DE2332860C2 - 3-Amino-imidazo [5,1-a] isochinolinderivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate - Google Patents

3-Amino-imidazo [5,1-a] isochinolinderivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate

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DE2332860C2
DE2332860C2 DE2332860A DE2332860A DE2332860C2 DE 2332860 C2 DE2332860 C2 DE 2332860C2 DE 2332860 A DE2332860 A DE 2332860A DE 2332860 A DE2332860 A DE 2332860A DE 2332860 C2 DE2332860 C2 DE 2332860C2
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Description

azo[5,! -ajisochir.oün und dessen Salz [5,I-a]isocbinolin und dessen Salze. imidazof5,l -a]isochinolin und dessen Salze.
azo[5,l -a]isochinohn und dessen Salze.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1
OD
CH-X
in der
X ein Halogenatom ist,
oder ein Säurcadditionssalz einer solchen Verbindung mit einem Mono- oder Dialkalisalz oder einem Erdalkalisalz des Cyanamids umsetzt oder
ein Isochinolin der allgemeinen Formel
NH
(ffl)
R3 —C-C-NH2
Il
NOH
mit der äquimolarcn Menge eines Sulfonsäure- oder Carbonsäurehalogenids oder eines Carbonsäureanhydrids behandelt oder
c) ein Isochinoiinderivat der allgemeinen Formel
NH
R3—C —C —N —R2
(IV)
N C = O
O
in der
R2 eine Benzylgruppe ist,
in einem Lösungsmittel oder in der Schmelze auf mehr als 100°C erhitzt und gegebenenfalls anschließend eine Verbindung der allgemeinen Forme!!,
in der
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und
R2 ein Wasserstoffatom ist,
einer reduktiven Kondensation mit Benzaldehyd unterwirft und/oder die Verbindungen der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Mineralsäure oder organischen Säuren in die entsprechenden Salze überlührt oder die Basen aus den entsprechenden Salzen freisetzt.
7. Arzneimittel, enthaltend als Wirkstoff eine
Verbindung nach Anspruch 1 neben üblichen Träger- und Zusatzstoffen.
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 fördern die Durchblutung der Coronargefäße, setzen den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels herab, verbessern den Quotienten O2-Angebot/O2-Verbrauch, der die Sauerstoffversorgung des Herzens ausdrückt, und beeinflussen in einem günstigen Sinn den Wirkungsgrad der Herzarbeit. Außerdem weisen sie eine wertvolle antiarrhythmische, die elektrisch-f'brillare Schwelle des
so Vorkammer- und des Herzkammermuskels der Katze beeinflussende Wirkung auf.
Bei der Verfahrensvariante a) bildet sich als Zwischenprodukt das N-monosubstituierte Cyanamid, das mit dem Stickstoffatom des basischen Isochinoline unter Guanidinbildung zum 3-Aminoimidazo[5,l-a]isochinolinderivat der allgemeinen Formel I gemäß folgendem Schema cyclisiert:
N HX
NaNH-CN
CHX
R3-C —NH-CN
R3
(ID
(I)
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden durch Cyclisierung des entsprechenden 2-Phenyläihylaminderivats nach der Bischler-Napieralsky-Reaktion hergestellt.
Die Acylierung von Amidoxinen ist bekannt. Nach Chem. Reviews, 62, 155 (1962), entstehen dabei die O-Acylderivate, die nach Chem. Reviews, 62,177 (1962), durch Cyclisierung in die 1,2,4-Oxadiazolderivate übergeführt werden.
Bei der Verfahrensweise b) spalten die zunächst erhaltenen O-Acylderivate, z. B. die Tosylate, die Säuren ab, und durch eine Beckmann-Umlagerung wird die Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß folgendem Schema gebildet:
<m
ro
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform wird die Verfahrensweise b) in fyridin durchgeführt
Die Herstellung der isochinoline der allgemeinen Formel III ist in HU 1 56 811 beschrieben.
Bei Verfahrensweise c) wird als Lösungsmittel vorzugsweise ein apolares Lösungsmittel, ζ, Β. Xylol oder Tetralin, verwendet, oder es wird in der Schmelze erhitzt, wobei sich infolge einer Beckmarn-Umlagerung der Imidazolring ausbildet.
Es ist zwar aus C A, 56, 7304 (1962), bekannt, daß 3,4-disubstituierte /l2-1,2,4-Oxadiazolin-5-one der Pyrolyse unterworfen werden können; es ist aber nicht bekannt, daß hierbc, eine Beckmann-Umlagerung auftreten kann.
Die Oxadiazolin-5-one der allgemeinen Formel IV können durch Cyclisierung der entsprechenden N-(2-Phenyläthyl)-l,2.4-oxadiazolon-53-yl-acetaminderivate nach der Bischler-Napieralsky-Reaktion hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze können in der Pharmazie in Form von Wirkstoff und nichttoxische, inerte, pharmazeutisch verträgliche, organische oder anorganische Trägerstoffe enthaltende Präparate verwendet werden. Die Präparate werden in fester Form (z. B. Tabletten, Tabletten mit Fiimüberzug, Dragees, Enierosoiventdragees. Pillen, Kapseln), in flüssiger Form (z. B. Suspension, Lösung oder Emulsion) formuliert. Als Träger
können Talcum, Stärke, Gelatine, Wasser oder Polyalkylenglykol verwendet werden. Die Präparate können ebenfalls andere Hilfsmittel, z. B. Netzmittel, Emulgierungs- oder Suspensionsmittel und solche Salze und Puffer enthalten, die den Osmosedruck verändern und den Zerfall erleichtern.
In Vergleichsversuches, in denen die Verbindungen der Erfindung
A: S-Benzylamino-S.ö-dihydro-e^-dimethoxyimidazc{5,1a]isochinolin-hydrochlorid
(vgl. Beispiel 4c) und
B: S-Amino-S.ö-dihydro-e.g-diäthoxy-imidazo-[S.l-aJ-isochinolin-hydrochlorid-monohydrat
(vgl. Beispiel 2),
insbesondere in ihrer Antiarrhythmie-Wirkung auf das Herz mit dem auf diesem Gebiet anerkannt gut wirksamen Chinidin verglichen worden sind, wurden folgende Ergebnisse erhalten:
LD50 i. v.
an Ratten
Antiarrhythmische Wirkung
Vorkammer Herzkammer
relative thera- relative Ihera-Aktivität peutischer Aktivität peutischer
Index Index
A :17 mg/
kg		 8,66 90,0 2.8C 32,9
B :37 mg/
kg		 1,79 25,5 1,87 14,5
Chinidin
46 mg/kg		 1,00 17,7 1,00 20,0
ί;ί Die Untersuchungen der akuten Toxizität wurden an
■J Ratten mit einem Körpergewicht von 150 bis 200 g
;*Ί durchgeführt. Die Dosis wurde innerhalb von maximal 5
: Sekunden in einem Volumen von 0,2 ml/100 g in die
H Schwanzvene gespritzt. Der LDso-Wert und die
f> Toleranzgrenzen wurden mit der Methode Litchfield
W und Wilcoxon auf der Basis der Anzahl der während 24
' ' Stunden gestorbenen Tiere ausgewertet (|. Pharmacol.
exp.Ther,96,99[1949]).
Die antiarrhythmische Aktivität wurde aufgrund der auf die elektrisch-fibrillare Schwelle des Vorkammer- und des Herzkammermuskels ausgeübten Wirkung bestimmt. Die Untersuchungen wurden an mit Chloralose-urethan in einer Dosis von 50/30C mg/kg i. v. narkotisierten Katzen mit einem Gewicht von 2,2 bis 3,5 kg durchgeführt. Die elektrisch-fibrillare Schwelle
(die zu der Verursachung des Vorkammer- und des Herzkainmerflimnnerns nötige minimale Stromintensität) wurde nach den in den Literaiumel·-)' von Szekeres, Mehes und Papp, Brit. J. i'harrnacol., 17.. ιύ/ (1961), und Szekeres und Papp, Experimental card:ac arrhythmias and antiarrhythmic drugb, /-.kaöoirnäi kiado. Budapest, 1971, beschriebenen Methode durchgeführt.
Der Errustkasten der Tiere wurde geöffnet, und während der Untersuchungen wurde durchgehend eine Uüi:Ji!khe Respiration angewendet. Die durch die an dem Pericardium gemachte kleine öffnung durchgeleiteten stimulierenden Elektroden wurden auf die rechte Vorkammer geknipst bzw. auf die vordere Oberfläche der Herzkammer genäht. Es wurden Schläge durch elektrischen Strom mit einer einer Zeitdauer von I msec und mit einer Frequenz von 20 Hz in einer Periode von see verwendet. Die Intensität der Impulse wurde bis zum Auftreten des Flimmerns gesteigert, dessen Auftreten nach dem EKG, teilweise nach der plötzlichen Abnahme des Blutdrucks und nach der unmittelbaren Beobachtung des Herzens beurteilt wi.de.
Unter solchen Bedingungen zeigt die Annahme der elektrisch fibrillaren Schwelle die antifibrillare und antiarrhythmische Aktivität.
Analyse:
Berechnet fürC,3H,5NjOj(%): C 63,65 H 6,16 N 17,13
gefunden (r;b):
C 63,42 H 6,32 N 16,92
Im NMR-Spektrum des Produktes erscheint das Proton in der Stellung 1 in einer Lösung CDCI3-DMSO bei 6,70 ppm.
Zunächst gibt man 50 ml Pyridin zu 13,2 g 3-(6,7-Dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-1 -isochinolyliden)-acetamidoxim, danach setzt man unter Rühren und Kühlen 9,5 g Tosylchlorid innerhalb von 15 w Minuten zu, rührt das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 70°C, läßt es eine Nacht im Kühlschrank stehen, filtriert das ausgeschiedene Produkt ab, wäscht es mit absolutem Alkohol und trocknet es. Es werden 9,2 g 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-dimethoxy-imid (>■> azolS.l-aJisochinolin-hydrochlorid erhalten; F. 272 bis 2740C (ai.s Alkohol). Um die Base freizusetzen, wird das Hydrochlorid in warmem Wasser gelöst und die Lösung mit 10ü/niiier hatriumhyrlroxydlö·- U .leiVir.ht. Γν? Base i.risuilHsiert; sie
sur.g
ist identisch mit dem m Beispiel !a) b jsch.ichenen Produkt.
c) in der in Beispiel Ib) angegebenen w\.iie werden bei Verwendung von 29 g S-^J-Diniethoxy-i,;?, 3,4-tetrahydro-1 -isochinolyiiden)-acetamoxim und 13 ml Benzoylchlorid 25,6 g 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-dirnethoxy-irnidazo[5,l-a]isochinolin-hydrochlorid erhalten, das mit dem Produkt des Beispiels Ib) identisch ist.
Das gleiche Produkt wird erhalten, wenn in der oben angegebenen Reaktion statt Benzoylchlorid Chlorameisensäureäthylester verwendet wird.
Beispiel 2
60 ml Pyridin werden zu 14,5b g 3-{6.?-Diäthoxy-1,2,3,4-tetrahydrol-isochinolvliden)acetamidoxim gegeben, danach unter Rühren und Abkühlen 7,6 g Benzoylchlorid dem Gemisch zugetropft. Die Lösung wird eine Stunde bei 50 bis 6O0C gerührt und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat suspendiert, wobei man 12,65 g
Beispiel 1
6 g technisches Calciumcyanamid werden in 15 ml Wasser unter Erhitzen suspendiert, 8 ml 10%ige Natriumhydroxydlösung zugegeben, das erhaltene Gemisch 15 Minuten bei 50 bis 60°C erhitzt und der Niederschlag abfiltriert. Zum Filtrat gibt man 150 ml Alkohol, erhitzt das Gemisch unter Rückfluß zum Sieden, gibt zur siedenden Lösung innerhalb einer halben Stunde 2,7 g 1-Chlormethylej-dimethoxy-S^-dihydro-isochinolin-hydrochlorid, erhitzt das Reaktionsgemisch 4 Stunden zum Sieden und dampft es danach im Vakuum zur Trockene ein. Den Rückstand nimmt man in 50 ml Wasser auf, filtriert die kristalline Substanz ab und trocknet sie. Es werden 1,8 g 3-Amino-5,6-dihydro-8.9-dimethoxy-imidazo[5,l-a]isochinolin erhalten; F. 232 bis 236°C. Das Produkt wird durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt.
45
50 nolin-hydrochlorid-monohydrat erhält; F. 206 bis 208°C (aus Alkohol).
Analyse:
Berechnet für C5H22N3OjCI (%):
C 54,96 H 6,77 N 12,81 Cl 10,82
gefunden (%):
C 54,81 H 6,64 N 12,76 Cl 10,69
Das so erhaltene Hydrochlorid wird in 70 ml warmen Wasser gelöst, die Lösung mit Tierkohle entfärbt, filtriert und mit 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, wobei map. 9,7 g 3-Amino-5,6-dihydro-8,9-diäthoxy-imidazo[5,l-a]isochinolin erhält; F. 212 bis 214°C (aus Alkohol).
Analyse:
Berechnet für Q5H,9N3O2 (%):
C 65,91 H 7,01 N 15,37
gefunden (%):
C 66,10 H 6,95 N 15,22
Beispiel 3
3,2 g technisches Calciumcyanamid werden mit 9 ml einer 10%igen Natriumhydroxydlösung 1At Stunde bei 60 bis 70°C gerührt, das erhaltene Gemisch filtriert, das Filtrat mit 80 ml Alkohol versetzt, zum Sieden erhitzt und zur siedenden Lösung 3,34 g l-(i-Chloritthyl)-6,7-dimethoxy-S^-dihydro-isochinolin-hydrochlorid gegeben (Arch. d. Pharm., 227, 177, 139). Das Gemisch wird 5 Stunden zur·· Sieden erhitzt, danach eingedampft und der Rückr'.ani: mit Wasser versetzt, wobei 2 g
1 -Methyl-3-amino-5,6-dihydro-8,S Jimethoxy-lmidazo[i,i-a]isochinolin erhalten werden; F. 248 bis 250BC (au. Absolutem Alkohol).
Analyi ·■
llerechnel ;f;rCi4H,7NjiO2(%):
C 64,84 H 6,61 N 16,2'
gefunden (%):
C 65,08 H 6,63 N 16.44
Beispiel 4
a) 2 g 3-(6,7-Dimethoxy-L2,3,4-tetrahydro-1-isochinolyliden)-meihyl-4-benzyl-zl2-1 ^-oxadiazolin^-on werden auf einem Metallbad geschmolzen und das nach dem Abkühlen erhaltene Produkt aus Benzol umkristallisiert, wobei man 1,2 g 3-Benzyl-amino-S.e-dihydro-e^-dimethoxy-imidazofS.I-aJisochinolin erhält; F. 1350C.
Analyse:
Berechnet ΓϋΓ("2»Ιΐ2ΐΝ,()ι(%): C 71.62 H 6.31 N 12.53
gefunden ('Vn):
C 71,52 H 5.9K N 12.42
Im NMR-Spektrum des Produkts erscheint das l'roton in tier Stell·.1^' 1 bei b.Sj ppm.
b) IO ml Xylol werden /u 1,5g 3(6,7 Dimethow 1.2,3,4- tetra h\ dro-1- im ichinoly I idcn)-methyl -4 -ben z >I-.1--I.2.4 fAadia/olin-5-on gegeben und das (icmisch unter Rückfluß 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen werden 1,1 g 3-Henzylamino-5.b-dihydro-8.9-dimethoxy-imidazo) 5.1 -a]-isochinolin in kristalliner Form erhalten, das mit dem Produkt des Heispiels 4a) identisch ist.
c) 1.1 g Benzaldehyd und 20 ml absoluter Alkohol werden zu 2,3 g 3-Aminc"5,6-dihydro-8.9dimethoxy-imidazo[5,l-a]isochinolin gegeben und das Reaktionsgemisch 5 Stunden unter Rückfluß zum Siedii rhitzt. Nach dem Abkühlen werden 3,1 g kristin.iiies 3-Benzyliden-amino-5,6-dihydro-8.9-di mellio\v-imidazo[5.l-a]isoehinolin erhalten: I. 176 "C (."ms Alkohol).
Analyse: N ,NiOj(1Vn):
lkrechncl fiirC.O 12.61
C 72,05 H 5.75 N
gefunden (%): 12.69
C 72,35 H 5.80
l.h >: des so erhaltenen Produktes werden in 100 πι Methanol gelost, zur Losung 0.5p Natnuml"< >iln driil innerhalb '/.' Stunde gegeben die Losu:;;: ! Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen iin-.i das l.ösungsmittel entfernt. Zu dem Rückstand wiiü Wasser gegeben, wonach das Produkt kristallisier! Das Produkt wird filtriert und getrocknet, wobc man i., g S-Hcnzyiamino-i.b-ciihyciro-B.^-iiirieiho\y-iniidazo[5.l -a]isochmolin ernält. Das Produkt isi ideti'isch mit dem Produkt des Beispiels 4a) 1.7 g des erhaltenen Produktes werden in heißem Methanol gelöst und die Heiße Lösung mn mcthanolisch.T Salzsäure angesäuert. Nach dem Abkühlen erhalt man 1.4 g 3-Ben/vl·« iino-5.6-diny drc-8.9-dimcthoxy-imidazo[5.1 -ajisochinolin-hydrochlorid in kristalliner l'orm; F. 250 bis J52" C.
Analyse:
Berechnet für C
C 64.-9 H 5.96
gefunden (%):
C 64.48 H 6,02
LvN ,OCI (%): N 11.31 Ci 9.53
N 11,50 Cl 9.31

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 3-Amino-imidazo[5,l-a]isochinolinderivate der allgemeinen Formel
0)
10
in der die Reste
R1 Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R- ein Wasserstolfatom oder eine Benzylgruppe
und
RJ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeuten,
und deren Salze mit Säuren.
DE2332860A 1972-06-30 1973-06-28 3-Amino-imidazo [5,1-a] isochinolinderivate, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittelpräparate Expired DE2332860C2 (de)

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