PL94046B1 - Fused-ring isoquinoline derivatives[gb1438819a] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ammopirazoloilzochilnoliny o ogólnymi wzorze 1, w którymi A oznacza grupe alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, D oznacza atom wodoru, ewentuailnie podstawiona atoniami chlorowca, gru|pe aikanoilowa o 1^4 a- tomach wegla, grupe aroilowa o 7^10 atorniacji we¬ gla, grupe aralkanoilowa lulb grupe arylosulfony- lowa ewentuailnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, ewentualnie w postaci soli addycyjnych z kwasami. Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1 powoduja zmniejszenie oponu perfuzji w naczyniach wienco¬ wych, przyspieszanie perfuzij.i, zmniejszenie zuzy¬ cia tlenu przez miesien sercowy, poprawe sltosun- ku ilosci tlenu dostarczanego do ilosci tlenu po- ibrzebnego, bedacego miara dotlenienia serca, a tak¬ ze korzystnie w"plywaja na wydajnosc pracy serca. Sposóto wedlug wynalazku wytwarzania zwiazków o ogólnym wzoirze 1 polega na tym, ze w celu wy¬ tworzenia zwialzków o ogólnym wzorze 1, w którym D oznacza jedna z podanych wyzej grup acylo- wych, zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym A ma wyzej podane znaczenie a R oznacza grupe al¬ kilowa, aralkilowa lub arylowa ogrzewa sie ,w sre¬ dnio alkalicznym srodowisku, prowadzac reakcje w rozpuszczalniku lub w stopie, w celu wytworze¬ nia zwlialzków o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza atom wodoru zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym A i R maja wyzej podane znaczenia, traktuje sie silnym lugiem i ewentualnie otrzyma¬ ny zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym D o- znacza atom wodoru acylufie sie do zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1, w którym D oznacza jedna z wyzej podanych grup acylowych, otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym D oznacza jedna z wyzej wymienionych grup acylowych hydrolizu- je sie do zwiazku o wzorze ogólnym 1, w którym D oznacza atom wodoru, a nastepnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentuailnie przepro¬ wadza sie w jego sól addycyjna z kwasem lub otrzymana sól addycyjna z kwasem zwiazku o ogól¬ nym wzorze 1 przeprowadza sie do postaci wolnej zasady. Testy farmakologiczne wykonywano sposobami ni¬ zej opisanymi na psach uspionych za pomoca Nem- butalu podawanego dozylnie w iliosci 25 mg/kg. Badanie wplywu zwiazku na tetnicze cisnienie krwi. Srednie cisnienie krwi mierzono w krwioobie¬ gu, w tetnicy szyjnej psa, wprowadzajac do niej urzadzenie pomiarowe Sftatihama z elektromonome- trem HeMige^ i rejestrujac sygnaly w sposób ciag¬ ly za pomoca wielosciezkoweglo rejestratora Hel- lige'a. Wyniki badan podano w taMicy I. - Badanie rozszerzania naczyn wiencowych. Pomiar perfuzjji w naczyniach wiencowych oparto na ba¬ daniach procesów cieplnych. Do zatoki wiencowej •wprowadzano staly strumien zimnej cieczy (por. Szekeres B., Pap J. Gy., Hscher M., Acta Physiol. Acad. Soi, Mwg. 33, 116 (1909)) i za pomoca MiiCro- 940463 94046 4 graphu typu KIiPP rejestrowano sygnaly z termo- elementu znajdujacego sie w tej zatoce. Opór wien¬ cowy wyrazano w dowodnie przyjejtych jednostkach jako sitoBuniek sredniego tetniczego cisnienia krwi (mim Hg) do perfuzji naczyn wiencowych (mMmin/ /I1O0 g). Wyniki badan przedstawiono w tablicy II. Badanie dotleniowe serca. W trakcie badan per¬ fuzji naczyn wiencowych prowadzono równiez po¬ miary stopnia nasycenia krwi tlenem, zasysajac pompka perystaltyczna krew z zatoki wiencowej, ze stala szybkoscia, przepuszczajac ja przez Oxy- metr typu KIPIP i zawracajac do zyly skrzellowej. Wyniki1 pomiarów rejiesifcrowano w sposób ciagly. Stopien nasycenia krwi tetniczej i zawartosc he^ moglobiny we krwi oznaczano za pomoca hemo- metru Zeissa. Na podstawie tych danych obliczano ilosc tlenu zuzywanego w lewej komorze serca (imli/ilOO g/min). W celu scharakteryzowania utlenia¬ jacego metabolizm miesnia sercowego i okreslenia stopnia wykorzystania dositarczonego tlenu oblicza¬ no takze stosunek ilosci tlenu dostarczanego do ilosci tlenu potrzebnego. Szczególy mozna znalezc w pracy L. Szekeresa, J. Gy. Pappa i E. Fischera, 'opublikowanej w European J. Plhanmaed., 2, 1 1(1^67)). Wyniki badan zamieszczono w tablicy III. Badanie wydajnosci pracy lewej komory serca. Wydajnosc pracy tej komory serca okreslano na podstawie minutowej pojemnosci serca, wyznaczo¬ nej sposobem infuzji zimnej cieczy (Szekeres L., Papp. J. Gy. FUslcher E., Acta Physdiel. Aioad. Hung. 33, 115 '(1969), sredniego tetniczego cisnienia krwi, uzycia tlenu w lewej komorze serca (mfl/iminyiOO g) oraz pracy lewej komory serca (mkgyimin). Wyni¬ ki podano w tablicy IV. Toksycznosc. Dokladne badania toksycznosci pro¬ wadziono na szczurach o ciezarze 150—200 g. Daw¬ ke wstrzykiwano do zyly ogonowej w ciagu co naj¬ wyzej 5 sekund w ilosci 0,2 ml/100 g. Wartosci LD50 i granice tolerancji okreslano z liczby szczu¬ rów zdechlych w ciagu 24 godzin, korzystajac ze sposobu podanego przez LichtrMda i Wilcoxona {J. Pharmac. exp. Ther. 96, 99 (1949)). Tablica I Dawika (mg/kg) podawana dozylnie 1 2 4 n 6 Tetnicze cisnienie krwi Wartosc podstawowa (Hgmm) 127 124 105 Wartosc po doda¬ niu dawki (Hgmm) 104 92 67 Róznica (%) — 18 — 26 — 36 | Tablica II Dawka (img/kg) podawana dozylnie 1 2 4 n 6 PerfiuEJa w naczyniach wiencowych mll/mini/lOOg Wartosc podstawowa 24 82 84 Wartosc po dodaniu dawki 87 100 108 Róznica + 4 +22 +29 Opory penfiuzji w naczyniach wiencowych Hg mani/lml/min/100 g Wartosc podstawowa 1,80 1,90 1,33 Wartosc po dodaniu dawki 1,46 1,31 0,71 Róznica —22 -^31 -Al Tablica III Dawka podawana dozylnie 2 4 n 6 Zuzycie tlenu w lewej komorze serca (tm(L4min Wartosc podstawowa 9,8 9,4 8,7 Wartosc po dodaniu dawki 8,0 7,5 8,7 Róznica —18 —20 Stosunek ilosci tlenu dostarczonego do ilosci tlenu zuzytego w lewej komorze serca Wairtosc podstawowa 1,48 1,51 1,77 Wartosc po dodaniu dawki 1,68 1,33 2,12 Róznica +14 +28 +20 |94046 Tablica IV Dawka (migtfkg) (podawana dozylnie 1 2 1 4 n 6 Wydajnosc pracy lewej komory serca Wartosc podstawowa 0,35 0,36 0,27 WaTitosc po dodaniu dawki 0,49 0,46 0,35 Bóznica +40 +26 +22 Kompozycje farmaceutyczne zawieraja jako skla¬ dnik aktywny zwiazek o wzorze 1 lub jego sól oraz dopuszczalne w lecznictwie, obojejtne, nieto¬ ksyczne nosniki lub rozcienczalniki organiczne lub nieorganiczne. Produkty te mozna stosowac w po¬ staci tabletek, kapsulek, czoipków itp., w postaci pólstalej, jak na przyklad masc, czy lub cieklej, ta¬ kiej jak roztwory, emulsje lub zawiesiny. Leki te moga zawierac materiafty pomocnicze, takie jak stabilizatory, srodki emulgujace i zwilzajace, siole i bufory zmniejszajace cisnienie osmotyczne do¬ puszczalne w lecznictwie zarobki i/lub inne sub¬ stancje aktywne farmakologicznie. Prizyklad I. Do 5 ml ksylenu dodaje sie 200 mg S^^-diwumetoksy-B^Hdwu^odorofizochino- Dilo-(l/metylo^4enzyio-llA4-|oksadiazlolu i calosc uitrzyimuje w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Po oziejbieniu do mieszaniny dodaje sie 10 ml ben-' zyny otrzymujac 170 mg 2-(fenyfloacetyioalmino-5,6- -dwu|wodoro-8y9-dwu^metoksyipirazolo/54-a/izochino- liny o temperaturze topnienia 225—027°C (z buta¬ nolu). Dla wzoru C2iH21/N308 obliczono: C 69,40% H 5,82% N 11£6% znaleziono: C 69^50% H 5,80% iN 11,45% Przyklad II. Do 1,75 g 3^/6,7Hdwumetoksy- -t34^wu -loksadiaizolu dodaje sie 50 ml alkofluolu oraz 10 ml 10% roztworu wodorotlenku sodowego i ca¬ losc utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 8 godzin. Nastepnie odparowuje sie alkohol pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci dodaje sie wode, Otrzymujac 1,2 g 2-ibenzloiloamino-5,6- d|wiuwodoro-8,9-dwumetoksy^ ny, która jest identyczna jiafeo produkt otrzymany sposobem opisanym w przyklacfcne VIII. Przyklad III. Do 1 g ? Jf,7 inYtififtTinfcnllrnj fl/l -dwuwodorodziochmalilo -ll/metylo -5-femylo h!,2;4^ -oksadiazolu dodaje sie 10 ml ksylenu i calosc utrzymuje w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Po oziejbieniu wykrystar lizowuje 0,9 g 2-benzoiloaminio-5,6-dwuwodoro-3^9- dwumetoksypimzolo/54-a/ilzochiniolliny, która jest identyczna jak produkt otrzymany sposobem opisa¬ nym w przykladzie II. Przyklad IV. Do 1 g 3-/6,7Hdwueltioksy-3,4- -dwuwodoroizochinolilo -KAmetylo 45-fenylo -1,2,4- -oksadiazolu dodaje sie 25 ml alkoholu oraz 7 ml 40% roztfworu wodorotlenku sodowego i calosc utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 8 godzin. Nastejpnie odpalrowuje sie alko¬ hol pod zmniejszonym cisnieniem i do pozostalosci 40 45 50 55 60 66 dodaje wiode. Otrzymuje sie 0,6 g krystalicznej 2- -aimino -5,6 ^dwuwodoro -8,9-dwumaetoksypirazolio/ ^5yl-ai/izochinOliny. (Przyklad V. Do 1 g 2-amino-6,6-dwuwodoro- -8,,9-dwuimetoksypirazolo /5,(l-a/ izochinoliny dodaje sie 5 ml bezwodnika octowego, calosc ogrzewa, sie na lazni wodnej w ciagu 10 minut i pozostawia na 1 godzine. Po wylaniu mieszaniny na lód otrzymu¬ je sie 0,8 g krystalicznej 2-acet3rloamino-5y6-dw»uwo- doro-8,9-diwume1x)iksypfiirazolOi/5,l-a/ izochinoliny o temperaturze topnienia 223°C (z 75% alkoholu). Dla wzoru C15H17lNj03 obliczono: C 62,70% H 5,96% N 14,63% znaleziono: C 62,56% H 5,78% N 14,60% Przyklad VI. Do 2,46 g 2 doTO-8,9-dwumetoksypiimzolo/5^lHa/izoc doda. je sie 20 ml chloroformu i 1,4 g weglanu potasowe¬ go, a nasitepnie, mieszajac, dodaje sie 1,15 g chlor- Iku chiioroacetylu i miesza w ciajgu 5 godzin w tem¬ peraturze pokojowej. Z kolei dodaje sie 20 ml wo¬ dy, oddiziela warstwe chloroformowa, suszy nad siar¬ czanem sodowym i zalteza. Otrzymuje sie 2 g 2- ^chloroacetyloarniino -5j6 -diwuwodoro -8,9 -dwuime- toksypfiirazolo / 5,1-a/izochinoliny o temperaturze topnienia l^—l^C (z alkoholu). Dla wzoru C^HltfN8O^C31 obUiczono: znaleziono: C 55,99% H 5,01% N 13,06% Ol lll,02% C 56,20% H 4,93% N 12,84% Cl 1146% Przyklad VII. Z 0,7 g chlorku benzoilu i 1 g 2-aminio -5,6-dwuwodoro -8,9Hdwumetoksypirazolo / /5^-a/izochinoliny otrzymuje sie 1 g 2-ibenzoiloami- no-5,6-dwuwodoro-8,9Hdwume(tokBypirazolo / 54.-a / ^Izochinoliny o temperaturze topnienia 1®5°C (z al¬ koholu). Dla wzoru C29H1^N808 Obliczono: C 68,75% H 5,48% N 12,03% znalera0ftft: C 68,52% H 5,65% N 11,83% Przyklad VIII. Do 9,5 g 2-acetyiioamino-5^- -dlwuwodoro -8,9 -dwumeltoksypiraziollo / 5,1-a / iko- "Ohlinoliny dodajie sie 10 ml 2n roztworu kwasu chlo- friowodorowiego i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu pól godziny. Po oziebieniu otrzy¬ muje sie 0,5 g krystalicznego dwuwiodzianu chloro¬ wodorku 2-ammo-5,6-dwuiwodoax^,9-dw razolO'/54-afeochdno:Hkiy o temperaturze topnienia 1B8-h130oC. Przyklad IX. Do 1,0 g 3n/6,7-dwumetoksy-3,4- -dwuwódoroilzocliinolifljo-l / metylo-6-propylo-I,2,4- -oksadiazolu dodaje sie 10 ml ksylenu i mieszanine otrzymuje sie w stanie wrzenia w ciajgu 8 godzin.7 Nastepnie odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnienieim, a pozostalosc rekrystaili- zuge sde z wodnego roztworu alkoholu. Otrzyimuiie sie 0,7 g pólwodziamiu 2-foutyrylo-aimi[no-5,6-dwu- wodoro^^Kiwumetoksypirazolo/S,!!-ai/izochinoliny o temperaturze topnienia 125—il27°C. Dla wzoru C17Hu'NjOs • Ii/I2 HjO obliczono: C 62,94% H 6,84% N 12,96% znaleziono: C 62,80% H 6,71% N 12,75% Przyklad X. 10 mil pirydyny i fi ,9 g chlorku ktwasu p-itoluenosuilfonowego dodaje sie do 245 g 2-amino-6,6-dwuwodoro-8,9^wumetoksypirazolo / /5,l-a1izochjinoliny i mieszanine reakcyjna gotuje przez 5 minut pod chlodnica zwrotna. Po; ochlodze¬ niu mieszanine wyletwa sie do wody. Otrzymuje sie 3,3 g 2- / 4-tOluienosulMonyloa ro-8,9-dwumetoksypirazolo / 5,1-a / izochinoliny. Temperatura, topnienia: 259^-261°C (z dioksanu). Analiza: C20H21N3O4S obliczono: C 60,13% H 5,29% iN 10,52% znaleziono: C 59,94% H 545% N 10,36% PL PL PL PL PL PL PL