JP2010100615A - ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤 - Google Patents
ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】ポリアルキレングリコールの新たな医薬用途を探索すること
【解決手段】ポリエチレングリコール(PEG)は、マウス及びラット光障害モデルにおいて、光受容体細胞死を抑制した。すなわち、PEG等のポリアルキレングリコールは網膜障害を抑制する。したがって、ポリアルキレングリコールは、網膜疾患(眼科手術に起因する網膜障害を含む)の予防又は治療剤として有用である。
【選択図】なし
【解決手段】ポリエチレングリコール(PEG)は、マウス及びラット光障害モデルにおいて、光受容体細胞死を抑制した。すなわち、PEG等のポリアルキレングリコールは網膜障害を抑制する。したがって、ポリアルキレングリコールは、網膜疾患(眼科手術に起因する網膜障害を含む)の予防又は治療剤として有用である。
【選択図】なし
Description
本発明は、ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤に関する。
網膜疾患(retinal disease)は、眼科領域における最も重要な疾患群の一つであり、難治性疾患が多く、失明の原因となり得る重篤な症状を示すものも多い。代表的な疾患としては加齢黄斑変性(age−related macular degeneration;AMD)、糖尿病網膜症(diabetic retinopathy)、糖尿病黄斑浮腫(diabetic macular edema)、網膜色素変性症(retinitis pigmentosa)、増殖性硝子体網膜症(proliferative vitreoretinopathy)などが挙げられる。これらは視力の低下又は失明の原因となり得る疾患であり、このような網膜疾患に対して効果的な薬物の開発が望まれている。特に、加齢黄斑変性及び糖尿病網膜症は、欧米諸国や日本等の先進国での壮年から老年期における失明の主要原因疾患となっており、眼科臨床及び社会的にも非常に重要な疾患とされている。
加齢黄斑変性は黄斑部の加齢に伴う変化によっておこる疾患であり、滲出型加齢黄斑変性(exudative AMD)、萎縮型加齢黄斑変性(atrophic AMD)及びこれらの前駆病変である初期加齢黄斑症(early age−related maculopathy)に大別される。ここで、滲出型加齢黄斑変性は高齢者の黄斑に脈絡膜から新生血管が発生し、網膜色素上皮下又は網膜下に出血や滲出性病変を生じ、ついには網膜が障害される疾患である。一方、萎縮型加齢黄斑変性は加齢に伴う黄斑部の萎縮および変性により網膜が障害される疾患である。
また、糖尿病網膜症は、糖尿病による高血糖状態が持続するために、網膜血管に異常をきたし、網膜障害をはじめとする多彩な病変を形成する疾患である。糖尿病網膜症による高度の視力障害には、黄斑部近傍の毛細血管瘤又は毛細血管自体の血管透過性亢進により生じる黄斑浮腫や黄斑虚血等の黄斑症に起因するもの、網膜における血管新生を元とする硝子体出血、索引性網膜剥離などに起因するものがある。
萎縮型加齢黄斑変性のように、血管新生及び透過性亢進を伴わない直接的な網膜の萎縮及び/又は変性により網膜が障害される疾患としては、前述した初期加齢黄斑症及び網膜色素変性症の他、レーベル病(Leber’s disease)、シュタルガルト病(Stargardt’s disease)、脈絡膜硬化症(choroidal sclerosis)、全脈絡膜萎縮症(choroideremia)、卵黄状黄斑ジストロフィ(vitelliform macular dystrophy)、小口病(Oguchi’s disease)、眼底白点症(fundus albipunctatus)、白点状網膜炎(retinitis punctata albescens)などが知られている。また、網膜剥離(retinal detachment)の病因の一つは網膜萎縮であり、網膜剥離は前述の増殖性硝子体網膜症の引き金となり、ついには網膜の障害を引き起こす。
また、滲出型加齢黄斑変性及び糖尿病網膜症のように、血管新生及び血管の透過性亢進により網膜が障害される疾患としては、前述した糖尿病黄斑浮腫の他、網膜静脈閉塞症(retinal vein occlusion)、未熟児網膜症(retinopathy of prematurity)、網膜色素上皮剥離(retinal pigment epithelium detachment)、中心性漿液性脈絡網膜症(central serous chorioretinopathy)、中心性滲出性脈絡膜網膜症(central exudative chorioretinopathy)、ポリープ状脈絡膜血管症(polypoidal choroidal vasculopathy)、多発性脈絡膜炎(multifocal choroiditis)、新生血管黄斑症(neovascular maculopathy)、網膜動脈瘤(retinal macroaneurysm)、網膜色素線条症(angioid streaks)などが知られている。なお、網膜動脈閉塞症(retinal artery occlusion)においては、動脈閉塞による虚血によって網膜が障害されることが知られている。
さらに、眼科手術において、眼内レンズ、手術器具、灌流ガスなどによる機械的侵襲または術後炎症によって網膜が障害されることもある(非特許文献1〜3)。また、手術顕微鏡又は光凝固装置の使用により、網膜光障害が起こり得ることも報告されている(非特許文献4及び5)。
一方、ポリアルキレングリコールは、医薬分野において、種々の用途に幅広く使用されており、特に、ポリエチレングリコール(以下、「PEG」ともいう)は、眼科領域においても添加剤として汎用されている。また、PEGは後眼部に薬物を移行させるドラッグデリバリーシステムの担体(ゲル)の材料としてもしばしば使用される(特許文献1)。また、特許文献2及び3には、PEGを含有しており、37℃において一定の粘性を有することを特徴とする眼手術補助剤が開示されている。さらに、特許文献4には、オキシグルタチオン眼灌流液に添加剤としてPEGを添加し得ることが開示されている。また、特許文献5には、硝子体手術において、その視認性を高めるために用いられる透明組織視認剤に、増粘剤としてPEGを添加し得ることが開示されている。しかしながら、いずれの文献においても、PEG等のポリアルキレングリコールが、その薬理作用により眼組織にどのような影響を及ぼすかについては、記載も示唆もされていない。
ところで、ポリアルキレングリコールは、哺乳類患者の神経組織障害を治療し得ることが示唆されており、特許文献6には、モルモット脊髄障害モデル及び対麻痺イヌモデルでPEG投与による機能回復が認められたことが開示されている。本作用機序については完全には明らかになっていないが、PEGの細胞膜修復作用及び細胞内オルガネラ保護作用の関与が報告されている(非特許文献6及び7)。さらに、非特許文献8には、ラットにおいて、外傷性の脳障害の発生直後にPEGを静注することにより、障害された脳細胞の膜修復が促進されることも開示されている。しかしながら、いずれの文献においても、ポリアルキレングリコールが網膜疾患(眼科手術に起因する網膜障害を含む、以下同じ)に及ぼす影響については、記載も示唆もされていない。
以上のように、ポリアルキレングリコールが網膜疾患を予防又は治療することを示唆する報告は全く存在しない。
Surv. Ophthalmol., 42(5), 417-440 (1998)
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Am. J. Ophthalmol., 130(5), 611-616 (2000)
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J. Neurotrauma, 22(10), 1092-1111 (2005)
したがって、ポリアルキレングリコールに関して、その新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
本発明者等は、ポリアルキレングリコールの新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、マウス及びラット光障害モデルにおいて、PEGが光受容体細胞死を抑制することを見出し、本発明に至った。
すなわち、本発明は、ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤である。
また、本発明の他の態様は、ポリエチレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤である。
また、本発明の他の態様は、平均分子量200〜20000のポリエチレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤である。
また、本発明の他の態様は、ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤であって、該網膜疾患が、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、網膜色素線条症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害からなる群より選択される少なくとも1種である予防又は治療剤である。
また、本発明の他の態様は、ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤であって、該網膜疾患が、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、網膜色素変性症、レーベル病、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害からなる群より選択される少なくとも1種であり、かつ、前記ポリアルキレングリコール以外の有効成分を実質的に含有しない予防又は治療剤である。
後述するように、マウス及びラット光障害モデルにおいて、PEGは光受容体細胞死を抑制した。したがって、PEG等のポリアルキレングリコールは、網膜疾患(眼科手術に起因する網膜障害を含む)の予防又は治療剤となり得る。
本発明において、ポリアルキレングリコールは、一般式 H(O[CH2]m)nOHで示される化合物である(m及びnは1以上の整数である)。
本発明のポリアルキレングリコールの例としては、ポリメチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、ポリペンチレングリコール、ポリへキシレングリコール、ポリヘプチレングリコール、ポリオクチレングリコール、ポリノニレングリコール、ポリデシレングリコールなどが挙げられる。この中でも、ポリエチレングリコールが特に好ましい。
本発明のポリアルキレングリコールの平均分子量は、200〜20000が好ましく、200〜4000がより好ましく、200〜1000がさらに好ましい。
本発明のポリアルキレングリコールには、異なった種類のポリアルキレングリコールを2種以上混合したものも含まれる。さらに、ポリアルキレングリコールに分枝型又は構造異性体が存在する場合は、それらの分枝型又は構造異性体も本発明に含まれる。
本発明のポリアルキレングリコールは、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造することもできるし、市販されているものを利用することもできる。特に、ポリエチレングリコールについては、ポリエチレングリコール 200、ポリエチレングリコール 300、ポリエチレングリコール 400、ポリエチレングリコール 600、ポリエチレングリコール 1000、ポリエチレングリコール 4000、ポリエチレングリコール 6000、ポリエチレングリコール 8000、ポリエチレングリコール 12000、ポリエチレングリコール 20000といった種々の分子量のものが市販されており(いずれも和光純薬工業)、これらは本発明に好適に使用することができる。
本発明において、網膜疾患とは、網膜障害を伴う疾患であれば特に限定されないが、例えば、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、網膜色素線条症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎などを挙げることができる。
また、本発明における網膜疾患には、眼科手術に起因する網膜障害も含まれる。
本発明において、眼科手術とは、白内障手術、眼内レンズ挿入術、角膜移植術、緑内障手術、網膜硝子体手術及び眼内腫瘍又は異物切除からなる群より選択される少なくとも1種をいう。
角膜移植術としては、角膜移植を目的とする眼科手術であれば特に限定されないが、例えば、全層角膜移植術(PKP)、表層角膜移植術(LKP)、深層表層角膜移植術、強膜移植術、角膜輪部移植術、羊膜移植術などが挙げられる。
緑内障手術としては、緑内障の予防又は治療を目的とする眼科手術であれば特に限定されないが、例えば、線維柱帯切除術(トラベクレクトミー)、緑内障光凝固術(レーザー虹彩切開術(LI)、レーザー隅角形成術、選択的レーザー繊維柱帯形成術(SLT)、レーザー毛様体破壊術、レーザー瞳孔形成術等)などが挙げられる。
網膜硝子体手術としては、網膜硝子体疾患の予防又は治療を目的とする眼科手術であれば特に限定されないが、例えば、黄斑下手術、強膜内陥術、網膜光凝固術、光線力学的療法(PDT)、脈絡膜新生血管除去術、硝子体手術(増殖性硝子体網膜症手術、硝子体切除術、硝子体置換術、硝子体茎顕微鏡下離断術等)などが挙げられる。
眼内腫瘍又は異物切除としては、眼内腫瘍又は異物の切除を目的とする眼科手術であれば特に限定されないが、例えば、虹彩腫瘍切除術、毛様体腫瘍切除術、毛様体腫瘍切除術、脈絡膜腫瘍切除術、眼窩内腫瘍摘出術などが挙げられる。
本発明における網膜疾患のうち、ポリアルキレングリコールが特に有効であるのは、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、網膜色素変性症、レーベル病、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害である。
本発明は、好ましくは、ポリアルキレングリコール以外の有効成分を実質的に含有しない。
ポリアルキレングリコールは、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤又は配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
本発明のポリアルキレングリコールは、前述の眼疾患の予防又は治療に使用する場合、患者に対して経口的又は非経口的に投与することができ、投与形態としては、経口投与、眼への局所投与(点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等)、静脈内投与、経皮投与、眼灌流などが挙げられる。また、本発明のポリアルキレングリコールは眼灌流により硝子体内に投与することもできる。さらに、本発明のポリアルキレングリコールは、網膜硝子体手術時に用いられる眼灌流液または透明組織視認剤に添加して硝子体内に投与することもできる。
本発明のポリアルキレングリコールを添加しうる眼灌流液としては、眼科手術において、眼灌流または洗浄に用いられるものであれば特に限定はされないが、例えば、ビーエスエスプラス(登録商標)250眼灌流液0.0184%、ビーエスエスプラス(登録商標)500眼灌流液0.0184%、オペガード(登録商標)MA眼灌流液などを使用することができる。
本発明のポリアルキレングリコールを添加しうる透明組織視認剤としては、眼科手術において、その視認性を高めるものであれば特に限定されないが、例えば、Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol., 240(6), 423−429 (2002)、WO 99/58159、WO 2005/115411に開示されたものなどを使用することができる。
本発明のポリアルキレングリコールは、必要に応じて、製薬学的に許容され得る添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤などが挙げられ、非経口投与に適した剤型としては、例えば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル剤、挿入剤、眼灌流液などが挙げられる。これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。また、本化合物はこれらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアー等のDDS(ドラッグデリバリーシステム)化された製剤にすることもできる。
注射剤は、例えば、塩化ナトリウム等の等張化剤;リン酸ナトリウム等の緩衝化剤;ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤;メチルセルロース等の増粘剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。
眼灌流液は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、トレハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤;リン酸、リン酸塩、ホウ酸、クエン酸、酢酸、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝化剤;塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のpH調節剤;エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤;汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼントニウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、グルクロン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール等の防腐剤等から必要に応じて選択して用い、調製することができる。また、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムといった塩を適宜配合することもできる。
錠剤は、乳糖、ブドウ糖、D−マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等の賦形剤;カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤;ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤;精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン等のコーティング剤;クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等の矯味剤などを適宜選択して用い、調製することができる。
点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤;リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤;ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤;クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤;塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等から必要に応じて選択して用い、調製することができ、pHは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常4〜8の範囲内が好ましい。また、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製することができる。
挿入剤は、生体分解性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、pH調整剤を用いることができる。眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
ポリアルキレングリコールの投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断等に応じて適宜変えるこができるが、注射剤の場合、一般には、成人に対し0.0001〜10000mgを1回又は数回に分けて投与することができる。特に、硝子体内注射の場合は、成人に対し0.0001〜10000mg、好ましくは0.001〜5000mg、より好ましくは0.01〜2000mgを1回又は数回に分けて投与することができる。眼科手術時には、0.001〜90%(w/v)、好ましくは0.01〜50%(w/v)、より好ましくは0.1〜30%(w/v)の有効成分濃度の眼灌流液を用いて、患者にポリアルキレングリコールを投与することができる。また、透明組織視認剤に添加する場合には、眼科手術時に、成人に対し0.0001〜2000mgを1回又は数回に分けて投与することができる。経口投与の場合、一般には、成人に対し1日あたり0.00001〜10000mgを1回又は数回に分けて投与することができ、また、点眼剤又は挿入剤の場合は、成人に対し0.001〜90%(w/v)、好ましくは0.01〜50%(w/v)、より好ましくは0.1〜30%(w/v)の有効成分濃度のものを1日1回又は数回投与することができる。さらに、貼布剤の場合は、成人に対し0.0001〜10000mgを含有する貼布剤を貼布することができ、眼内インプラント用製剤の場合は、成人に対し0.0001〜10000mg含有する眼内インプラント用製剤を眼内にインプラントすることができる。
以下に、薬理試験及び製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
[薬理試験1]
マウス光障害モデルを用いて、PEGの薬理作用を評価した。なお、マウス光障害モデルは光照射により、網膜光受容細胞の細胞死を誘発させたモデル動物であり、主に網膜変性(例えば、加齢黄斑変性)のモデル動物として汎用されている(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 46(3), 979−987 (2005))。
マウス光障害モデルを用いて、PEGの薬理作用を評価した。なお、マウス光障害モデルは光照射により、網膜光受容細胞の細胞死を誘発させたモデル動物であり、主に網膜変性(例えば、加齢黄斑変性)のモデル動物として汎用されている(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 46(3), 979−987 (2005))。
(マウス光障害モデルの作製方法)
約24時間暗順応させたマウスに対し、0.5%(W/V)トロピカミド−0.5%塩酸フェニレフリン点眼液を暗順応下で点眼し、その1時間後に5000Luxの白色光を2時間照射した。照射後、再び約24時間暗順応させることにより障害モデルを作製した。
約24時間暗順応させたマウスに対し、0.5%(W/V)トロピカミド−0.5%塩酸フェニレフリン点眼液を暗順応下で点眼し、その1時間後に5000Luxの白色光を2時間照射した。照射後、再び約24時間暗順応させることにより障害モデルを作製した。
(薬物投与方法)
平均分子量400のPEG(和光純薬工業、カタログ番号:161―09065)(以下、「PEG400」ともいう)を生理食塩水に20%、50%又は90%(W/V)になるように溶解させ、各溶液を光照射の1時間前に腹腔内投与した(各5mL/kg)。なお、基剤投与群及び未照射群には、生理食塩水を腹腔内投与した(各5mL/kg)。
平均分子量400のPEG(和光純薬工業、カタログ番号:161―09065)(以下、「PEG400」ともいう)を生理食塩水に20%、50%又は90%(W/V)になるように溶解させ、各溶液を光照射の1時間前に腹腔内投与した(各5mL/kg)。なお、基剤投与群及び未照射群には、生理食塩水を腹腔内投与した(各5mL/kg)。
(評価方法)
光照射から約24時間後、暗順応下にてマウスに5%(W/V)塩酸ケタミン注射液及び2%塩酸キシラジン注射液の混合液(7:1)1mL/kgを筋肉内投与して全身麻酔し、0.5%(W/V)トロピカミド−0.5%塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、Electroretinogram(ERG;網膜電位図)測定機(トーメーコーポレーション、ポータブルERG&VEP LE−3000)にてERG(a波)を測定した。得られた測定値から式1に従ってERG振幅減弱抑制率を算出した。結果を表1に示す。なお、90%PEG400投与群の例数は6であり、その他の群の例数は8である。
光照射から約24時間後、暗順応下にてマウスに5%(W/V)塩酸ケタミン注射液及び2%塩酸キシラジン注射液の混合液(7:1)1mL/kgを筋肉内投与して全身麻酔し、0.5%(W/V)トロピカミド−0.5%塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、Electroretinogram(ERG;網膜電位図)測定機(トーメーコーポレーション、ポータブルERG&VEP LE−3000)にてERG(a波)を測定した。得られた測定値から式1に従ってERG振幅減弱抑制率を算出した。結果を表1に示す。なお、90%PEG400投与群の例数は6であり、その他の群の例数は8である。
[式1]
ERG振幅減弱抑制率(%)=(Ax−Av)/(Ac−Av)×100
Ac:未照射群のa波振幅値(μV)
Av:基剤投与群a波振幅値(μV)
Ax:薬物投与群のa波振幅値(μV)
ERG振幅減弱抑制率(%)=(Ax−Av)/(Ac−Av)×100
Ac:未照射群のa波振幅値(μV)
Av:基剤投与群a波振幅値(μV)
Ax:薬物投与群のa波振幅値(μV)
(結果)
表1から明らかなように、PEG400の腹腔内投与は、ERG振幅減弱に対して優れた抑制作用を有することが示された。すなわち、PEG400は光誘発光受容体細胞死を抑制することが示された。
表1から明らかなように、PEG400の腹腔内投与は、ERG振幅減弱に対して優れた抑制作用を有することが示された。すなわち、PEG400は光誘発光受容体細胞死を抑制することが示された。
(考察)
以上の結果から、PEG等のポリアルキレングリコールが、網膜障害を抑制することが示唆された。背景技術の項で説明したように、網膜疾患の病因は網膜の萎縮、変性などによる網膜障害であり、また、眼科手術時にも網膜光障害などの網膜障害が起こり得ることが知られている。したがって、PEG等のポリアルキレングリコールは、網膜疾患(眼科手術に起因する網膜障害を含む)の予防又は治療剤となり得る。
以上の結果から、PEG等のポリアルキレングリコールが、網膜障害を抑制することが示唆された。背景技術の項で説明したように、網膜疾患の病因は網膜の萎縮、変性などによる網膜障害であり、また、眼科手術時にも網膜光障害などの網膜障害が起こり得ることが知られている。したがって、PEG等のポリアルキレングリコールは、網膜疾患(眼科手術に起因する網膜障害を含む)の予防又は治療剤となり得る。
[薬理試験2]
ラット光障害モデルを用いてPEGの網膜保護効果を評価した。なお、ラット光障害モデルは光暴露により、光受容細胞及び網膜色素上皮細胞層に酸化ストレス細胞死を誘発させたモデル動物であり、主に網膜変性(例えば、加齢黄斑変性)のモデル動物として汎用されている(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37(11), 2243−2257 (1996))。
ラット光障害モデルを用いてPEGの網膜保護効果を評価した。なお、ラット光障害モデルは光暴露により、光受容細胞及び網膜色素上皮細胞層に酸化ストレス細胞死を誘発させたモデル動物であり、主に網膜変性(例えば、加齢黄斑変性)のモデル動物として汎用されている(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37(11), 2243−2257 (1996))。
(ラット光障害モデルの作製方法)
7週齢のWistar系雄性ラット(日本チャールスリバー)12匹を4匹ずつ3群に分けた。4時間暗順応させたラットに対し、0.5%(W/V)トロピカミド−0.5%塩酸フェニレフリン点眼液を暗順応下で点眼し、5000luxで2時間光照射することにより、光障害を誘発させた。照射後、再び約24時間暗順応させることにより障害モデルを作製した。
7週齢のWistar系雄性ラット(日本チャールスリバー)12匹を4匹ずつ3群に分けた。4時間暗順応させたラットに対し、0.5%(W/V)トロピカミド−0.5%塩酸フェニレフリン点眼液を暗順応下で点眼し、5000luxで2時間光照射することにより、光障害を誘発させた。照射後、再び約24時間暗順応させることにより障害モデルを作製した。
(薬物投与方法)
PEG400(薬理試験1に同じ)を生理食塩水に30%(W/V)になるように溶解させ、PEG溶液を調製した。光照射の4時間前に、8匹16眼に対して生理食塩液(基剤)を、残りの4匹8眼に対してPEG溶液を一眼あたり10μL、硝子体内に投与した。
PEG400(薬理試験1に同じ)を生理食塩水に30%(W/V)になるように溶解させ、PEG溶液を調製した。光照射の4時間前に、8匹16眼に対して生理食塩液(基剤)を、残りの4匹8眼に対してPEG溶液を一眼あたり10μL、硝子体内に投与した。
(評価方法)
光照射から約24時間後、暗順応下にてラットに5%(W/V)塩酸ケタミン注射液及び2%塩酸キシラジン注射液の混合液(7:1)1mL/kgを筋肉内投与して全身麻酔し、0.5%(W/V)トロピカミド−0.5%塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、Electroretinogram(ERG;網膜電位図)測定機(薬理試験1に同じ)にてERG(a波およびb波)を測定した。得られた測定値から式2に従ってERG振幅減弱抑制率を算出した。結果を表2に示す。なお、基剤を投与した8匹のうち、4匹は光照射しない正常コントロールとした。各群の例数は8である。
光照射から約24時間後、暗順応下にてラットに5%(W/V)塩酸ケタミン注射液及び2%塩酸キシラジン注射液の混合液(7:1)1mL/kgを筋肉内投与して全身麻酔し、0.5%(W/V)トロピカミド−0.5%塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、Electroretinogram(ERG;網膜電位図)測定機(薬理試験1に同じ)にてERG(a波およびb波)を測定した。得られた測定値から式2に従ってERG振幅減弱抑制率を算出した。結果を表2に示す。なお、基剤を投与した8匹のうち、4匹は光照射しない正常コントロールとした。各群の例数は8である。
[式2]
ERG振幅減弱抑制率(%)=(Vx−Vv)/(Vc−Vv)×100
Vc:未照射群の振幅値(μV)
Vv:基剤投与群の振幅値(μV)
Vx:薬物投与群振幅値(μV)
ERG振幅減弱抑制率(%)=(Vx−Vv)/(Vc−Vv)×100
Vc:未照射群の振幅値(μV)
Vv:基剤投与群の振幅値(μV)
Vx:薬物投与群振幅値(μV)
(結果)
表2から明らかなように、PEG400の硝子体内投与は、ERG振幅減弱に対して優れた抑制作用を有することが示された。すなわち、PEG400は硝子体内投与によっても光誘発光受容体細胞死を抑制することが示された。
表2から明らかなように、PEG400の硝子体内投与は、ERG振幅減弱に対して優れた抑制作用を有することが示された。すなわち、PEG400は硝子体内投与によっても光誘発光受容体細胞死を抑制することが示された。
(考察)
以上の結果から、PEG等のポリアルキレングリコールは、硝子体内に直接投与した場合にも網膜障害を抑制することが示唆された。前述したように、網膜疾患の病因は網膜の萎縮、変性などに起因する網膜障害であり、また、眼科手術時にも網膜光障害等の網膜障害が起こり得ることが知られている。したがって、PEG等のポリアルキレングリコールは、網膜疾患(眼科手術に起因する網膜障害を含む)の予防又は治療剤となり得る。
以上の結果から、PEG等のポリアルキレングリコールは、硝子体内に直接投与した場合にも網膜障害を抑制することが示唆された。前述したように、網膜疾患の病因は網膜の萎縮、変性などに起因する網膜障害であり、また、眼科手術時にも網膜光障害等の網膜障害が起こり得ることが知られている。したがって、PEG等のポリアルキレングリコールは、網膜疾患(眼科手術に起因する網膜障害を含む)の予防又は治療剤となり得る。
[製剤例]
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
処方例1 注射剤
10ml中
PEG400 10mg
塩化ナトリウム 90mg
ポリソルベート80 適量
滅菌精製水 適量
PEG400及びそれ以外の上記成分を滅菌精製水に溶解して注射剤を調製する。PEG400の添加量を変えることにより、10ml中の含有量が0.1mg、1mg又は50mgの注射剤を調製できる。
10ml中
PEG400 10mg
塩化ナトリウム 90mg
ポリソルベート80 適量
滅菌精製水 適量
PEG400及びそれ以外の上記成分を滅菌精製水に溶解して注射剤を調製する。PEG400の添加量を変えることにより、10ml中の含有量が0.1mg、1mg又は50mgの注射剤を調製できる。
処方例2 眼灌流液
500ml中
PEG400 500mg
塩化ナトリウム 3200mg
塩化カリウム 380mg
塩化カルシウム 180mg
塩化マグネシウム 70mg
無水酢酸ナトリウム 1200mg
クエン酸ナトリウム二水和物 850mg
滅菌精製水 適量
PEG400及びそれ以外の上記成分を滅菌精製水に溶解して眼灌流液を調製する。PEG400の添加量を変えることにより、500ml中の含有量が5mg、50mg又は2500mgの眼灌流液を調製できる。
500ml中
PEG400 500mg
塩化ナトリウム 3200mg
塩化カリウム 380mg
塩化カルシウム 180mg
塩化マグネシウム 70mg
無水酢酸ナトリウム 1200mg
クエン酸ナトリウム二水和物 850mg
滅菌精製水 適量
PEG400及びそれ以外の上記成分を滅菌精製水に溶解して眼灌流液を調製する。PEG400の添加量を変えることにより、500ml中の含有量が5mg、50mg又は2500mgの眼灌流液を調製できる。
処方例3 錠剤
100mg中
PEG400 1mg
乳糖 66.4mg
トウモロコシデンプン 20mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 6mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
PEG400、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、PEG400の添加量を変えることにより、100mg中の含有量が0.1mg、10mg又は50mgの錠剤を調製できる。
100mg中
PEG400 1mg
乳糖 66.4mg
トウモロコシデンプン 20mg
カルボキシメチルセルロースカルシウム 6mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6mg
PEG400、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、PEG400の添加量を変えることにより、100mg中の含有量が0.1mg、10mg又は50mgの錠剤を調製できる。
処方例4 点眼剤
100ml中
PEG400 10mg
塩化ナトリウム 900mg
ポリソルベート80 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にPEG400及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。PEG400の添加量を変えることにより、濃度が0.05%(w/v)、0.1%(w/v)、0.5%(w/v)又は1%(w/v)の点眼剤を調製できる。
100ml中
PEG400 10mg
塩化ナトリウム 900mg
ポリソルベート80 適量
リン酸水素二ナトリウム 適量
リン酸二水素ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
滅菌精製水にPEG400及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。PEG400の添加量を変えることにより、濃度が0.05%(w/v)、0.1%(w/v)、0.5%(w/v)又は1%(w/v)の点眼剤を調製できる。
処方例5 眼軟膏
100g中
PEG400 0.3g
流動パラフィン 10.0g
白色ワセリン 適量
均一に溶融した白色ワセリン及び流動パラフィンに、PEG400を加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。PEG400の添加量を変えることにより、濃度が0.05%(w/w)、0.1%(w/w)、0.5%(w/w)又は1%(w/w)の眼軟膏を調製できる。
100g中
PEG400 0.3g
流動パラフィン 10.0g
白色ワセリン 適量
均一に溶融した白色ワセリン及び流動パラフィンに、PEG400を加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。PEG400の添加量を変えることにより、濃度が0.05%(w/w)、0.1%(w/w)、0.5%(w/w)又は1%(w/w)の眼軟膏を調製できる。
マウス及びラット光障害モデルにおいて、PEGは光受容体細胞死を抑制した。したがって、PEG等のポリアルキレングリコールは、網膜疾患(眼科手術に起因する網膜障害を含む)の予防又は治療剤として有用である。
Claims (6)
- ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤。
- 該ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコールである、請求項1記載の予防又は治療剤。
- 該ポリアルキレングリコールが、平均分子量200〜20000のポリエチレングリコールである、請求項1記載の予防又は治療剤。
- 網膜疾患が、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、網膜色素線条症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1〜3記載の予防又は治療剤。
- 網膜疾患が、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、網膜色素変性症、レーベル病、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1〜3記載の予防又は治療剤。
- 前記ポリアルキレングリコール以外の有効成分を実質的に含有しない、請求項5記載の予防又は治療剤。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009219861A JP2010100615A (ja) | 2008-09-25 | 2009-09-25 | ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤 |
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JP2008246325 | 2008-09-25 | ||
JP2009219861A JP2010100615A (ja) | 2008-09-25 | 2009-09-25 | ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤 |
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AU4511201A (en) * | 1999-12-03 | 2001-06-12 | Ista Pharmaceuticals, Inc | Compositions and methods for the induction and treatment of retinal detachments |
WO2004064760A2 (en) * | 2003-01-21 | 2004-08-05 | Archemix Corp. | Aptamer therapeutics useful in ocular pharmacotherapy |
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-
2009
- 2009-09-25 WO PCT/JP2009/066586 patent/WO2010035768A1/ja active Application Filing
- 2009-09-25 JP JP2009219861A patent/JP2010100615A/ja not_active Withdrawn
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