UA70340C2 - Optically active 5,6-dihydro-5-[(1-piperidinyl)-meoptically active 5,6-dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4h-1,2,4-oxadiazine, a method fthyl-3-(3-pyridyl)-4h-1,2,4-oxadiazine, a method for the treatment and prevention of vascular diseasor the treatment and prevention of vascular diseases and a pharmaceutical composition es and a pharmaceutical composition - Google Patents
Optically active 5,6-dihydro-5-[(1-piperidinyl)-meoptically active 5,6-dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4h-1,2,4-oxadiazine, a method fthyl-3-(3-pyridyl)-4h-1,2,4-oxadiazine, a method for the treatment and prevention of vascular diseasor the treatment and prevention of vascular diseases and a pharmaceutical composition es and a pharmaceutical composition Download PDFInfo
- Publication number
- UA70340C2 UA70340C2 UA2001063850A UA2001063850A UA70340C2 UA 70340 C2 UA70340 C2 UA 70340C2 UA 2001063850 A UA2001063850 A UA 2001063850A UA 2001063850 A UA2001063850 A UA 2001063850A UA 70340 C2 UA70340 C2 UA 70340C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- piperidinyl
- pyridyl
- oxadiazine
- dihydro
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title claims 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 title abstract 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- CEVOFONPLDDUDU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-piperidin-1-yl-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine Chemical compound CN1C(N2CCCCC2)CON=C1C1=CC=CN=C1 CEVOFONPLDDUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 206010047050 Vascular anomaly Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- -1 (-)-5,6-dihydro-5-(1-pyridinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazine Chemical compound 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 3
- NNAHNRHEJNQFRI-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 4-methyl-5-piperidin-1-yl-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CN1C(CON=C1c1cccnc1)N1CCCCC1 NNAHNRHEJNQFRI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 2
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVNHFOAYAMGLK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-piperidin-1-yl-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(N2CCCCC2)CON=C1C1=CC=CN=C1 ZNVNHFOAYAMGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010065420 Coronary artery dilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021417 amorphous silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L disodium;(2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O IDAGXRIGDWCIET-SDFKWCIISA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001595 mastoid Anatomy 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002666 vasoprotective effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до оптично активної форми похідного піридил-4Н-1,2,4-океадіазину, до Її 2 терапевтичного застосування та до фармацевтичних композицій, що містять сполуку як активний інгредієнт.
Зокрема, винахід відноситься до (у енантіомера 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину та його солей, утворених шляхом приєднання кислоти, а також до використання цих хімічних сполук при лікуванні судинних захворювань та фармацевтичних композицій, що містять вказані сполуки як активні інгредієнти. 70 Рацемічний 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин є відомим. Його приготування та вплив на покращення Ппзр експресії у клітинах, які піддавали дії теплового шоку, описані у заявці МО 97/16349, а його захисний та регенераційний ефекти на судинні ендотеліальні клітини описані у УУО 98/06400. Ця сполука є придатною, головним чином, для захисту від пошкоджень, зумовлених ішемією та при лікуванні кардіоваскулярних та цереброваскулярних захворювань. 12 Оптично активні форми 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину не були описані у літературі.
Під час наших останніх дослідів були приготовлені оптично активні форми 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину та була вивчена його біологічна активність. Було виявлено, що (-)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4 оксадіазин має суттєво сильніші вазопротекторний та кардіопротекторний ефекти, ніж (ї) енантіомер та рацемічна сполука. Він є експресійно більш ефективним у запобіганні втрат ендотелію, спричинених ішемією.
Завдяки цим властивостям (-)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин є значно більш прийнятним для лікування судинних захворювань та захворювань, пов'язаних з васкулярними аномаліями. с 29 У серії дослідів нами несподівано було виявлено, що Ге) (-)-5,6-дигідро-5-(1-пілеридиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин, на противагу до (т) енантіомера та рацемічної сполуки, має позитивний інотропний ефект, тобто він здатний збільшувати силу серцевих скорочень.
Ця активність робить (-)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(3З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин прийнятним для лікування пацієнтів з кардіологічними розладами, на противагу до (к)-енантіомерів та рацемічної сполуки, о застосування яких є ризикованим у випадку кардіологічного розладу. «Її
Описані вище переваги біологічних властивостей (-)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину перевіряли під час наступних тестів. о
Перфузійне серце пацюка Лангердорфа Га»)
Пропис для оцінки ендотеліальної функції до та після ішемії 3о Пацюків піддавали гепаринізації за допомогою гепарину натрію (2500 М.О.) та піддавали анестезії за в допомогою пентобарбіталу (бОмг/кг). Серця від спонтанно гіпертензивних (ЗН) пацюків швидко видаляли та негайно піддавали перфузії через аорту, використовуючи базнапорний потік не рециркулюючого апарату
Лангендорфа (Ехрегітеїйгіа ЦЯ) при постійному перфузійному тиску (100см Но) з розчином Кребса-Хенселейта « (КН5), що містить у мМ: Масі 120; КСІ 5,4; Сасі» 2,7; Мдсїі» 1,1; МансСоО»з 24; ЮО-глюкоза 11. КНЗ газували за З допомогою вуглецю (9595 0»; 595 СО»), що призводило до одержання рн 74. с Ми використовували так звану модель непрацюючого серця та вимірювали значення коронарного потоку
Із» шляхом трансзвукового потокового вимірювального приладу (Тип 1206, Тгапзопіс Зузіетв Іпс.). Витікаючу пробу поміщали вище канюлі аорти. Коронарний потік піддавали моніторингу під час експерименту та реєстрували потенціометричним приладом. Серцям дозволяли скорочуватися спонтанно під час експерименту. Після 20-30 49 хвилин періоду урівноважування коронарний потік досягав значення базової лінії. і Ендотеліальну функцію досліджували при спостереженні преішемічного та постішемічного коронарного ав | потоку у відповідь на обробку серотоніном (5-НТ). Відповідь на серотонін, що виявлялася у розвитку дилатації коронарної артерії, базувалася на відсутності звуку ендотелію. (9) | . . . . -ї . й . нфузію Лангердорфа перемикали на іншу колонку, що містила додаткові 107 М серотоніну (5-НТ, бЗідта
ЧК» 50 Спетіса! Со.). Вимірювали подальшу дилатацію коронарної артерії, коли було досягнуто стабільного стану 5-НТ о вимивали шляхом перемикання назад до звичайного КН5. Серце потім піддавали глобальній ішемії протягом 10 хвилин шляхом фіксації канюлі аорти. У кінці ішемічного періоду серце повторно піддавали перфузії. Коли базова лінія коронарного потоку була відновлена, серце повторно піддавали тому самому пропису подальшої інфузії 5-НТ та КНЗ5, як і у передішемічному періоді. Контрольні серця піддавали перфузії за допомогою КН5, що містить додаткові 10-6М рацемічного (Ф) (-)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину, г (-)-5,6-дигідро-5-К1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину та (3-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину, відповідно. Через 20-30 хвилин во після досягнення гемодинамічної стабільності, починали перфузію ліків, яку продовжували до відновлення перфузії за винятком оклюзійного періоду.
Результати представлені у наступній таблиці. Постішемічні коронарні відповіді виражали у процентах від передішемічних вазодиляторних відповідей. б ЗН контроль Рацемічна сполука |(-) енантіомер (хх) енантіомер -Д-
р-0,07 р-0,016 р-0,АБ
Перфузія серця пацюків за допомогою (-)-5,6-дигідро-5 95 І1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину (109М) зберігала ендотеліальну функцію через 10 хвилин після глобальної ішемії на противагу до рацемічної сполуки, (ж) енантіомера та рацемічної сполуки або
ЗН-контроля.
Інфаркт міокарда у спонтанно гіпертензивних пацюків
Індукція інфаркту то Міокардіальну ішемію індукували шляхом часової окклюзії основної лівої коронарної артерії, згідно з
ОСгівжмо|їй та ін. (9. Рпагтасої. Меїйодз 1988, 20: 225-235). 5Н пацюків піддавали анестезії за допомогою пентобарбіталу натрію (бОмг/кг). Після трахеотомії, тварин піддавали вентиляції кімнатним повітрям за допомогою респіратора для маленьких гризунів (модель: Гарвард 552) при одиничному об'ємі 1,5-2мл/100г, та значенні 55 одиничних об'ємів/хв. для підтримання нормальних параметрів ро 5, рСО» та рН, Праву сонну т артерію піддавали катетеризації та зв'язували з трансдуктором тиску (Р2З36В 5іеійат) для вимірювання системного аретріального тиску крові (ВР) за допомогою приладу для вимірювання тиску (9На-020
Ехрегітейгіа?є). Серцеве значення (НК) вимірювали за допомогою кардіотахометра (НК-01 Ехрегітеїйгіаф).
Електрокардіограму (ЕКГ, стандарт ІІ) реєстрували за допомогою приладу (ЕК-14, Місготеде) за допомогою підшкірних сталевих голкових електродів. Грудну клітку відкривали за допомогою лівої торакотомії та серце екстеріоризували за допомогою М'якого тиску з правої сторони грудної клітки, А4/О шовкову лігатуру швидко поміщали під основною лівою коронарною артерією. Серце поміщали у грудну клітку та тварину залишали до одужання. Вимірювали ректальну температуру та підтримували її на рівні 37"С. Експеримент починали через 15 хвилин стабілізаційного періоду, під час якого спостереження сталого кров'яного тиску менше, ніж 70мм На та/або поодинокий випадок аритмії призводив до виключення тварини з експерименту. Міокардіальну ішемію с індукували шляхом окклюзії коронарної артерії протягом 1 години та відновлення перфузії протягом 1 години. Ге)
Ліки вводили орально за 6 годин перед окклюзією.
Кількісна оцінка інфаркту міокарда.
У кінці експерименту серце швидко видаляли. Правий вентрикулярний клапан потім розділяли пошарово на частинки товщиною 2мм паралельно до атривентрикулярного жолобка. Зрізи інкубували у 0,195 розчині о р-Нітроголубого тетразолія (МВТ) градації Ш, рН 7,4 протягом 15 хвилин. Незахоплена інфарктом ділянка ч;Е забарвлювалась голубим кольором завдяки преципітату, який утворювався у реакції МВТ з дегідрогеназними ферментами. Втрата цих ферментів на ділянці з інфарктом міокарда запобігала утворенню преципітату, таким о чином інфарктова зона усередині ділянки ризику залишалась обмеженою жовтим. Некротичну ділянку ав) визначали, використовуючи аналіз утвореного зображення (СОЇ ІМ, Рісігоп КЯ), та виражали як значення лівого шлуночка. - « 7 що - »
Результати
Одна сильна оральна обробка за допомогою (-) енантіомера (100мг/кг) протягом 6 годин перед окклюзією ш- суттєво зменшувала розмір інфаркту міокарда та збільшувала значення виживання на противагу до (тк) о енантіомера у ЗН пацюків.
Вплив рацемічного 5,6б-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину (-) та (» о енантіомерів на силу скорочення серця їз 70 Матеріали та методи
Новозеландських білих кролів (самці, вагою 2-Зкг) забивали ударом по голові. Серця швидко видаляли після ме, відкриття грудної клітки. Праві вентрикулярні сосковидні м'язи вичленювали та поміщали у камеру для органів та застосовували попередню напругу 0,5г. Суперфузат містив (у мМ) 120 Масі, 5,4 КСІ, 2,7 Сасі», 1,1 Масі», 11 МансСоО»з та 11,0 глюкози. Рпи суперфузату було рівним 7,4 при 37"С при газації 9595 ОО» та 595 СО». 29 Стимуляцію та вимірювання виконували за допомогою Ізовіз бузіет ої Ехрегітеїгіа, Будапешт. Зразки піддавали
ГФ) обробці 1-мсек імпульсом постійної напруги при циклі довжини 100Омсек. Амплітуди пульсацій були рівними подвійному значенню діастолічного порогу, підведеному через пари платинових електродів. Перед початком де вимірювань зразки урівноважували протягом 60 хвилин для стабілізації механічних параметрів. Ліки додавали до резервуару, в якому містився орган кумулятивно, без промивання. Період інкубації становив 15-20 хвилин. 60 Вимірюваними параметрами були: сила у спокої (мг) та зміна амплітуди сили скорочення (мг), яка виражалась у процентах від контролю. 65 10-6 925,08 126,65,37" 90,153,5
Результати (-)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(3З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин мав позитивний інотропний вплив на сосковидні м'язи в інтервалі концентрацій між значеннями 10 та 107 (кю), енантіомер та рацемічна сполука показали негативний інотропний вплив. Депресія скоротливості лівого шлуночка була тим небажаним ефектом, 70 достатнім для того, щоб мати протипоказання для її використання у пацієнтів з відкритим розладом серця. (3 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин може бути приготовлений з рацемічної сполуки. Рацемічна сполука може бути приготовлена, наприклад, шляхом галогенізації
М-(2-гідрокси-3-(1-піперидиніл)-пропокси|-З-піридин-карбоксімідаміну та промивання галогенізованої сполуки.
На першому етапі вказану початкову сполуку піддають реакції з неорганічним галогенізованим агентом, бажано 75 тіоніл хлоридом обов'язково у інертному розчиннику, та надлишок реагенту видаляють шляхом, наприклад, випаровування. М-(2-гало-3-(1-піперидиніл)-пропокси|-З-піридин-карбоксімідамін, одержаний таким чином, є (обов'язково після ізоляції та очистки) циклізованим з сильною основою, наприклад, трет-бутилатом калію, що призводить до утворення бажаної рацемічної сполуки 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину.
Розділення рацемічної сполуки можна проводити шляхом утворення діастереоізомерної солі. Для розділення бажано використовувати оптично активну (-) | -дибензоїл винну кислоту. Солі утворюються у прийнятному полярному розчиннику, бажано метанолі або суміші метанолу та води, потім ізольована сіль, збагачена у бажаному діастереоізомері, повторно кристалізується з того самого або подібного розчинника для подальшої очистки. Процес очистки доцільно контролювати шляхом ВЕРХ хроматографії при використанні хірального с сорбенту. Коли досягнуто бажаної чистоти, основу просто вивільняють шляхом алканізації або алкогольної екстракції та ізоляції за допомогою перекристалізації. о (-). 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин, отриманий таким чином, можна використовувати як основу або необов'язково можна конвертувати у сіль, утворену шляхом приєднання кислоти, прийнятну для певного використання. Для цієї мети основа реагує з неорганічною або органічною кислотою ав) відомим чином. Сіль (-) 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину, утворена шляхом поєднання кислоти та основи, є одними з об'єктів винаходу. т
Згідно з винаходом ці сполуки використовують для обробки та запобігання судинних захворювань та со захворювань, пов'язаних з судинними аномаліями.
Згідно зі спеціальним втіленням винаходу ці сполуки використовуються для лікування та запобігання о судинних захворювань та захворювань, пов'язаних з судинними аномаліями у пацієнтів з серцевими розладами. -
Сполуки згідно з винаходом можуть використовуватись як у терапії людини, так і у ветеринарній практиці.
Згідно з ще одним аспектом винахід стосується способу лікування та запобігання судинних захворювань та захворювань, пов'язаних з судинними аномаліями, що передбачає призначення пацієнтові « (-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину, або солі, утвореної шляхом приєднання кислоти. У бажаному втіленні винаходу (- - с 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин або адитивна сіль останнього ц призначається пацієнтові, що страждає на серцевий розлад. "» Доза сполук згідно з винаходом залежить від пацієнта та захворювання, і варіює від 0,1 до 200мг/кг/день, бажано від 0,1 до БОмг/кг/день. Для терапії людини бажані оральні дози складають 10-200мг, у випадку ректального призначення 1-15мг, у випадку парентерального лікування 2-20мг дорослому на день. Ці дози -І застосовуються у формі єдиної дози при необов'язковому розділенні їх на 2-3 прийоми, зокрема, у випадку орального прийому. о Винахід стосується також фармацевтичних композицій, що використовуються для лікування. Фармацевтичні о композиції згідно Кк! винаходом включають (у 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин або сіль, утворену шляхом приєднання т кислоти, як активного інгредієнту з носіями та допоміжними матеріалами, що звичайно використовуються у 2 фармацевтичних композиціях.
Композиції згідно з винаходом можуть бути приготовлені у твердій або рідкій формах, що звичайно використовуються для людини та у ветеринарії. Для орального застосування використовуються таблетки, таблетки, вкриті оболонкою, драже, гранули, капсули, розчини або сиропи, для ректального призначення супозиторії та для парентерального призначення можуть бути приготовлені ліофілізовані або неліофілізовані і) розчини для ін'єкцій або розчини для інфузії з використанням відомих способів приготування. Оральні ко композиції можуть включати наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, лактоза, мастильні сполуки, такі як стеаринова кислота, стеарат магнію, покривні матеріали, такі як цукор, плівкові матеріали, бо такі як гідроксиметил целюлоза, барвники або підсолоджувачі, такі як метил парабен, сахарин або колоранти.
Допоміжними речовинами у супозиторіях можуть бути масло какао та поліетиленгліколь. Композиції для парентерального використання можуть включати сольові розчини або необов'язково диспергувальні та змочувальні агенти, такі як пропіленгліколь з активними інгредієнтами.
Приклад 1 65 Приготування (-)5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4: оксадіазину 19,7г (0,07бмоля) 5,6б-дигідро-5-((1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину розчиняли у
ЗООмл метанолу та додавали 28,5г (0,07бмоля ) моногідрат (- дибензол винної кислоти. Коли закінчували розчинення, ініціювали кристалізацію та суспензію тримали у морозильній камері протягом ночі. Преципітований кристалічний матеріал фільтрували, промивали та висушували. Одержували 23,2г продукту з точкою плавлення 159-16070.
Одержану таким чином сіль перекристалізовували з гарячого метанолу. Вага преципітованого матеріалу складала 7,9г.
З солі дибензолу винної кислоти (7,9г) основу вивільняли за допомогою 130мл 1М водного розчину карбонату натрію та екстрагували за допомогою 2х13О0мл хлороформу. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, 7/0 фільтрували та випаровували. Вологу основу (3,2г) перекристалізовували з 41мл етилацетату. Преципітат фільтрували та висушували. Одержували 2,55г названого продукту. Ти: 137-140". (Ахов--72" (с-1, ДМФА).
Оптична чистота: 97,695 (ВЕРХ)
ІВ (КВг, см"): 3185 (Б), 2912, 2890 (Б), 1603, 1570, 1460, 1335, 1128, 975, 857, 801, 694. 7Н-ММЕ (250 МГц, розчинник: СОСІя: СНСІз 5 (м.ч.): 8,88 (1Н, аа), 8,68 (1Н, ас), 8,00 (1Н, аа); Осн»; 3,82 19. (1Н, т): М-СН-М; 2,3-2,7 (6Н, т): ЗХМСН»; 1,75-1,4 (6Н, т): З3х піперидин СН». 136-ММЕ (63 МГЦ, розчинник: СОСІз: СОСІ3-77,0 м.ч., 5 (м.ч.): 167,0 (СООН); 150,9, 128,5, 133,4, 123,3, 146,7 (піридин 2-3-4-5-6); 150,9 (С-МО); 67,1 (МОСН»; 59,5 (СНЬМН); 46,2 (МСН); 54,7, 26,0, 24,1 (піперидин).
Визначення оптичної чистоти проводили за допомогою ВЕРХ, хроматографічні умови: колонка з нержавіючої сталі, 250х4,бмм, прилад СНІКАГ СЕ! ОС температура: 407С рухлива фаза: суміш 500мл етанолу та 500мл н-гексану швидкість витікання: О,бмл/хв. визначення: УФ 220нм приблизний час утримування: сч (-)-енантіомер:14 хвилин о ( енантіомер: 16 хвилин
Приклад 2
Гідрохлорид (-) 5,6-дигідро-5-((1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину
З9Омг (1,5мММ) сполуки Прикладу 1 розчиняли у 4мл етил ацетату. Додавали 0,4мл З3,7М хлористоводневої о кислоти. Розчинення покращували доданням 1,0мл метанолу, потім розчин випаровували досуха. Залишок «І (540мг) викристалізовували з суміші метанолу та діетилового ефіру при охолодженні у морозильній камері.
Одержували 280мг (69,2905) продукту. Ти: 150-153". со
ІВ (КВг, см"): 3177, 2930, 2622, 2531, 1608, 1533, 1463,1185, 1117, 1026, 950, 799, 716. | «в)
Приклад З їч-
Малеат (-) 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину
З9Омг (1,5мММ) сполуки по Прикладу 1 розчиняли у 4мл гарячого пропілового спирту. 0,174г малеїнової кислоти додавали та розчиняли при підігріванні, потім розчин випаровували досуха. Залишок (620Омг) кристалізували з 2,0мл етилацетату при охолодженні, потім фільтрували і промивали за допомогою етил « 70 ацетату. Одержували 52Омг (69,295) продукту. Ти-127-13070 з с ІВ (КВг, см"): 3257, 2941, 2673, 2561, 1690, 1362, 1197, 1100, 946, 866, 819, 721.
Приклад 4 ;» Таблетки (-) 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-ме-тил-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин. 20,Омг -І кукурудзяний крохмаль 100,Омг лактоза 95,О0мг (ав) тальк 4, БмМг г) стеарат магнію О,Бмг т» 50 Активну сполуку осаджували, добре перемішували з ексципієнтом, суміш гомогенізували та гранулювали.
Гранулят пресували у таблетки. (42)
Приклад 5
Капсули 29 Сульфат (-) 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину 20,Омг
ГФ) мікрокристалічна целюлоза 99,О0мг
ГФ аморфний кремній 1,Омг
Активний інгредієнт перемішували з добавками, суміш гомогенізували та формували у желатинові капсули. 60 Приклад 6
Драже
Гідробромід (-) 5,6-дигідро-5-((1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину 25,О0мг лактоза 82,Бмг б5 картопляний крохмаль З3,Омг полівінілпірролідон А Омг стеарат магнію О,Бмг
Активний інгредієнт та полівініл піролідон розчиняли в етанолі. Лактозу та картопляний крохмаль перемішували та суміш обезводнювали за допомогою гранулюючого розчину активного інгредієнту. Після просіювання вологі гранули висушували при температурі 507С та повторно просіювали. Додавали стерат магнію, а гранулят пресували у ядра драже. Ядра вкривали цукром та полірували бджолиним воском.
Приклад 7
Супозиторії 70 Фумарат (-) 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину 4,Омг масло какао З,Бг твердий жир 50 маси супозиторія 15,0г
Масло какао та супозиторну масу підігрівали до температури 40"С та активний інгредієнт диспергували у 75 розплавленій суміші. Масу формували у формі супозиторія.
Приклад 8
Розчин
Гідрохлорид (-) 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину БООмг сорбіт 1ог сахарат натрію 0,05 двічі дистильована вода до 100О0мл
Приклад 9 см
Флакон для ін'єкції (5)
Малеат (-) 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазину 2мМг фізіологічний розчин, непірогенний, стерильний до 2,Омл
І | «в) зо Розчин поміщали у флакони та флакони закривали.
Приклад 10 «
Розчин для ін фузії со
Метансульфонат (-) 5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)-метил-3-(3-піридил)-АН-1,2,4-оксадіазину 20мг (ав) ізіологічний розчин, непірогенний, стерильний до 2,Омл фі р р рі їм-
Claims (1)
- Формула винаходу « 40 1. (3-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)метил-3-(3З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин та його кислотно-адитивні солі. в с 2..(-)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)метил-3-(З-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин та його кислотно-адитивні "» солі для лікування та запобігання судинним захворюванням та захворюванням, пов'язаним з судинними п . аномаліями.3.00 (-3-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)метил-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин та його кислотно-адитивні 49 солі для лікування та запобігання судинним захворюванням та захворюванням, пов'язаним з судинними Ше аномаліями, у пацієнтів з серцевою недостатністю.о 4. Спосіб лікування та запобігання судинним захворюванням та захворюванням, пов'язаним з судинними аномаліями, в якому вводять пацієнтові о (-)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)метил-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин або його кислотно-адитивну сіль. ї» 50 5. Спосіб по п. 4, в якому вводять о (-)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)метил-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин або його кислотно-адитивну сіль пацієнтові, що страждає на серцеву недостатність.б. Фармацевтична композиція, що містить (-)-5,6-дигідро-5-(1-піперидиніл)метил-3-(3-піридил)-4Н-1,2,4-оксадіазин або його кислотно-адитивну сіль як 22 активний інгредієнт, з носіями та допоміжними матеріалами, що зазвичай використовують у фармацевтичних (ФІ композиціях. о Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і бо науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802897A HU226617B1 (en) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
| PCT/HU1999/000095 WO2000035914A1 (en) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative and its use in the treatment of vascular diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA70340C2 true UA70340C2 (en) | 2004-10-15 |
Family
ID=10991166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2001063850A UA70340C2 (en) | 1998-12-14 | 1999-07-12 | Optically active 5,6-dihydro-5-[(1-piperidinyl)-meoptically active 5,6-dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4h-1,2,4-oxadiazine, a method fthyl-3-(3-pyridyl)-4h-1,2,4-oxadiazine, a method for the treatment and prevention of vascular diseasor the treatment and prevention of vascular diseases and a pharmaceutical composition es and a pharmaceutical composition |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6384029B1 (uk) |
| EP (1) | EP1147105B1 (uk) |
| JP (2) | JP2002532498A (uk) |
| KR (1) | KR100661774B1 (uk) |
| AT (1) | ATE266027T1 (uk) |
| AU (1) | AU765336B2 (uk) |
| BG (1) | BG65179B1 (uk) |
| BR (1) | BR9913982A (uk) |
| CA (1) | CA2340734C (uk) |
| CZ (1) | CZ300764B6 (uk) |
| DE (1) | DE69917074T2 (uk) |
| DK (1) | DK1147105T3 (uk) |
| EE (1) | EE04551B1 (uk) |
| ES (1) | ES2219091T3 (uk) |
| HR (1) | HRP20010133B1 (uk) |
| HU (1) | HU226617B1 (uk) |
| IL (1) | IL141515A (uk) |
| NO (1) | NO317649B1 (uk) |
| PL (1) | PL196584B1 (uk) |
| PT (1) | PT1147105E (uk) |
| RS (1) | RS50129B (uk) |
| RU (1) | RU2222538C2 (uk) |
| SI (1) | SI1147105T1 (uk) |
| SK (1) | SK285582B6 (uk) |
| UA (1) | UA70340C2 (uk) |
| WO (1) | WO2000035914A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200101182B (uk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ533795A (en) | 2002-01-11 | 2006-03-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| KR100678577B1 (ko) * | 2006-09-11 | 2007-02-06 | 조만규 | 가정용 분전함 |
| CA2728363C (en) | 2008-06-26 | 2019-02-19 | Orphazyme Aps | Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity |
| CN102215842A (zh) | 2008-11-18 | 2011-10-12 | 参天制药株式会社 | 含有吡啶-3-甲醛o-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物作为有效成分的脉络膜视网膜变性疾病的治疗剂 |
| AU2011335545A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-06-13 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of Hsp70 |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| PT3193840T (pt) | 2014-09-15 | 2021-08-10 | Orphazyme Aps | Formulação de arimoclomol |
| EP3442530A1 (en) | 2016-04-13 | 2019-02-20 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| KR102254140B1 (ko) | 2016-04-29 | 2021-05-24 | 오르파짐 에이/에스 | 글루코세레브로시다제 연관 장애를 치료하기 위한 아리모클로몰 |
| AU2018274176A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-01-16 | Zevra Denmark A/S | Heat shock protein inducers and frontotemporal disorders |
| JP2021525864A (ja) | 2018-05-28 | 2021-09-27 | オーファザイム エー／エス | 疾患のバイオマーカーとしてのＰＢＭＣサンプル中のＨｓｐ７０タンパク質レベル |
| EP4247792A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| AU7324196A (en) * | 1995-11-03 | 1997-05-22 | Global Trading Uk Limited | Apparatus for dispensing and filling bags at a checkout counter of a supermarket |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells |
-
1998
- 1998-12-14 HU HU9802897A patent/HU226617B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-12 UA UA2001063850A patent/UA70340C2/uk unknown
- 1999-12-07 EP EP99961225A patent/EP1147105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 RU RU2001118854/04A patent/RU2222538C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 KR KR1020017002870A patent/KR100661774B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 DE DE69917074T patent/DE69917074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 CZ CZ20011550A patent/CZ300764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 RS YUP-250/01A patent/RS50129B/sr unknown
- 1999-12-07 SI SI9930566T patent/SI1147105T1/xx unknown
- 1999-12-07 JP JP2000588174A patent/JP2002532498A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-07 WO PCT/HU1999/000095 patent/WO2000035914A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-07 AU AU17906/00A patent/AU765336B2/en not_active Expired
- 1999-12-07 CA CA002340734A patent/CA2340734C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 PL PL346767A patent/PL196584B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 IL IL14151599A patent/IL141515A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 DK DK99961225T patent/DK1147105T3/da active
- 1999-12-07 ES ES99961225T patent/ES2219091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 AT AT99961225T patent/ATE266027T1/de active
- 1999-12-07 PT PT99961225T patent/PT1147105E/pt unknown
- 1999-12-07 SK SK234-2001A patent/SK285582B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 BR BR9913982-0A patent/BR9913982A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-07 US US09/762,949 patent/US6384029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 EE EEP200100188A patent/EE04551B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-12 ZA ZA200101182A patent/ZA200101182B/en unknown
- 2001-02-23 HR HR20010133A patent/HRP20010133B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 BG BG105342A patent/BG65179B1/bg unknown
- 2001-05-10 NO NO20012310A patent/NO317649B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-08 JP JP2011128516A patent/JP5620340B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5620340B2 (ja) | 光学活性ピリジル−４ｈ−１，２，４−オキサジアジン誘導体およびその血管疾患の治療における使用 | |
| JP4316794B2 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| JP2011201916A5 (uk) | ||
| CZ333094A3 (en) | Morpholine and thiomorpholine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof | |
| BR112012007828B1 (pt) | compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase | |
| ES2558677T3 (es) | Derivado de tetrahidroisoquinolin-1-ona o sal del mismo | |
| US7550457B2 (en) | Pharmaceutically effective compounds | |
| BR112016005606B1 (pt) | Composto, composição farmacêutica, e usos de um composto | |
| CN102869647A (zh) | 作为5-ht6受体配体的砜化合物 | |
| US11427542B2 (en) | Compounds for treatment of cardiac arrhythmias and heart failure | |
| US20230322738A1 (en) | Prodrug of pyrrolidone derivatives as glucokinase activator | |
| KR20220162159A (ko) | Sstr4 작용제로서의 n-헤테로아릴알킬-2-(헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴메틸)아세트아미드 유도체 | |
| JPH0196172A (ja) | 新規なピリジルエタノールアミン類、これら化合物を含有する薬剤組成物およびそれらの調整方法 | |
| JP2001114699A (ja) | キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤 | |
| JPS63130593A (ja) | ピラゾロン誘導体 | |
| ZA200404996B (en) | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |