PL196584B1 - Optycznie czynna pochodna pirydylo-4H-1,2,4-oksadiazyny i jej zastosowanie w leczeniu chorób naczyń - Google Patents
Optycznie czynna pochodna pirydylo-4H-1,2,4-oksadiazyny i jej zastosowanie w leczeniu chorób naczyńInfo
- Publication number
- PL196584B1 PL196584B1 PL346767A PL34676799A PL196584B1 PL 196584 B1 PL196584 B1 PL 196584B1 PL 346767 A PL346767 A PL 346767A PL 34676799 A PL34676799 A PL 34676799A PL 196584 B1 PL196584 B1 PL 196584B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pyridyl
- oxadiazine
- piperidinyl
- methyl
- dihydro
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 10
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 title claims description 9
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 5
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 206010040560 shock Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 3
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- HKGLOANNRIYNNS-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 HKGLOANNRIYNNS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- AVKGCNAECFSXHH-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 AVKGCNAECFSXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 (-) - L-dibenzoyltartaric acid monohydrate Chemical class 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRDJXQILWJDTAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 KRDJXQILWJDTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHDYJJZPWVTMRM-UHFFFAOYSA-N Br.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 Chemical compound Br.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 JHDYJJZPWVTMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONUEERYMXZSSB-UHFFFAOYSA-N CS(O)(=O)=O.C(C1CON=C(N1)c1cccnc1)N1CCCCC1 Chemical compound CS(O)(=O)=O.C(C1CON=C(N1)c1cccnc1)N1CCCCC1 SONUEERYMXZSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010065420 Coronary artery dilatation Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- HKGLOANNRIYNNS-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 HKGLOANNRIYNNS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- MVLOQULXIYSERZ-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 MVLOQULXIYSERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
1. (-)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyna i jej addycyjne sole z kwasami. PL PL PL PL
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 07.12.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
07.12.1999, PCT/HU99/00095 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
22.06.2000, WO00/35914 PCT Gazette nr 25/00 (51) Int.Cl.
C07D 413/04 (2006.01) A61K 31/5395 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważone błędy
Optycznie czynna pochodna pirydylo-4H-1,2,4-oksadiazyny i jej zastosowanie w leczeniu chorób naczyń (30) Pierwszeństwo:
14.12.1998,HU,P9802897 (43) Zgłoszenie ogłoszono:
25.02.2002 BUP 05/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.01.2008 WUP 01/08 (73) Uprawniony z patentu:
BIOREX KUTATÓ ES FEJLESZTO RT. Veszprem-Szabadsagpuszta,HU (72) Twórca(y) wynalazku:
Andrea Jednakovits,Szentendre,HU Laszló ^ogdi,Budapest,HU Laszló Denes,Budapest,HU Istvan Kurucz,Budapest,HU Ede Marvanyos,Budapest,HU Mihaly Barabas,Budapest,HU Erno Bacsy,Budapest,HU Zsuzsanna Korom,Veszprem,HU Zoltan Nagy,Budapest,HU Laszló ^ge,Budapest,HU Jeno Szilbereky,Budapest,HU Karoly Acsai,Szigetszentmiklos,HU Peter Krajcsi,Budapest,HU Zita Csakai,Kunszentmiklos,HU Magdolna Torok,Mateszalka,HU (74) Pełnomocnik:
Iwona Sierzputowska,
SULIMA GRABOWSKA SIERZPUTOWSKA, Biuro Patentów i Znaków Towarowych s.c.
(57) 1. (-)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyna i jej addycyjne sole z kwasami.
PL 196 584 B1
Opis wynalazku
Dziedzina techniki
Przedmiotem wynalazku jest optycznie czynna postać pochodnej pirydylo-4H-1,2,4-oksadiazyny, jej zastosowanie terapeutyczne i środki farmaceutyczne zawierające ten związek jako substancję czynną. W szczególności wynalazek dotyczy enancjomeru (-)5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny i jego addycyjnych soli z kwasami oraz zastosowania tych związków chemicznych w leczeniu chorób naczyń i środków farmaceutycznych zawierających te związki jako substancje czynne.
Stan techniki
Znana jest racemiczna 5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyna. Jej wytwarzanie i działanie wzmagające ekspresję hsp w komórkach wystawionych na szok cieplny opisano w publikacji WO 97/16349, a jej wpływ zabezpieczający i regenerujący na komórki śródbłonka naczyń opisano w publikacji WO 98/06400. Ten związek nadaje się głównie do ochrony przed uszkodzeniami spowodowanymi niedokrwieniem i w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego i mózgowo-naczyniowego.
Optycznie czynnych postaci 5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny nie opisano w literaturze.
Podczas naszych niedawnych badań wytworzyliśmy optycznie czynne postacie 5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny i zbadaliśmy ich czynność biologiczną. Stwierdziliśmy, że (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyna ma znacznie silniejsze działanie chroniące naczynia i serce niż enancjomer (+) i związek racemiczny. Wyraża się to większą skutecznością w zapobieganiu uszkodzeniom śródbłonka powodowanym przez niedokrwienie.
Dzięki tym właściwościom (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyna znakomicie nadaje się do leczenia chorób naczyń i chorób związanych z nienormalnym stanem naczyń.
Ujawnienie wynalazku
W trakcie doświadczeń niespodziewanie zauważyliśmy, że (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyna, w przeciwieństwie do enancjomeru (+) i związku racemicznego, wykazuje dodatni efekt inotropowy, to znaczy jest zdolna do zwiększania siły skurczu serca. Ta aktywność powoduje, że (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyna jest odpowiednia w leczeniu pacjentów z niewydolnością krążenia, w przeciwieństwie do enancjomeru (+) i związku racemicznego, których stosowanie jest w przypadku niewydolności krążenia ryzykowne.
Korzystny wariant realizacji wynalazku
Wyżej wspomniane korzystne biologiczne właściwości (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny zweryfikowano w następujących testach.
Serce szczura perfundowane metodą Langendorffa
Procedura oceny funkcji śródbłonka przed i po niedokrwieniu
Szczury heparynizowano dootrzewnowo z użyciem soli sodowej heparyny (2500 jednostek międzynarodowych) i znieczulano dootrzewnowo pentobarbitalem (60 mg/kg). Serca spontanicznie nadciśnieniowych szczurów (SH) szybko usunięto i natychmiast perfundowano poprzez aortę stosując aparat Langendorffa z przepływem grawitacyjnym, bez recyrkulacji (Experimetria Ltd) przy stałym ciśnieniu perfuzji (100 cm H2O) z użyciem roztworu Krebsa-Henseleita (KHS) zawierającego w mM: NaCl 120; KCl 5,4; CaCl2 2,7; MgCl2 1/1; NaHCO3 24; D-glukoza 11. KHS odgazowano karbogenem (95% O2; 5% CO2) uzyskując pH 7,4.
Użyto tak zwanego modelu niepracującego serca i zmierzono średni przepływ wieńcowy miernikiem przepływu transonic (Typ T206, Transonic Systems Inc.). Sondę przepływową umieszczono powyżej kaniuli aortowej. Przepływ wieńcowy monitorowano w czasie eksperymentu i rejestrowano rejestratorem potencjometrycznym. Sercom pozwolono uderzać spontanicznie w czasie eksperymentu. Po 20-30 minutach okresu równoważenia przepływ wieńcowy osiągnął linię podstawową.
Funkcję śródbłonka oceniono poprzez obserwacje reakcji przedniedokrwieniowego i poniedokrwieniowego przepływu wieńcowego na serotoninę (5-HT). Postęp rozszerzania się tętnicy wieńcowej w odpowiedzi na serotoninę zależ y od stanu zdrowotnego ś ródbł onka.
Infuzję Langendorffa przełączono na inną kolumnę zawierającą dodatkowe 10-7 M serotoniny (5-HT, Sigma Chemical Co.). Tak wywołane rozszerzanie się tętnicy wieńcowej monitorowano i gdy osiągnięto stan stacjonarny, 5-HT wymyto przełączając z powrotem na zwykły KHS. Serce poddano
PL 196 584 B1 następnie globalnemu niedokrwieniu przez 10 minut zaciskając kaniulę aortową. Po okresie niedokrwienia serce ponownie perfundowano.
Gdy ustalił się podstawowy przepływ wieńcowy, serce ponownie poddano temu samemu protokołowi kolejnej infuzji 5-HT i KHS, jak w okresie przedniedokrwieniowym. Serca kontrolne perfundowano czystym KHS, a serca z innych trzech grup perfundowano KHS zawierającym dodatkowo 10-6 M odpowiednio racemicznej 5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny, (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny i (+)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny. 20-30 minut po uzyskaniu stabilności hemodynamicznej rozpoczęto perfuzję leków i kontynuowano do reperfuzji za wyjątkiem okresu okluzji.
Wyniki przedstawiono w poniższej tabeli. Poniedokrwieniowe reakcje wieńcowe wyrażono w procentach przedniedokrwieniowych reakcji rozszerzania naczyń.
| Kontrole ze spontanicznym nadciśnieniem | Związek racemiczny | Enancjomer (-) | Enancjomer (+) |
| 37,13±9,5 | 63,08±11,7 | 88,41±10,9 | 49,78±9,9 |
| p = 0,07 | p = 0,016 | p = 0,45 |
Perfuzja serca szczura (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyną (10-6 M) pozwalała na zachowanie funkcji śródbłonka po 10 minutach globalnego niedokrwienia, w przeciwieństwie do wyników uzyskanych z użyciem związku racemicznego, enancjomeru (+) i związku racemicznego lub w przypadku kontrolnych szczurów ze spontanicznym nadciś nieniem.
Zawał serca u szczurów ze spontanicznym nadciśnieniem
Indukowanie zawału
Niedokrwienie mięśnia sercowego indukowano przez czasową okluzję głównej lewej tętnicy wieńcowej, metodą Griswolda i in. (J. Pharmacol. Methods 1988, 20: 225-235). Szczury ze spontanicznym nadciśnieniem znieczulono pentobarbitalem sodu (60 mg/kg dootrzewnowo). Po tracheotomii zwierzęta wentylowano powietrzem pokojowym przez respirator dla małych gryzoni (model: Harvard 552), z objętością skoku 1,5-2 ml/100 g i szybkością 55 ruchów na minutę dla zachowania normalnych parametrów pO2, pCO2 i pH. Prawą tętnicę szyjną kateteryzowano i łączono z przetwornikiem ciśnienia (P236B Stetham) dla mierzenia układowego ciśnienia tętniczego krwi (BP) za pomocą wzmacniacza wstępnego (Hg-02D Experimetria®).
Tętno (HR) mierzono kardiotachometrem (HR-01, Experimetria®). Elektrokardiogram (standardowa elektroda ECG III) rejestrowano rejestratorem (ER-14, Micromed®) z użyciem podskórnych stalowych elektrod igłowych. Pierś otwierano metodą lewej torakotomii i serce odsłaniano przez przyłożenie słabego ciśnienia po prawej stronie klatki piersiowej. Pod główną lewą tętnicą wieńcową umieszczono szybko jedwabną podwiązkę 4/0. Serce wstawiano do piersi i zwierzę pozostawiono do odzyskania normalnego stanu. Monitorowano temperaturę w odbycie, utrzymując ją na stałym poziomie 37°C.
Eksperyment zainicjowano 15 minutami okresu stabilizacji, podczas którego zaobserwowanie przedłużonego ciśnienia krwi mniejszego niż 70 mmHg i/lub wystąpienia arytmii prowadziło do wykluczenia. Niedokrwienie mięśnia sercowego indukowano okluzją tętnicy wieńcowej przez 1 godzinę i reperfuzję prowadzono przez 1 godzinę . Leki podawano doustnie na 6 godzin przed okluzją .
Ilościowe ujęcie zawału serca
Na zakończenie doświadczenia serce szybko usuwano. Lewą komorę krojono na plasterki grubości 2 mm równolegle do rowka przedsionkowo-komorowego. Plasterki inkubowano w 0,1% roztworze błękitu p-nitrotetrazoliowego (NBT) klasy III, pH 7,4 przez 15 minut. Bezzawałowy obszar zabarwił się na niebiesko wskutek wytworzenia osadu, który powstał w reakcji NBT z enzymami dehydrogenazami. Utrata tych enzymów w mięśniu sercowym z zawałem zabezpiecza przed tworzeniem osadu; tak więc obszar zawałowy w zagrożonym regionie pozostaje bladożółty. Pole martwicy określono stosując skomputeryzowaną analizę obrazu (COLIM, Pictron Kft) i wyrażono jako procent lewej komory.
| Grupy | Pole zawału (%) | Przeżycie (%) |
| Kontrole ze spontanicznym nadciśnieniem n=11 | 44,7±2,5 | 54,5 |
| Potraktowane związkiem racemicznym n=10 | 27,2±5,8** | 70,0 |
| Potraktowane enancjomerem (-) n=10 | 7,1±2,5** | 100,0** |
| Potraktowane enancjomerem (+) n=10 | 34,5±4,6 | 75,0 |
p<0,01
PL 196 584 B1
Wyniki
Pojedyncze doustne podanie ostrej dawki enancjomeru (-) (100 mg/kg) na 6 godzin przed okluzją znacząco zredukowało rozmiar zawału mięśnia sercowego i zwiększyło częstość przeżycia, w przeciwieństwie do enancjomeru (+) u szczurów ze spontanicznym nadciś nieniem.
Należy stwierdzić, że enancjomer (-)w tym modelu był aktywniejszy niż związek racemiczny lub enancjomer (+).
Wpływ racemicznej 5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny i jej enancjomerów (-) i (+) na siłę skurczu serca
Materiały i metodyka
Białe króliki nowozelandzkie (samce, 2-3 kg) zabito uderzeniem w kark. Serca szybko usunięto po otwarciu piersi.
Mięśnie brodawkowe prawej komory wycięto i zainstalowano w komorach do narządów, po czym przyłożono wstępne naprężenie 0,5 g. Roztwór zalewający zawierał (w mM) 120 NaCl, 5,4 KCl, 2,7 CaCl2, 1,1 MgCl2, 1,1 NaH2PO4, 24,0 NaHCO3 i 11,0 glukozy. Odczyn pH tego roztworu wynosił 7,4 w temperaturze 37°C przy nagazowaniu 95% O2 i 5% CO2. Stymulację i pomiary prowadzono w Isosys System of Experimetria, Budapeszt, Wę gry. Preparaty stymulowano oddzielnymi impulsami 1 ms stałego napięcia przy długości cyklu 1000 ms. Amplitudy impulsów były dwukrotnie wyższe od rozkurczowej wartości progowej, a impulsy dostarczano z użyciem pary platynowych elektrod. Przed rozpoczęciem pomiarów preparaty równoważono przez 60 minut dla zapewnienia stabilizacji parametrów mechanicznych. Leki dodawano do łaźni z narządami kumulacyjnie, bez wymywania. Okres inkubacji wynosił 15-20 minut. Mierzonymi parametrami były: siła spoczynkowa (mg) i zmiany amplitudy siły skurczu (mg), które wyrażono w % prób kontrolnych.
| Stężenie (M) | Amplituda racematu % | Amplituda enancjomeru (-)% | Amplituda enancjomeru (+)% |
| Kontrolne | 100 | 100 | 100 |
| 10-6 | 92,6±5,08 | 126,6±5,3** | 90,1±3,5 |
| 10-5 | 87,1±3,5** | 132,8±5,0** | 79,5±5,6** |
| 10-4 | 83,7±3,3** | 142,5±4,8** | 78,4±5,0** |
p<0,01
Wyniki (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyna wykazuje dodatni efekt inotropowy na mięsień brodawkowy królika w zakresie stężeń molowych 10-6 - 10-4, a enancjomer (+) i związek racemiczny wykazały ujemny efekt inotropowy. Spadek kurczliwości lewej komory jest niechcianym efektem dostatecznym dla przeciwwskazania ich stosowania u pacjentów z jawną niewydolnością krążenia.
(-)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazynę można wytwarzać ze związku racemicznego. Związek racemiczny można wytwarzać np. przez chlorowcowanie N-[2-hydroksy-3-(1-piperydynylo)-propoksy]-3-pirydyno-karboksyimidoamidu i zamknięcie pierścienia chlorowcowanego związku. W pierwszym etapie ten związek wyjściowy poddaje się reakcji z nieorganicznym środkiem chlorowcującym, korzystnie chlorkiem tionylu, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, a nadmiar reagenta usuwa się np. przez odparowanie. Tak otrzymany N-[2-chlorowco-3-(1-piperydynylo)propoksy]-3-pirydynokarboksyimidoamid poddaje się (ewentualnie po wyodrębnieniu i oczyszczaniu) cyklizacji działaniem silnej zasady, np. t-butanolanu potasu, z wytworzeniem żądanej racemicznej 5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny.
Rozdzielanie racemicznego związku można zrealizować przez wytworzenie soli diastereoizomerycznych. W celu rozdzielenia korzystnie stosuje się optycznie czynny kwas (-)-L-dibenzoilowinowy. Sole tworzy się w odpowiednim polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu, lub w mieszaninie metanolu i wody, a następnie wyodrębnioną sól wzbogaconą w żądany diastereizomer poddaje się rekrystalizacji z tego samego lub podobnego rozpuszczalnika dla dalszego oczyszczenia. Postępy oczyszczania dogodnie monitoruje się metodą chromatografii HPLC z użyciem chiralnego sorbentu.
PL 196 584 B1
Po uzyskaniu żądanej czystości zasadę uwalnia się po prostu przez zalkalizowanie lub ekstrakcję alkaliami i wyodrębnia się ją drogą rekrystalizacji.
Tak otrzymaną (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazynę można stosować jako zasadę lub ewentualnie można ją przekształcić w addycyjną sól z kwasem właściwą dla konkretnego zastosowania. W tym celu zasadę poddaje się reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym znanym sposobem. Zasada, (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyna, i jej addycyjne sole z kwasami są jednym z celów niniejszego wynalazku.
Zgodnie z wynalazkiem te związki stosuje się w leczeniu i profilaktyce chorób naczyń i chorób związanych z nienormalnym stanem naczyń.
Zgodnie ze szczególną postacią wynalazku te związki stosuje się w leczeniu i profilaktyce chorób naczyń i chorób związanych z nienormalnymi stanami naczyń u pacjentów z niewydolnością krążenia.
Związki według wynalazku można stosować zarówno w leczeniu ludzi, jak i w praktyce weterynaryjnej.
Tak więc zgodnie z innym aspektem przedmiotem wynalazku jest sposób leczenia i profilaktyki chorób naczyń i chorób związanych z nienormalnymi stanami naczyń polegający na tym, że pacjentowi podaje się (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazynę lub jej addycyjną sól z kwasem. W korzystnej postaci wynalazku (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazynę lub jej addycyjną sól z kwasem podaje się pacjentowi cierpiącemu na niewydolność krążenia.
Dawka związków według wynalazku zależy od pacjenta i choroby i wynosi od 0,1 do 200 mg/kg/dziennie, korzystnie od 0,1 do 50 mg/kg/dziennie. W leczeniu ludzi korzystna doustna dawka wynosi 10-200 mg, przy czym w przypadku podawania doodbytniczego dawka wynosi 1-15 mg, a w przypadku podawania pozajelitowego 2-20 mg dziennie u osoby dorosłej. Te dawki podaje się w postaciach dawek jednostkowych, ewentualnie podzielonych na 2-3 porcje, szczególnie w przypadku podawania doustnego.
Przedmiotem wynalazku są ponadto środki farmaceutyczne przydatne w leczeniu. Środki farmaceutyczne według wynalazku zawierają (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-]-1,2,4-oksadiazynę lub jej addycyjną sól z kwasem jako substancję czynną oraz nośniki i substancje pomocnicze zazwyczaj stosowane w środkach farmaceutycznych.
Środki według wynalazku można formułować jako postacie stałe lub ciekłe zwykle podawane ludziom i w terapii weterynaryjnej. W przypadku podawania doustnego stosuje się tabletki, powlekane tabletki, drażetki, granulki, kapsułki, roztwory lub syropy, przy podawaniu doodbytniczym stosuje się czopki, w przypadku zaś podawania pozajelitowego stosuje się liofilizowane lub nieliofilizowane roztwory do wstrzyknięć lub wlewów, które to preparaty można wytwarzać stosując znane sposoby. Doustne środki mogą zawierać wypełniacze, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, skrobia, laktoza, środki smarujące, takie jak kwas stearynowy i stearynian magnezu, materiały powłokowe, takie jak cukier, materiały błonotwórcze, takie jak hydroksymetyloceluloza, środki smakowe lub słodzące, takie jak metyloparaben i sacharyna oraz barwniki. Substancjami pomocniczymi w czopkach może być np. masło kakaowe i poli(glikol etylenowy). Środki do podawania pozajelitowego mogą zawierać obok substancji czynnej solankę lub ewentualnie środki dyspergujące i zwilżające, takie jak glikol propylenowy.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny
19,7 g (0,076 mola) 5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny rozpuszczono w 300 ml metanolu i dodano 28,5 g (0,076 mola) monohydratu kwasu (-)-L-dibenzoilowinowego. Po zakończeniu rozpuszczania rozpoczęła się krystalizacja i zawiesinę pozostawiono w lodówce przez noc. Wytrą coną substancję krystaliczną odsą czono, przemyto i wysuszono. Otrzymano 23,2 g produktu o temperaturze topnienia 159-160°C.
Tak otrzymaną sól poddano rekrystalizacji z gorącego metanolu. Masa wytrąconej substancji wynosiła 7,9 g.
Z soli kwasu dibenzoilowinowego (7,9 g) uwolniono zasadę z użyciem 130 ml 1M wodnego roztworu węglanu sodu i wyekstrahowano ją z użyciem 2 x 130 ml chloroformu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Surową zasadę (3,2 g) poddano rekrystalizacji z 41 ml octanu etylu. Wytrącony osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 2,55 g produktu tytułowego. Temperatura topnienia: 137-140°C.
[α]406 = -72°(c=1, DMF).
Czystość optyczna: 97,6% (HPLC).
PL 196 584 B1
IR (KBr, cm-1): 3185 (b), 2912, 2890 (b), 1603, 1570, 1460, 1335, 1128, 975, 857, 801, 694.
1H-NMR (250 MHz, rozpuszczalnik: CDCl3, wzorzec: CHCl3 δ /ppm/): 8,88 (1H, dd), 8,68 (1H, dd), 8,00 (1H, ddd), 7,36 m (1H, ddd): pirydyna; 5,8 (1H, s/br): NH; 4,24 (1H, dd), 3,45 (1H, dd): OCH2; 3,82 (1H, m): N-CH-N; 2,3-2,7 (6H, m); 3 x NCH2; 1,75-1,4 (6H, m): 3 x CH2 piperydyny.
13C-NMR (63 MHz, rozpuszczalnik: CDCl3, wzorzec: CDCl3 = 77,0 ppm, δ /ppm/): 167,0 (COOH); 150,9, 128,5, 133,4, 123,3, 146,7 (2-3-4-5-6 pirydyny); 150,9 (C=NO); 67,1 (NOCH2); 59,5 (CH2NH); 46,2 (NCH); 54,7, 26,0, 24,1 (piperydyna).
Określanie czystości optycznej HPLC, warunki chromatografii:
Kolumna: stal nierdzewna, 250x4,6 mm upakowana CHIRALCEL OC
Temperatura: 40°C
Faza ruchoma: mieszanina 500 ml etanolu i 500 ml n-heksanu
Natężenie przepływu: 0,5 ml/minutę
Detekcja: UV 220 nm
Przybliżony czas retencji:
Enancjomer (-): 14 minut
Enancjomer (+): 16 minut
P r z y k ł a d 2
Chlorowodorek (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny
390 mg (1,5 mmola) związku z przykładu 1 rozpuszczono w 4 ml octanu etylu. Dodano 0,4 ml 3,7M roztworu kwasu chlorowodorowego. Rozpuszczanie przyśpieszono przez dodanie 1,0 ml metanolu, a następnie roztwór odparowano do sucha. Pozostałość (540 mg) poddano krystalizacji z mieszaniny metanolu i eteru dietylowego w trakcie chłodzenia w lodówce. Otrzymano 280 mg (69,2%) produktu. Temperatura topnienia: 150-153°C.
IR (KBr, cm-1): 3177, 2930, 2622, 2531, 1608, 1533, 1463, 1185, 1117, 1026, 950, 799, 716.
P r z y k ł a d 3
Maleinian (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny
390 mg (1,5 mmola) związku z przykładu 1 rozpuszczono w 4 ml gorącego alkoholu izopropylowego. Dodano 0,174 g kwasu maleinowego i rozpuszczono go w trakcie ogrzewania, a następnie roztwór odparowano do sucha. Pozostałość (620 mg) poddano krystalizacji z 2,0 ml octanu etylu w trakcie chłodzenia, a nastę pnie odsą czono i przemyto octanem etylu. Otrzymano 520 mg (69,2%) produktu. Temperatura topnienia: 127-130°C.
IR (KBr, cm-1): 3257, 2941, 2673, 2561, 1690, 1362, 1197, 1100, 946, 866, 819, 721.
P r z y k ł a d 4
Tabletki (-)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyna 20,0 mg Skrobia kukurydziana 100,0 mg
Laktoza 95,0 mg
Talk 4,5 mg
Stearynian magnezu 0,5 mg
Substancję czynną drobno zmielono, zmieszano z zaróbkami, a mieszaninę zhomogenizowano i zgranulowano. Granulat sprasowano w tabletki.
P r z y k ł a d 5 Kapsułki
Siarczan (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny 20,0 mg Celuloza mikrokrystaliczna 99,0 mg
Krzemionka bezpostaciowa 1,0 mg
Substancję czynną zmieszano z dodatkami, po czym mieszaninę zhomogenizowano i umieszczono w żelatynowych kapsułkach.
P r z y k ł a d 6 Drażetki
Bromowodorek (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny 25,0 mg
Laktoza 82,5 mg
Skrobia ziemniaczana 33,0 mg
Poliwinylopirolidon 4,0 mg
Stearynian magnezu 0,5 mg
PL 196 584 B1
Substancję czynną i poliwinylopirolidon rozpuszczono w etanolu. Laktozę i skrobię ziemniaczaną zmieszano i mieszaninę równomiernie zwilżono granulującym roztworem substancji czynnej. Po przesianiu wilgotny granulat wysuszono w temperaturze 50°C i przesiano. Dodano stearynian magnezu i granulat sprasowano w drażetki. Rdzenie powleczono cukrem i wypolerowano woskiem pszczelim.
P r z y k ł a d 7
Czopki
Fumaran (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny 4,0 mg
Masło kakaowe 3,5 g
Stały tłuszcz 50 15,0 g
Masło kakaowe i stały tłuszcz ogrzewano do 40°C i substancję czynną zdyspergowano w roztopionej masie. Masę wylano do formy na czopki.
P r z y k ł a d 8
Roztwór
Chlorowodorek (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny 500 mg
Sorbit 10 g Sól sodowa sacharyny 0,05 g
Dwukrotnie destylowana woda do 100 ml
P r z y k ł a d 9
Fiolka z preparatem do iniekcji
Maleinian (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny 2 mg
Fizjologiczny roztwór solanki, wolny od czynników gorączkotwórczych, sterylny do 2,0 ml
Roztwór wprowadzono do fiolek, które zamknięto szczelnie.
P r z y k ł a d 10
Roztwór do wlewu
Roztwór do wlewu o objętości 500 ml wytworzono z następujących składników:
Metanosulfonian (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny 20 mg Fizjologiczny roztwór solanki, wolny od czynników gorączkotwórczych, sterylny do 500 ml
Claims (4)
1. (-)-5,6-Dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyna i jej addycyjne sole z kwasami.
2. Zastosowanie (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny i jej addycyjnych soli z kwasami do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki chorób naczyń i chorób związanych z nienormalnymi stanami naczyń.
3. Zastosowanie (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazyny i jej addycyjnych soli z kwasami do wytwarzania leku do leczenia i profilaktyki chorób naczyń i chorób związanych z nienormalnymi stanami naczyń u pacjentów z niewydolnością krążenia.
4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz nośniki i substancje pomocnicze zwykle stosowane w środkach farmaceutycznych, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera (-)-5,6-dihydro-5-[(1-piperydynylo)metylo]-3-(3-pirydylo)-4H-1,2,4-oksadiazynę lub jej addycyjną sól z kwasem.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802897A HU226617B1 (en) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
| PCT/HU1999/000095 WO2000035914A1 (en) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative and its use in the treatment of vascular diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL346767A1 PL346767A1 (en) | 2002-02-25 |
| PL196584B1 true PL196584B1 (pl) | 2008-01-31 |
Family
ID=10991166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL346767A PL196584B1 (pl) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optycznie czynna pochodna pirydylo-4H-1,2,4-oksadiazyny i jej zastosowanie w leczeniu chorób naczyń |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6384029B1 (pl) |
| EP (1) | EP1147105B1 (pl) |
| JP (2) | JP2002532498A (pl) |
| KR (1) | KR100661774B1 (pl) |
| AT (1) | ATE266027T1 (pl) |
| AU (1) | AU765336B2 (pl) |
| BG (1) | BG65179B1 (pl) |
| BR (1) | BR9913982A (pl) |
| CA (1) | CA2340734C (pl) |
| CZ (1) | CZ300764B6 (pl) |
| DE (1) | DE69917074T2 (pl) |
| DK (1) | DK1147105T3 (pl) |
| EE (1) | EE04551B1 (pl) |
| ES (1) | ES2219091T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20010133B1 (pl) |
| HU (1) | HU226617B1 (pl) |
| IL (1) | IL141515A (pl) |
| NO (1) | NO317649B1 (pl) |
| PL (1) | PL196584B1 (pl) |
| PT (1) | PT1147105E (pl) |
| RS (1) | RS50129B (pl) |
| RU (1) | RU2222538C2 (pl) |
| SI (1) | SI1147105T1 (pl) |
| SK (1) | SK285582B6 (pl) |
| UA (1) | UA70340C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000035914A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200101182B (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ533795A (en) | 2002-01-11 | 2006-03-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| KR100678577B1 (ko) * | 2006-09-11 | 2007-02-06 | 조만규 | 가정용 분전함 |
| CA2728363C (en) | 2008-06-26 | 2019-02-19 | Orphazyme Aps | Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity |
| CN102215842A (zh) | 2008-11-18 | 2011-10-12 | 参天制药株式会社 | 含有吡啶-3-甲醛o-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物作为有效成分的脉络膜视网膜变性疾病的治疗剂 |
| AU2011335545A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-06-13 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of Hsp70 |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| PT3193840T (pt) | 2014-09-15 | 2021-08-10 | Orphazyme Aps | Formulação de arimoclomol |
| EP3442530A1 (en) | 2016-04-13 | 2019-02-20 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| KR102254140B1 (ko) | 2016-04-29 | 2021-05-24 | 오르파짐 에이/에스 | 글루코세레브로시다제 연관 장애를 치료하기 위한 아리모클로몰 |
| AU2018274176A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-01-16 | Zevra Denmark A/S | Heat shock protein inducers and frontotemporal disorders |
| JP2021525864A (ja) | 2018-05-28 | 2021-09-27 | オーファザイム エー／エス | 疾患のバイオマーカーとしてのＰＢＭＣサンプル中のＨｓｐ７０タンパク質レベル |
| EP4247792A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| AU7324196A (en) * | 1995-11-03 | 1997-05-22 | Global Trading Uk Limited | Apparatus for dispensing and filling bags at a checkout counter of a supermarket |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells |
-
1998
- 1998-12-14 HU HU9802897A patent/HU226617B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-12 UA UA2001063850A patent/UA70340C2/uk unknown
- 1999-12-07 EP EP99961225A patent/EP1147105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 RU RU2001118854/04A patent/RU2222538C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 KR KR1020017002870A patent/KR100661774B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 DE DE69917074T patent/DE69917074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 CZ CZ20011550A patent/CZ300764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 RS YUP-250/01A patent/RS50129B/sr unknown
- 1999-12-07 SI SI9930566T patent/SI1147105T1/xx unknown
- 1999-12-07 JP JP2000588174A patent/JP2002532498A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-07 WO PCT/HU1999/000095 patent/WO2000035914A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-07 AU AU17906/00A patent/AU765336B2/en not_active Expired
- 1999-12-07 CA CA002340734A patent/CA2340734C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 PL PL346767A patent/PL196584B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 IL IL14151599A patent/IL141515A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 DK DK99961225T patent/DK1147105T3/da active
- 1999-12-07 ES ES99961225T patent/ES2219091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 AT AT99961225T patent/ATE266027T1/de active
- 1999-12-07 PT PT99961225T patent/PT1147105E/pt unknown
- 1999-12-07 SK SK234-2001A patent/SK285582B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 BR BR9913982-0A patent/BR9913982A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-07 US US09/762,949 patent/US6384029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 EE EEP200100188A patent/EE04551B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-12 ZA ZA200101182A patent/ZA200101182B/en unknown
- 2001-02-23 HR HR20010133A patent/HRP20010133B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 BG BG105342A patent/BG65179B1/bg unknown
- 2001-05-10 NO NO20012310A patent/NO317649B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-08 JP JP2011128516A patent/JP5620340B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5620340B2 (ja) | 光学活性ピリジル−４ｈ−１，２，４−オキサジアジン誘導体およびその血管疾患の治療における使用 | |
| JP4316794B2 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| JP2011201916A5 (pl) | ||
| RU2673077C2 (ru) | Твёрдые формы ингибитора киназы рецептора эпидермального фактора роста | |
| JP5231229B2 (ja) | 置換された４−フェニルテトラヒドロイソキノリン、それらの製造方法、薬剤としてのそれらの使用、及びそれらを含む薬剤 | |
| DK161325B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazooe4,5-caa-pyridinderivater | |
| PL197692B1 (pl) | Chlorek 1-tlenku N-[2-hydroksy-3-(1-piperydynylo)propoksy]pirydyno-3-karboksyimidoilu, jego zastosowanie i środek farmaceutyczny | |
| US7361655B2 (en) | Pharmaceutically effective compounds | |
| PT87005B (pt) | Processo para a preparacao de agentes anti-arritmicos de n-fenetilaminoalquil-benzamidas | |
| WO2016206576A1 (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| RU2333202C2 (ru) | 2-(бутил-1-сульфониламино)-n-[1(r)-(6-метоксипиридин-3-ил)-пропил]бензамид, его применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие его фармацевтические композиции | |
| US10457665B2 (en) | 1,4-di-(4-methylthiophenyl)-3-phtaloylazetidine-2-one and the derivatives thereof | |
| ES2229020T3 (es) | Compuestos de 3-fenil-3,7-diazabiciclo(3,3,1)nonano, asi como procedimiento para su preparacion y medicamentos que contienen estos compuestos. | |
| KR0148755B1 (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염 | |
| US4224335A (en) | Tetrahydrocarbazoles and their use | |
| JPH01143855A (ja) | 低級アルキルスルフアモイルアミン類、その塩およびその用途 | |
| JPH0420916B2 (pl) | ||
| JPH0751505B2 (ja) | 循環器用剤 | |
| JP2001114699A (ja) | キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤 | |
| JPH01175973A (ja) | 新規ピリミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗不整脈剤 | |
| JPH11130677A (ja) | 細胞内カルシウム誘導性カルシウム放出チャンネル活性調節剤 | |
| CN101619066A (zh) | 一类异喹啉化合物或其盐及药物组合物、制备方法和应用 | |
| PL183009B1 (pl) | Nowa pochodna 3-amino-5-morfolinometylooksazolidyn-2-onu oraz zawierające ją środki farmaceutyczne | |
| CS228943B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných derivátů 1,4-dihydropyridinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20111207 |