CN102215842A - 含有吡啶-3-甲醛o-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物作为有效成分的脉络膜视网膜变性疾病的治疗剂 - Google Patents

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CN102215842A CN2009801459746A CN200980145974A CN102215842A CN 102215842 A CN102215842 A CN 102215842A CN 2009801459746 A CN2009801459746 A CN 2009801459746A CN 200980145974 A CN200980145974 A CN 200980145974A CN 102215842 A CN102215842 A CN 102215842A
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Abstract

本发明提供一种脉络膜视网膜变性疾病的新型预防或治疗剂。通式(1)表示的化合物或其盐对小鼠光损伤模型中的光感受器细胞凋亡及/或视细胞凋亡具有抑制效果。因此，作为老年黄斑变性、视网膜色素变性症等脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗剂有用。式中，A表示下述通式(p1)、(p2)或(p3)；R1表示氢原子、低级烷基、芳烷基或羟基或其酯；R2表示氢原子或低级烷基；R3表示卤原子、氢原子、低级烷基或羟基或其酯；R4表示卤原子、氢原子、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或低级环烷基氨基；R3和R4可以通过氮原子连接在一起，形成不饱和的[1，2，4]噁二嗪环；R5表示氢原子、低级烷基或低级环烷基；m表示0或1；n表示0或1。

Description

含有吡啶-3-甲醛O-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物作为有效成分的脉络膜视网膜变性疾病的治疗剂
技术领域
本发明涉及一种脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗剂，所述预防或治疗剂含有吡啶-3-甲醛O-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物或其盐中的至少一种作为有效成分。该衍生物对小鼠光损伤模型中的光感受器细胞凋亡及/或视细胞凋亡具有抑制效果，作为老年黄斑变性、视网膜色素变性症等脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗剂有用。
背景技术
后眼部组织中的脉络膜视网膜变性疾病大多较难治疗，且不少脉络膜视网膜变性疾病显示出导致失明的严重症状。作为脉络膜视网膜变性疾病的代表，可以举出老年黄斑变性、视网膜色素变性症等，特别是老年黄斑变性在日本、美国、欧洲等发达国家成为从壮年到老年阶段的失明的主要原因之一。
所述老年黄斑变性是因老龄引起的黄斑部疾病，在成为老龄化社会的现在，其患者数正不断增加。老年黄斑变性大致分为不伴随由脉络膜产生的新生血管的萎缩型(干性型)和伴随着由脉络膜产生的新生血管的渗出型(湿式型)，对于前者萎缩型到目前为止还没有有效的治疗方法，另外，对于后者渗出型虽然进行了激光光凝术、新生血管膜取出术、中心窝转位术等，但上述治疗是有限的，期望开发出有效的药物。
另一方面，专利文献1中公开了作为通式(1)表示的化合物的N-(2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯和N-((2R)-2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯(Arimoclomol)，记载了其作为具有胰岛素抵抗性削减作用的糖尿病及糖尿病并发症的治疗剂的用途。专利文献2中公开了作为通式(1)表示的化合物的N-(2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-3-亚氨酸酰氯(Bimoclomol)，记载了其对糖尿病性血管异常的治疗用途。专利文献3中公开了作为通式(1)表示的化合物的(-)-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(吡啶-3-基)-5，6-二氢-2H-1，2，4-噁二嗪(Iroxanadine)，记载了其作为血管疾病或与血管异常有关的疾病的治疗剂的用途。专利文献4中公开了作为通式(1)表示的化合物的N-(2-羟基-3-哌啶-1-基-丙氧基)-3-吡啶甲脒衍生物，记载了它的糖尿病性血管障碍的治疗用途。另外，专利文献5中记载了作为通式(1)表示的化合物的N-(2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯和N-((2R)-2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯(Arimoclomol)的神经变性疾病的治疗用途(肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症等)。
但是，关于通式(1)表示的吡啶-3-甲醛O-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物对脉络膜视网膜变性疾病、例如老年黄斑变性、视网膜色素变性症等的预防或治疗效果还完全未知。
专利文献1：国际公开00/50403号说明书
专利文献2：国际公开90/04584号说明书
专利文献3：国际公开00/35914号说明书
专利文献4：美国专利第4187220号说明书
专利文献5：国际公开2005/041965号说明书
发明内容
因此，探索吡啶-3-甲醛O-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物或其盐的新药物用途是非常有趣的课题。
本发明人等进行了深入研究来探索吡啶-3-甲醛O-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物或其盐的新药物用途。结果发现该衍生物或其盐对小鼠光损伤模型中的光感受器细胞凋亡及/或视细胞凋亡具有抑制效果，从而完成了本发明。
即，本发明为含有下述通式(1)表示的化合物或其盐(以下，也称作“本化合物”)中的至少一种作为有效成分的脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗剂，特别是老年黄斑变性、视网膜色素变性症等的预防或治疗剂。
Figure BPA00001372595600031
[式中，A表示下述通式(p1)、(P2)或(P3)；
Figure BPA00001372595600032
R1表示氢原子、低级烷基、芳烷基或羟基或其酯；
R2表示氢原子或低级烷基；
R3表示卤原子、氢原子、低级烷基或羟基或其酯；
R4表示卤原子、氢原子、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或低级环烷基氨基；或
R3和R4可以通过氮原子连接在一起，形成不饱和的[1，2，4]噁二嗪环；
R5表示氢原子、低级烷基或低级环烷基；
m表示0或1；
n表示0或1。以下，相同。]
以下对本说明书中使用的用语(原子、基团等)的定义进行详细说明。
所谓“卤原子”，是指氟、氯、溴或碘原子。
所谓“低级烷基”，是指碳原子数为1～8个、优选为1～6个、特别优选为1～4个的直链或支链烷基。作为具体例，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基等。
所谓“低级环烷基”，是指碳原子数为3～8个、优选为3～6个的环烷基。作为具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
所谓“芳基”，是指从碳原子数为6～14个的单环式芳香族烃或2环式或3环式的缩合多环式芳香族烃中除去1个氢原子所得的残基。作为具体例，可以举出苯基、萘基、蒽基、菲基等。
所谓“低级烷氧基”，是指羟基的氢原子被低级烷基取代所得的基团。作为具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正庚氧基、正辛氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基等。
所谓“芳烷基”，是指低级烷基的1或多个氢原子被可以具有取代基的芳基(此处，所谓取代基是指1个或多个卤原子)取代所得的基团。作为具体例，可以举出苄基、苯乙基、萘甲基等。
所谓“低级烷基氨基”，是指氨基的一个或两个氢原子被低级烷基取代所得的基团。作为具体例，可以举出甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙基(甲基)氨基等。
所谓“低级环烷基氨基”，是指氨基的一个或两个氢原子被低级环烷基取代所得的基团，作为具体例，可以举出环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、环辛基氨基、二环丙基氨基、环丙基(甲基)氨基等。
所谓“羟基的酯”，是指以下通式(2)表示的基团。
Figure BPA00001372595600041
[式中，R表示碳原子数1～15个的烷基、可以具有取代基的芳基(此处，所谓取代基是指选自卤原子、低级烷氧基或三氟甲基中的1个或多个基团。)、噻吩基、呋喃基或吡啶基。]
另外，具体而言，表示甲基羰基氧基、十七烷基羰基氧基、2-氯苯基羰基氧基、4-甲氧基苯基羰基氧基、3-三氟甲基羰基氧基、噻吩基羰基氧基、呋喃基羰基氧基、吡啶基羰基氧基等。
所谓“不饱和的[1，2，4]噁二嗪”，是指以下式(3)、(4)、(5)、(6)、(7)或(8)表示的基团。
Figure BPA00001372595600051
本化合物存在几何异构体及/或光学异构体时，所述异构体也包含在本化合物的范围内。
本化合物存在质子互变异构性时，所述互变异构体(酮体、烯醇体)也包含在本化合物的范围内。
例如，通式(1)中，R4为羟基时，假定存在下述的质子互变异构体，这些互变异构体也包含在本化合物的范围内。
Figure BPA00001372595600052
另外，R4为氨基、低级烷基氨基或低级环烷基氨基，并且，所述氨基具有1个以上氢原子时，假定存在如下所示的互变异构体，这些互变异构体也包含在本化合物的范围内。
Figure BPA00001372595600053
本化合物的通式(1)中的“N→O”的表述也可以表示为“N+-O”。
本化合物存在水合物及/或溶剂合物时，所述水合物及/或溶剂合物也包含在本化合物的范围内。
本化合物存在多晶型及多晶型组(多晶型体系)时，所述多晶型体及多晶型组(多晶型体系)也包含在本化合物的范围内。此处，所谓多晶型组(多晶型体系)，是指通过上述结晶的制造、结晶、保存等条件及状态(需要说明的是，该状态中也包含制剂化的状态)，晶型发生各种变化时的各阶段中的晶型及其整个过程。
(a)作为本化合物的例子，可以举出下述通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为以下所示的基团的化合物或其盐。
Figure BPA00001372595600061
(a1)A表示下述通式(p1)、(p2)或(p3)；及/或
(a2)R1表示氢原子、低级烷基、芳烷基或羟基或其酯；及/或
(a3)R2表示氢原子或低级烷基；及/或
(a4)R3表示卤原子、氢原子、低级烷基或羟基或其酯；及/或
(a5)R4表示卤原子、氢原子、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或低级环烷基氨基；或
(a6)R3和R4可以通过氮原子连接在一起，形成不饱和的[1，2，4]噁二嗪环；及/或
(a7)R5表示氢原子、低级烷基或低级环烷基；及/或
(a8)m表示0或1；及/或
(a9)n表示0或1。
即，作为本化合物的例子，包括下述化合物或其盐，即，通式(1)表示的化合物或其盐中，由选自上述(a1)、(a2)、(a3)、(a4)、(a5)、[或(a6)]、(a7)、(a8)及(a9)中的各组合构成的化合物或其盐。
(b)作为本化合物中的优选例，可以举出通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为以下所示的基团的化合物或其盐。
(b1)A表示下述通式(p1)；及/或
Figure BPA00001372595600071
(b2)R1表示氢原子；及/或
(b3)R2表示氢原子；及/或
(b4)R3表示羟基或其酯；及/或
(b5)R4表示卤原子；或
(b6)R3和R4可以通过氮原子连接在一起，形成不饱和的[1，2，4]噁二嗪环；及/或
(b7)m表示0；及/或
(b8)n表示0或1。
即，作为本化合物中的优选例，包括下述化合物或其盐，即，本通式(1)表示的化合物中，由选自上述(b1)、(b2)、(b3)、(b4)、(b5)、[或(b6)]、(b7)及(b8)中的1个或2个以上的各组合构成的化合物或其盐。
需要说明的是，满足上述(b)条件和上述(a)条件的组合的化合物或其盐也在本化合物的范围内。
(c)作为本化合物中的更优选例，可以举出通式(1)表示的化合物或其盐中各基团为以下表示的基团的化合物或其盐。
(c1)A表示下述通式(p1)；及/或
Figure BPA00001372595600081
(c2)R1表示氢原子；及/或
(c3)R2表示氢原子；及/或
(c4)R3表示羟基；及/或
(c5)R4表示氯原子；或
(c6)R3和R4可以通过氮原子连接在一起，形成5，6-二氢-4H-[1，2，4]噁二嗪环；及/或
(c7)m表示0；及/或
(c8)n表示0或1。
即，作为本化合物中的更优选例，包括下述化合物或其盐，即，通式(1)表示的化合物中，由选自上述(c1)、(c2)、(c3)、(c4)、(c5)、[或(c6)]、(c7)及(c8)中的1个或2个以上的各组合构成的化合物或其盐。
需要说明的是，满足上述(c)条件和上述(a)及/或(b)条件的组合的化合物或其盐也在本化合物的范围内。
(d)作为本化合物中的优选具体例，可以举出以下的化合物或其盐。
·N-(2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯(以下，也称作“化合物A”)、
·N-((2R)-2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯(以下，也称作“化合物B”)、
·N-(2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-3-亚氨酸酰氯(以下，也称作“化合物C”)、或
·(-)-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(吡啶-3-基)-5，6-二氢-2H-1，2，4-噁二嗪(以下，也称作“化合物D”)。
另外，本化合物的通式(1)中，A为(p1)：
时，表示以下的通式。
另外，本化合物的通式(1)中，A为(p2)：
Figure BPA00001372595600094
时，表示以下的通式。
另外，本化合物的通式(1)中，A为(p3)：
时，表示以下的通式。
Figure BPA00001372595600103
本化合物可以按照有机合成化学领域中通常的方法制造。例如，可以按照国际公开00/50403号说明书、国际公开90/04584号说明书、国际公开00/35914号说明书、美国4187220号专利公报等中记载的方法制造。
本化合物中的“盐”只要是药物中允许的盐即可，没有特殊限制，可以举出与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等无机酸形成的盐，与乙酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡糖酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、乳酸、马尿酸、1，2-乙二磺酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、油酸、亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)、多聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸二甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等有机酸形成的盐等，特别优选与马来酸形成的盐。
作为本发明中的脉络膜视网膜变性疾病，可以举出老年黄斑变性(初期老年黄斑变性中的玻璃膜疣(drusen)形成、萎缩型老年黄斑变性、渗出型老年黄斑变性)、视网膜色素变性症、视网膜动脉阻塞症、视网膜静脉阻塞症、葡萄膜炎、Leber氏病、早产儿视网膜病变、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、多灶性脉络膜炎、新生血管性黄斑病变、视网膜动脉瘤及伴随着所述疾病的视神经障碍等，优选举出老年黄斑变性或视网膜色素变性症，本化合物作为初期老年黄斑变性中的玻璃膜疣形成或萎缩型老年黄斑变性的预防或治疗剂特别有用。
另外，本化合物可以根据需要加入药物中允许的添加剂、采用常用的技术以单独制剂或配合制剂的方式进行制剂化。
本化合物用于上述的眼部疾病的预防或治疗时，可以经口或非经口地给与患者，作为给药形式，可以举出经口给药、对眼部的局部给药(滴眼给药、结膜囊内给药、玻璃体内给药、结膜下给药、眼球囊下给药等)、静脉内给药、经皮给药等，根据需要同时使用制药学上可允许的添加剂制剂化为适于给药的剂型。作为适于经口给药的剂型，例如可以举出片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂等，作为适于非经口给药的剂型，例如可以举出注射剂、滴眼剂、眼软膏、贴剂、凝胶剂、插入剂等。上述剂型可以使用本领域常用的通常的技术制备。另外，除上述制剂之外，也可以将本化合物制剂化为眼内植入剂或微球等被DDS(药物传递系统)化的制剂。
例如，片剂可以通过适当选择并使用下述辅料制备：乳糖、葡萄糖、D-甘露糖醇、无水磷酸氢钙、淀粉、蔗糖等赋形剂；羧甲基纤维素、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、部分α化淀粉、低取代羟丙基纤维素等崩解剂；羟丙基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、淀粉、部分α化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等粘合剂；硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、水合二氧化硅、氢化油等润滑剂；精制白糖、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、吡咯烷酮等包衣剂；柠檬酸、天冬甜素、抗坏血酸、薄荷醇等矫味剂等。
注射剂可以根据需要选择并使用下述辅料进行制备：氯化钠等等渗剂；磷酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯等表面活性剂；甲基纤维素等增稠剂等。
滴眼剂可以根据需要选择并使用下述辅料制备：氯化钠、浓甘油等等渗剂；磷酸钠、乙酸钠等缓冲剂；聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、硬脂酸-40-聚烃氧基酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等表面活性剂；柠檬酸钠、依地酸钠等稳定剂；苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等防腐剂等，pH只要在眼科制剂所允许的范围内即可，但通常优选在4～8范围内。另外，眼软膏可以使用白色凡士林、液体石蜡等常用的基质制备。
插入剂例如可以如下制备，即，将生物降解性聚合物与本化合物一起粉碎并混合，将该粉末压缩成型而制备，所述生物降解性聚合物例如为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧基乙烯基聚合物、聚丙烯酸等，根据需要，可以使用赋形剂、粘合剂、稳定剂、pH调节剂。
眼内植入剂可以使用生物降解性聚合物制备，所述生物降解性聚合物例如为聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸·乙醇酸共聚物、羟丙基纤维素等。
本化合物的给药量可以根据剂型、需要给药的患者的症状轻重、年龄、体重、医师的判断等适当变化，经口给药时，通常而言，对成人每1日给与0.01～5000mg，优选0.1～2500mg、更优选0.5～1000mg，可以分1次或数次给与，为注射剂时，通常而言，对成人可以分1次或数次给与0.0001～2000mg。另外，为滴眼剂或插入剂时，可以1天1次或数次给与有效成分浓度为0.000001～10％(w/v)、优选0.00001～1％(w/v)、较优选0.0001～0.1％(w/v)的滴眼剂或插入剂。进而，为贴剂时，可以对成人粘贴含有0.0001～2000mg的贴剂，为眼内植入剂时，可以在成人眼内植入含有0.0001～2000mg的眼内植入剂。
正如在下述药理试验项中所详细说明的那样，本化合物抑制了小鼠光损伤模型中的光感受器细胞凋亡及/或视细胞凋亡。即，本化合物作为脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗剂有用，所述脉络膜视网膜变性疾病例如为老年黄斑变性(初期老年黄斑变性中的玻璃膜疣形成、萎缩型老年黄斑变性、渗出型老年黄斑变性)、视网膜色素变性症、视网膜动脉阻塞症、视网膜静脉阻塞症、葡萄膜炎、Leber氏病、早产儿视网膜病变、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、多灶性脉络膜炎、新生血管性黄斑病变、视网膜动脉瘤及伴随着所述疾病的视神经障碍等，优选为老年黄斑变性或视网膜色素变性症，特别优选为初期老年黄斑变性中的玻璃膜疣形成或萎缩型老年黄斑变性。
具体实施方式
以下给出药理试验及制剂例，但这些例子用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
[药理试验]
使用了小鼠光损伤模型的试验
使用小鼠光损伤模型评价化合物A的马来酸盐(以下也称作“化合物A’”)的药理效果。需要说明的是，小鼠光损伤模型是通过光照诱发视网膜光感受器细胞及/或视细胞的细胞凋亡的模型动物，主要作为脉络膜视网膜变性疾病、例如老年黄斑变性、视网膜色素变性症等的模型动物被广泛使用(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，2005；46；979-987)。
(小鼠光损伤模型的制备方法及评价方法)
将8周龄的BALB/c雄性小鼠在暗室中进行20小时的暗适应后，利用白色荧光灯在5000lux下光照2小时，诱发光损伤。之后，在暗室中进行20小时的暗适应，测定视网膜电图(ERG)。由所得的波形算出a波及b波的振幅(μV)。需要说明的是，正常对照组不进行光照，在暗室中进行20小时的暗适应后测定ERG。根据[式3]分别算出a波及b波的振幅减弱抑制率(％)。需要说明的是，各组的例数为4只(8只眼)。
[式3]
振幅减弱抑制率(％)＝(Vx-Vo)/(Vn-Vo)×100
Vo：基质给与组的振幅(μV)
Vn：正常对照组的振幅(μV)
Vx：药物给与组的振幅(μV)
(给药方法)
1)光照前单次给药时
化合物A’给与组：
在即将光照之前，以10mg/kg的用量经口给与1次化合物A’溶液，所述化合物A’溶液是将化合物A’悬浊在1％(W/V)甲基纤维素水溶液中得到的。
正常对照组及基质给与组：
在光照1小时前经口给与1次1％(W/V)甲基纤维素水溶液。
(结果)
使用化合物A’时的试验结果示于以下表1。从表1可知，化合物A’对由光照引起的ERG的a波及b波的减弱显示出明显的抑制作用。
[表1]
Figure BPA00001372595600141
(讨论)
由以上结果可知，以化合物A’为代表的本化合物抑制光感受器细胞凋亡及/或视细胞凋亡。因此，表明本化合物对脉络膜视网膜变性疾病具有预防或改善效果。
[制剂例]
以下给出制剂例更具体地说明本发明的药物，但本发明并不受这些制剂例的限定。
处方例  片剂
Figure BPA00001372595600142
Figure BPA00001372595600151
在混合机中混合化合物A’、乳糖，在该混合物中加入羧甲基纤维素钙及羟丙基纤维素进行制粒，干燥所得的颗粒后进行整粒，在该整粒颗粒中加入硬脂酸镁并进行混合，用压片机进行压片。另外，通过改变化合物C的添加量，能够制备100mg片剂中活性成分的含量为0.1mg、10mg或50mg的片剂。
处方例2眼软膏
100g中
化合物A’         0.3g
液体石蜡          10.0g
白色凡士林        适量
在均匀熔融的白色凡士林及液体石蜡中加入化合物A’，将它们充分地混合后缓慢冷却，由此制备眼软膏。通过改变化合物B的添加量，能够制备浓度为0.05％(w/w)、0.1％(w/w)、0.5％(w/w)或1％(w/w)的眼软膏。
处方例3注射剂
10ml中
化合物A’           10mg
氯化钠              90mg
聚山梨酸酯80        适量
灭菌精制水          适量
将化合物A’及氯化钠加入到灭菌精制水中制备注射剂。通过改变化合物A的添加量，能够制备10ml注射剂中活性成分的含量为0.1mg、10mg或50mg的注射剂。
处方例4滴眼剂
Figure BPA00001372595600161
在灭菌精制水中加入化合物A’及除其之外的上述成分，将它们充分混合制备滴眼液。通过改变化合物A的添加量，能够制备浓度为0.05％(w/v)、0.1％(w/v)、0.5％(w/v)或1％(w/v)的滴眼剂。
产业上的可利用性
作为本发明的有效成分的化合物A’抑制了光感受器细胞凋亡及/或视细胞凋亡。因此，本发明的有效成分作为脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗剂、特别是老年黄斑变性、视网膜色素变性症等的预防或治疗剂有用。

Claims (12)

1.一种脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗剂，含有下述通式(1)表示的化合物或其盐中的至少一种作为有效成分：
Figure FPA00001372595500011
式中，A表示下述通式(p1)、(P2)或(P3)；
Figure FPA00001372595500012
R1表示氢原子、低级烷基、芳烷基或羟基或其酯；
R2表示氢原子或低级烷基；
R3表示卤原子、氢原子、低级烷基或羟基或其酯；
R4表示卤原子、氢原子、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或低级环烷基氨基；或
R3和R4可以通过氮原子连接在一起，形成不饱和的[1，2，4]噁二嗪环；
R5表示氢原子、低级烷基或低级环烷基；
m表示0或1；
n表示0或1。
2.如权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，通式(1)中，
A表示下述通式(p1)；
Figure FPA00001372595500013
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R3表示羟基或其酯；
R4表示卤原子；或
R3和R4可以通过氮原子连接在一起，形成不饱和的[1，2，4]噁二嗪环；
m表示0；
n表示0或1。
3.如权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，通式(1)中，
A表示下述通式(p1)；
Figure FPA00001372595500021
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R3表示羟基；
R4表示氯原子；或
R3和R4可以通过氮原子连接在一起，形成5，6-二氢-4H-[1，2，4]噁二嗪环；
m表示0；
n表示0或1。
4.如权利要求1所述的预防或治疗剂，其中，通式(1)表示的化合物为：
·N-(2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯、
·N-((2R)-2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯、
·N-(2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-3-亚氨酸酰氯、或
·(-)-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(吡啶-3-基)-5，6-二氢-2H-1，2，4-噁二嗪。
5.如权利要求1～4中任一项所述的预防或治疗剂，其中，所述脉络膜视网膜变性疾病为老年黄斑变性、视网膜色素变性症、视网膜动脉阻塞症、视网膜静脉阻塞症、葡萄膜炎、Leber氏病、早产儿视网膜病变、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、多灶性脉络膜炎、新生血管性黄斑病变、视网膜动脉瘤及伴随着所述疾病的视神经障碍。
6.如权利要求1～4中任一项所述的预防或治疗剂，其中，脉络膜视网膜变性疾病为老年黄斑变性或视网膜色素变性症。
7.一种脉络膜视网膜变性疾病的预防或治疗方法，包括向患者给与药理上有效量的下述通式(1)表示的化合物或其盐中的至少一种，
Figure FPA00001372595500031
式中，A表示下述通式(p1)、(P2)或(P3)，
Figure FPA00001372595500032
R1表示氢原子、低级烷基、芳烷基或羟基或其酯；
R2表示氢原子或低级烷基；
R3表示卤原子、氢原子、低级烷基或羟基或其酯；
R4表示卤原子、氢原子、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基或低级环烷基氨基；或
R3和R4可以通过氮原子连接在一起，形成不饱和的[1，2，4]噁二嗪环；
R5表示氢原子、低级烷基或低级环烷基；
m表示0或1；
n表示0或1。
8.如权利要求7所述的预防或治疗方法，其中，通式(1)中，
A表示下述通式(p1)；
Figure FPA00001372595500041
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R3表示羟基或其酯；
R4表示卤原子；或
R3和R4可以通过氮原子连接在一起，形成不饱和的[1，2，4]噁二嗪环；
m表示0；
n表示0或1。
9.如权利要求7所述的预防或治疗方法，其中，通式(1)中，
A表示下述通式(p1)；
Figure FPA00001372595500042
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R3表示羟基；
R4表示氯原子；或
R3和R4可以通过氮原子连接在一起，形成5，6-二氢-4H-[1，2，4]噁二嗪环；
m表示0；
n表示0或1。
10.如权利要求7所述的预防或治疗方法，其中，通式(1)表示的化合物为：
·N-(2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯、
·N-((2R)-2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-1-氧基-3-亚氨酸酰氯、
·N-(2-羟基-3-(1-哌啶基)丙氧基)-吡啶-3-亚氨酸酰氯、或
·(-)-5-(哌啶-1-基甲基)-3-(吡啶-3-基)-5，6-二氢-2H-1，2，4-噁二嗪。
11.如权利要求7～10中任一项所述的预防或治疗方法，其中，所述脉络膜视网膜变性疾病为老年黄斑变性、视网膜色素变性症、视网膜动脉阻塞症、视网膜静脉阻塞症、葡萄膜炎、Leber氏病、早产儿视网膜病变、视网膜脱离、视网膜色素上皮脱离、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、中心性渗出性脉络膜视网膜病变、息肉状脉络膜血管病变、多灶性脉络膜炎、新生血管性黄斑病变、视网膜动脉瘤及伴随着所述疾病的视神经障碍。
12.如权利要求7～10中任一项所述的预防或治疗方法，其中，所述脉络膜视网膜变性疾病为老年黄斑变性或视网膜色素变性症。
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