WO2010035768A1 - ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤 - Google Patents

ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤 Download PDF

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retinal
disease
polyalkylene glycol
related macular
age
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慎一郎 平井
登起義 松下
紗代 巾下
由紀恵 藤田
篤史 吉田
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参天製薬株式会社
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    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/765—Polymers containing oxygen
    • A61K31/77—Polymers containing oxygen of oxiranes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for retinal diseases containing polyalkylene glycol as an active ingredient.
  • Retinal disease is one of the most important disease groups in the ophthalmic field, and there are many intractable diseases and many severe symptoms that can cause blindness.
  • Exemplary Diseases age-related macular degeneration (a ge-related m acular d egeneration; AMD), diabetic retinopathy (diabetic retinopathy), diabetic macular edema (diabetic macular edema), retinitis pigmentosa (retinitis pigmentosa), growth Provitreal vitreoretinopathy and the like.
  • AMD diabetic retinopathy
  • diabetic macular edema diabetic macular edema
  • retinitis pigmentosa retinitis pigmentosa
  • growth Provitreal vitreoretinopathy and the like.
  • age-related macular degeneration and diabetic retinopathy are major causes of blindness in middle to old age in developed countries such as Western countries and Japan, and are very important diseases in ophthalmology and society.
  • Age-related macular degeneration is a disease caused by age-related changes in the macular region. Exudative age-related macular degeneration (exclusive AMD), atrophic age-related macular degeneration (atomic AMD), and early aging of these precursor lesions It is roughly divided into early age-related macropathy.
  • wet age-related macular degeneration is a disease in which neovascularization occurs in the macular of the elderly from the choroid, bleeding or exudative lesions occur in the subretinal or subretinal area, and the retina is eventually damaged.
  • atrophic age-related macular degeneration is a disease in which the retina is damaged by atrophy and degeneration of the macular region associated with aging.
  • Diabetic retinopathy is a disease that causes abnormalities in the retinal blood vessels due to the persistence of the hyperglycemic state due to diabetes and forms various lesions including retinal disorders. Severe visual impairment due to diabetic retinopathy is caused by macular edema or macular ischemia caused by increased vascular permeability in the vicinity of the macula, or due to angiogenesis in the retina. There are those caused by vitreous hemorrhage, index retinal detachment and the like.
  • Examples of diseases in which the retina is damaged by direct retinal atrophy and / or degeneration without angiogenesis and hyperpermeability include the aforementioned early age-related macular disease and retinal pigment degeneration.
  • Label disease Leber's disease
  • Stargardt disease Stargardt's disease
  • choroidal sclerosis choroideremia
  • choroidal mammary dystrophy choroidal mammary dystrophy (vitelliformy) (Oguchi's disease)
  • fundus albinuncutus retinitis punctata albescens, etc.
  • retinal detachment triggers the above-mentioned proliferative vitreoretinopathy and eventually causes retinal damage.
  • retinal vein occlusion as well as diabetic macular edema are diseases in which the retina is impaired by angiogenesis and increased vascular permeability, such as wet age-related macular degeneration and diabetic retinopathy.
  • Retinopathy of prematurity Retinopathy of prematurity, retinal pigment epithelial detachment, central serous chorioretinopathy, central retinal lesions Choroidal angiopathy (polypoidal choroidal vasculopathy), multiple ⁇ flame (multifocal choroiditis), neovascular maculopathy (neovascular maculopathy), retinal artery aneurysms (retinal macroaneurysm), retinal pigment streak disease (angioid streaks) and the like are known. In retinal arterial occlusion, it is known that the retina is damaged by ischemia due to arterial occlusion.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 the retina may be damaged by mechanical invasion or postoperative inflammation caused by intraocular lenses, surgical instruments, perfusion gas, or the like. It has also been reported that retinal light damage can occur due to the use of a surgical microscope or a photocoagulation device (Non-Patent Documents 4 and 5).
  • polyalkylene glycol is widely used in various fields in the pharmaceutical field, and in particular, polyethylene glycol (hereinafter also referred to as “PEG”) is widely used as an additive in the ophthalmic field.
  • PEG is often used as a material for a carrier (gel) of a drug delivery system for transferring a drug to the posterior eye segment (Patent Document 1).
  • Patent Documents 2 and 3 disclose an eye surgery auxiliary agent containing PEG and having a certain viscosity at 37 ° C.
  • Patent Document 4 discloses that PEG can be added as an additive to oxyglutathione eye perfusate.
  • Patent Document 5 discloses that PEG can be added as a thickener to a transparent tissue visualizing agent used for enhancing visibility in vitreous surgery.
  • PEG polyalkylene glycol
  • Patent Document 5 discloses that PEG can be added as a thickener to a transparent tissue visualizing agent used for enhancing visibility in vitreous surgery.
  • polyalkylene glycol such as PEG affects the ocular tissue by its pharmacological action.
  • Non-patent Document 6 functional recovery by PEG administration was observed in guinea pig spinal cord disorder models and paraplegic dog models. It is disclosed. Although this mechanism of action is not completely clarified, the involvement of PEG in cell membrane repair action and intracellular organelle protection action has been reported (Non-patent Documents 6 and 7). Furthermore, Non-Patent Document 8 also discloses that in rats, membrane repair of damaged brain cells is promoted by intravenous injection of PEG immediately after the occurrence of traumatic brain injury.
  • retinal diseases including retinal disorders caused by ophthalmic surgery, the same applies hereinafter).
  • the present inventors conducted intensive research to search for new pharmaceutical uses of polyalkylene glycols, and found that PEG suppresses photoreceptor cell death in mouse and rat photodamage models. It came.
  • the present invention is a preventive or therapeutic agent for retinal diseases containing polyalkylene glycol as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention is a preventive or therapeutic agent for retinal diseases containing polyethylene glycol as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention is a preventive or therapeutic agent for retinal diseases containing polyethylene glycol having an average molecular weight of 200 to 20000 as an active ingredient.
  • Another aspect of the present invention is a preventive or therapeutic agent for retinal diseases containing polyalkylene glycol as an active ingredient, wherein the retinal diseases are early age-related macular disease, atrophic age-related macular degeneration, or exudative type.
  • Another aspect of the present invention is a preventive or therapeutic agent for retinal diseases comprising polyalkylene glycol as an active ingredient, wherein the retinal diseases are early age-related macular disease, atrophic age-related macular degeneration, retinal pigment Degenerative disease, label disease, Stargardt disease, choroid sclerosis, choroid sclerosis, total choroidal atrophy, yolk macular dystrophy, small mouth disease, fundus oculoblastosis, white spot retinitis and retinal disorders caused by ophthalmic surgery It is a prophylactic or therapeutic agent which is at least one selected from the group and does not substantially contain an active ingredient other than the polyalkylene glycol.
  • a polyalkylene glycol such as PEG can be a preventive or therapeutic agent for retinal diseases (including retinal disorders resulting from ophthalmic surgery).
  • polyalkylene glycol is a compound represented by the general formula H (O [CH 2 ] m ) n OH (m and n are integers of 1 or more).
  • polyalkylene glycol of the present invention examples include polymethylene glycol, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polybutylene glycol, polypentylene glycol, polyhexylene glycol, polyheptylene glycol, polyoctylene glycol, polynonylene glycol. And polydecylene glycol.
  • polyethylene glycol is particularly preferable.
  • the average molecular weight of the polyalkylene glycol of the present invention is preferably 200 to 20000, more preferably 200 to 4000, and still more preferably 200 to 1000.
  • the polyalkylene glycol of the present invention includes a mixture of two or more different types of polyalkylene glycols. Further, when branched or structural isomers are present in the polyalkylene glycol, these branched or structural isomers are also included in the present invention.
  • the polyalkylene glycol of the present invention can be produced according to a usual method in the field of organic synthetic chemistry, or a commercially available product can be used.
  • polyethylene glycol various molecular weights such as polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 1000, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000, polyethylene glycol 8000, polyethylene glycol 12000, polyethylene glycol 20000.
  • polyethylene glycol various molecular weights such as polyethylene glycol 200, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 1000, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000, polyethylene glycol 8000, polyethylene glycol 12000, polyethylene glycol 20000.
  • These can be suitably used in the present invention.
  • the retinal disease is not particularly limited as long as it is a disease accompanied by retinal disorders.
  • early age-related macular disease atrophic age-related macular degeneration, wet age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic macular Edema, retinitis pigmentosa, proliferative vitreoretinopathy, retinal artery occlusion, retinal vein occlusion, label disease, retinopathy of prematurity, retinal detachment, retinal pigment epithelial detachment, central serous chorioretinopathy, centrality Exudative chorioretinopathy, polypoidal choroidal vasculopathy, polychoidal inflammation, neovascular maculopathy, retinal aneurysm, retinal pigment striato, Stargardt disease, choroidal sclerosis, choroidal atrophy, yolk macular dystrophy, small mouth Disease, fundus oculoblastosis, punctate retinopathy, atroph
  • retinal diseases in the present invention include retinal disorders caused by ophthalmic surgery.
  • ophthalmic surgery refers to at least one selected from the group consisting of cataract surgery, intraocular lens insertion, corneal transplantation, glaucoma surgery, retinal vitreous surgery, and intraocular tumor or foreign body excision.
  • the corneal transplantation is not particularly limited as long as it is an ophthalmic surgery intended for corneal transplantation.
  • PGP full-layer corneal transplantation
  • LBP superficial corneal transplantation
  • scleral transplantation Surgery limbal transplantation, amnion transplantation, and the like.
  • the glaucoma surgery is not particularly limited as long as it is an ophthalmic surgery for the prevention or treatment of glaucoma.
  • trabeculectomy trabectomy
  • glaucoma photocoagulation laser iridotomy (LI)
  • LI laser iridotomy
  • SLT selective laser trabeculoplasty
  • laser ciliary body destruction laser pupil formation, etc.
  • the retinal vitreous surgery is not particularly limited as long as it is an ophthalmic surgery for the purpose of preventing or treating retinal vitreous diseases.
  • ophthalmic surgery for the purpose of preventing or treating retinal vitreous diseases.
  • submacular surgery intrascleral surgery, retinal photocoagulation, photodynamic therapy (PDT), choroidal neovascularization, vitrectomy (proliferative vitreoretinopathy surgery, vitrectomy, vitrectomy, vitrectomy, etc.).
  • the intraocular tumor or foreign body excision is not particularly limited as long as it is ophthalmic surgery aimed at excision of the intraocular tumor or foreign body.
  • polyalkylene glycol is particularly effective for early age-related macular disease, atrophic age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, Label disease, Stargardt disease, choroid sclerosis, and all choroidal atrophy.
  • Retinopathy caused by symptom, yolk-like macular dystrophy, mouth-mouth disease, fundus oculocytosis, punctate retinitis and ophthalmic surgery.
  • the present invention preferably contains substantially no active ingredient other than polyalkylene glycol.
  • Polyalkylene glycol can be formulated using a technique widely used as a single preparation or a combination preparation by adding a pharmaceutically acceptable additive as necessary.
  • the polyalkylene glycol of the present invention can be orally or parenterally administered to a patient when used for the prevention or treatment of the aforementioned eye diseases. Administration (instillation administration, intraconjunctival sac administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, subtenon administration, etc.), intravenous administration, transdermal administration, ocular perfusion and the like can be mentioned.
  • the polyalkylene glycol of the present invention can also be administered intravitreally by ocular perfusion.
  • the polyalkylene glycol of the present invention can be added to the ophthalmic perfusate or transparent tissue visualizing agent used during retinal vitreous surgery and administered into the vitreous body.
  • the ocular perfusate to which the polyalkylene glycol of the present invention can be added is not particularly limited as long as it can be used for ocular perfusion or washing in ophthalmic surgery.
  • BSS Plus registered trademark
  • BSP Plus registered trademark
  • Opeguard registered trademark
  • MA eye perfusate and the like can be used.
  • the transparent tissue visualizing agent to which the polyalkylene glycol of the present invention can be added is not particularly limited as long as it improves the visibility in ophthalmic surgery.
  • Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. , 240 (6), 423-429 (2002), WO 99/58159, WO ⁇ 2005/115411, and the like can be used.
  • the polyalkylene glycol of the present invention is formulated into a dosage form suitable for administration together with a pharmaceutically acceptable additive as necessary.
  • dosage forms suitable for oral administration include tablets, capsules, granules, fine granules, powders, etc.
  • dosage forms suitable for parenteral administration include injections, eye drops, and eyes.
  • An ointment, a patch, a gel, an insertion agent, an eye perfusate and the like can be mentioned. These can be prepared using ordinary techniques widely used in the field. In addition to these preparations, this compound can also be made into preparations for DDS (drug delivery system) such as preparations for intraocular implants and microspheres.
  • DDS drug delivery system
  • the injection is selected as necessary from, for example, isotonic agents such as sodium chloride; buffering agents such as sodium phosphate; surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; thickeners such as methylcellulose. Can be used and prepared.
  • isotonic agents such as sodium chloride
  • buffering agents such as sodium phosphate
  • surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • thickeners such as methylcellulose.
  • Ocular perfusates include, for example, isotonic agents such as glycerin, propylene glycol, trehalose, sucrose, sorbitol, mannitol; phosphoric acid, phosphate, boric acid, citric acid, acetic acid, ⁇ -aminocaproic acid, trometamol, etc. Buffering agents; pH regulators such as hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, boric acid, borax, sodium carbonate, sodium bicarbonate; stabilization of edetic acid, sodium edetate, etc.
  • isotonic agents such as glycerin, propylene glycol, trehalose, sucrose, sorbitol, mannitol
  • pH regulators such as hydro
  • Tablets are excipients such as lactose, glucose, D-mannitol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, starch, sucrose; carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, starch, partially pregelatinized starch, low Disintegrants such as hydroxypropylcellulose having a degree of substitution; binders such as hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, starch, partially pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol; magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, cured Lubricants such as oil; refined sucrose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, polyvinylpyro Coating agents such as pyrrolidone; citric acid, aspartame, using ascorbic acid, appropriately selected and the like flavoring agent such as menthol, can be prepared.
  • Eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate; surface activity such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Agents; Stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; can be selected and used as needed from preservatives such as benzalkonium chloride and paraben, and pH is acceptable for ophthalmic preparations Although it may be within the range, it is usually preferably within the range of 4-8.
  • the eye ointment can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • the intercalating agent is prepared by crushing and mixing a biodegradable polymer, for example, a biodegradable polymer such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid, and the like with this compound, and compressing the powder. If necessary, excipients, binders, stabilizers, and pH adjusters can be used.
  • the intraocular implant preparation can be prepared using a biodegradable polymer, for example, a biodegradable polymer such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and hydroxypropylcellulose.
  • the dose of polyalkylene glycol can be appropriately changed according to the dosage form, the severity of the patient's symptoms, age, weight, doctor's judgment, etc.
  • 0.0001 to 10000 mg can be administered once or divided into several times.
  • 0.0001 to 10000 mg, preferably 0.001 to 5000 mg, more preferably 0.01 to 2000 mg can be administered to an adult in one or several divided doses.
  • the perfusate can be used to administer polyalkylene glycol to the patient.
  • 0.0001 to 2000 mg can be administered to an adult once or in several divided doses during ophthalmic surgery.
  • 0.00001 to 10,000 mg per day can be administered to an adult in one or several divided doses.
  • An active ingredient concentration of 001 to 90% (w / v), preferably 0.01 to 50% (w / v), more preferably 0.1 to 30% (w / v) once a day or It can be administered several times.
  • a patch containing 0.0001 to 10,000 mg can be applied to an adult.
  • 0.0001 to 10,000 mg is included for an adult.
  • An intraocular implant formulation can be implanted in the eye.
  • the pharmacological action of PEG was evaluated using a mouse photodamage model.
  • the mouse light damage model is a model animal in which cell death of retinal photoreceptor cells is induced by light irradiation, and is mainly used as a model animal for retinal degeneration (for example, age-related macular degeneration) (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 46 (3), 979-987 (2005)).
  • PEG400 PEG having an average molecular weight of 400 (Wako Pure Chemical Industries, catalog number: 161-09065) (hereinafter also referred to as “PEG400”) is dissolved in physiological saline so as to be 20%, 50%, or 90% (W / V). Each solution was intraperitoneally administered 1 hour before light irradiation (each 5 mL / kg). In the base administration group and the non-irradiated group, physiological saline was intraperitoneally administered (each 5 mL / kg).
  • mice were intramuscularly administered with a mixture of 5% (W / V) ketamine hydrochloride injection and 2% xylazine hydrochloride injection (7: 1) under dark adaptation.
  • 0.5% (W / V) tropicamide-0.5% phenylephrine hydrochloride ophthalmic solution was instilled to make mydriatics, and then an electroretinogram (ERG; retinal electrogram) measuring machine (Tome Corporation, portable ERG & VEP LE) -3000), ERG (a wave) was measured.
  • ERG electroretinogram
  • the ERG amplitude attenuation suppression rate was calculated from the obtained measured value according to Equation 1.
  • the results are shown in Table 1.
  • the 90% PEG400 administration group has 6 cases and the other group has 8 cases.
  • ERG amplitude attenuation suppression rate (%) (A x ⁇ A v ) / (A c ⁇ A v ) ⁇ 100
  • a c a-wave amplitude value of unirradiated group ( ⁇ V)
  • a v Base administration group a wave amplitude value ( ⁇ V)
  • a x a-wave amplitude value ( ⁇ V) of the drug administration group
  • polyalkylene glycols such as PEG suppress retinal damage.
  • the etiology of retinal diseases is retinal damage due to retinal atrophy and degeneration, and it is known that retinal damage such as retinal photopathy can occur during ophthalmic surgery. Therefore, a polyalkylene glycol such as PEG can be a preventive or therapeutic agent for retinal diseases (including retinal disorders resulting from ophthalmic surgery).
  • the retinal protective effect of PEG was evaluated using a rat light damage model.
  • the rat photo-damage model is a model animal in which oxidative stress cell death is induced in the photoreceptor cells and the retinal pigment epithelial cell layer by exposure to light. It is widely used (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 37 (11), 2243-2257 (1996)).
  • PEG400 (same as pharmacological test 1) was dissolved in physiological saline to 30% (W / V) to prepare a PEG solution.
  • physiological saline (base) was administered to 16 eyes of 8 animals, and 10 ⁇ L of PEG solution per eye was administered to the remaining 8 eyes of 4 animals.
  • ERG amplitude attenuation suppression rate (%) (V x ⁇ V v ) / (V c ⁇ V v ) ⁇ 100
  • V c amplitude value of unirradiated group ( ⁇ V)
  • V v base group treated with the amplitude value (.mu.V)
  • V x Drug administration group amplitude value (.mu.V)
  • polyalkylene glycols such as PEG suppress retinal damage even when administered directly into the vitreous.
  • the etiology of retinal diseases is retinal disorders caused by retinal atrophy and degeneration, and it is known that retinal disorders such as retinal photopathy can occur during ophthalmic surgery. Therefore, a polyalkylene glycol such as PEG can be a preventive or therapeutic agent for retinal diseases (including retinal disorders resulting from ophthalmic surgery).
  • formulation example The pharmaceutical agent of the present invention will be described more specifically with formulation examples, but the present invention is not limited to these formulation examples.
  • Formulation Example 1 Injection 10ml PEG400 10mg Sodium chloride 90mg Polysorbate 80 Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount PEG400 and the above-mentioned other components are dissolved in sterile purified water to prepare an injection. By changing the addition amount of PEG400, an injection with a content of 0.1 mg, 1 mg, or 50 mg in 10 ml can be prepared.
  • Formulation Example 2 PEG 400 500 mg in 500 ml of eye perfusate Sodium chloride 3200mg Potassium chloride 380mg Calcium chloride 180mg Magnesium chloride 70mg Anhydrous sodium acetate 1200mg Sodium citrate dihydrate 850mg Sterilized purified water appropriate amount PEG400 and the above other components are dissolved in sterile purified water to prepare an eye perfusate. By changing the addition amount of PEG400, it is possible to prepare an eye perfusate having a content of 5 mg, 50 mg or 2500 mg in 500 ml.
  • Formulation Example 3 PEG400 1mg in 100mg tablet Lactose 66.4mg Corn starch 20mg Carboxymethylcellulose calcium 6mg Hydroxypropylcellulose 6mg Magnesium stearate 0.6mg PEG400 and lactose are mixed in a blender, carboxymethylcellulose calcium and hydroxypropylcellulose are added to the mixture and granulated. The resulting granules are dried and sized, and magnesium stearate is added to the sized granules. Mix and compress with a tableting machine. Moreover, the tablet whose content in 100 mg is 0.1 mg, 10 mg, or 50 mg can be prepared by changing the addition amount of PEG400.
  • Formulation Example 4 Eyedrops 100ml PEG400 10mg Sodium chloride 900mg Polysorbate 80 Appropriate amount Disodium hydrogen phosphate Appropriate amount Sodium dihydrogen phosphate Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount Add PEG400 and the above-mentioned components to sterile purified water, and mix them well to prepare an ophthalmic solution. By changing the amount of PEG400 added, instillation at a concentration of 0.05% (w / v), 0.1% (w / v), 0.5% (w / v) or 1% (w / v) Agent can be prepared.
  • Formulation Example 5 Eye Ointment 100g PEG400 0.3g Liquid paraffin 10.0g Appropriate amount of white petrolatum An eye ointment is prepared by adding PEG400 to white petrolatum and liquid paraffin uniformly melted, mixing them well, and then gradually cooling them. By changing the amount of PEG400 added, the eye concentration is 0.05% (w / w), 0.1% (w / w), 0.5% (w / w) or 1% (w / w) An ointment can be prepared.
  • polyalkylene glycols such as PEG are useful as preventive or therapeutic agents for retinal diseases (including retinal disorders caused by ophthalmic surgery).

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Abstract

　ポリアルキレングリコールの新たな医薬用途を探索すること。 　ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、マウス及びラット光障害モデルにおいて、光受容体細胞死を抑制した。すなわち、ＰＥＧ等のポリアルキレングリコールは網膜障害を抑制する。したがって、ポリアルキレングリコールは、網膜疾患（眼科手術に起因する網膜障害を含む）の予防又は治療剤として有用である。

Description

ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤
　本発明は、ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤に関する。
　網膜疾患（ｒｅｔｉｎａｌ　ｄｉｓｅａｓｅ）は、眼科領域における最も重要な疾患群の一つであり、難治性疾患が多く、失明の原因となり得る重篤な症状を示すものも多い。代表的な疾患としては加齢黄斑変性（ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｍａｃｕｌａｒ　ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；ＡＭＤ）、糖尿病網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、糖尿病黄斑浮腫（ｄｉａｂｅｔｉｃ　ｍａｃｕｌａｒ　ｅｄｅｍａ）、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ　ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、増殖性硝子体網膜症（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｖｉｔｒｅｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）などが挙げられる。これらは視力の低下又は失明の原因となり得る疾患であり、このような網膜疾患に対して効果的な薬物の開発が望まれている。特に、加齢黄斑変性及び糖尿病網膜症は、欧米諸国や日本等の先進国での壮年から老年期における失明の主要原因疾患となっており、眼科臨床及び社会的にも非常に重要な疾患とされている。
　加齢黄斑変性は黄斑部の加齢に伴う変化によっておこる疾患であり、滲出型加齢黄斑変性（ｅｘｕｄａｔｉｖｅ　ＡＭＤ）、萎縮型加齢黄斑変性（ａｔｒｏｐｈｉｃ　ＡＭＤ）及びこれらの前駆病変である初期加齢黄斑症（ｅａｒｌｙ　ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ　ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）に大別される。ここで、滲出型加齢黄斑変性は高齢者の黄斑に脈絡膜から新生血管が発生し、網膜色素上皮下又は網膜下に出血や滲出性病変を生じ、ついには網膜が障害される疾患である。一方、萎縮型加齢黄斑変性は加齢に伴う黄斑部の萎縮および変性により網膜が障害される疾患である。
　また、糖尿病網膜症は、糖尿病による高血糖状態が持続するために、網膜血管に異常をきたし、網膜障害をはじめとする多彩な病変を形成する疾患である。糖尿病網膜症による高度の視力障害には、黄斑部近傍の毛細血管瘤又は毛細血管自体の血管透過性亢進により生じる黄斑浮腫や黄斑虚血等の黄斑症に起因するもの、網膜における血管新生を元とする硝子体出血、索引性網膜剥離などに起因するものがある。
　萎縮型加齢黄斑変性のように、血管新生及び透過性亢進を伴わない直接的な網膜の萎縮及び／又は変性により網膜が障害される疾患としては、前述した初期加齢黄斑症及び網膜色素変性症の他、レーベル病（Ｌｅｂｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、脈絡膜硬化症（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ　ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、全脈絡膜萎縮症（ｃｈｏｒｏｉｄｅｒｅｍｉａ）、卵黄状黄斑ジストロフィ（ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ　ｍａｃｕｌａｒ　ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、小口病（Ｏｇｕｃｈｉ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ）、眼底白点症（ｆｕｎｄｕｓ　ａｌｂｉｐｕｎｃｔａｔｕｓ）、白点状網膜炎（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ　ｐｕｎｃｔａｔａ　ａｌｂｅｓｃｅｎｓ）などが知られている。また、網膜剥離（ｒｅｔｉｎａｌ　ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）の病因の一つは網膜萎縮であり、網膜剥離は前述の増殖性硝子体網膜症の引き金となり、ついには網膜の障害を引き起こす。
　また、滲出型加齢黄斑変性及び糖尿病網膜症のように、血管新生及び血管の透過性亢進により網膜が障害される疾患としては、前述した糖尿病黄斑浮腫の他、網膜静脈閉塞症（ｒｅｔｉｎａｌ　ｖｅｉｎ　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、未熟児網膜症（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ　ｏｆ　ｐｒｅｍａｔｕｒｉｔｙ）、網膜色素上皮剥離（ｒｅｔｉｎａｌ　ｐｉｇｍｅｎｔ　ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ　ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）、中心性漿液性脈絡網膜症（ｃｅｎｔｒａｌ　ｓｅｒｏｕｓ　ｃｈｏｒｉｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、中心性滲出性脈絡膜網膜症（ｃｅｎｔｒａｌ　ｅｘｕｄａｔｉｖｅ　ｃｈｏｒｉｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、ポリープ状脈絡膜血管症（ｐｏｌｙｐｏｉｄａｌ　ｃｈｏｒｏｉｄａｌ　ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、多発性脈絡膜炎（ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ　ｃｈｏｒｏｉｄｉｔｉｓ）、新生血管黄斑症（ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｍａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、網膜動脈瘤（ｒｅｔｉｎａｌ　ｍａｃｒｏａｎｅｕｒｙｓｍ）、網膜色素線条症（ａｎｇｉｏｉｄ　ｓｔｒｅａｋｓ）などが知られている。なお、網膜動脈閉塞症（ｒｅｔｉｎａｌ　ａｒｔｅｒｙ　ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）においては、動脈閉塞による虚血によって網膜が障害されることが知られている。
　さらに、眼科手術において、眼内レンズ、手術器具、灌流ガスなどによる機械的侵襲または術後炎症によって網膜が障害されることもある（非特許文献１～３）。また、手術顕微鏡又は光凝固装置の使用により、網膜光障害が起こり得ることも報告されている（非特許文献４及び５）。
　一方、ポリアルキレングリコールは、医薬分野において、種々の用途に幅広く使用されており、特に、ポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」ともいう）は、眼科領域においても添加剤として汎用されている。また、ＰＥＧは後眼部に薬物を移行させるドラッグデリバリーシステムの担体（ゲル）の材料としてもしばしば使用される（特許文献１）。また、特許文献２及び３には、ＰＥＧを含有しており、３７℃において一定の粘性を有することを特徴とする眼手術補助剤が開示されている。さらに、特許文献４には、オキシグルタチオン眼灌流液に添加剤としてＰＥＧを添加し得ることが開示されている。また、特許文献５には、硝子体手術において、その視認性を高めるために用いられる透明組織視認剤に、増粘剤としてＰＥＧを添加し得ることが開示されている。しかしながら、いずれの文献においても、ＰＥＧ等のポリアルキレングリコールが、その薬理作用により眼組織にどのような影響を及ぼすかについては、記載も示唆もされていない。
　ところで、ポリアルキレングリコールは、哺乳類患者の神経組織障害を治療し得ることが示唆されており、特許文献６には、モルモット脊髄障害モデル及び対麻痺イヌモデルでＰＥＧ投与による機能回復が認められたことが開示されている。本作用機序については完全には明らかになっていないが、ＰＥＧの細胞膜修復作用及び細胞内オルガネラ保護作用の関与が報告されている（非特許文献６及び７）。さらに、非特許文献８には、ラットにおいて、外傷性の脳障害の発生直後にＰＥＧを静注することにより、障害された脳細胞の膜修復が促進されることも開示されている。しかしながら、いずれの文献においても、ポリアルキレングリコールが網膜疾患（眼科手術に起因する網膜障害を含む、以下同じ）に及ぼす影響については、記載も示唆もされていない。
　以上のように、ポリアルキレングリコールが網膜疾患を予防又は治療することを示唆する報告は全く存在しない。
米国特許出願公開２００５／００７４４９７号明細書 特開平９－２２７３８５号公報 特開平１０－２９０８３０号公報 特開２００７－１６００５号公報 国際公開２００５／１１５４１１号パンフレット 国際公開０２／０９２１０７号パンフレット Surv. Ophthalmol., 42(5), 417-440 (1998) Am. J. Ophthalmol., 126(3), 348-357 (1998) Am. J. Ophthalmol., 130(5), 611-616 (2000) Ophthalmology, 90(8), 945-951 (1983) Eye, 5(3), 348-351 (1991) J. Neurochem., 83(2), 471-480 (2002) J. Exp. Biol., 210(8), 1455-1462 (2007) J. Neurotrauma, 22(10), 1092-1111 (2005)
　したがって、ポリアルキレングリコールに関して、その新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
　本発明者等は、ポリアルキレングリコールの新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、マウス及びラット光障害モデルにおいて、ＰＥＧが光受容体細胞死を抑制することを見出し、本発明に至った。
　すなわち、本発明は、ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤である。
　また、本発明の他の態様は、ポリエチレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤である。
　また、本発明の他の態様は、平均分子量２００～２００００のポリエチレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤である。
　また、本発明の他の態様は、ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤であって、該網膜疾患が、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、網膜色素線条症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害からなる群より選択される少なくとも１種である予防又は治療剤である。
　また、本発明の他の態様は、ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤であって、該網膜疾患が、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、網膜色素変性症、レーベル病、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害からなる群より選択される少なくとも１種であり、かつ、前記ポリアルキレングリコール以外の有効成分を実質的に含有しない予防又は治療剤である。
　後述するように、マウス及びラット光障害モデルにおいて、ＰＥＧは光受容体細胞死を抑制した。したがって、ＰＥＧ等のポリアルキレングリコールは、網膜疾患（眼科手術に起因する網膜障害を含む）の予防又は治療剤となり得る。
　本発明において、ポリアルキレングリコールは、一般式　Ｈ（Ｏ[ＣＨ２]ｍ）ｎＯＨで示される化合物である（ｍ及びｎは１以上の整数である）。
　本発明のポリアルキレングリコールの例としては、ポリメチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、ポリペンチレングリコール、ポリへキシレングリコール、ポリヘプチレングリコール、ポリオクチレングリコール、ポリノニレングリコール、ポリデシレングリコールなどが挙げられる。この中でも、ポリエチレングリコールが特に好ましい。
　本発明のポリアルキレングリコールの平均分子量は、２００～２００００が好ましく、２００～４０００がより好ましく、２００～１０００がさらに好ましい。
　本発明のポリアルキレングリコールには、異なった種類のポリアルキレングリコールを２種以上混合したものも含まれる。さらに、ポリアルキレングリコールに分枝型又は構造異性体が存在する場合は、それらの分枝型又は構造異性体も本発明に含まれる。
　本発明のポリアルキレングリコールは、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造することもできるし、市販されているものを利用することもできる。特に、ポリエチレングリコールについては、ポリエチレングリコール　２００、ポリエチレングリコール　３００、ポリエチレングリコール　４００、ポリエチレングリコール　６００、ポリエチレングリコール　１０００、ポリエチレングリコール　４０００、ポリエチレングリコール　６０００、ポリエチレングリコール　８０００、ポリエチレングリコール　１２０００、ポリエチレングリコール　２００００といった種々の分子量のものが市販されており（いずれも和光純薬工業）、これらは本発明に好適に使用することができる。
　本発明において、網膜疾患とは、網膜障害を伴う疾患であれば特に限定されないが、例えば、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、網膜色素線条症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎などを挙げることができる。
　また、本発明における網膜疾患には、眼科手術に起因する網膜障害も含まれる。
　本発明において、眼科手術とは、白内障手術、眼内レンズ挿入術、角膜移植術、緑内障手術、網膜硝子体手術及び眼内腫瘍又は異物切除からなる群より選択される少なくとも１種をいう。
　角膜移植術としては、角膜移植を目的とする眼科手術であれば特に限定されないが、例えば、全層角膜移植術（ＰＫＰ）、表層角膜移植術（ＬＫＰ）、深層表層角膜移植術、強膜移植術、角膜輪部移植術、羊膜移植術などが挙げられる。
　緑内障手術としては、緑内障の予防又は治療を目的とする眼科手術であれば特に限定されないが、例えば、線維柱帯切除術（トラベクレクトミー）、緑内障光凝固術（レーザー虹彩切開術（ＬＩ)、レーザー隅角形成術、選択的レーザー繊維柱帯形成術（ＳＬＴ)、レーザー毛様体破壊術、レーザー瞳孔形成術等）などが挙げられる。
　網膜硝子体手術としては、網膜硝子体疾患の予防又は治療を目的とする眼科手術であれば特に限定されないが、例えば、黄斑下手術、強膜内陥術、網膜光凝固術、光線力学的療法（ＰＤＴ）、脈絡膜新生血管除去術、硝子体手術（増殖性硝子体網膜症手術、硝子体切除術、硝子体置換術、硝子体茎顕微鏡下離断術等）などが挙げられる。
　眼内腫瘍又は異物切除としては、眼内腫瘍又は異物の切除を目的とする眼科手術であれば特に限定されないが、例えば、虹彩腫瘍切除術、毛様体腫瘍切除術、毛様体腫瘍切除術、脈絡膜腫瘍切除術、眼窩内腫瘍摘出術などが挙げられる。
　本発明における網膜疾患のうち、ポリアルキレングリコールが特に有効であるのは、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、網膜色素変性症、レーベル病、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害である。
　本発明は、好ましくは、ポリアルキレングリコール以外の有効成分を実質的に含有しない。
　ポリアルキレングリコールは、必要に応じて、医薬として許容される添加剤を加え、単独製剤又は配合製剤として汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
　本発明のポリアルキレングリコールは、前述の眼疾患の予防又は治療に使用する場合、患者に対して経口的又は非経口的に投与することができ、投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与等）、静脈内投与、経皮投与、眼灌流などが挙げられる。また、本発明のポリアルキレングリコールは眼灌流により硝子体内に投与することもできる。さらに、本発明のポリアルキレングリコールは、網膜硝子体手術時に用いられる眼灌流液または透明組織視認剤に添加して硝子体内に投与することもできる。
　本発明のポリアルキレングリコールを添加しうる眼灌流液としては、眼科手術において、眼灌流または洗浄に用いられるものであれば特に限定はされないが、例えば、ビーエスエスプラス（登録商標）２５０眼灌流液０．０１８４％、ビーエスエスプラス（登録商標）５００眼灌流液０．０１８４％、オペガード（登録商標）ＭＡ眼灌流液などを使用することができる。
　本発明のポリアルキレングリコールを添加しうる透明組織視認剤としては、眼科手術において、その視認性を高めるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｇｒａｅｆｅ’ｓ Ａｒｃｈ． Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．， ２４０(６)， ４２３－４２９ （２００２）、ＷＯ ９９／５８１５９、ＷＯ ２００５／１１５４１１に開示されたものなどを使用することができる。
　本発明のポリアルキレングリコールは、必要に応じて、製薬学的に許容され得る添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤などが挙げられ、非経口投与に適した剤型としては、例えば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル剤、挿入剤、眼灌流液などが挙げられる。これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。また、本化合物はこれらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアー等のＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
　注射剤は、例えば、塩化ナトリウム等の等張化剤；リン酸ナトリウム等の緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート等の界面活性剤；メチルセルロース等の増粘剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。
　眼灌流液は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、トレハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤；リン酸、リン酸塩、ホウ酸、クエン酸、酢酸、ε－アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝化剤；塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ホウ酸、ホウ砂、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤；エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼントニウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、グルクロン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール等の防腐剤等から必要に応じて選択して用い、調製することができる。また、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウムといった塩を適宜配合することもできる。
　錠剤は、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、無水リン酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の崩壊剤；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油等の滑沢剤；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン等のコーティング剤；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントール等の矯味剤などを適宜選択して用い、調製することができる。
　点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等から必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４～８の範囲内が好ましい。また、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用い、調製することができる。
　挿入剤は、生体分解性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を用いることができる。眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
　ポリアルキレングリコールの投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断等に応じて適宜変えるこができるが、注射剤の場合、一般には、成人に対し０．０００１～１００００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。特に、硝子体内注射の場合は、成人に対し０．０００１～１００００ｍｇ、好ましくは０．００１～５０００ｍｇ、より好ましくは０．０１～２０００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。眼科手術時には、０．００１～９０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１～５０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１～３０％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度の眼灌流液を用いて、患者にポリアルキレングリコールを投与することができる。また、透明組織視認剤に添加する場合には、眼科手術時に、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。経口投与の場合、一般には、成人に対し１日あたり０．００００１～１００００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができ、また、点眼剤又は挿入剤の場合は、成人に対し０．００１～９０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１～５０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１～３０％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度のものを１日１回又は数回投与することができる。さらに、貼布剤の場合は、成人に対し０．０００１～１００００ｍｇを含有する貼布剤を貼布することができ、眼内インプラント用製剤の場合は、成人に対し０．０００１～１００００ｍｇ含有する眼内インプラント用製剤を眼内にインプラントすることができる。
　以下に、薬理試験及び製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
［薬理試験１］
　マウス光障害モデルを用いて、ＰＥＧの薬理作用を評価した。なお、マウス光障害モデルは光照射により、網膜光受容細胞の細胞死を誘発させたモデル動物であり、主に網膜変性（例えば、加齢黄斑変性）のモデル動物として汎用されている（Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ４６（３）， ９７９－９８７ （２００５））。
（マウス光障害モデルの作製方法）
　約２４時間暗順応させたマウスに対し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド－０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を暗順応下で点眼し、その１時間後に５０００Ｌｕｘの白色光を２時間照射した。照射後、再び約２４時間暗順応させることにより障害モデルを作製した。
（薬物投与方法）
　平均分子量４００のＰＥＧ（和光純薬工業、カタログ番号：１６１―０９０６５）（以下、「ＰＥＧ４００」ともいう）を生理食塩水に２０％、５０％又は９０％（Ｗ／Ｖ）になるように溶解させ、各溶液を光照射の１時間前に腹腔内投与した（各５ｍＬ／ｋｇ）。なお、基剤投与群及び未照射群には、生理食塩水を腹腔内投与した（各５ｍＬ／ｋｇ）。
（評価方法）
　光照射から約２４時間後、暗順応下にてマウスに５％（Ｗ／Ｖ）塩酸ケタミン注射液及び２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍL／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド－０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、Ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ（ＥＲＧ；網膜電位図）測定機（トーメーコーポレーション、ポータブルＥＲＧ＆ＶＥＰ　ＬＥ－３０００）にてＥＲＧ（ａ波）を測定した。得られた測定値から式１に従ってＥＲＧ振幅減弱抑制率を算出した。結果を表１に示す。なお、９０％ＰＥＧ４００投与群の例数は６であり、その他の群の例数は８である。
［式１］
ＥＲＧ振幅減弱抑制率（％）＝（Ａｘ－Ａｖ）／（Ａｃ－Ａｖ）×１００
Ａｃ：未照射群のａ波振幅値（μＶ）
Ａｖ：基剤投与群ａ波振幅値（μＶ）
Ａｘ：薬物投与群のａ波振幅値（μＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（結果）
　表１から明らかなように、ＰＥＧ４００の腹腔内投与は、ＥＲＧ振幅減弱に対して優れた抑制作用を有することが示された。すなわち、ＰＥＧ４００は光誘発光受容体細胞死を抑制することが示された。
（考察）
　以上の結果から、ＰＥＧ等のポリアルキレングリコールが、網膜障害を抑制することが示唆された。背景技術の項で説明したように、網膜疾患の病因は網膜の萎縮、変性などによる網膜障害であり、また、眼科手術時にも網膜光障害などの網膜障害が起こり得ることが知られている。したがって、ＰＥＧ等のポリアルキレングリコールは、網膜疾患（眼科手術に起因する網膜障害を含む）の予防又は治療剤となり得る。
［薬理試験２］
　ラット光障害モデルを用いてＰＥＧの網膜保護効果を評価した。なお、ラット光障害モデルは光暴露により、光受容細胞及び網膜色素上皮細胞層に酸化ストレス細胞死を誘発させたモデル動物であり、主に網膜変性（例えば、加齢黄斑変性）のモデル動物として汎用されている（Ｉｎｖｅｓｔ． Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． Ｖｉｓ． Ｓｃｉ．， ３７（１１）， ２２４３－２２５７ （１９９６））。
（ラット光障害モデルの作製方法）
　７週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本チャールスリバー）１２匹を４匹ずつ３群に分けた。４時間暗順応させたラットに対し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド－０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を暗順応下で点眼し、５０００ｌｕｘで２時間光照射することにより、光障害を誘発させた。照射後、再び約２４時間暗順応させることにより障害モデルを作製した。
（薬物投与方法）
　ＰＥＧ４００（薬理試験１に同じ）を生理食塩水に３０％（Ｗ／Ｖ）になるように溶解させ、ＰＥＧ溶液を調製した。光照射の４時間前に、８匹１６眼に対して生理食塩液（基剤）を、残りの４匹８眼に対してＰＥＧ溶液を一眼あたり１０μＬ、硝子体内に投与した。
（評価方法）
　光照射から約２４時間後、暗順応下にてラットに５％（Ｗ／Ｖ）塩酸ケタミン注射液及び２％塩酸キシラジン注射液の混合液（７：１）１ｍL／ｋｇを筋肉内投与して全身麻酔し、０．５％（Ｗ／Ｖ）トロピカミド－０．５％塩酸フェニレフリン点眼液を点眼して散瞳させた後、Ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ（ＥＲＧ；網膜電位図）測定機（薬理試験１に同じ）にてＥＲＧ（ａ波およびｂ波）を測定した。得られた測定値から式２に従ってＥＲＧ振幅減弱抑制率を算出した。結果を表２に示す。なお、基剤を投与した８匹のうち、４匹は光照射しない正常コントロールとした。各群の例数は８である。
［式２］
ＥＲＧ振幅減弱抑制率（％）＝（Ｖｘ－Ｖｖ）／（Ｖｃ－Ｖｖ）×１００
Ｖｃ：未照射群の振幅値（μＶ）
Ｖｖ：基剤投与群の振幅値（μＶ）
Ｖｘ：薬物投与群振幅値（μＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（結果）
　表２から明らかなように、ＰＥＧ４００の硝子体内投与は、ＥＲＧ振幅減弱に対して優れた抑制作用を有することが示された。すなわち、ＰＥＧ４００は硝子体内投与によっても光誘発光受容体細胞死を抑制することが示された。
（考察）
　以上の結果から、ＰＥＧ等のポリアルキレングリコールは、硝子体内に直接投与した場合にも網膜障害を抑制することが示唆された。前述したように、網膜疾患の病因は網膜の萎縮、変性などに起因する網膜障害であり、また、眼科手術時にも網膜光障害等の網膜障害が起こり得ることが知られている。したがって、ＰＥＧ等のポリアルキレングリコールは、網膜疾患（眼科手術に起因する網膜障害を含む）の予防又は治療剤となり得る。
［製剤例］
　製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
処方例１　注射剤
　１０ｍｌ中
　　ＰＥＧ４００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｍｇ
　　ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　ＰＥＧ４００及びそれ以外の上記成分を滅菌精製水に溶解して注射剤を調製する。ＰＥＧ４００の添加量を変えることにより、１０ｍｌ中の含有量が０．１ｍｇ、１ｍｇ又は５０ｍｇの注射剤を調製できる。
処方例２　眼灌流液
　５００ｍｌ中
　　ＰＥＧ４００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５００ｍｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３２００ｍｇ
　　塩化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３８０ｍｇ
　　塩化カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１８０ｍｇ
　　塩化マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　７０ｍｇ
　　無水酢酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　１２００ｍｇ
　　クエン酸ナトリウム二水和物　　　　　　　　　　　　　８５０ｍｇ
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　ＰＥＧ４００及びそれ以外の上記成分を滅菌精製水に溶解して眼灌流液を調製する。ＰＥＧ４００の添加量を変えることにより、５００ｍｌ中の含有量が５ｍｇ、５０ｍｇ又は２５００ｍｇの眼灌流液を調製できる。
処方例３　錠剤
　１００ｍｇ中
　　ＰＥＧ４００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６６．４ｍｇ
　　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
　　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　　６ｍｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　６ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　０．６ｍｇ
　ＰＥＧ４００、乳糖を混合機中で混合し、その混合物にカルボキシメチルセルロースカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロースを加えて造粒し、得られた顆粒を乾燥後整粒し、その整粒顆粒にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で打錠する。また、ＰＥＧ４００の添加量を変えることにより、１００ｍｇ中の含有量が０．１ｍｇ、１０ｍｇ又は５０ｍｇの錠剤を調製できる。
処方例４　点眼剤
　１００ｍｌ中
　　ＰＥＧ４００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　９００ｍｇ
　　ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　リン酸水素二ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　適量
　　リン酸二水素ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水にＰＥＧ４００及びそれ以外の上記成分を加え、これらを十分に混合して点眼液を調製する。ＰＥＧ４００の添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）又は１％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
処方例５　眼軟膏
　１００ｇ中
　　ＰＥＧ４００　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３ｇ
　　流動パラフィン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｇ
　　白色ワセリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　均一に溶融した白色ワセリン及び流動パラフィンに、ＰＥＧ４００を加え、これらを十分に混合して後に徐々に冷却することで眼軟膏を調製する。ＰＥＧ４００の添加量を変えることにより、濃度が０．０５％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）又は１％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
　マウス及びラット光障害モデルにおいて、ＰＥＧは光受容体細胞死を抑制した。したがって、ＰＥＧ等のポリアルキレングリコールは、網膜疾患（眼科手術に起因する網膜障害を含む）の予防又は治療剤として有用である。

Claims (18)

  1. ポリアルキレングリコールを有効成分として含有する網膜疾患の予防又は治療剤。
  2. 該ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコールである、請求項１記載の予防又は治療剤。
  3. 該ポリアルキレングリコールが、平均分子量２００～２００００のポリエチレングリコールである、請求項１記載の予防又は治療剤。
  4. 網膜疾患が、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、網膜色素線条症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～３記載の予防又は治療剤。
  5. 網膜疾患が、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、網膜色素変性症、レーベル病、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１～３記載の予防又は治療剤。
  6. 前記ポリアルキレングリコール以外の有効成分を実質的に含有しない、請求項５記載の予防又は治療剤。
  7. 患者に、ポリアルキレングリコールを薬理上有効な量投与することを含む、網膜疾患の予防又は治療方法。
  8. 該ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコールである、請求項７記載の予防又は治療方法。
  9. 該ポリアルキレングリコールが、平均分子量２００～２００００のポリエチレングリコールである、請求項７記載の予防又は治療方法。
  10. 網膜疾患が、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、網膜色素線条症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項７～９記載の予防又は治療方法。
  11. 網膜疾患が、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、網膜色素変性症、レーベル病、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項７～９記載の予防又は治療方法。
  12. 前記ポリアルキレングリコール以外の有効成分を薬理上有効な量投与しない、請求項１１記載の予防又は治療方法。
  13. 網膜疾患の予防又は治療剤を製造するための、ポリアルキレングリコールの使用。
  14. 該ポリアルキレングリコールが、ポリエチレングリコールである、請求項１３記載の使用。
  15. 該ポリアルキレングリコールが、平均分子量２００～２００００のポリエチレングリコールである、請求項１３記載の使用。
  16. 網膜疾患が、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、滲出型加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、糖尿病黄斑浮腫、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、レーベル病、未熟児網膜症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、中心性漿液性脈絡網膜症、中心性滲出性脈絡網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症、多発性脈絡膜炎、新生血管黄斑症、網膜動脈瘤、網膜色素線条症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１３～１５記載の使用。
  17. 網膜疾患が、初期加齢黄斑症、萎縮型加齢黄斑変性、網膜色素変性症、レーベル病、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎および眼科手術に起因する網膜障害からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１３～１５記載の使用。
  18. 該網膜疾患の予防又は治療剤が前記ポリアルキレングリコール以外の有効成分を実質的に含有しない、請求項１７記載の使用。
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