DE3037432A1 - Neue 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittel - Google Patents

Neue 1,2,4-oxadiazolin-5-on-derivate, ihre herstellung, bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittel

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DE3037432A1
DE3037432A1 DE19803037432 DE3037432A DE3037432A1 DE 3037432 A1 DE3037432 A1 DE 3037432A1 DE 19803037432 DE19803037432 DE 19803037432 DE 3037432 A DE3037432 A DE 3037432A DE 3037432 A1 DE3037432 A1 DE 3037432A1
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Maria geb. Papp Hetyey
geb. Ajzert Ilona Kiss
Peter Literati Nagy
Gyula Dr. Szeged Papp
Antal Simay
Laszlo Dr. Szekeres
Kalman Takacs
Eva Dr. Szeged Udvardy
Sandor Dr. Budapest Viragh
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Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
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Description

Die Erfindung betrifft neue 1,2,4-Oxadiazolin-5-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, bei ihrer Herstellung anwendbare Zwischenprodukte sowie pharmazeutische Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel l
[I], worin
R[hoch]1 für Wasserstoff oder Phenylgruppe, welche gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituiert sein kann, steht,
R[hoch]2 Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatom, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe oder Naphthylgruppe bedeutet,
R[hoch]3 für Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff steht,
R[hoch]4 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxygruppe oder Cyanogruppe substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogenatom oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, gegebenenfalls im Phenylring durch Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatom substituierte Alkylphenylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet und
m und n 0, 1 oder 2 sind.
In den Schutzumfang der allgemeinen Formel I fallen ferner die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze und quaternären Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Der Ausdruck "Alkylgruppe" bezeichnet - sowohl an sich wie auch in Zusammensetzungen, zum Beispiel: Alkoxygruppe - gerade oder verzweigte, aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie der pharmakologisch verträglichen Salze wird durchgeführt, indem man
a] Verbindungen der allgemeinen Formel II
[II],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, m und n wie oben angegeben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
[III],
worin die Bedeutung von R[hoch]3 und R[hoch]4 wie oben angegeben ist, umsetzt oder
b] Verbindungen der allgemeinen Formel IV
[IV],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, m und n wie oben angegeben ist und X Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, oder
c] Verbindungen der allgemeinen Formel V
[V],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, m und n wie oben angegeben ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
[VI],
worin die Bedeutung von R[hoch]3 und R[hoch]4 wie oben angegeben ist und X Halogenatom bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zu Säureadditionssalzen oder quaternären Salzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.
Gemäß der Variante a] des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Reaktion zweckmäßig in einem organischen Lösungsmittelmedium vorgenommen. Als Lösungsmittel können zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Alkanole, zum Beispiel Methanol oder Äthanol ferner Äther, zum Beispiel Dioxan verwendet werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C vorgenommen.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können nach bekannten Methoden [Chem.Ber.108, 1911 [1975]] aus den entsprechenden 4-[3-Halogen-2-hydroxy-propyl]-1,2,4-oxadiazolin-5-on-Derivaten durch Umsetzen mit Basen oder analoger Weise hergestellt werden.
Die Reaktion gemäß Verfahrensvariante b] wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base kommen Alkalihydroxyde [z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd], Alkalicarbonate [z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat] oder Alkalihydrogencarbonate [z.B. Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat] in Frage. Die Reaktion wird zweckmäßig in einem organischen oder wäßrigen-organischen Lösungsmittelmedium vorgenommen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder unter Erwärmen, zweckmäßig am Siedepunkt des Reaktionsgemisches vorgenommen. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens wird zu der Lösung der Reagenten in Alkohol beim Siedepunkt eine Alkalihydroxydlösung in äquivalenter Menge hinzugefügt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III können nach der oben angegebenen, bekannten Methode oder analoger Weise hergestellt werden.
Die gemäß der Verfahrensvariante c] vorgenommene Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel V und VI wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Alkalihydroxyde oder Alkalialkoholate vorgenommen. Die Reaktionstemperatur kann, abhängend von dem verwendeten Lösungsmittel, zwischen 0 und 120°C liegen. Vorzugsweise wird unter Erwärmen ge- arbeitet. Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind neue Verbindungen. Sie können durch Umsetzung von 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin mit Epichlorhydrin in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die gemäß den obigen Verfahrensvarianten erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in an sich bekannter Weise zum Beispiel durch Eindampfen oder Kristallisieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzen mit anorganischen oder organischen Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt, oder aus ihren mit Säuren gebildeten Salzen freigesetzt werden. Durch Umsetzen mit Alkylhalogeniden oder Sulphaten können erwünschtenfalls die quaternären Salze hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen eine starke peripherische gefäßerweiternde Wirkung auf, und beeinflussen den Endgliedkreislauf sehr günstig. Ferner wirken sie auf die Herzfunktion, sie besitzen über eine bedeutende antiarrhythmische und antianginöse Wirkung.
Aus der Literatur waren bisher nur solche 1,2,4-Oxadiazolin-5-on-Derivate bekannt, die mit einer basischen Seitenkette substituiert sind und keine Hydroxy-Substituent enthalten. Die bekannten Verbindungen üben eine coronaria erweiternde Wirkung aus [französische Patentschriften Nr. 6988 und 6365].
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in der Pharmazie in Form von den Wirkstoff sowie inerte feste oder flüssige, anorganische oder organische Trägerstoffe enthaltenden Präparaten verwendet werden. Die Präparate werden auf die in der Arzneimittelherstellung übliche Weise bereitet.
Die Präparate können in Form von Tabletten, Dragee, Lösungen, Emulsionen usw. formuliert werden.
Der Wirkstoffgehalt der Präparate kann innerhalb weiter Grenzen variieren und liegt zwischen 0,005-90 %.
Die tägliche Dosis an Wirkstoff kann innerhalb weiter Grenzen variieren und hängt von Alter, Gewicht und Zustand des Kranken, ferner von der Art der Formulierung sowie der Aktivität des jeweiligen Wirkstoffes ab. Die tägliche Dosis ist im allgemeinen 1-500 mg/kg. Diese Angaben haben orientierenden Charakter; den Anforderungen des Einzelfalles und den ärztlichen Vorschriften entsprechend kann davon nach oben oder unten abgewichen werden.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, deren Angaben jedoch nicht einschränkend sind.
Beispiel 1.
Zu einer Lösung von 2,18 g 3-Phenyl-4-[2,3-epoxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on in 50 ml abs. Äthanol werden 1,33 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß zwei Stunden lang gesiedet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in iso-Propanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit salzsäurigem Äthylacetat angesauert. Es werden 2,47 g 3-Phenyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid in kristalliner Form erhalten.
F.: 210-212°C.
Analyse für C[tief]20H[tief]22ClN[tief]3O[tief]3
C H N
berechnet: 61,93 %; 5,72 %; 10,83 %;
gefunden: 61,62 %; 5,50 %; 11,06 %.
Beispiel 2.
Zu einer warmen Lösung von 30,6 g 3-Phenyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on [Chem. Ber. 108, 1911 [1975]] und 15,98 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin in 240 ml abs. Äthanol werden innerhalb einer Stunde 43,2 ml 10 %-ige wäßrige Natriumhydroxydlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde am Siedepunkt gehalten, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Zu dem Rückstand wird Wasser gegeben und die erhaltene Lösung wird zweimal mit je 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird über Natriumsulphat getrocknet, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst und die erhaltene Lösung durch Einleitung von Salzsäuregas angesauert. Es werden 30,7 g 3-Phenyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 1 identisch.
Beispiel 3.
Zu einer warmen Lösung von 5,1 g 3-Phenyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on und 4,0 g 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in 30 ml abs. Äthanol werden innerhalb einer Stunde 7,5 ml 10 %-ige wäßrige Natriumhydroxydlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde am Siedepunkt gehalten, wonach das Gemisch abgekühlt und mit Wasser verdünnt wird. Es werden 6,3 g 3-Phenyl-4-[3-[6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on erhalten. F.: 159-161°C [aus abs. Äthanol].
Analyse für C[tief]22H[tief]25N[tief]3O[tief]5
C H N
berechnet: 64,22 %; 6,12 %; 10,21 %;
gefunden: 64,57 %; 6,41 %; 9,90 %.
Das Hydrochloridsalz des Produktes wird in Methanollösung durch Zugabe von salzsäurigem Methanol hergestellt. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 210-213°C.
Analyse für C[tief]22H[tief]26ClN[tief]3O[tief]5
Cl
berechnet: 7,92 %;
gefunden: 7,88 %.
Beispiel 4.
Zu 2,18 g 3-Phenyl-4-[2,3-epoxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on werden 20 ml abs. Äthanol und 2,0 g 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluß gesiedet. Nach Abkühlen wird das Gemisch mit Wasser verdünnt. Es werden 3,4 g 3-Phenyl-4-[3-[6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on erhalten. Das Produkt ist mit dem des Beispiels 3 identisch.
Die auf das Kreislaufsystem ausgeübte Wirkung der Verbindung wurde an narkotisierten [Nembutall 25 mg/kg i.v.] Hunden mit einem Gewicht von 10-20 kg bestimmt. Der Brustkasten der Tiere wurde geöffnet und während der Untersuchung wurde durchgehends eine künstliche Respiration verwendet. Das Herzminutenvolumen wurde mit Hilfe eines "Nycotron 376" elektromagnetischen Blutdurchströmung-Meßinstruments gemessen, wobei die Meßköpfe auf die Aorta und Kopfschlagader und um die arteria femoralis gelegt wurden.
Die Resultate sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Dosis i.v. n peripherischer Kreislauf Wirkungsdauer
[mg/kg] [ml/min] [min]
[%]
1,0 4 +78 9
2,0 3 +84 14
4,0 3 +90 14
Die Verbindung vermindert bei Verwendung der in Tabelle I angegebenen Dosen die peripherische Resistenz mit 40, 63 bzw. 69 %.
In einer Dosis von 1 mg/kg i.v. vermindert die Verbindung den Blutdruck an narkotisierten Hunden mit 19 %. Die Verbindung weist i.v. eine antianginöse Wirkung in gleicher Größe wie Papaverin in mit Glanduitrin hervorgerufener Modell-Angina [Arch. int. Pharmacodyn. 160, 147 [1966]] an Ratten aus.
In einer Dosis von 1 mg/kg i.v. steigert die Verbindung das Herzminutenvolumen an narkotisierten Hunden mit 10 %, den Coronardurchströmung mit 39 % und vermindert die Coronarresistenz mit 28 %.
Beispiel 5.
Auf der im Beispiel 4 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-4-[2,3-epoxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1-Methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-Phenyl-4-[3-[1-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on hergestellt.
Das Produkt wird in mit Wasser gesättigtem Butanol mit Maleinsäure in das entsprechende Salz überführt, welches in Form von Hydrogen-maleat-hemihydrat in kristalliner Form ausscheidet. F.: 156°C.
Analyse für C[tief]27H[tief]31N[tief]3O[tief]9. 0,5 H[tief]2O
C H N
berechnet: 58,90 %; 5,86 %; 7,63 %;
gefunden: 59,00 %; 6,09 %; 7,28 %.
Beispiel 6.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1-Cyanomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-Phenyl-4-[3-[1-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid-monohydrat hergestellt. F.: 193-197°C [aus 80 %-igem Äthanol].
Analyse für C[tief]24H[tief]27N[tief]4O[tief]5Cl.H[tief]2O
C H N Cl
berechnet: 57,08 %; 5,79 %; 11,10 %; 7,02 %;
gefunden: 57,33 %; 5,32 %; 11,10 %; 7,23 %.
Beispiel 7.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-4-[2,3-epoxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin das 3-Phenyl-4-[3-[1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 218-220°C [aus 96 %-igem Äthanol].
Analyse für C[tief]31H[tief]36ClN[tief]3O[tief]7
C H N Cl
berechnet: 62,25 %; 6,07 %; 7,03 %; 5,93 %;
gefunden: 61,98 %; 6,30 %; 6,77 %; 5,83 %.
Die antiarrhythmische Wirkung der Verbindung wurde aufgrund der auf die elektrisch-fibrillare Schwelle des
Vorkammer- und des Herzkammermuskels ausgeübte Wirkung bestimmt. Die Untersuchungen wurden an narkotisierten Katzen durchgeführt.
Die Resultate sind in Tabelle II zusammengefaßt.
Tabelle II
Vorkammer Herzkammer
elektrisch-fibrillare Schwelle
ED[tief]25 [mg/kg] ED[tief]25 [mg/kg]
Lidocain 3,10 5,10
Chinidin 2,60 2,60
Verbindung des
Beispiels 7. 2,60 3,00
Beispiel 8.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[4-Chlor-phenyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-[4-Chlor-phenyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 219-221°C [aus iso-Propanol].
Analyse für C[tief]20H[tief]21Cl[tief]2N[tief]3O[tief]3
C H N Cl
berechnet: 56,88 %; 5,10 %; 9,95 %; 16,79 %;
gefunden: 56,65 %; 4,86 %; 10,20 %; 16,68 %.
Beispiel 9.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Benzyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-Benzyl-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 194-197°C [nach Umkristallisierung aus 96 %-igem Äthanol].
Analyse für C[tief]21H[tief]24ClN[tief]3O[tief]3
C H N Cl
berechnet: 62,76 %; 6,02 %; 10,46 %; 8,82 %;
gefunden: 63,18 %; 6,13 %; 10,18 %; 8,75 %.
Beispiel 10.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 181°C [aus 96 %-igem Alkohol].
Analyse für C[tief]23H[tief]28ClN[tief]3O[tief]5
C H N Cl
berechnet: 59,80 %; 6,11 %; 9,10 %; 7,68 %;
gefunden: 60,01 %; 6,20 %; 8,79 %; 7,90 %.
In einer Dosis von 1 mg/kg vermindert die Verbindung die totale peripherische Resistenz an narkotisierten Hunden mit 41 %. In einer Dosis von 2 mg/kg i.v. an Ratten pariert die Verbindung die mit Glanduitrin hervorgerufene Erhöhung der T-Welle in 53,9 %. Die relative Aktivität der Verbindung auf Papaverin bezogen ist 1,29. In einer Dosis von 1 mg/kg i.v. vermindert die Verbindung den arteriellen Blutdruck an narkotisierten Hunden mit 26 %.
Beispiel 11.
Zu einer Lösung von 4,6 g Epichlorhydrin in 5,0 ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen bei einer Temperatur von 0-10°C in zwei Stunden 6,65 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin eingetropft, wonach das Reaktionsgemisch eine Stunde lang gerührt wird. Danach wird während einer halben Stunde eine Lösung von 11,8 g 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on in 37 ml 5 %-iger Natriumhydroxydlösung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das ölartige Produkt wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird in iso-Propanol gelöst und die erhaltene Lösung mit salzsäurigem abs. Äthanol angesauert. Es werden 4,6 g 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten.
Das Produkt ist mit dem des Beispiels 10 identisch.
Beispiel 12.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1-Cyanomethyl-3,4-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-[1-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid-dihydrat hergestellt.
F.: 169-172°C [aus 80 %-igem Äthanol].
Analyse für C[tief]27H[tief]37ClN[tief]4O[tief]9
C H N Cl
berechnet: 54,31 %; 6,25 %; 9,38 %; 5,94 %;
gefunden: 54,66 %; 6,26 %; 9,28 %; 6,05 %.
Beispiel 13.
Zu 1,6 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[2,3-epoxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on werden 0,66 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin und 25 ml abs. Äthanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang unter Rückfluß gesiedet. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in iso-Propanol gelöst. Nach Einleitung von Salzsäuregas werden 2,14 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. F.: 250°C.
Analyse für C[tief]28H[tief]30ClN[tief]3O[tief]3
N Cl
berechnet: 8,54 %; 7,21 %;
gefunden: 8,37 %; 7,06 %.
Beispiel 14.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise werden durch Umsetzen von 43,06 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 15,98 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin 44,9 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. Das erhaltene Produkt ist mit dem des Beispiels 13 identisch.
Beispiel 15.
Zu einer Lösung von 1,9 g Epichlorhydrin in 5 ml Methanol werden unter Rühren und Kühlen bei 0-10°C innerhalb 2 Stunden 2,66 g 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin zugesetzt, wonach das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt wird. Danach wird während einer halben Stunde eine Lösung von 5,3 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on in 15 ml 5 %-iger Natriumhydroxydlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach das Produkt mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulphat getrocknet, worauf das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft wird. Der Rückstand wird in 50 ml iso-Propanol gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit salzsäurigem abs. Äthanol angesauert. Es werden 3,9 g 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid erhalten. Das erhaltene Produkt ist mit dem des Beispiels 13 identisch.
Beispiel 16.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1-Methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-[1-methyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 228-230°C [aus abs. Äthanol].
Analyse für C[tief]31H[tief]36ClN[tief]3O[tief]5
C H N Cl
berechnet: 65,77 %; 6,41 %; 7,42 %; 6,26 %;
gefunden: 66,11 %; 6,37 %; 7,29 %; 6,28 %.
Beispiel 17.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1-Cyanomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-[2,2-Diphenyl-äthyl]-4-[3-[1-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on hergestellt.
F.: 218-220°C [aus Acetonitril].
Analyse für C[tief]32H[tief]34N[tief]4O[tief]5
C H N
berechnet: 69,29 %; 6,18 %; 10,10 %;
gefunden: 69,46 %; 6,21 %; 10,10 %.
Beispiel 18.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Phenyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin das 3-Phenyl-4-[3-[1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on hergestellt. 5,62 g Base und 1,16 g Maleinsäure werden in 25 ml abs. Äthanol eine halbe Stunde gesiedet. Nach Abkühlen scheidet sich das Maleatsalz aus. F.: 136-140°C [aus abs. Alkohol].
Analyse für C[tief]33H[tief]39N[tief]3O[tief]11
C H N
berechnet: 62,03 %; 5,80 %; 6,20 %;
gefunden: 62,27 %; 5,97 %; 5,96 %.
Beispiel 19.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[2-Chlor-phenyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-[2-Chlor-phenyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 216-218°C [aus 80 %-igem Alkohol].
Analyse für C[tief]20H[tief]21N[tief]3O[tief]3Cl[tief]2
C H N Cl
berechnet: 56,88 %; 5,01 %; 9,95 %; 16,79 %;
gefunden: 56,61 %; 4,98 %; 9,85 %; 16,83 %.
Beispiel 20.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[2-Chlor-phenyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-[2-Chlor-phenyl]-4-[3-[6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 235-237°C [aus 80 %-igem Alkohol].
Analyse für C[tief]22H[tief]25N[tief]3O[tief]5Cl[tief]2
C H N Cl
berechnet: 54,78 %; 5,22 %; 8,71 %; 14,70 %;
gefunden: 54,54 %; 5,20 %; 8,65 %; 14,46 %.
Beispiel 21.
Zu einer warmen Lösung von 8,67 g 3-[2-Chlor-phenyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on und 10,3 g 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin in 150 ml abs. Alkohol werden innerhalb einer Stunde 10,8 ml 10 %-iger Natriumhydroxydlösung eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine weitere Stunde am Siedepunkt gehalten, und danach wird eingedampft. Zu dem Rückstand werden 50 ml Wasser hinzugefügt. Darauf scheidet sich die 3-[2-Chlor-phenyl]-4-[3-[1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on Base aus. Aus der Base wird das Hydrochloridsalz in Methanollösung durch Zugabe von salzsäurigem abs. Methanol hergestellt. Das Hydrochloridsalz schmilzt bei 160-163°C [aus 80 %-igem Alkohol].
Analyse für C[tief]31H[tief]35N[tief]3O[tief]7Cl[tief]2
C H N Cl
berechnet: 58,86 %; 5,58 %; 6,64 %; 11,21 %;
gefunden: 58,33 %; 5,82 %; 6,57 %; 11,24 %.
Beispiel 22.
Auf der im Beispiel 21 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[4-Chlor-phenyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin die 3-[4-Chlor-phenyl]-4-[3-[1-(3,4-dimethyl-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on Base hergestellt. F.: 146°C [aus abs. Äthanol].
Analyse für C[tief]31H[tief]34N[tief]3O[tief]7Cl Molgewicht: 596,1
C H N Cl
berechnet: 62,46 %; 5,75 %; 7,05 %; 5,95 %;
gefunden: 62,41 %; 5,64 %; 6,88 %; 5,99 %.
Beispiel 23.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[4-Methyl-phenyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin das 3-[4-Methyl-phenyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 208-210°C [aus 96 %-igem Alkohol].
Analyse für C[tief]21H[tief]24N[tief]3O[tief]3Cl Molgewicht: 401,9
C H N Cl
berechnet: 62,76 %; 6,02 %; 10,46 %; 8,82 %; gefunden: 62,46 %; 5,91 %; 10,49 %; 8,78 %.
Beispiel 24.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Benzyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-Benzyl-4-[3-[6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 190°C [aus Alkohol].
Analyse für C[tief]23H[tief]28N[tief]3O[tief]5Cl
C H N Cl
berechnet: 59,80 %; 6,11 %; 10,46 %; 7,67 %;
gefunden: 59,50 %; 6,06 %; 8,73 %; 7,31 %.
Beispiel 25.
Auf der im Beispiel 21 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-Benzyl-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin das 3-Benzyl-4-[3-[1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 215°C [aus Methanol].
Analyse für C[tief]32H[tief]38N[tief]3O[tief]7Cl Molgewicht: 612,1
C H N Cl
berechnet: 62,79 %; 6,26 %; 6,86 %; 5,79 %;
gefunden: 63,01 %; 5,91 %; 7,06 %; 5,97 %.
Beispiel 26.
Auf der im Beispiel 2 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin das 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-[6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 172°C [aus abs. Alkohol].
Analyse für C[tief]25H[tief]32N[tief]3O[tief]7Cl
C H N Cl
berechnet: 57,52 %; 6,18 %; 8,05 %; 6,79 %;
gefunden: 57,68 %; 6,08 %; 8,02 %; 6,76 %.
Beispiel 27.
Auf der im Beispiel 21 beschriebenen Weise wird durch Umsetzen von 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-chlor-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on mit 1,2,3,4-Tetrahydro-papaverin das 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-[1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid hergestellt.
F.: 205°C [aus Methanol].
Analyse für C[tief]34H[tief]42N[tief]3O[tief]9Cl Molgewicht: 672,2
C H N Cl
berechnet: 60,75 %; 6,30 %; 6,25 %; 5,28 %;
gefunden: 60,78 %; 6,38 %; 6,22 %; 5,15 %.
Beispiel 28.
Es werden Tabletten mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Wirkstoff
3-Phenyl-4-[3-[1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-
1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-
großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid 30 mg
Stärke 80 mg
Silikagel 20 mg
Magnesiumstearat 3 mg
Beispiel 29.
Es werden Kapseln mit folgender Zusammensetzung hergestellt:
Wirkstoff
3-Phenyl-4-[3-[1-(3,4-dimethoxy-benzyl)-6,7-dimethoxy-
1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-
großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on-hydrochlorid 30 mg
Laktose 40 mg
Füllstoff 5 mg.

Claims (9)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
[I],
worin
R[hoch]1 für Wasserstoff oder Phenylgruppe, welche gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituiert sein kann, steht,
R[hoch]2 Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 5-7 Kohlenstoffatom, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogenatom, Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe oder Naphthylgruppe bedeutet,
R[hoch]3 für Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Wasserstoff steht,
R[hoch]4 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzyloxygruppe oder Cyanogruppe substituierte Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogenatom oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, gegebenenfalls im Phenylring durch Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Halogenatom substituierte Alkylphenylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet und
m und n 0, 1 oder 2 sind,
sowie deren Säureadditionssalze oder quaternäre Salze.
2. 3-Phenyl-4-[3-[6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-2-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on und dessen Salze.
3. 3-[3,4-Dimethoxy-benzyl]-4-[3-[1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolil]-3-hydroxy-propyl]-großes Delta[hoch]2-1,2,4-oxadiazolin-5-on und dessen Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel VI
[VI],
worin die Bedeutung von R[hoch]3 und R[hoch]4 in Anspruch 1 angegeben ist und X Halogenatom bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, m und n die gleiche wie in Anspruch 1 ist, sowie der Säureadditionssalze und quaternären Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a] Verbindungen der allgemeinen Formel II
[II],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, m und n die gleiche wie in Anspruch 1 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
[III],
worin die Bedeutung von R[hoch]3 und R[hoch]4 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, umsetzt, oder
b] Verbindungen der allgemeinen Formel IV
[IV],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, m und n die gleiche wie in Anspruch 1 ist und X Halogenatom bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin die Bedeutung von R[hoch]3 und R[hoch]4 die gleiche wie in Anspruch 1 ist, umsetzt, oder c] Verbindungen der allgemeinen Formel V
[V],
worin die Bedeutung von R[hoch]1, R[hoch]2, m und n die gleiche wie in Anspruch 1 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
[VI],
worin die Bedeutung von R[hoch]3 und R[hoch]4 die gleiche wie in Anspruch 1 ist und X Halogenatom bedeutet, umsetzt und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Säureadditionssalze oder quaternäre Salze überführt, oder aus ihren Salzen freisetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 5a, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5b, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart von Alkalihydroxyden, -carbonaten oder -hydrogencarbonaten durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 5c, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem organischen oder wäßrigen-organischen Lösungsmittelmedium vorgenommen wird.
9. Arzneimittelpräparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel I oder deren Salze zusammen mit festen oder flüssigen Trägerstoffen enthalten.
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