T. t.: 159 až 161 °C (z absolutního, ethanolu).
Analýza pro C22H25N3O5 vypočteno:
C 64,22 %, H 6,12 %, N 10,21 % nalezeno:
C 64,57 %, H 6,41 %, N 9,90 %
Sůl hydrochloridu produktu se vyrobí v methanolovém roztoku přídavkem methynolu okyseleného kyselinou chlorovodíkovou. Sůl hydrochloridu taje při 210 až 213 °C.
Analýza pro C22H20CIN5O5 vypočteno:
Cl 7,92 % nalezeno:
Cl 7,88 %
Příklad 4
Ke 2,18 g 3-fenyl-4-(2,3-epoxypropyl)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu se přidá 20 ml absolutního ethanolu a 2,0 g 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu. Reakční směs se vaří jednu hodinu pod zpětným tokem. Po ochlazení se směs zředí vodou. Získá se 3-fenyl-4-[3-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu. Produkt je identický s produktem z příkladu 3.
Ocinek sloučeniny na oběhový systém byl určován na narkotizovaných (Nembutall 25 miligramů na kg i. v.) psech o hmotnosti 10 až 20 kg. Hrudník zvířete byl otevřen a během zkoumání byla použita průběžně umělá respirace. Srdeční minutový objem byl měřen pomocí „Nycotronu 376“, elektromagnetického měřicího- přístroje pro měření proudění krve, přičemž měřicí hlavy byly položeny na aortu a tepnu hlavy a okolo arterie femoralis.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1 doba trvání účinku (min)
dávka i. v. (mg/kg) n periferní oběh (ml/mln)
1,0 4-78 9
2,0 3 4-84 14
4,0 3 4-90 14
Sloučenina snižuje pří použití dávek uvedených v tabulce 1 periferní resistenci o
40,63 popřípadě 69 %.
V dávce 1 mg/kg i. v. snižuje sloučenina krevní tlak u narkotizovaných psů o 19 %. Sloučenina vykazuje i. v. antíangiózní účinek stejně velký jako papaverin při modelu angíny vyvolané glanduitrinem (Arch, int. Pharmacodyn. 160, 147 [1966]) u krys.
V dávce 1 mg/kg i. v. zvyšuje sloučenina srdeční minutový objem u narkotizovaných psů o 10 %, proudění koronární tepnou o 39 % a snižuje resistenci koronární tepny o 28 %.
Příklad 5
Způsobem popsaným v příkladu 4 se vyrobí reakcí 3-fenyl-3-(2,3-epoxypropyl)-A2-l,2,4-oxadiazolín-5-onu s l-methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinem 3-fenyl-4-[3-(l-methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4tetrahydro-2-ísochinolyl)-2-hydroxypropyl]-A2-l,2,4-oxadiazolidin-5-on.
Produkt se převede v butanolu nasyceném vodou kyselinou maleinovou v odpoví dající sul, která se vylučuje ve formě hydrogenmaleinanu-hemihydrátu v krystalické formě. T. t.: 156 ’C.
Analýza pro СггНзШзОэ. 0,5 НгО vypočteno:
C 58,90 %, H 5,86 %, N 7,63 % nalezeno:
C 59,00 %, H 6,09 %, N 7,28 %
Příklad 6
Způsobem popsaným v příkladu 2 se vyrobí reakcí 3-fenyl-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu s 1-kyanomethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinem 3-fenyl-4-[ 3- (1-kyanomethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl]-A2-l,2,4-oxadiazolín-5-on-hydrochlorid-monohydrát. T.
t.: 193 až 197 CC (z 80 % ethanolu).
Analýza pro C24H27N1O5CI . H2O vypočteno:
C 57,08 %, H 5,79 %, N 11,10 %, Cl 7,02 % nalezeno:
C 57,33 %, H 5,32 %, N 11,10 %, Cl 7,23 %
P ř í к 1 a d 7
Obdobným způsobem jaký byl popsán v příkladu 1 se reakcí 3-fenyl-4-(2,3-epoxypropyl)-A2-l,2,3,4-oxadiazolin-5-onu s
1,2,3,4-tetrahydropapaverinem vyrobí 3-feny 1-4- [ 3- (l-/'3,4-dimethoxybenzyl/-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly 1) -2-hydroxypropyl ] -A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid.
T. t.: 218 až 220CC (z 96% ethanolu)
Analýza pro C31H36CIN5O vypočteno:
C 62,25 %, H 6,07 %, N 7,03 %, Cl 5,93 % nalezeno: . ·
C 61,98 %, H 6,30 %, N 6,77 %, Cl 5,83 %
Antiarytmický účinek sloučeniny byl určován na základě účinku na elektrofibrilární práh svalu přední komory a srdeční komory. Zkoušení bylo prováděno na narkotizovaných kočkách.
Výsledky jsou shrnuty v tabulce II
Lidocain
Chinidin sloučenina podle příkladu 7
3,10
2,60
2,60
5,10
2,60
3,00
Tabulka II
Přední komora srdeční komora elektrofibrilární práh
JDi5(mg/kg) JDž5(mg/kg)
Příklad 8
Způsobem popsaným v příkladu 2 se reakcí 3-(4-fenyl)-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu s 1,2,3,4-letrahydroisochinolinem vyrobí 3-(4-chlorA·;nyl j -4- [ 3- (l,2,3,4-tetrahydro-2-isochínolyl)-2-hydroxypropyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrcchlorid.
T. t.: 219 až 221 °C (isopropanol).
Analýza pro C20H21CI2N5O5 vypočteno:
C 56,88 %, H 5,10%, N 9,95 %, Cl 16,79 % nalezeno:
C 56,65 %, H 4,86 %, N 10,20 %.
Cl 16,68 %
Příklad 9
Způsobem popsaným v příkladě 2 se reakcí 3-benzyl-4-(3-chlor-2-liydroxyproo\ !)-A2-l,2,4-oxadlazolin-5-onu s 1,2,3,4-telra hydroisocliinolinem vyrobí 3-benzyl-4-[3- (1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl )-2-hydroxypropyl ] -A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onhydrochlorid.
T. t. 194 až 197-C (po překrystalování z 93 procentního ethanolu).
Analýza pro C21H2-CIN5O3 vypočteno:
C 62,76 %, H 6,02 %, N 10,46 %, Cl_8,82 % nalezeno*
C 63,18 0/0, H 6,13 %, N 10,18 %, Cl 8,75 %
Příklad 10 '
Způsobem popsaným v příkladě 2 se reakcí 3- (3,-4-dimethoxybenzyl) -4- (3-chlor-2-hydroxypropyl )-A2-l,2,4-diazolin-5-onu s
1,2,a,4--etrahyhroilochinolinem se vyrobí 3-(3,4-dimethoxybenzyl )-4-( 3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydi'oxypi'opyl]-A2-l,2,4-hxadiazolilO-5-onhydrochlorid.
T. t.: 181 °C (z 96% alkoholu)
Analýza pro C :5HíjC1N’5O5 vypočteno:
C 59,80 %, H 6,11 %, N 9,10 %, Cl 7,68 % nalezeno:
C 60,01 %, H 6,20 %, N 8,79 %, Cl 7,00 %
V dávce 1 mg/kg snižuje sloučenina totální periferní resistenci u narkotizovaných psů o 41 %. V dávce 2 mg/kg i. v. u krys pariruje sloučenina zvýšení T-vIny vyvolané glanditrinem o 53,9 %. Relativní aktivita sloučeniny vztaženo na papaverin je 1,29. v dávce 1 mg/kg i. v. snižuje sloučenina arteriální tlak krevní u oarkotizhvaoých psů o 26%.
Příklad 11
K roztoku 4.6 g epichloohydoinu v 5,0 mi methanolu se za míchání a chlazení při teplotě 0 až 10 °C přikape během dvou hodin 6,65 g 1,2,3,4--etrahydroisoyhinolinu, načež se reakční směs míchá jednu hodinu. Potom se během ' půl hodiny přidá roztok 11,8 gramu 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-A2l,2,4-oxadiazolin-5-hnu ve 37 ml 5% roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti. Olejovitý produkt se extrahuje chloroformem, chloroformová fáze se promyje vodou, usuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se cdpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v isopropanolu a získaný roztok se okyselí abs. ethanolem okyseleným kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 4,6 g 3-(3, ^-^-^íi^^(^1^!^iox^^I^(^!^:^'/-)-1-[3- (1.2,3,4--εtr<;hydlΌ-2-i.sochioolyl )-2hydrhxypoopylj-A2-l,2,4-o^;αd’z:^.::l.io-5-hn-hydrochlhridu.
Produkt je identický s produktem z příkladu 10.
P ř í k 1 a d 12
Způsobem popsaným v příkladu 2 se reakcí 3- (3,4-«1 ime thox yloenzy 1 ) -4- (3-yolho-2-hydroxypropyl) -A2-l,2,4-oxadiazolio-5-hOu s -tetrahydooisochinhlmem vyrobí 3-(3,4-di1-kyanomethy 1-3,4-dimethoxy-l,2,3,4methoxybenzy I) -4- [ 3- (l-kyanomethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-i.sochmhlyl)-2-hydohxypohpyl]-A2-l,2,4-hxadiazolin-5-on-hydrhchloriddihydrát.
T. t.: 169 až 172 CC [z 80% ethanolu)
Analýza pro C2/H37C1N4O·) vypočteno:
C 54,31 %, H 6,25 %, N 9,38 %, Cl 5,94 % nalezeno:
C 54,56 %, H 6,26 %, N 6,28 %, Cl 6,05 %
Příklad 13
K 1,6 g з.{2.2-dilenylethyl)-4-(2,3-ephxyt po-:pyl)-A2tl,2,4-oxadiazolln-5tOOU so přidá 0,66 g (1,213,4--etrahydroishchinhl!nu a 25 mililitrů absolutního ethanolu. Reakční směs se vaří jednu hodinu pod zpětným tokem. Potom se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v isopropanolu. Po zavedení plynného chlorovodíku se získá
2,14 g l(2,2-difenylethy)---[[-[11,2,3,--telrahydr·h-2-isoceioolyl)-2-hydrhxtprhptl]tA2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydroyelooidu.
T. t.: 250 СС.
Analýza pro СгзНзоСШзОз vypočteno:
N 8,54 %, Cl 7,21 % nalezeno:
N 8,37 %, Cl 7,06 %
Příklad 14
Způsobem popsaným v příkladu 2 se reakcí 43,06 g 3-(2,2-difenylethyl)-4-(3-chlor-2-hydroxypropy 1) -A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu s 15,98 g 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu vyrobí 44,9 g 3-(2,2-difenylethyl)-4-(3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl )-2-hydrrc-xypropyl ] -A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid. Získaný produkt je identický s produktem z příkladu 13.
Příklad 15
К roztoku 1,9 g epichlorhydrinu v 5 ml methanolu se za míchání a ochlazení přidá při 0 až 10 °C během dvou hodin 2,66 g
1,2,3,4-tetrahydroiscchinolinu, načež se reakční směs hodinu míchá. Potom se během půl hodiny přikape roztok 5,3 g 3-(2,2-difenylethyl)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu v 15 ml 5% rozteku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá dvě hodiny při teplotě místnosti a potom se produkt extrahuje benzenem. Benzenová fáze se promyje vodou, usuší nad síranem sodným, načež se rozpouš. tědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml isopropanolu a získaný roztok se okyselí absolutním ethanolem okyseleným kyselinou chlorovodíkovou. Získá se 3,9 3- (2,2-difenyl ethyl )-4-( 3-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl )-2-hydroxypropyl ] -Δ2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid. Získaný produkt je identický s produktem z příkladu 13.
Příklad 16
Způsobem popsaným v příkladu 2 se reakcí 3-(2,2-difenylethyl)-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu s 1-kyanomethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinem vyrobí 3-(2,2-difenylethyl )-4-(3-( l-methyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl ] -A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid.
T. t.: 228 až 230°C (z abs. ethanolu).
Analýza pro C31H36CIN5O5 vypočteno:
C 65,77 %, H 6,41 O/o, N 7,42 %, Cl 6,26 % nalezeno:
C 66,11 %, H 6,37 O/o, N 7,29 %, Cl 6,28 %
Příklad 17
Způsobem popsaným v příkladu 2 se reakcí 3-(2,2-difenylethyl)-4-(3-chlor-2-hydroxypropyl)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu s 1-kyanomethyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolínem vyrobí 3-(2,2-difenylethyl) -4- [ 3- (l-kyanomethyl-6,7-dimethoxy-l,2.3,4-tetrahydro-2-isochinol'yl ) -2-hydroxypropyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on.
T. ť.: 218 až 220-C (z acetonitrilu).
Analýza pro Có?H3iN:O5 vypočteno:
C 69,29 0/ó, H 6,18 %, N 10,10 °/o
C 69,46 °/o, H 6,21 °o, N 10,10 °/o
P ř í к 1 a d 18
Způsobem popsaným v příkladě 2 se reakcí 3-fenyl-4- (3-chlor-2-hydroxypropyl) -A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu s 1,2,3,4-tetrahydropapaverinem se vyrobí 3-fenyl-4-(3-(l-/'3,4-dimethoxybenzyl./-6,7-dímethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl ] -A2-l,2,4-oxadiazolin- 5-on. 5,62 g báze a 1,16 g kyseliny maleinové se vaří ve 25 ml absolutního ethanolu půl hodiny. Po ochlazení se vyloučí sůl kyseliny maleinové.
T. t.: 136 až 140CC (z abs. alkoholu).
Analýza pro СззНзэИзОи vypočteno:
C 62,03 o/o, H 5,80 «/o, N 6,20 % nalezeno:
C 62,27 «/o, H 5,97 %, N 5,96 %
Příklad 19
Způsobem popsaným v příkladu 2 se reakcí 3-(2-chlorfenyl)-4-(3-chlor-2-hydroxyprcpyl)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu s 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinem se vyrobí 3r(2-chlorfenyl )-4-(3-( l,2,3,4-tetrahydro-2-’sochinolyl)-2-hydroxypropyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid.
T. t.: 216 až 218 °C (z 80% alkoholu).
Analýza pro CíoHziNjOsCh vypočteno:
C 56,88 %, H 5,01 %, N 9,95 %, Cl 16,79 % nalezeno:
C 56,61 %, H 4,98 %, N 9,85 °/o, Cl 16,83 °/o vypočteno:
C 62,46 %, H 5,75 %,
Příklad 20
Způsobem popsaným v příkladě 2 se reakcí 3-(2-chlor-fenyl)-4-(3-chlor-2-hydr::xypropyl)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-Onu s 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinem. vyrobí 3- (2-chlorf enyl )-4- [ 3- (6.7-dimethoxy-l12,3,'--tetrahydro-2-isochillolyl)-2-hydroxypropyl]-A2tl,2,4tOxadiazolin-5-on-hydrochlorid.
T. - t.:- 235 až 237 °C (z 80% alkoholu).
Analýza pro C:;.'H25N5O.5C12 vypočteno:
C 54,78 %, H 5,22 %, N 8,71 %, Cl 14,70 % nalezeno:
C 51,54 %, H 5,20 %, N 8,65 %, Cl 14,46 %
Příklad 21
K teplému roztoku 8,67 g 3-(2-chlorfenyl ) -4- (3-сЫог-2-1^гохургору-) -Δ2-l,2,4tOxadíazoliо-5-oоu a 10,3 g 1,2,3,4-tetrahydropapaverinu ve 150 ml absolutního alkoholu se přikape během jedné hodiny 10,8 ml 10%) roztok hydroxidu sodného. Reakční směs se udržuje ještě další hodinu při teplotě varu a potom se odpaří. Ke zbytku se přidá 50 ml vody. Poté se vyloučí báze 3- (2-chlorfenyl ] -4- [ 3- (l-/3,4-dimethoxybenzyl/-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2--5ОС1ппо1у-)-2-hydroxypropyl ]-Δ2-1,2,4toxadiazoliOt5-oоu. Z . báze se vyrobí sůl hydrochloridu v roztoku methanolu přídavkem absolutního methanolu okyseleného kyselinou chlorovodíkvou. Sůl hydrochloridu taje při 160 až 163°C (z 80% alkoholu).
Analýza pro C51H55N3O7CI2 vypočteno:
C 58,86 %, H 5,58 %, N 6,64 %, Cl 11,21 % nalezeno:
C 58,33 %, H 5,82 %, N 6,57 %, Cl 11,24 % Příklad 22
Způsobem popsaným v příkladu 21 se reakcí 3-(4-chlorf enyl )-4-( 3-chlor-2-hydroxypropyl)-Δ2tl,2,4toxadiazolm-5tO01u s 1,2,3,4ttetrahydropapaverinem vyrobí báze 3-(4-(3-( lt/з)4tdimethoxybenzyl/-6,7tdimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrOt2tisochinolyl)t2-hydrox.ypropyl.]-Δ2-l,2,4-oxadiazolin-5-ynu.
T. t.: 146 C (z absolutního ethanolu).
7,05 %, Cl 5,95 % nalezeno:
C 62,41 %, H 5,64 %,
6,88 %, Cl 5,99 %
Příklad 23 příkladu 2 se reZpůsobem - popsaným akcí 3- (4-meíhylfenyl )-4- (3tchlort2-hydt roxypropyl )tΔ2-l,2,4tO.xadiazclin-5tonu s
Т2,3,4-;е1гаЬу<4го1зос1ппо1тет vyrobí 3-(4-methylfenyl )-4- [ 3- (112,3,4-tetrahydro-2-:s..:chinolyl)-2-hydroxypropyl]-A2- .
-l^é-oxadiazolin-S-on-hydrochlorid.
T. t.: 208 až 210 SC (z 96% alkoholu)
Analýza, pro CžíHjNóOšCmolekulární hmotnost: 401,9 vypočteno:
C 32,76 %. H 6,02 %, N 10,46 %, Cl 8,82 % nalezeno:
C 62,46 %, H 5,91 %, N 10,49 %, Cl 8,78 %
Příklad 2
Způsobem popsaným v příkladu 2, se re- .
akcí 3-benzyl-4--3-chlor-2-hydroxypropyl)-Δ2tl,2,4-oxadiazoИо-5-onu . s 6,7-dimethoxyt1,2,3,4-tetrahydroisochino-inem se vyrobí 3-benzyl-4-[ 3t(6,7-dimethoxytl,2,3,4-tetrahydrot2-isoyhiоoly-)-2-hydroxypropyl ] -A2-l,2,4-oxadiazolin-5-.on-hydrochlorid.
T. t.: 190 'C (z alkoholu)
Analýza pro C23H23N5O0CI vypočteno:
C 59,80 %, H ' 6,11 %, N 10,16 %, Cl 7,67 % nalezeno:
C 59,50 %, H 6,06 %, N 8,73 %, Cl 7,31 %
Příklad 25
Způsobem ' popsaným v příkladu 21 se reakcí 3-beоzvlt4- (3-рЬ1ог-2-Ьуйгохургору- ) -Δ2tl,2,4-o.xadгazoliоt5-oоu s 1,2,3,4--etrahydrot2-i.^ochiоolyl)-2-hydroxypropy- ]tÁ2-l,2,·l-oxadiazo’in-5-on-hydroch-orгd. ’
T. t.: 215 °C (z methanolu) molekulární hmotnost: 612,1
Analýza pro CsoHsíNsOzCmolekulární hmotnost: 596,1 vypočteno:
C 62,79 %
H 6,26 %, N 6,86 %,
Cl 5,79 %
Analýza pro CózHoíNóO/CI nalezeno:
C 63,01 %, H 5,91 %, N 7,06 %, Cl 5,97 %
Příklad 26
Způsobem popsaným v příkladu 2 se reakcí 3- (3,4-dimethoxybenzyl) -4- (3-chlor-2-hydroxypropyl)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu s 6,7-dímethoxy-l,2,3,4-tetraisochinolinem vyrobí 3-(3,4-dimethoxybenzyl)-4-[3-(6,7-dimethox.y-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl]-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid.
T. t.: 172 °C (z absolutního alkoholu)
Analýza pro C25H52N3O7CI vypočteno:
C 57,52 %, H .6,18 %, N 8,05 %, Cl 6,79 % nalezeno:
C 57,68 %, H 6,08 0/o, N 8,02 %, Cl 6,76 % Příklad 27
Způsobem popsaným v příkladě 21 se reakcí 3 - (3,4-dimeth oxybenzyl )44 - (3-chlor-2-hydroxypropyl)-A2-l,2,4-oxadiazolin-5-onu s 1,2,3,4--etrahydropapaverinem vyrobí
3- (3,4-dimethooχУenzyl)-r-[ З3- 1--3,4-dimethoxybenzy 1-6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahy dro-2-isochinolyl) -2-hydroxypropyl]-A2-l,2,4-oxadiazoli-5-on-hydrochlorid.
Analýza pro C34H42N3O9CI molekulární hmotnost: 672,2 vypočteno:
C 60,75 %, H 6,30 %, N 6,25 %, Cl 5,28 % nalezeno:
C 60,78 %, H 6,38 %, xN 6,22 %, Cl 5,15 %
Příklad 28
Vyrobí se tablety následujícího složení:
účinná látka
34enyl-4- [ 3- (l-/3,4-dimethoxybenzyl/-6,7-dlmethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinoly 1) -2-hydroxypropyl ] -Δ2-l,2,4-oxadjazolin-5-on-hydrochlorid 30 mg škrob 80mg silikagel 20mg stearan horečnatý 3mg
P říklad 29
V^irobí se kapsle následujícího složení:
účinná látka
3-f enyl-4- [ 3- (l-/3,4-dimethoxybenzyl/-6,7-dímethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-2-isochinolyl)-2-hydroxypropyl]-A2r -l,2,4-oxadiazolin-5-on-hydi'ochlorid 30 mg laktóza 40 mg plnivo 5 mg
T. t.: 205 °C (z methanolu)

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT yn a
    E
    1. Způsob výroby nových derivátů l,214-o^aaiazolln-5-Όnu obecného vzorce I (I) kde znamenají
    R1 vodík nebo fenylovou skupinu, která může být popřípadě jednou nebo vícekráte substituována atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R3 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo vodík, methyl, kyanomethyl nebo
    3,4R1 vodík,
    -dimethoxybenzyl a n a m 0 nebo 1, jakož i adičních solí s kyselinami a kvartérních solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného vzorce IV
    R-íCH CHZ CH-CHZ X v.« 0,
    - . (IV), kde význam R1, m a n . je stejný jako shora a X znamená atom halogenu, nechají zreagovat se sloučeninou obecného vzorce III i» kde . význam R5 a R4 je stejný Jako shora a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede ve své ' adiční soli s kyselinami nebo v kvartérní soli nebo ze svých solí uvolní.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti hydroxidů alkalických kovů, uhličitanů alkalických kovů nebo hydrogenuhličitanů alkalických kovů.
  3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce provádí v prostředí organického nebo vodně-organického rozpouštědla.
CS806737A 1979-10-11 1980-10-06 Method of 1,2,4-oxadiazoline-5-on's new derivatives production CS241032B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU79CI1973A HU179951B (en) 1979-10-11 1979-10-11 Process for preparing 1,2,4-oxadiazolin-5-one derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS673780A2 CS673780A2 (en) 1985-06-13
CS241032B2 true CS241032B2 (en) 1986-03-13

Family

ID=10994764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS806737A CS241032B2 (en) 1979-10-11 1980-10-06 Method of 1,2,4-oxadiazoline-5-on's new derivatives production

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4365064A (cs)
JP (1) JPS5661375A (cs)
AT (1) AT375369B (cs)
BE (1) BE885633A (cs)
CA (1) CA1154019A (cs)
CH (1) CH649547A5 (cs)
CS (1) CS241032B2 (cs)
DD (1) DD153550A5 (cs)
DE (1) DE3037432A1 (cs)
DK (1) DK149854C (cs)
ES (1) ES495819A0 (cs)
FI (2) FI71318C (cs)
FR (1) FR2467203A1 (cs)
GB (1) GB2059967B (cs)
HU (1) HU179951B (cs)
IL (1) IL61175A (cs)
IT (1) IT1129305B (cs)
NL (1) NL8005586A (cs)
NO (1) NO154795C (cs)
PL (3) PL131375B1 (cs)
SE (1) SE452158B (cs)
SU (1) SU1087519A1 (cs)
YU (1) YU41738B (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives
CZ20023110A3 (cs) * 2000-03-20 2003-02-12 N-Gene Research Laboratories Inc. Deriváty amidoximu propenkarboxylové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky je obsahující
US10118918B2 (en) 2012-12-21 2018-11-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CA2899363A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014100695A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CA2894130A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
PT2935222T (pt) 2012-12-21 2018-12-10 Epizyme Inc Inibidores de prmt5 e seus usos
AU2015301196A1 (en) 2014-08-04 2017-01-12 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1529700A (fr) * 1967-04-11 1968-06-21 Dausse Sa Lab Tertioaminoalcoyl oxadiazolinones et leur procédé de préparation
FR1575552A (cs) * 1967-12-07 1969-07-25
US4038279A (en) * 1972-12-23 1977-07-26 Boehringer Ingelheim Gmbh N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
US3994891A (en) * 1974-12-20 1976-11-30 Armour Pharmaceutical Company Tetrahydroisoquinoline compounds
US4187220A (en) * 1977-08-30 1980-02-05 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. New O-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-amidoxime derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing same
HU180708B (en) * 1979-10-11 1983-04-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing new 1,2,4-oxadiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATA501380A (de) 1983-12-15
PL131451B1 (en) 1984-11-30
FI71932B (fi) 1986-11-28
SE452158B (sv) 1987-11-16
NO803044L (no) 1981-04-13
US4365064A (en) 1982-12-21
HU179951B (en) 1983-01-28
SE8007025L (sv) 1981-04-12
DK429780A (da) 1981-04-12
PL232293A1 (cs) 1982-04-26
FR2467203B1 (cs) 1985-03-22
IL61175A (en) 1984-08-31
PL131375B1 (en) 1984-11-30
PL232292A1 (cs) 1982-04-26
IL61175A0 (en) 1980-11-30
DK149854C (da) 1987-04-21
YU259480A (en) 1984-02-29
NO154795C (no) 1986-12-29
NO154795B (no) 1986-09-15
IT1129305B (it) 1986-06-04
DK149854B (da) 1986-10-13
GB2059967A (en) 1981-04-29
DD153550A5 (de) 1982-01-13
FI803220L (fi) 1981-04-12
CA1154019A (en) 1983-09-20
FI71932C (fi) 1987-03-09
FI803219L (fi) 1981-04-12
CS673780A2 (en) 1985-06-13
PL227209A1 (cs) 1981-12-11
YU41738B (en) 1987-12-31
JPS5661375A (en) 1981-05-26
BE885633A (fr) 1981-02-02
SU1087519A1 (ru) 1984-04-23
FI71318B (fi) 1986-09-09
ES8106725A1 (es) 1981-09-16
GB2059967B (en) 1983-06-02
FR2467203A1 (fr) 1981-04-17
AT375369B (de) 1984-07-25
PL132131B1 (en) 1985-02-28
DE3037432A1 (de) 1981-05-27
CH649547A5 (de) 1985-05-31
NL8005586A (nl) 1981-04-14
ES495819A0 (es) 1981-09-16
IT8068555A0 (it) 1980-10-09
FI71318C (fi) 1986-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0094159B1 (en) Dihydropyridine derivatives, their production and use
US4154839A (en) 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
JP2651043B2 (ja) ジフェニルメチルピペラジン誘導体
EP0060674A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
EP0424525B1 (en) Novel amines and their use
JPH04230681A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
NO156525B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive (3-aminopropoksy)bibenzylderivater.
RU2036922C1 (ru) Производные 1,4-дигидропиридина или их гидрохлориды, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к ионам кальция
CA1254206A (en) Derivatives of dihydropyridine and production thereof
US4992447A (en) Certain oxo-pyrrolo 1,4-dihydropyridines as antiallergy and antiinflammatory agents
JPS6222985B2 (cs)
CS241032B2 (en) Method of 1,2,4-oxadiazoline-5-on&#39;s new derivatives production
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
HU194868B (en) Process for the production of medically active derivatives of dihydropiridin and medical preparatives containing thereof
US4560686A (en) Method for treating circulatory diseases by using (2-lower alkoxyphenyl)piperazine derivatives
US4950818A (en) Method for treating ulcer
HU189599B (en) Process for producing amidobenzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5064850A (en) Dihydro-3,3-diphenyl-5-(1H-pyrazol-1-ylmethyl-2(3H)-furanone and dihydro-5-((substituted-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-3,3-diphenyl-2(3H)-furanone derivatives
JPS6256474A (ja) ジヒドロピリジン−２−ヒドロキシアミン類
US4638003A (en) 1-(4-alkylthiophenyl)-2-(substituted or unsubstituted piperazine-1-yl)-1,3-propanediol, pharmaceutical compositions containing them useful as antiarrhythmic and vasodilating agents
JPH05271208A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
US5116851A (en) Pharmaceutical composition and method for treating cardiovascular diseases using substituted anilides and sulfonamides
JP2834506B2 (ja) 新規チエニルオキシ‐アルキルアミン誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬
US3989708A (en) 2-Amino-1,4-dihydropyridine derivatives
US4891373A (en) Aminopropanol derivatives of 1,4:3,6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and their use as medicaments