HU226617B1 - Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient - Google Patents
Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient Download PDFInfo
- Publication number
- HU226617B1 HU226617B1 HU9802897A HUP9802897A HU226617B1 HU 226617 B1 HU226617 B1 HU 226617B1 HU 9802897 A HU9802897 A HU 9802897A HU P9802897 A HUP9802897 A HU P9802897A HU 226617 B1 HU226617 B1 HU 226617B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyridyl
- oxadiazine
- piperidinyl
- dihydro
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 22
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- HPYLZSUEFFQHRS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound N1OC=CN=C1 HPYLZSUEFFQHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 2h-oxadiazine Chemical compound N1OC=CC=N1 QMEQBOSUJUOXMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 6
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- AVKGCNAECFSXHH-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 AVKGCNAECFSXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- -1 dibenzoyl tartaric acid salt Chemical class 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKGLOANNRIYNNS-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 HKGLOANNRIYNNS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KRDJXQILWJDTAQ-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 KRDJXQILWJDTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHDYJJZPWVTMRM-UHFFFAOYSA-N Br.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 Chemical compound Br.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 JHDYJJZPWVTMRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 208000033988 Device pacing issue Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNLSGJQJBMUWNM-ODZAUARKSA-N N1C=CON=C1.OC(=O)\C=C/C(O)=O Chemical compound N1C=CON=C1.OC(=O)\C=C/C(O)=O CNLSGJQJBMUWNM-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- HKGLOANNRIYNNS-WLHGVMLRSA-N OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 HKGLOANNRIYNNS-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000204914 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Give Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910021417 amorphous silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002666 vasoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
A találmány egy piridil-4H-1,2,4-oxadiazin-származék optikailag aktív alakjára, annak gyógyászati alkalmazására és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány tárgya nevezetesen az 5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin (-)-enantiomerje és annak savaddíciós sói, valamint a vegyületek alkalmazása vaszkuláris betegségek kezelésére, továbbá az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények.
A racém 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin ismert vegyület. Előállítása és hőstressznek kitett sejtekre kifejtett hsp expressziót növelő hatása a WO 97/16349 számú PCT közzétételi iratban, míg vaszkuláris endoteliális sejtekre kifejtett védő- és regenerálóhatása a WO 98/06400 számú PCT közzétételi iratban van leírva. A vegyület elsősorban ischaemia okozta károsodások kivédésére és kardio- és cerebrovaszkuláris betegségek kezelésére használható.
Az 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazin optikailag aktív alakjai nincsenek leírva a szakirodalomban.
Az 5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazin optikailag aktív alakjait előállítottuk, és megvizsgáltuk biológiai hatásukat. Azt találtuk, hogy a (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H1,2,4-oxadiazin jóval erősebb vazoprotektív és kardioprotektív hatással rendelkezik, mint a (+)-enantiomer vagy a racém vegyület. Jóval hatékonyabb az ischaemia által okozott endoteliális károsodás kivédésében is.
E sajátságai folytán a (-)-5,6-dihidro-5-[( 1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin kiválóan alkalmas vaszkuláris betegségek, valamint vaszkuláris elváltozáson alapuló betegségek kezelésére.
További vizsgálataink során arra a váratlan felismerésre jutottunk, hogy a (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin, ellentétben a (+)-enantiomerrel és a racém vegyülettel, pozitív inotrop hatást mutat, azaz fokozza a szív kontrakciós erejét. E hatása révén a (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin alkalmas szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére is, szemben a (+)-enantiomerrel vagy racém vegyülettel, melyek alkalmazása szívelégtelenség esetén kockázatos.
A (-)-5,6-dihidro-5-[( 1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazin előnyös biológiai sajátságait az alábbi kísérletekkel igazoltuk.
Patkányszív Langendorff-perfúziója
Vizsgálat az ischaemia előtti és utáni endotél funkció értékelésére
Genetikusán hipertóniás (SH) patkányokat ip. haparin nátriummal (2500 NE) heparinoztunk és ip. pentobarbitállal (60 mg/kg) érzéstelenítettünk. A patkányok szívét gyorsan eitávolítottuk, és azonnal perfúziónak vetettük alá az aortán át egy gravitációs áramlású nem recirkuláltató Langendorff-készülékkel (Experimetria
Ltd.). Állandó perfúziós nyomáson (100 cm H2O) Krebs-Henseleit-oldatot (KHS) vezettünk be, melynek összetétele (mM): NaC1120; KCI 5,4; CaCI2 2,7; MgCI2 1,1; NaHCO3 24; D-glükóz 11. A KHS-oldatot karbogénnel (95% O2+5% CO2) buborékoltattuk, aminek eredményeképpen az oldat pH-ja 7,4-re állt be.
Az úgynevezett nem működő szív modellt alkalmaztuk. Az átlagos áramlást a koszorúérben ultrahangos áramlásmérővel (Típus T206, Transonic Systems Inc.) mértük. Az áramlásmérőt az aortába bevezetett kanül fölött helyeztük el. A koszorúérben az áramlást a kísérlet egész ideje alatt követtük, és egy potenciometriás kiíróval regisztráltuk. A szívek spontán ritmus szerint működtek a kísérlet alatt (ingerlést nem alkalmaztunk). 20-30 perc stabilizálódási idő után a koszorúérben az áramlás elért egy stabil értéket.
Az ischaemia előtt, illetve az ischaemia után az endotél funkciót a szerotoninra (5-HT) adott koszorúéráramlás növekedésével jellemeztük. A szerotoninra adott koronáriatágulat az endotélium épségétől függő folyamat.
A Langendorff-infúziót a másik oszlopra kapcsoltuk, amely a már említett komponensek mellett még 10-7 M szerotonint (5-HT, Sigma Chemical Co.) tartalmazott. A bekövetkező koronáriatágulatot regisztráltuk, és amikor az elért egy állandó értéket, az 5-HT-t kimostuk a normális KHS-oldatra történő visszaváltással. Ezután a szívet az aortába bevezetett kanül elzárásával 10 percre globális ischaemiának vetettük alá. Az ischaemiás idő elteltével a szív perfúzióját újra megindítottuk. Amikor a stabil áramlás helyreállt a koszorúérben, a szívet ugyanolyan protokoll szerint, mint az ischaemia előtt, egymás utáni 5-HT és KHS-oldatos perfúziónak vetettük alá. A kontrollszívek perfúzióját tiszta KHS-oldattal végeztük, a másik három csoportban pedig az alapösszetétel mellett 10-6 M racém 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint, (-)-5,6dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4oxadiazint, illetve (+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint tartalmazó oldatot alkalmaztunk a perfúzióhoz. A hemodinamikai stabilitás beállta után elkezdtük a hatóanyagok perfúzióját, amelyet a reperfúzió során folytattunk, kivéve a lekötés idejét.
Eredményeinket az alábbi táblázatban mutatjuk be. Az ischaemia utáni koronáriaválasz mértékét az ischaemia előtti értágulási válaszokhoz viszonyítva százalékban fejeztük ki.
| SH kontroll | Racém | (-)-Enan- tiomer | (+)-Enan- tiomer |
| 37,13±9,5 | 63,08±11,7 p=0,07 | 88,41±10,9 p=0,016 | 49,78±9,9 p=0,45 |
A 10-6 M (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazinnal folytatott perfúzió megőrizte az endotél funkciót 10 perces globális ischaemia után, ellentétben a (+)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazinnal és a racém vegyülettel vagy az SH kontrollal.
HU 226 617 Β1
Miokardiális infarktus vizsgálata genetikusán hipertóniás patkányon Az infarktus előidézése
A miokardiális infarktust a fő bal oldali szívkoszorúér időleges lekötésével idéztük elő Griswold és munkatársai módszerével (J. Pharmacol. Methods 1988, 20: 225-235). Genetikusán hipertóniás (SH) patkányokat nátrium-pentobarbitállal (60 mg/kg ip.) érzéstelenítettünk. Légcsőmetszés (tracheotomia) után az állatokat szobalevegővel lélegeztettük egy rágcsálókhoz használható mesterséges lélegeztetővel (Harvard 552 modell), 1,5-2 ml/100 g lökettérfogattal és 55 löket/perc ütemben, normális pO2, pCO2 és pH-paraméterek fenntartása mellett. A jobb oldali nyaki artériába katétert vezettünk, és a szisztémás artériás vérnyomás (BP) mérésére hozzákapcsoltuk egy vérnyomásmérőhöz (P236B Stetham) egy előerősítő (Hg-O2D, Experimetria®) segítségével. A szívfrekvenciát (HR) egy kardiotachométerrel (HR01, Experimetria®) mértük. Az elektrokardiogramot (EKG III standard elvezetés) szubkután acéltű elektródok segítségével egy EKG rekorderen (ER-14, Micromed®) rögzítettük. A mellkast a bal oldalán felnyitottuk, és a szívet a bordaporc jobb oldalán enyhe nyomással kiemeltük. A fő bal oldali szívkoszorúér alá gyorsan elhelyeztünk egy 4/0 fonalat. A szívet visszahelyeztük a mellkasba, és az állatot hagytuk magához térni. Mértük a rektális hőmérsékletet, és konstans 37 °C értéken tartottuk. A kísérletet 15 perces stabilizációs periódussal indítottuk el. Ha eközben a fenntartott vérnyomás 70 mmHg-nél kisebb volt és/vagy aritmia fordult elő, az állatot kizártuk a kísérletből. A szívkoszorúér 1 órás lekötésével miokardiális ischaemiát idéztünk elő, amelyet 1 órás reperfúzió követett. A hatóanyagokat orálisan adtuk be 6 órával a lekötés előtt.
A miokardiális infarktus mértékének meghatározása
A kísérlet végén a szívet gyorsan kiemeltük. A bal kamrát 2 mm vastag szeletekre vágtuk az atrioventrikuláris barázdával párhuzamosan. A szeleteket 0,1%-os p-nitro-kék tetrazolium (NBT, grade III) oldatban, melynek pH-ja 7,4 volt, inkubáltuk 15 percig. A nem infarktusos terület kékre színeződött egy reakcióterméknek az NBT és a dehidrogenáz enzimek közötti reakcióban való képződése folytán. Az infarktusos területen nem képződött reakciótermék, mert onnan ezek az enzimek eltűntek, ezért a veszélyeztetett területen az infarktusos terület halványsárga maradt. Az elhalt területet számítógépes képanalizátorral (COLIM, Pictron Kft) határoztuk meg, és a bal kamra területének százalékában fejeztük ki. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban mutatjuk be.
| Csoportok | Infarktusos terület % | Túlélés % |
| SH kontroll n=11 | 44,7±2,5 | 54,5 |
| Racém vegyülettel kezelt n=10 | 27,2±5,8‘* | 70,0 |
| Csoportok | Infarktusos terület % | Túlélés % |
| (-)-Enantiomerrel kezelt n=10 | 7,1 ±2,5** | 100,0** |
| (+)-Enantiomerrel kezelt n=10 | 34,5±4,6 | 75,0 |
** p<0,01
Eredmények
A (-)-enantiomerrel való egyszeri akut orális kezelés (100 mg/kg) hatására a miokardiális infarktusos terület jelentősen lecsökkent, a túlélés pedig jelentősen megnövekedett a (+)-enantiomerrel kezelt és a kontroll SH patkányokon regisztrált eredményekhez viszonyítva. Ebben a kísérletben a (-)-enantiomer aktívabbnak bizonyult a (+)-enantiomemél vagy a racém vegyületnél.
A racém 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin és a vegyület (-)- és (+)-enantiomerjeinek hatása a szív összehúzó erejére
Anyagok és eljárások
2-3 kg testtömegű fehér New Zealand nyulakat tarkóra ütéssel leöltünk. A szíveket a mellkas felnyitása után gyorsan eltávolítottuk. A jobb kamrai papilláris izmokat kivágtuk, és szervedényben rögzítettük 0,5 g mechanikus előfeszítéssel. Az átáramoltatott oldat összetétele (mM): NaC1120; KCI 5,4; CaCI2 2,7; MgCI2 1,1; NaH2PO4 1,1; NaHCO3 24,0; glükóz 11,0, pH-ja 95% O2+5% CO2 eleggyel való buborékoltatás után 37 °C-on 7,4. A stimulációt és a mérést az Experimetria (Budapest) magyar cég Isosys System elnevezésű rendszerével végeztük. A preparátumokat platinaelektróddal 1 ms időtartamú, az ingerküszöb kétszeresének megfelelő elektromos feszültséggel ingereltük 1000 ms ciklusidővel. A mérések kezdete előtt a preparátumokat 60 percig hagytuk alkalmazkodni, hogy mechanikai paraméterei stabilizálódjanak. A hatóanyagokat egymás után, kimosás nélkül adtuk a szervfürdőhöz 15-20 percenként. Mértük a nyugalmi erőt (mg), valamint a kontrakciós erő (mg) amplitúdójának változását, amelyet a kontrolihoz viszonyítva százalékosan fejeztünk ki, és az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
| Koncentráció (M) | Racém amplitúdó % | (-)-Enantiomer amplitúdó % | (+)-Enantiomer amplitúdó % |
| Kontroll | 100 | 100 | 100 |
| 10-6 | 92,6±5,08 | 126,6±5,3** | 90,1 ±3,5 |
| 10-5 | 87,1 ±3,5** | 132,8±5,0‘* | 79,5±5,6‘* |
| 10-» | 83,7±3,3** | 142,5±4,8‘* | 78,4±5,0“ |
“ p<0,01
A (-)-5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazinnak pozitív inotrop hatása van a nyúl papilláris izmára 10-6 M és 10-4 M koncentrációhatárok között, a (+)-enantiomer és a racém vegyület
HU 226 617 Β1 negatív inotrop hatást mutat. A bal kamra összehúzódó képességének csökkenése nemkívánatos hatás, mely ellene szól a hatóanyag alkalmazásának szívelégtelenségben szenvedő betegeken.
A (-)-5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazint a racém vegyületből állíthatjuk elő. A racém 5,6-dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazint előállíthatjuk például N-[2-hidroxi3-( 1 -piperidinil)-propoxi]-3-piridin-karboximidamid halogénezésével, majd a halogénvegyület gyűrűzárásával. Az első lépésben az említett kiindulási vegyületet egy szervetlen halogénezőszerrel, előnyösen tionil-kloriddal reagáltatjuk oldószer nélkül vagy egy közömbös oldószerben, és a reagens fölöslegét például bepárlással eltávolítjuk. A kapott N-[2-halogén-3-(1-piperidinil)-propoxi]-3-piridin-karboximidamidot - adott esetben izolálás és tisztítás uán - egy erős bázissal, például káliumterc-butiláttal ciklizáljuk, amikor is a kívánt racém 5,6dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4oxadiazinhoz jutunk.
A racém vegyület reszolválását diasztereomersópár-képzéssel valósíthatjuk meg. Reszolválósavként előnyösen optikailag aktív (-)-L-dibenzoil-borkősavat használunk. A sóképzést megfelelő poláros oldószerben, célszerűen metanolban vagy metanol-víz elegyben végezzük, majd a kívánt diasztereomerben már feldúsult izolált sót azonos vagy hasonló oldószerből való átkristályosítással tovább tisztítjuk. A tisztulási folyamatot célszerűen királis tölteten végzett HPLC kromatográfiával követjük. A kívánt tisztaság elérése után a diaszteromer sóból a bázist egyszerű lúgosítással vagy lúgos extrakcióval felszabadítjuk és kristályosítással elkülönítjük.
A kapott (—)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint használhatjuk bázis alakjában, vagy adott esetben átalakíthatjuk egy, az alkalmazás szempontjából megfelelő savaddíciós sóvá. Evégett a bázist ismert módon egy ásványi vagy szerves savval reagáltatjuk. A (-)-5,6-dihidro-5-[( 1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin-bázis és a vegyület savaddíciós sói a találmány tárgyát képezik.
A találmány szerint ezeket a vegyületeket vaszkuláris betegségek, valamint vaszkuláris elváltozáson alapuló betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazzuk.
A találmány egy különös megvalósítása szerint ezeket a vegyületeket szívelégtelenségben szenvedő betegeken alkalmazzuk vaszkuláris betegségek, valamint vaszkuláris elváltozáson alapuló betegségek kezelésére és megelőzésére.
A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk mind a humánterápiában, mind az állatgyógyászatban.
Ennek folytán a találmány tárgyát képezi vaszkuláris betegségek, valamint vaszkuláris elváltozáson alapuló betegségek kezelésére és megelőzésére irányuló eljárás, amelynek során a betegnek (—)-5,6-dihidro-5[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint vagy annak egy savaddíciós sóját adjuk be. A találmány szerinti eljárás előnyös esete, ha a (-)-5,6-dihidro-5-[( 1 -pi perid inil)-metil]-3-(3-pi ridil )-4H-1,2,4-oxadiazint vagy annak savaddíciós sóját szívelégtelenségben szenvedő betegnek adjuk be.
A vegyületek dózisa a kezelt beteg állapotától és a betegségtől függően változik, és a napi dózis 0,1-200 mg/kg, előnyösen 0,1-50 mg/kg. Humánterápiában az orális dózis célszerűen 10-200 mg, rektális beadás esetén 1-15 mg, parenterális beadás esetén 2-20 mg felnőtt betegnek. Ezeket a dózisokat egységdózis-készítményekben adjuk be, adott esetben, különösen orális kezelés esetén napi 2-3 beadásra elosztva.
A kezeléshez használható gyógyászati készítmények szintén a találmány tárgyát képezik. Ezek a gyógyászati kompozíciókban szokásos segédanyagok és vivőanyagok mellett hatóanyagként (—)-5,6-dihidro-5[(1 -piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint vagy annak egy savaddíciós sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti kompozíciókat elkészíthetjük a humán- vagy állatgyógyászatban szokásosan használt szilárd vagy folyékony készítmény alakjában. Orális beadásra készíthetünk tablettát, bevonatos tablettát, drazsét, granulátumot, kapszulát, oldatot vagy szirupot, rektális beadásra kúpot, valamint parenterális beadásra liofilizált vagy nem liofilizált injekciót vagy infúziós oldatot. Ezeket a szokásos módon készíthetjük el. Az orális készítmények tartalmazhatnak töltőanyagokat, mint mikrokristályos cellulózt, keményítőt, laktózt, csúsztatóanyagokat, mint sztearinsavat vagy magnézium-sztearátot, bevonóanyagokat, mint cukrot, filmanyagokat, mint hidroxi-metil-cellulózt, ízesítő- vagy édesítőanyagokat, mint metil-parabént vagy szacharint vagy színezékeket. A kúpkészítmények segédanyagként például kakaóvajat vagy polietiléglikolt tartalmazhatnak. A parenterális készítmények a hatóanyag mellett például sóoldatot, valamint adott esetben diszpergáló- és nedvesítőszereket, mint propilénglikolt tartalmaznak.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa (-)-5,6-Di hid ro-5-[( 1 -piperidi n i l)-metil]-3-(3-pi rid i I )4H-1,2,4-oxadiazin előállítása
19,7 g (0,076 mól) 5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint 300 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 28,5 g (0,076 mól) (-)-L-dibenzoil-borkősav-monohidrátot. A teljes beoldódás után megindítjuk a kristályosodást, majd az anyagot hűtőbe tesszük. A kivált kristályokat másnap szűrjük, metanollal mossuk és megszárítjuk. 23,2 g terméket kapunk. Olvadáspont: 159-160 ’C.
Az így kapott sót forró metanolból kétszer átkristályosítjuk. A csapadék tömege: 7,9 g.
A 7,9 g dibenzoil-borkősavas sóból 130 ml 1 M nátrium-karbonát-oldattal felszabadítjuk a bázist, és kétszer 130 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A kapott 3,2 g nyers bázist 41 ml etil-acetátból átkristályosítjuk. A csapadékot szűrjük és megszárítjuk. 2,55 g terméket kapunk. Olvadáspont: 137-140 ’C. [a]406=-72’ (c=1, DMF)
Optikai tisztasága: 97,6% (HPLC)
HU 226 617 Β1
IR (KBr, cm’1): 3185 (b), 2912, 2890 (b), 1603, 1570,
1460, 1335, 1128, 975, 857, 801, 694.
1H-NMR (250 MHz, oldószer: CDCI3, ref.: CHCI3 δ /ppm/): 8,88 (1H, dd), 8,68 (1H, dd), 8,00 (1H, ddd) és 7,36 (1H, ddd): piridin jelek; 5,8 (1H, s/br): NH; 4,24 (1H, dd) és 3,45 (1H, dd): OCH2; 3,82 (1H, m): N-CH-N; 2,3-2,7 (6H, m): 3xNCH2; 1,75-1,4 (6H, m): 3*piperidin CH2.
13C-NMR (63 MHz, oldószer: CDCI3, ref.:
CDCI3=77,0 ppm, δ /ppm/): 167,0 (COOH); 150,9,
128,5, 133,4, 123,3, 146,7 (piridin 2-3-4-5-6); 150,9 (C=NO); 67,1 (NOCH2); 59,5 (CH2NH); 46,2 (NCH); 54,7, 26,0 és 24,1 (piperidin).
Az optikai tisztaság meghatározását HPLC-vel az alábbi kromatográfiás körülmények között végeztük: oszlop: rozsdamentes acél, 250*4,6 mm-es, CHIRALCEL OC töltettel hőmérséklet: 40 °C mobil fázis: 500 ml etanol és 500 ml n-hexán elegye áramlási sebesség: 0,5 ml/perc detektálás: UV 220 nm a retenciós idők (közelítőleg):
(-)-enantiomer: 14 perc (+)-enantiomer: 16 perc
2. példa (-)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metilj3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin hidroklorid előállítása
390 mg (1,5 mmol) 1. példa szerinti vegyületet feloldunk 4 ml etil-acetátban. Hozzáadunk 0,4 ml 3,7 M sósavas etil-acetátot, 1,0 ml metanollal beoldjuk, majd bepároljuk. Az 540 mg bepárlási maradékot metanoldietil-éter elegyből hűtőben kristályosítjuk. 280 mg (69,2%) terméket kapunk, amely 150-153 °C-on olvad.
IR (KBr, cm-1): 3177, 2930, 2622, 2531, 1608, 1533,
1463, 1185, 1117, 1026, 950, 799, 716.
3. példa (-)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metilj-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazin maleát előállítása
390 mg (1,5 mmol) 1. példa szerinti vegyületet melegen feloldunk 4 ml ipropanolban. Hozzáadunk 0,174 g maleinsavat, melegítés közben feloldjuk, majd az oldatot bepároljuk. A 620 mg bepárlási maradékot 2,0 ml etil-acetáttal hűtőben kristályosítjuk, majd szűrjük és etil-acetáttal mossuk. 520 mg (92%) terméket kapunk, amely 127-130 °C-on olvad.
IR (KBr, cm-1): 3257, 2941, 2673, 2561, 1690, 1362,
1197, 1100,946,866, 819, 721.
4. példa
Tabletta (-)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metilj3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin 20,0 mg kukoricakeményítő 100,0 mg laktóz 95,0 mg talkum 4,5 mg magnézium-sztearát 0,5 mg
A hatóanyagot finomra őrölve összekeverjük az adalék anyagokkal, a keveréket homogenizáljuk és granuláljuk. A granulákat tablettává sajtoljuk.
5. példa
Kapszula (—)-5,6-Dihidro-5-[(1 -piperidinil)-metilj3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin szulfát 20,0 mg mikrokristályos cellullóz 99,0 mg amorf szilícium-dioxid 1,0 mg
A hatóanyagot összekeverjük az adalék anyagokkal, a keveréket homogenizáljuk és zselatinkapszulába töltjük.
6. példa
Drazsé (-)-5,6-Dih idro-5-[( 1 -pi perid in il )-meti lj3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin hidrobromid 25,0 mg tejcukor 82,5 mg burgonyakeményitő 33,0 mg polivinil-pirrolidon 4,0 mg magnézium-sztearát 0,5 mg
A hatóanyagot és a polivinil-pirrolidont etanolban feloldjuk. A tejcukor és a burgonyakeményítő keverékét a hatóanyag granulálóoldatával egyenletesen átnedvesítjük. Nedves szitálás után a granulátumot 50 °C-on megszárítjuk és átszitáljuk. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, drazsémaggá préseljük, melyet cukorbevonattal látunk el és méhviasszal polírozunk.
7. példa
Kúp (-)-5,6-Dihid ro-5-[( 1 -pi perid i n il )metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin fumarát 4,0 mg kakaóvaj 3,5 g szilárdzsír 50 kúpmassza 15,0 g
A kakaóvajat és a kúpmasszát 40 °C-ra melegítjük, az olvadékban diszpergáljuk a hatóanyagot, majd a masszát kúpformákba öntjük.
8. példa
Oldat (-)-5,6-Di h id ro-5-[( 1 -pi perid in il )-meti lj3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin hidroklorid 500 mg szorbit 10 g szacharin-nátrium 0,05 g kétszer desztillált víz q. s. ad 100 ml
9. példa
Injekció (-)-5,6-Di h id ro-5-[( 1 -piperid in il )-meti lj3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin maleát 2 mg fiziológiás konyhasóoldat, pirogénmentes, steril q. s. ad 2,0 ml
Az oldatot 2 ml-es ampullákba töltjük, az ampullákat leforrasztjuk.
HU 226 617 Β1
10. példa
Infúziós oldat
500 ml infúziós oldatot készítünk az alábbi összeté-
| téliéi: | |
| (-)-5,6-dihidro-5-[(1-piperidinil)-metilj- 3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin metánszulfonát | 20 mg |
| fiziológiás konyhasóoldat, pirogénmentes, steril q. s. ad | 500 ml |
Claims (5)
1. (-)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazin vagy annak savaddíciós sói.
2. (-)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazin vagy savaddíciós sója alkalmazása vaszkuláris betegségek, valamint vaszkuláris elválto15 záson alapuló betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
3. (-)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)4H-1,2,4-oxadiazin vagy savaddíciós sója alkalmazása szívbetegségekben szenvedő betegeknél fellépő vaszkuláris betegségek, valamint vaszkuláris elváltozáson alapuló betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
4. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több vivőanyag mellett hatóanyagként (-)5,6-dihidro-5-[( 1 -piperidinil)-metil j-3-(3-piridil)-4H1,2,4-oxadiazint vagy annak egy savaddíciós sóját tartalmazza.
5. (-)-5,6-Dihidro-5-[(1-piperidinil)-metil]-3-(3-piridil)-4H-1,2,4-oxadiazint vagy savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmény vaszkuláris betegségek, valamint vaszkuláris elváltozáson alapuló betegségek kezelésére.
Priority Applications (28)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802897A HU226617B1 (en) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
| UA2001063850A UA70340C2 (en) | 1998-12-14 | 1999-07-12 | Optically active 5,6-dihydro-5-[(1-piperidinyl)-meoptically active 5,6-dihydro-5-[(1-piperidinyl)-methyl-3-(3-pyridyl)-4h-1,2,4-oxadiazine, a method fthyl-3-(3-pyridyl)-4h-1,2,4-oxadiazine, a method for the treatment and prevention of vascular diseasor the treatment and prevention of vascular diseases and a pharmaceutical composition es and a pharmaceutical composition |
| CZ20011550A CZ300764B6 (cs) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Opticky aktivní derivát pyridyl-4H-1,2,4-oxadiazinu, jeho použití pri lécbe vaskulárních onemocnení a farmaceutické kompozice ho obsahující |
| SI9930566T SI1147105T1 (en) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative and its use in the treatement of vascular diseases |
| DE69917074T DE69917074T2 (de) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optisch aktives pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazinderivat und seine verwendung zur behandlung von gefässkrankheiten |
| PT99961225T PT1147105E (pt) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Derivado de piridil-4h-1,2,4-oxadiazina opticamente activo e sua utilizacao no tratamento de doencas vasculares |
| PCT/HU1999/000095 WO2000035914A1 (en) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative and its use in the treatment of vascular diseases |
| EEP200100188A EE04551B1 (et) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optiliselt aktiivne pridl-4H-1,2,4-oksadiasiini derivaat ja selle kasutamine vaskulaarsete haiguste ravis |
| EP99961225A EP1147105B1 (en) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative and its use in the treatement of vascular diseases |
| IL14151599A IL141515A (en) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optically active pyridyl- 4h - 1, 2, 4 - oxadiazine derivative and its use in the treatment of vascular diseases and pharmaceutical composition comprising same |
| KR1020017002870A KR100661774B1 (ko) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | 광학적 활성 피리딜-4에이치-1,2,4-옥사디아진 유도체 및이것의 혈관 질환의 치료에서의 용도 |
| DK99961225T DK1147105T3 (da) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optisk aktivt pyridyl-4H-1,2,4-oxadiazinderivat og anvendelse af dette til behandling af karsygdomme |
| YUP-250/01A RS50129B (sr) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optički aktivan derivat piridil-4h-1,2,4-oksadiazina i njegova upotreba u proizvodnji lekova za tretiranje vaskularnih bolesti |
| US09/762,949 US6384029B1 (en) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxdadiazine derivative and its use in the treatment of vascular diseases |
| CA002340734A CA2340734C (en) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative and its use in the treatment of vascular diseases |
| SK234-2001A SK285582B6 (sk) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Opticky aktívny derivát pyridyl-4H-1,2,4-oxadiazínu a jeho použitie na výrobu liečiva na liečenie vaskulárnych ochorení |
| ES99961225T ES2219091T3 (es) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Derivado de piridil-4h-1,2,4-oxadiazina optimamente activo y su uso en el tratamiento de las enfermedades vasculares. |
| RU2001118854/04A RU2222538C2 (ru) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Оптически активное производное пиридил-4н-1,2,4-оксадиазина и фармацевтическая композиция |
| JP2000588174A JP2002532498A (ja) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | 光学活性ピリジル−４ｈ−１，２，４−オキサジアジン誘導体およびその血管疾患の治療における使用 |
| AT99961225T ATE266027T1 (de) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optisch aktives pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazinderivat und seine verwendung zur behandlung von gefässkrankheiten |
| BR9913982-0A BR9913982A (pt) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Derivado de piridil-4h-1,2,4-oxadiazina opticamente ativo e seu uso no tratamento de doenças vasculares |
| AU17906/00A AU765336B2 (en) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optically active pyridyl-4H-1,2,4-oxadiazine derivative and its use in the treatment of vascular diseases |
| PL346767A PL196584B1 (pl) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Optycznie czynna pochodna pirydylo-4H-1,2,4-oksadiazyny i jej zastosowanie w leczeniu chorób naczyń |
| ZA200101182A ZA200101182B (en) | 1998-12-14 | 2001-02-12 | Optically active pyridyl-4H-1,2,4-oxadiazine derivative and its use in the treatment of vascular diseases. |
| HR20010133A HRP20010133B1 (en) | 1998-12-14 | 2001-02-23 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative and its use in the treatment of vascular diseases |
| BG105342A BG65179B1 (bg) | 1998-12-14 | 2001-03-14 | Оптичноактивно производно на пиридил-4н-1,2,4-оксадиазин и приложението му за производство на медикаменти за лечение на съдови заболявания |
| NO20012310A NO317649B1 (no) | 1998-12-14 | 2001-05-10 | Optisk aktiv pyridyl-4H-1,2,4-oksazdiazinderivat og dets anvendelse ved behandling av karsykdommer |
| JP2011128516A JP5620340B2 (ja) | 1998-12-14 | 2011-06-08 | 光学活性ピリジル−４ｈ−１，２，４−オキサジアジン誘導体およびその血管疾患の治療における使用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802897A HU226617B1 (en) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9802897D0 HU9802897D0 (en) | 1999-02-01 |
| HUP9802897A2 HUP9802897A2 (hu) | 2000-11-28 |
| HUP9802897A3 HUP9802897A3 (en) | 2001-08-28 |
| HU226617B1 true HU226617B1 (en) | 2009-04-28 |
Family
ID=10991166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9802897A HU226617B1 (en) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6384029B1 (hu) |
| EP (1) | EP1147105B1 (hu) |
| JP (2) | JP2002532498A (hu) |
| KR (1) | KR100661774B1 (hu) |
| AT (1) | ATE266027T1 (hu) |
| AU (1) | AU765336B2 (hu) |
| BG (1) | BG65179B1 (hu) |
| BR (1) | BR9913982A (hu) |
| CA (1) | CA2340734C (hu) |
| CZ (1) | CZ300764B6 (hu) |
| DE (1) | DE69917074T2 (hu) |
| DK (1) | DK1147105T3 (hu) |
| EE (1) | EE04551B1 (hu) |
| ES (1) | ES2219091T3 (hu) |
| HR (1) | HRP20010133B1 (hu) |
| HU (1) | HU226617B1 (hu) |
| IL (1) | IL141515A (hu) |
| NO (1) | NO317649B1 (hu) |
| PL (1) | PL196584B1 (hu) |
| PT (1) | PT1147105E (hu) |
| RS (1) | RS50129B (hu) |
| RU (1) | RU2222538C2 (hu) |
| SI (1) | SI1147105T1 (hu) |
| SK (1) | SK285582B6 (hu) |
| UA (1) | UA70340C2 (hu) |
| WO (1) | WO2000035914A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200101182B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013045962A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Hazay Balazs | Pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of muscle atrophy |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ533795A (en) | 2002-01-11 | 2006-03-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| KR100678577B1 (ko) * | 2006-09-11 | 2007-02-06 | 조만규 | 가정용 분전함 |
| CA2728363C (en) | 2008-06-26 | 2019-02-19 | Orphazyme Aps | Use of hsp70 as a regulator of enzymatic activity |
| CN102215842A (zh) | 2008-11-18 | 2011-10-12 | 参天制药株式会社 | 含有吡啶-3-甲醛o-(哌啶-1-基-丙基)-肟衍生物作为有效成分的脉络膜视网膜变性疾病的治疗剂 |
| AU2011335545A1 (en) | 2010-11-30 | 2013-06-13 | Orphazyme Aps | Methods for increasing intracellular activity of Hsp70 |
| PT3193840T (pt) | 2014-09-15 | 2021-08-10 | Orphazyme Aps | Formulação de arimoclomol |
| EP3442530A1 (en) | 2016-04-13 | 2019-02-20 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| KR102254140B1 (ko) | 2016-04-29 | 2021-05-24 | 오르파짐 에이/에스 | 글루코세레브로시다제 연관 장애를 치료하기 위한 아리모클로몰 |
| AU2018274176A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-01-16 | Zevra Denmark A/S | Heat shock protein inducers and frontotemporal disorders |
| JP2021525864A (ja) | 2018-05-28 | 2021-09-27 | オーファザイム エー／エス | 疾患のバイオマーカーとしてのＰＢＭＣサンプル中のＨｓｐ７０タンパク質レベル |
| EP4247792A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU222994B1 (hu) * | 1995-11-02 | 2004-01-28 | BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. | Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására |
| AU7324196A (en) * | 1995-11-03 | 1997-05-22 | Global Trading Uk Limited | Apparatus for dispensing and filling bags at a checkout counter of a supermarket |
| UA64716C2 (en) * | 1996-08-09 | 2004-03-15 | Pharmaceuticals for therapy or prevention of illnesses connected with dysfunction of vascular endothelial cells |
-
1998
- 1998-12-14 HU HU9802897A patent/HU226617B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-12 UA UA2001063850A patent/UA70340C2/uk unknown
- 1999-12-07 EP EP99961225A patent/EP1147105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 RU RU2001118854/04A patent/RU2222538C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 KR KR1020017002870A patent/KR100661774B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 DE DE69917074T patent/DE69917074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 CZ CZ20011550A patent/CZ300764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 RS YUP-250/01A patent/RS50129B/sr unknown
- 1999-12-07 SI SI9930566T patent/SI1147105T1/xx unknown
- 1999-12-07 JP JP2000588174A patent/JP2002532498A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-07 WO PCT/HU1999/000095 patent/WO2000035914A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-07 AU AU17906/00A patent/AU765336B2/en not_active Expired
- 1999-12-07 CA CA002340734A patent/CA2340734C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 PL PL346767A patent/PL196584B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 IL IL14151599A patent/IL141515A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 DK DK99961225T patent/DK1147105T3/da active
- 1999-12-07 ES ES99961225T patent/ES2219091T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 AT AT99961225T patent/ATE266027T1/de active
- 1999-12-07 PT PT99961225T patent/PT1147105E/pt unknown
- 1999-12-07 SK SK234-2001A patent/SK285582B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 BR BR9913982-0A patent/BR9913982A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-07 US US09/762,949 patent/US6384029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 EE EEP200100188A patent/EE04551B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-12 ZA ZA200101182A patent/ZA200101182B/en unknown
- 2001-02-23 HR HR20010133A patent/HRP20010133B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 BG BG105342A patent/BG65179B1/bg unknown
- 2001-05-10 NO NO20012310A patent/NO317649B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-08 JP JP2011128516A patent/JP5620340B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013045962A1 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-04 | Hazay Balazs | Pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of muscle atrophy |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5620340B2 (ja) | 光学活性ピリジル−４ｈ−１，２，４−オキサジアジン誘導体およびその血管疾患の治療における使用 | |
| JP4316794B2 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| JP2011201916A5 (hu) | ||
| JP3815691B2 (ja) | プロペン酸誘導体 | |
| WO1997028130A1 (fr) | Derives de l'isoquinoline et medicaments associes | |
| BR112012007828B1 (pt) | compostos inibidores da xantina oxidase, processo para preparar os compostos, e, composição farmacêutica para a inibição da xantina oxidase | |
| EP0112191B1 (fr) | Nouveaux dérivés du 4-(1H-indol-3-yl) alpha-méthylpipéridine 1-éthanol, leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments et les compositions les renfermant | |
| US4990509A (en) | Sulfonamide anti-arrhythmic agents | |
| US20080058323A1 (en) | Pharmaceutically effective compounds | |
| RU2130019C1 (ru) | Производные 3(2н)-пиридазинона, фармацевтическая композиция, способ лечения | |
| FR2536398A1 (fr) | Nouveaux composes heterocycliques | |
| WO2016206576A1 (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| JPS6124579A (ja) | 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール | |
| JPH033671B2 (hu) | ||
| JP2007532576A (ja) | 心不整脈治療のための新化合物およびその使用方法 | |
| CN112759560B (zh) | 含有n-氨基哌嗪片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法 | |
| JP3589818B2 (ja) | 抗真菌剤 | |
| JPH02135A (ja) | 多還式化合物とこれを含有する医薬組成物 | |
| KR910004674B1 (ko) | 부정맥치료제 | |
| HU226206B1 (en) | Optically active piperidinoalkyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivative, the use thereof in the treatment of vascular diseases and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient | |
| HU201026B (en) | Bicyclic compounds. | |
| JP2001114699A (ja) | キマーゼ阻害作用を有する化合物を有効成分とする血管新生阻害剤 | |
| CS228943B2 (cs) | Způsob výroby substituovaných derivátů 1,4-dihydropyridinu | |
| JPH11228412A (ja) | 心筋選択的カルシウム拮抗薬 | |
| ZA200404996B (en) | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: CYTRX CORPORATION, US Free format text: FORMER OWNER(S): BIOREX KUTATO ES FEJLESZTOE RT., HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |