CZ300764B6 - Opticky aktivní derivát pyridyl-4H-1,2,4-oxadiazinu, jeho použití pri lécbe vaskulárních onemocnení a farmaceutické kompozice ho obsahující - Google Patents
Opticky aktivní derivát pyridyl-4H-1,2,4-oxadiazinu, jeho použití pri lécbe vaskulárních onemocnení a farmaceutické kompozice ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300764B6 CZ300764B6 CZ20011550A CZ20011550A CZ300764B6 CZ 300764 B6 CZ300764 B6 CZ 300764B6 CZ 20011550 A CZ20011550 A CZ 20011550A CZ 20011550 A CZ20011550 A CZ 20011550A CZ 300764 B6 CZ300764 B6 CZ 300764B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyridyl
- oxadiazine
- dihydro
- methyl
- piperidinyl
- Prior art date
Links
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 7
- RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(N)=C(O)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 RXCMFQDTWCCLBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- CEVOFONPLDDUDU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-piperidin-1-yl-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine Chemical compound CN1C(N2CCCCC2)CON=C1C1=CC=CN=C1 CEVOFONPLDDUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- LYOOPOUDDSVXIE-UHFFFAOYSA-N CN1C(=NOC=C1)C=1C=NC=CC=1 Chemical compound CN1C(=NOC=C1)C=1C=NC=CC=1 LYOOPOUDDSVXIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 25
- QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 5-(piperidin-1-ylmethyl)-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound C1CCCCN1CC(N=1)CONC=1C1=CC=CN=C1 QWVRTSZDKPRPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 3
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 3
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 210000003540 papillary muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNAHNRHEJNQFRI-BTJKTKAUSA-N (Z)-but-2-enedioic acid 4-methyl-5-piperidin-1-yl-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CN1C(CON=C1c1cccnc1)N1CCCCC1 NNAHNRHEJNQFRI-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid;hydrate Chemical compound O.C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 PTAPBGKYBVWNJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYLZSUEFFQHRS-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2,4-oxadiazine Chemical compound N1OC=CN=C1 HPYLZSUEFFQHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVNHFOAYAMGLK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-piperidin-1-yl-3-pyridin-3-yl-5,6-dihydro-1,2,4-oxadiazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C(N2CCCCC2)CON=C1C1=CC=CN=C1 ZNVNHFOAYAMGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N Butylate Chemical group CCSC(=O)N(CC(C)C)CC(C)C BMTAFVWTTFSTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- MVLOQULXIYSERZ-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidamide Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CN=C1 MVLOQULXIYSERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L nitro blue tetrazolium dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].COC1=CC(C=2C=C(OC)C(=CC=2)[N+]=2N(N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=CC=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FSVCQIDHPKZJSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000003134 recirculating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005241 right ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000002666 vasoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Abstract
Rešení se týká opticky aktivního derivátu pyridyl-4H-1,2,4-oxadiazinu, konkrétneji (-) enantiomeru 5,6-dihydro-5-(1-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazinu a jeho kyselých adicních solí, použití techto látek pro lécení a prevenci vaskulárních onemocnení a onemocnení souvisejících s vaskulárními abnormalitami i u pacientu se selháním srdce, a farmaceutické kompozice tento (-) enantiomer obsahující.
Description
Opticky aktivní derivát pyridyl-4H-l,2,4-oxadíazinii, jeho použití při léčbě vaskulárních onemocnění a farmaceutické kompozice ho obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká opticky aktivní formy derivátu pyridyl-4H-l,2,4-oxadiazinu, jeho terapeutického použití a farmaceutických přípravků obsahujících tuto sloučeninu jako aktivní složku. Konkrétněji se tento vynález týká (-) enantiomeru 5,6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-{3-pyri10 dyl)-4H-l,2,4-oxadiazÍnu a jeho kyselých adičních solí, jakož i použití těchto chemických sloučenin při léčbě vaskulárních onemocnění a farmaceutických kompozic obsahujících uvedené sloučeniny jako aktivní složky.
Dosavadní stav techniky
Racemický 5,6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-oxadiazin je známý. Jeho příprava a účinek hsp (heat shock protein) podporující expresi na buňky vystavené tepelnému šokuje popsán ve WO 97/16439 a jeho ochranný a regenerační účinek na vaskulámí endote20 lově buňky je popsán ve WO 98/06400. Tato sloučenina je vhodná hlavně pro potlačování škod způsobených ischémií a v léčbě kardiovaskulárních a cerebrovaskulámích onemocněni.
Opticky aktivní formy 5,6-díhydro-5-(l-piperidinyl)methyI-3-(3-pyridyí)-4H-l,2,4-oxadiazinu nebyly v literatuře popsány.
Při našich posledních experimentech byly připraveny opticky aktivní formy 5,6-dihydro-5-(lpiperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-oxadiazinu a byly prostudovány jejich biologické aktivity. Bylo zjištěno, že (—)—5,6—dihydro—5—(l-piperidinyl)methyl—3—(3—pyridyl)—4H—1,2,4— oxadiazin má podstatně silnější vazoprotektivní a kardioprotektivní účinek než (+) enantiomer a racemická sloučenina. Je výrazně účinnější při prevenci poškození endotelu způsobeného ischémií.
Vzhledem k těmto vlastnostem je (-)-5,6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H1,2,4-oxadiazin významně vhodný pro léčbu vaskulárních onemocnění a onemocnění souvisejí35 cích s vaskulámími abnormalitami.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je (-)-5,6-dihydro-5-( 1—piperidinyOmethyl—3—(3—pyridyl)— 4H-l,2,4-oxadiazin a jeho kyselé adiční soli.
Dále je předmětem předloženého vynálezu použití (-)-5,6-dihydro-5-(l-píperidinyl)methyl-3(3-pyridyi)-4H-l,2,4-oxadiazinu a jeho kyselých adičních solí pro léčení a prevenci vaskulár45 nich onemocnění a onemocnění souvisejících s vaskulámími abnormalitami.
Význakem předloženého vynálezu je dále použití (-)-5,6-dÍhydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3(3—pyridyl)—4H—1,2,4-oxadiazinu a jeho kyselých adičních solí pro léčení a prevenci vaskulárních onemocnění a onemocnění souvisejících s vaskulámími abnormalitami u pacientů se selhá50 ním srdce.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob léčby a prevence vaskulárních onemocnění a onemocnění souvisejících s vaskulámími abnormalitami zahrnující podávání pacientovi (-)-5,6dihydro-5-(l-píperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-I,2,4-oxadiazin nebo jeho kyselou adiční sůl.
Součástí předloženého vynálezu je rovněž způsob léčby a prevence vaskulámích onemocnění a onemocnění souvisejících s vaskulámími abnormalitami zahrnující podávání (-)-5,6-dihydro-5(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazinu nebo jeho kyselé adiční soli pacien5 toví, který trpí selháním srdce.
Dále je předmětem předloženého vynálezu farmaceutická kompozice obsahující (-)-5,6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-oxadiazin nebo jeho kyselou adiční sůl jako účinnou látku spolu s nosiči a pomocnými látkami konvenčně používanými ve farmaceuticio kých směsích.
Předmětný vynález vychází z experimentů při nichž bylo neočekávaně zjištěno, že (-)-5,6dihydro-5-(l-pÍperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-oxadiazin, na rozdíl od (+) enantiomeru a racemické sloučeniny, má pozitivní inotropní účinek, tj. je schopen zvýšit kontraktilní sílu t5 srdce. Díky této aktivitě je (—ý-5,6—dihydro—5—(1—piperidinyl)methyl—3—(3—pyridyl)—4H—1,2,4— oxadiazin vhodný pro léčbu pacientů se selháním srdce, na rozdíl od (+) enantiomeru a racemické sloučeniny, jejichž aplikace je riziková v případě selhání srdce.
Výše uvedené výhodné biologické vlastnosti (—)—5,6—dihydro—5—(1—piperidinyl)methyl—3—(3— pyridy 1)—4H—1,2,4-oxadiazinu jsou ověřeny v následujících testech.
Krysí srdce perfundované Langendorffovým přístrojem
Protokol pro posouzení endotelové funkce před a po ischémii
Krysy byly heparinizovány i.p. heparinem sodným (2500 IU) a anestetikovány i.p. pentobarbitalem (60 mg/kg). Ze spontánně hypertenzních (SH) krys byla rychle vyjmuta srdce a ihned perfundovaná přes aortu při použití samospádového nerecirkulačního Langendorffova přístroje (Experimetria Ltd) při konstantním perťuzním tlaku (100 ml H2O) Krebs-Henseleitovým rozto30 kem (KHS), který obsahoval v milimolech: NaCI 120, KC1 5,4, CaCl2 2,7, MgCl2 1,1, NaHCO3 24, D-glukózu 11. Roztok KHS byl sycen plynem karbogenem (95 O2; 5 % CO2) s výsledným pH 7,4.
Byl použit takzvaný nečinný model srdce a změřen průměrný koronární průtok transonickým průtokoměrem (typ T206, Transonic Systems lne.). Snímač toku byl umístěn nad aortickou kanylu. Koronární průtok byl monitorován během celého experimentu a registrován potenciometrickým zapisovačem. Srdce mohla během celého experimentu bít spontánně. Po 20 až 30min době ekvilibrace dosáhl koronární průtok hodnoty základní linie.
Endotelová funkce byla posuzována pomocí pozorování preischemických a postischemických reakcí koronárního průtoku na serotonin (5-HT). V reakci na serotonin postup dilatace koronární artérie závisí na zdravosti endotelu.
Langendorffova infúze byla zapnuta do jiné kolony, která obsahovala přídavek 10‘7M serotoninu (5-HT, Sigma Chemical Co.). Následná dilatace koronární artérie byla monitorována a když bylo dosaženo stabilního stavu, serotonin (5~HT) byl vymyt přepnutím zpět na běžný roztok KHS. Srdce pak bylo vystaveno globální ischémii po dobu 10 minut zaŠkrcením aortické kanyly svorkou, Na konci ischemického období bylo srdce znovu perfundováno. Když byl opět dosažen koronární průtok základní linie, srdce bylo znovu vystaveno stejnému protokolu postupné infúze serotoninu 5-HT a roztoku KHS, jako v preischemickém období. Kontrolní srdce byla perfundována čistým roztokem KHS a srdce dalších tří skupin byla perfundována roztokem KHS obsahujícím jednotlivě přídavek !0éM racemického 5,6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-oxadiazinu, (-)-5,6—dihydro—5—(1 —piperidinyl)methyl—3—<3—pyridy 1)-^4Η— 1,2,4oxadiazinu a (+)-5,6-dihydro-5-(l-piperidinyI)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-oxadiazinu.
až 30 minut po nástupu hemodynamické stability byla zahájena perfuze léčiv a pokračovala až do reperfuze s výjimkou období okluze.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. Postischemické koronární reakce jsou vyjádřeny v 5 procentech preischemických reakcí vasodilatátoru.
| SH kontrola | Racemická sloučenina | (-) enantiomer | (+) enantiomer |
| 37,13±9,5 | 63,08±ll,7 p = 0,07 | 88,41±10,9 p = 0,016 | 49,78±9,9 P = 0,45 |
Perfúze krysího srdce (-)-5,6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4- oxaio diazinem (ΙΟ-6 M) zachovala endotelovou funkci po lOmin globální ischémii na rozdíl od racemické sloučeniny, (+) enantiomeru a racemické sloučeniny nebo SH kontroly.
Infarkt myokardu u spontánně hypertenzních krys
Vyvolání infarktu
Ischémie myokardu byla vyvolána dočasnou okluzí hlavní levé koronární artérie, podle Griswold a kol. (J. Pharmacol. Methods 1988,20: 225-235). Spontánně hypertenzní (SH) krysy byly anestetikovány pentobarbitálem sodným (60 mg/kg i.p.). Po tracheotomii byla zvířata ventilována obyčejným vzduchem v místnosti pomocí respirátoru pro malé hlodavce (model: (M Harvard 552), o objemu zdvihu 1,5 až 2 ml/lOOg a rychlostí 55 zdvihů/min pro zachování normálních parametrů pO2, pCO2 a pH. Pravá karotická artérie (karotida) byía katetrizována a připojena ke snímači tlaku (P236B Stetham) pro měření systemíckého arteriálního krevního tlaku (TK) pomocí předzesilovače (Hg-O2D Experimetria®). Srdeční frekvence (SF) byla měřena pomocí kardio25 tachometru (HR-01, Experimetria®). Elektrokardiogram (EKG standardní svod III.) byl zaznamenán na zaznamenávacím přístroji (ER-14, Micromed®) pomocí podkožních ocelových jehlových elektrod. Hrudník byl otevřen levou thorakotomií a srdce bylo vyjmuto jemným tlakem na pravou stranu hrudního koše. Pod hlavní levou koronární artérii byla rychle umístěna 4/0 hedvábná lígatura. Srdce bylo vráceno do hrudníku a zvíře se nechalo zotavit. Rektální teplota byla monitorovaná a byla udržovaná konstantní na 37 °C. Experiment byl zahájen 15min stabilizačním obdobím, během kterého zpozorování trvalého tlaku nižšího než 9,3 kPa a/nebo výskyt arytmíí vedl k vyloučení. Ischémie myokardu byla vyvolána okluzí koronární artérie po dobu 1 hodiny a reperfuze ponechána po dobu 1 hodiny. Léčiva byla podávána orálně 6 hodin před okluzí.
Kvantifikace infarktu myokardu
Na konci experimentu bylo srdce rychle vyjmuto. Levá komora pak byla nařezána na 2 mm silné řezy paralelně s atrioventrikulámí rýhou. Řezy byly inkubovány v 0,1% roztoku p- nitrotetrazo40 liové modři (p-Nitroblue Tetrazolium (NBT)) stupeň III, pH 7,4 po dobu 15 minut. Oblast nepostižená infarktem se zbarvila modře vzhledem k vytvoření sraženiny, která je výsledkem reakce barviva (NBT) s enzymy dehydrogenázy. Ztráta těchto enzymů v myokardu postiženém infarktem brání vytvoření sraženiny, a tak oblast postižená infarktem v rámci rizikové oblasti zůstává bledě žlutá. Nekrotická oblast byla určena použitím počítačového zobrazení analýzy (COLIM,
Píctron Kft) a byla vyjádřena jako procento levé komory.
| Skupiny | Oblast postižená infarktem (%) | Přežití (%) |
| SH kontrola n —11 | 44,7±2,5 | 54,5 |
| Léčeno racemickou sloučeninou n = 10 | 27,2±5,8** | 70,0 |
| Léčeno (-) enantiomerem n= 10 | 7,1±2,5** | 100,0** |
| Léčeno (+) enantiomerem n= 10 | 34,5±4,6 | 75,0 |
** p <0,01
Výsledky
Akutní jednorázová orální léčba (-) enantiomerem (100 mg/kg) 6 hodin před okluzí výrazně zmenšila velikost infarktu myokardu a zvýšila počet přeživších na rozdíl od (+) enantiomeru u SH krys.
Je možné konstatovat, že (-) enantiomer byl aktivnější v tomto modelu než racemická sloučenina i o nebo (+) enantiomer.
Účinek racemického 5,6-dihydro-5-( 1 —piperidínyl)methyl—3—(3—pyridyl)—4H— 1,2,4-oxadiazinu a jeho (-) a (+) enantiomeru na kontraktilní sílu srdce,
Materiály a metody
Novozélandští bílí králíci (samci, 2 až 3 kg) byli zabiti ranou do vazu. Srdce byla rychle vyjmuta po otevření hrudníku. Papilámí svaly pravé komory byly odděleny a umístěny do komor pro přechovávání orgánu a bylo použito předpětí 0,5 g. Roztoka kterým byly přelity obsahoval (v mili20 molech) 120 NaCl, 5,4 KC1, 2,7 CaCI2, 1,1 MgCl2, 1,1 NaH2PO4, 24,0 NaHCO3 a 11,0 glukózy. Hodnota pH tohoto roztoku byla 7,4 při 37 °C, když byl sycen plynem s 95 % O2 a 5 % CO2. Stimulace a měření byla prováděna pomocí Isosys System of Experimetria, Budapešť, Maďarsko. Na preparáty se působilo izolovaným konstantním napětím o šířce 1 ms při délce cyklu 1000 ms. Amplitudy impulzů se rovnaly dvojnásobku výšky diastolické prahové hodnoty, dodávány byly párem platinových elektrod. Před začátkem měření byl preparát ekvilibrován po dobu 60 minut tak, aby byla umožněna stabilizace jeho mechanických parametrů. Léčivo bylo přidáno do lázně orgánu kumulativně, bez vymývání. Doba inkubace byla 15 až 20 minut. Měřené parametry byly: klidová síla (mg) a změny amplitudy kontraktilní síly (mg), které byly vyjádřeny v % kontroly.
| Koncentrace (M) | Racemická amplituda % | Amplituda (-) enantiomeru % | Amplituda (+) enantiomeru % |
| Kontrola | 100 | 100 | 100 |
| KT6 | 92,6±5,08 | 126,6±5,3** | 90,l±3,5 |
| ÍO'5 | 87,1±3,5** | 132,8±5,0** | 79,5±5,6·· |
| Ί?5 | 83,7±3,3** | 142,5±4,8** | 78,4±5,0*· |
**p<0,01
Výsledky (-)-5,6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-oxadiazin má pozitivní inotropní účinek v papilámím svalu králíka v molámím rozsahu mezi 10-6 a 10*4, (+) enantiomer a racemická sloučenina vykazovaly negativní inotropní účinek. Deprese kontraktility levé komory je nechtěným účinkem, který je dostatečný pro kontraindikaci jeho použití u pacientů se zjevným selháním srdce.
(-)-5,6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H~l,2,4-oxadiazin lze připravit z racemické sloučeniny. Racemickou sloučeninu lze připravit například halogenací N-[2-hydroxy3-(l-piperidinyl)propoxy]-3-pyridinkarboximidamidu a uzavřením kruhu halogenované sloučeniny. V prvním kroku se na uvedenou výchozí sloučeninu působí anorganickým halogenačním činidlem, s výhodou thionylchloridem, po případě v inertním rozpouštědle, a přebytek činidla se odstraní například odpařením. Takto získaný N-[2-halo-3~(l- pÍperidinyl)propoxy]-3-pyridinykarboximidamíd je (volitelně po izolaci a vyčištění) cyklován silnou zásadou, například terciárním butylátem draselným a za vzniku požadovaného racemického 5,6-dihydro-5-(l-piperidiny l)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-oxadiazinu.
Štěpení racemické sloučeniny je možné provést vytvořením diastereomerických solí. Výhodně se pro štěpení používá opticky aktivní θ-L-kyselina dibenzoylvinná. Soli se tvoří v odpovídajícím polárním rozpouštědle, nejlépe methanolu nebo smést methanolu a vody, pak je izolovaná sůl obohacená požadovaným diastereomérem rektystalizovaná ze stejného nebo podobného roz25 pouštědla pro další čištění. Postup čištění se vhodně monitoruje pomocí vysoko účinné kapalinové chromatografie (HPLC) za použití chirálního sorbentu. Po dosažení požadované čistoty se báze jednoduše uvolní alkalizací nebo alkalickou extrakcí a izoluje rekrystalizací.
Takto získaný (-)-5,6-dihydro-5-{l-piperidinyI)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-oxadiazin se jo může použít jako báze nebo se může převést na kyselou adiční sůl vhodnou pro konkrétní aplikaci. Za tímto účelem se báze zreaguje s anorganickou nebo organickou kyselinou známým způsobem. Báze (-)-5,6-dihydro-5-(l-piperidÍnyf)methyl-3-(3-pyrÍdyl)-4H-l,2,4-oxadiazinu a kyselé adiční soli jsou jedním z předmětů předloženého vynálezu.
Podle vynálezu se tyto sloučeniny používají při léčbě a prevenci vaskulámích onemocnění a onemocnění souvisejících s vaskulámími abnormalitami.
Podle speciálního provedení vynálezu se tyto sloučeniny používají při léčbě a prevenci vaskulárních onemocnění a onemocnění souvisejících s vaskulámími abnormalitami u pacientů se selhá40 ním srdce.
Sloučeniny podle vynálezu je možné použít jak v humánní terapii, tak ve veterinární praxi.
Proto se v dalším aspektu vynález vztahuje k metodě léčby a prevence vaskulámích onemocnění a onemocnění souvisejících s vaskulámími abnormalitami, která zahrnuje podávání pacientovi (-)-5,6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l,2,4-oxadiazinu nebo jeho kyselé adiční soli. Podle preferovaného provedení vynálezu se (-)-5,6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4—oxadiazin nebo jeho kyselá adiční sůl podává pacientovi, který trpí selháním srdce.
Dávka sloučenin podle vynálezu závisí na pacientovi a onemocnění a liší se od 0,1 do 200 mg/kg/den, nejlépe od 0,1 do 50 mg/kg/den. Při humánní terapii je preferovaná orální dávka 10 až 200 mg, v případě rektálního podávání 1 až 15 mg a v případě parenterální léčby 2 až 20 mg pro dospělého denně. Tyto dávky se aplikují v jednotkových dávkových formách, nejlépe io rozdělených do 2 až 3 podání, zvláště v případě orální léčby.
Vynález se dále vztahuje k farmaceutickým kompozicím použitelným pro léčbu. Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahují (-)-5,6-dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridy I)4H-l,2,4-oxadiazin nebo jeho kyselou adiční sůl jako aktivní složku s nosiči a pomocnými mate15 riály běžně používanými ve farmaceutických kompozicích.
Kompozice podle vynálezu je možné vytvořit v pevné nebo kapalné formě obvykle používané v humánní a veterinární terapii. Pro orální užití tablety, potahované tablety, dražé, granule, kapsle, roztoky nebo sirupy, pro rektální podávání čípky a pro parenterální podávání je možné připravit lyofilizované nebo nelyofilizované injekční nebo infuzní roztoky pomocí známých způsobů přípravy. Orální kompozice mohou obsahovat plnidla jako mikrokrystalickou celulózu, škrob, laktózu, mazadla, jako kyselinu stearovou a stearan horečnatý, potahové materiály jako cukr, materiály na filmy jako hydroxymethyicelulóza, příchutě (aroma) nebo sladidla jako methylparaben a sacharin a barviva. Pomocné materiály u čípků mohou být například kakaové máslo a polyethy25 lenglykol. Směsi pro parenterální použití mohou obsahovat fyziologický roztok nebo disperzní a zvlhčovači činidla jako propylenglykol s aktivní složkou.
Vynález je ilustrován na následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava (—)—5,6—dihy dro—5—(1 —piperidinyl)methy 1—3—(3—pyridy I)—4 Η—1,2,4-oxadiazinu
19,7 g (0,076 mol) 5,6-dihydro-5-(l-pÍperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-oxadiazinu bylo rozpuštěno ve 300 ml methanolu a bylo přidáno 28,5 g (0,076 mol) monohydrátu (-)-L40 kyseliny dibenzoylvinné. Když bylo dokončeno rozpuštění, byla iniciovaná krystalizace a suspenze byla ponechána přes noc v chladničce. Vysrážený krystalický materiál byl přefiltrován, promyt a vysušen. Získalo se 23,2 g produktu s teplotou tání 159 až 160 °C.
Takto získaná sůl byla rekrystalizována z horkého methanolu. Hmotnost vysráženého materiálu byla 7,9 g.
Ze soli kyseliny dibenzoylvinné (7,9 g) byla uvolněna báze pomocí 130 ml 1M vodného roztoku uhličitanu sodného a extrahována pomocí 2x 130 ml chloroformu. Organická vrstva byla vysušena přes síran sodný, filtrována a odpařena. Surová báze (3,2 g) byla rekrystalizována ze 41 ml ethylacetátu. Sraženina byla filtrována a vysušena. Bylo získáno 2,55 g žádaného produktu. Teplota tání: 137 až 140 °C.
[a]406 = -72o(c=l,DMF)
Optická čistota: 97,6 % (HPLC)
IR(KBr.cm ’): 3185 (b), 2912,2890 (b), 1603, 1570, 1460, 1335, 1128, 975, 857, 801,694.
'H-NMR (250 MHz, rozpouštědlo: CDC13, ret: CHC13 6 /1.10^/): 8,88 (1H, dd), 8,68 (1H, dd), 8,00 (1H, ddd), 7,36 (1H, ddd): pyridin; 5,8 (1H, s/br): NH; 4,24 (1H, dd), 3,45 (IH, dd): OCH2; 3,82 (1H, m): N-CH-N; 2,3-2,7 (6H, m): 3x NCH2; 1,75-1,4 (6H, m): 3x piperidín CH2. !3C-NMR (63 MHz, rozpouštědlo: CDCI3, ref: CDCI3 = 77,0 1 .ΙΟ-6, δ/1 JO“6/): 167,0 (COOH);
150,9, 128,5, 133,4, 123,3, 146,7 (pyridin 2-3-4-5-Ó); 150,9 (C=NO); 67,1 (NOCH2); 59,5 (CH2NH); 46,2 (NCH); 54,7,26,0,24,1 (piperidín).
Stanovení optické čistoty pomocí HPLC (vysoko účinné kapalinové chromatografie), chromatografické podmínky:
Kolona: nerezová ocel, 250x4,6 mm plněna CHGRALCEL OC Teplota: 40 °C
Mobilní fáze: směs 500 ml ethanolu a 500 ml n-hexanu Průtok: 0,5 ml/min Detekce: UV 220 nm
Přibližné retenční časy:
(-) enantiomer: 14 min (+) enantiomer: 16 min
Příklad 2 (-)-5,6-dihydro-5-( 1 -piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl}-4H-l ,2,4-oxadiazin hydrochlorid
390 mg (1,5 mmol) sloučeniny z příkladu 1 bylo rozpuštěno ve 4 ml ethylacetátu. Bylo přidáno 25 0,4 ml 3,7M kyseliny chlorovodíkové. Rozpuštění bylo podporováno přidáním 1,0 ml methanolu, pak byl roztok odpařen dosucha. Zbytek (540 mg) byl krystalizován ze směsi methanolu a diethyíetheru, zatímco byl ochlazován v chladničce. Bylo získáno 280 mg (69,2 %) produktu.
Teplota tání: 150 až 153 °C.
lR(Kbr,cm’l):3177,2930,2622,2531,1608,1533, 1463, 1185,1117,1026,950, 799,716.
Příklad 3 (-)-5,6-d i hydro-5-( l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-oxadiazin maleát 35
390 mg (1,5 mmol) sloučeniny z příkladu 1 bylo rozpuštěno ve 4 ml horkého iso-propylalkoholu. Bylo přidáno 0,174 g kyseliny maleinové a rozpuštěno při zahřívání, pak byl roztok odpařen dosucha. Zbytek (620 mg) byl krystalizován ze 2,0 ml ethylacetátu při ochlazování, pak filtrován a promyt ethylacetátem. Bylo získáno 520 mg (69,2 %) produktu.
Teplota tání: 127 až 130 °.
IR(Kbr, cm’1): 3257,2941,2673,2561, 1690,1362,1197,1100,946, 866,819, 721.
Příklad 4
Tablety (—)—5,6—dihydro—5—(1—piperidinyl)methyl—3—(3—pyridyl)—
4H-1,2,4-oxadiazin 20,0 mg kukuřičný škrob 100,0 mg laktóza 95,0 mg talek 4,5 mg stearan horečnatý 0,5 mg
Aktivní sloučenina byla jemně rozemleta, smíchána s excipienty, směs byla homogenizována a granulována. Granulát byl slisovaný do tablet.
Příklad 5
Kapsle (—)—5,6—dihydro—5—(1 —piperid iny 1 )methy 1—3—(3—pyridy I)—
-4 Η-1,2,4-oxadiazin sulfát 20,0 mg ío mikrokrystalická celulóza 99,0 mg amorfní oxid křemičitý 1,0 mg
Aktivní složka byla smíchána s aditivy, směs byla homogenizována a naplněna do želatinových kapslí.
Příklad 6
Dražé (—)—5,6—dihydro—5—(1 —piperidiny 1 )methy 1—3—(3—pyridy 1)
-4H-l,2,4-oxadiazin hydrobromid 25,0 mg laktóza 82,5 mg bramborový škrob 33,0 mg polyvinylpyrrolidon 4,0 mg stearan horečnatý 0,5 mg
Aktivní složka a polyvinylpyrrolidon byly rozpuštěny v ethanolu. Laktóza a bramborový škrob byly smíchány a směs byla stejnoměrně zvlhčena granulujícím roztokem aktivní složky. Po prosetí byl vlhký granulát vysušen při 50 °C a proset. Byl přidán stearan horečnatý a granulát byl slisován do jader dražé. Jádra byla potažena cukrem a leštěna včelím voskem.
Příklad 7
Čípky (-)-5,6—dihydro—5—<1—piperidírtyljmethyl—3—(3—pyridyl)—
-4H-1,2,4-oxadiazin fumarát 4,0 mg kakaové máslo 3,5 g hmota pevného tuku na 50 Čípků 15,0 g
Kakaové máslo a hmota na čípky byla zahřátá na 40 °C a aktivní složka byla rozptýlena v taveni· ně. Hmota byla odlitá do forem na čípky.
Příklad 8
Roztok (—)—5,6—dihydro—5—(l~piperidinyl)methyl—3—(3—pyridyl)—
-4H-1,2,4-oxadiazin hydrochlorid 500 mg sorbit 10 g sodná sůl sacharinu 0,05 g dvakrát destilovaná voda - v množství kolik je třeba do 100 ml
Příklad 9
Injekční ampulka (-)-5,6-dihydro-5_0-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl>-4H-1,2,4-oxadiazin maleát 2 mg fyziologický roztok, nepyrogenní, sterilní - v množství kolik je třeba do2,0 ml Roztok se naplní do ampulí a ampule se zataví.
io Příklad 10
Infúzní roztok
Infiizní roztok o objemu 500 ml byl připraven s tímto složením:
(-)-5,6-dihydro-5-(l -piperidiny l)methy 1—3—(3—pyrtdyl)—
-4H-1,2,4-oxadiazin methansulfonát 20 mg fyziologický roztok, nepyrogenní, sterilní - v množství kolik je třeba do 500 ml.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY25 1. (->-5,6-Dihydro-5-(l-piperidÍnyI)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l, 2,4-oxadiazin ajehoadiční soli s kyselinami.
- 2. (-)-5,6-Dihydro-5-(l-piperidiny l)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l, 2,4-oxadiazin ajeho adiční soli s kyselinami pro použití při léčení a prevenci vaskulámích onemocnění a onemocnění souvi30 sejících s vaskulámími abnormalitami.
- 3. (-)-5,6-Dihydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-{3-pyridyl)-4H-l,2,4-oxadiazin ajeho adiční soli s kyselinami pro použití při léčení a prevenci vaskulámích onemocnění a onemocnění souvisejících s vaskulámími abnormalitami u pacientů se selháním srdce.
- 4. Použití (-)-5,6-dihydro-5-( l-piperidinyi)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-oxadiazinu nebo jeho adiční soli s kyselinami pro přípravu léčiva pro léčení a prevenci vaskulámích onemocnění a onemocnění souvisejících s vaskulámími abnormalitami zahrnující podáváNÍ tohoto léčiva pacientovi.
- 5. Použití (-)-5,6-dihydro-5-( l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-l ,2,4-oxadiazinu nebo jeho adiční soli s kyselinami pro přípravu léčiva pro léčení a prevenci vaskulámích onemocnění a onemocnění souvisejících s vaskulámími abnormalitami zahrnující podávání tohoto léčiva pacientovi, který trpí selháním srdce.
- 6. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje jako účinnou látku (-)-5,6díhydro-5-(l-piperidinyl)methyl-3-(3-pyridyl)-4H-1,2,4-oxadiazin nebo jeho adiční sůl s kyselinou podle nároku 1 v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči a pomocnými látkami.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9802897A HU226617B1 (en) | 1998-12-14 | 1998-12-14 | Optically active pyridyl-4h-1,2,4-oxadiazine derivatives, and pharmaceutical composition containing the compound as active ingredient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011550A3 CZ20011550A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ300764B6 true CZ300764B6 (cs) | 2009-08-05 |
Family
ID=10991166
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011550A CZ300764B6 (cs) | 1998-12-14 | 1999-12-07 | Opticky aktivní derivát pyridyl-4H-1,2,4-oxadiazinu, jeho použití pri lécbe vaskulárních onemocnení a farmaceutické kompozice ho obsahující |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6384029B1 (cs) |
| EP (1) | EP1147105B1 (cs) |
| JP (2) | JP2002532498A (cs) |
| KR (1) | KR100661774B1 (cs) |
| AT (1) | ATE266027T1 (cs) |
| AU (1) | AU765336B2 (cs) |
| BG (1) | BG65179B1 (cs) |
| BR (1) | BR9913982A (cs) |
| CA (1) | CA2340734C (cs) |
| CZ (1) | CZ300764B6 (cs) |
| DE (1) | DE69917074T2 (cs) |
| DK (1) | DK1147105T3 (cs) |
| EE (1) | EE04551B1 (cs) |
| ES (1) | ES2219091T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20010133B1 (cs) |
| HU (1) | HU226617B1 (cs) |
| IL (1) | IL141515A (cs) |
| NO (1) | NO317649B1 (cs) |
| PL (1) | PL196584B1 (cs) |
| PT (1) | PT1147105E (cs) |
| RS (1) | RS50129B (cs) |
| RU (1) | RU2222538C2 (cs) |
| SI (1) | SI1147105T1 (cs) |
| SK (1) | SK285582B6 (cs) |
| UA (1) | UA70340C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000035914A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200101182B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1615296A (zh) | 2002-01-11 | 2005-05-11 | 拜奥列克斯研究发展公司 | 甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途 |
| KR100678577B1 (ko) * | 2006-09-11 | 2007-02-06 | 조만규 | 가정용 분전함 |
| PL2659904T3 (pl) | 2008-06-26 | 2016-01-29 | Orphazyme Aps | Zastosowanie Hsp70 jako regulatora aktywności enzymatycznej |
| EA201100805A1 (ru) | 2008-11-18 | 2011-10-31 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Терапевтический агент при хориоретинальном дегенеративном заболевании, содержащий в качестве активного ингредиента производное пиридин-3-карбальдегид-o-(пиперидин-1-илпропил)оксима |
| PL2646044T3 (pl) | 2010-11-30 | 2020-03-31 | Orphazyme A/S | Sposoby zwiększenia aktywności wewnątrzkomórkowej Hsp70 |
| HUP1100534A2 (en) | 2011-09-26 | 2013-04-29 | Balazs Dr Hazay | Pharmaceutical composition for the treatment of muscle atrophy |
| JP6678676B2 (ja) | 2014-09-15 | 2020-04-08 | オーファザイム エー／エス | アリモクロモル製剤 |
| US10898476B2 (en) | 2016-04-13 | 2021-01-26 | Orphazyme A/S | Heat shock proteins and cholesterol homeostasis |
| EP3448382B1 (en) | 2016-04-29 | 2020-10-14 | Orphazyme A/S | Arimoclomol for treating glucocerebrosidase associated disorders |
| US20200085812A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-03-19 | Orphazyme A/S | Heat shock protein inducers and frontotemporal disorders |
| WO2019229078A1 (en) | 2018-05-28 | 2019-12-05 | Orphazyme A/S | Hsp70 protein levels in pbmc samples as biomarker for disease |
| US20230416224A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-12-28 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997016439A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Biorex Kutató és Fejlesztó Rt. | Hydroxylamine derivatives useful for enhancing the molecular chaperon production and the preparation thereof |
| WO1998006400A2 (en) * | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Biorex Kutató És Fejleszto^' Rt. | Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69628320D1 (de) * | 1995-11-03 | 2003-06-26 | Summit Packaging Systems Ltd | Vorrichtung zum abgeben und füllen von beuteln an einem kassenplatz eines supermarkts |
-
1998
- 1998-12-14 HU HU9802897A patent/HU226617B1/hu not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-12 UA UA2001063850A patent/UA70340C2/uk unknown
- 1999-12-07 PT PT99961225T patent/PT1147105E/pt unknown
- 1999-12-07 CA CA002340734A patent/CA2340734C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 BR BR9913982-0A patent/BR9913982A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-12-07 AU AU17906/00A patent/AU765336B2/en not_active Expired
- 1999-12-07 SI SI9930566T patent/SI1147105T1/xx unknown
- 1999-12-07 CZ CZ20011550A patent/CZ300764B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 EP EP99961225A patent/EP1147105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 DE DE69917074T patent/DE69917074T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 SK SK234-2001A patent/SK285582B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 JP JP2000588174A patent/JP2002532498A/ja not_active Withdrawn
- 1999-12-07 RS YUP-250/01A patent/RS50129B/sr unknown
- 1999-12-07 WO PCT/HU1999/000095 patent/WO2000035914A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-07 AT AT99961225T patent/ATE266027T1/de active
- 1999-12-07 KR KR1020017002870A patent/KR100661774B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 DK DK99961225T patent/DK1147105T3/da active
- 1999-12-07 EE EEP200100188A patent/EE04551B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 IL IL14151599A patent/IL141515A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 US US09/762,949 patent/US6384029B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-07 PL PL346767A patent/PL196584B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 RU RU2001118854/04A patent/RU2222538C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-12-07 ES ES99961225T patent/ES2219091T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-12 ZA ZA200101182A patent/ZA200101182B/en unknown
- 2001-02-23 HR HR20010133A patent/HRP20010133B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 BG BG105342A patent/BG65179B1/bg unknown
- 2001-05-10 NO NO20012310A patent/NO317649B1/no not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-08 JP JP2011128516A patent/JP5620340B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997016439A1 (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-09 | Biorex Kutató és Fejlesztó Rt. | Hydroxylamine derivatives useful for enhancing the molecular chaperon production and the preparation thereof |
| WO1998006400A2 (en) * | 1996-08-09 | 1998-02-19 | Biorex Kutató És Fejleszto^' Rt. | Pharmaceutical products for curing and preventing illnesses connected with the malfunction of vascular endothelial cells |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5620340B2 (ja) | 光学活性ピリジル−４ｈ−１，２，４−オキサジアジン誘導体およびその血管疾患の治療における使用 | |
| JP4316794B2 (ja) | イソキノリン誘導体及び医薬 | |
| JP2011201916A5 (cs) | ||
| WO1997028130A1 (fr) | Derives de l'isoquinoline et medicaments associes | |
| EP0539153B1 (en) | Acridine derivative as therapeutic agent | |
| US20080058323A1 (en) | Pharmaceutically effective compounds | |
| PT637306E (pt) | 4-imidometil-1-¬2'-fenil-2'-oxoetil|-piperidinas como antagonistas 5ht2 da serotonina sua preparacao e sua utilizacao em terapeutica | |
| DK170818B1 (da) | Phenylpiperidin-derivater, farmaceutiske præparater indeholdende disse og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler | |
| JPH0655718B2 (ja) | インダン誘導体および治療方法 | |
| JP2997894B2 (ja) | 循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
| WO2016206576A1 (zh) | 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用 | |
| US3962252A (en) | 10-imidoylacridans | |
| JP3262800B2 (ja) | 療用複素環化合物 | |
| US4421755A (en) | Method of treating coronary heart disease with imidazo(4,5-B)pyridines | |
| PL210336B1 (pl) | Pochodna benzo(g)chinoliny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tę pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej benzo(g)chinoliny | |
| KR20070001259A (ko) | 심장 부정맥 치료에 유용한 벤조푸라닐 유도체 | |
| JP2997892B2 (ja) | ヒダントイン誘導体を有効成分とする循環器系疾患の予防及び治療剤 | |
| US4046891A (en) | Smooth muscle relaxant process employing 10-imidoylphenoxazines | |
| KR910004674B1 (ko) | 부정맥치료제 | |
| JPH01175973A (ja) | 新規ピリミジン誘導体、その製造法およびそれを含有する抗不整脈剤 | |
| JPH0424352B2 (cs) | ||
| PL183009B1 (pl) | Nowa pochodna 3-amino-5-morfolinometylooksazolidyn-2-onu oraz zawierające ją środki farmaceutyczne |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20111207 |