JPH0655718B2 - インダン誘導体および治療方法 - Google Patents
インダン誘導体および治療方法Info
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- JPH0655718B2 JPH0655718B2 JP60238621A JP23862185A JPH0655718B2 JP H0655718 B2 JPH0655718 B2 JP H0655718B2 JP 60238621 A JP60238621 A JP 60238621A JP 23862185 A JP23862185 A JP 23862185A JP H0655718 B2 JPH0655718 B2 JP H0655718B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式 〔式中、Ｒ1はＨであるか又はハロゲンであるか又は１
個から３個までの炭素原子を含むアルキル基であるか又
はメトキシ基であるか又はメチルチオ基であるか又はト
リフルオロメチル基であり；ｎは２〜４であり；ＸはＯ
またはＳであり；ＹはＯであるか又はＣＨ2であるか又
はＮ−Ｒ2（ただしＲ2は水素であるか又は１ないし６個
の炭素原子を含むアルキル基であるかまたは１ないし６
個の炭素原子を含むアルケニル基であるか又は３個から
６個までの炭素原子を含むシクロアルキルメチル基であ
る）であり；Ｚは−（ＣＨ2）n−であり、ｎは２または
３であるか又はＺはハロゲンによって置換されてもしく
はトリフルオロメチルによって置換されてもよい１，２
−フェニレンであるか又はＺは１，２−Ｃ6Ｈ4ＣＯ−で
あり；ＵはＮまたはＣＨである。ただしＸがＯであり、
ＹがＯまたはＮＨであり、ＵがＮである時にはＲ1はハ
ロゲンでなくても、１個から３個までの炭素原子を含む
アルキル基でなくても、メトキシ基でなくても、メチル
チオ基でなくても又はトリフルオロメチル基でなくても
よい。〕 で示される１−ピペラジン−３−フェニルインダン誘導
体（但し、式 （式中 Ｒ1が６−位のＦであり、Ｒ2が４′−位におけるＦであ
り、Ｒ3がＨであり、且つＲ4が２−（２−オキサゾリジ
ノン−３−イル）エチルであるか又は Ｒ1が６−位のＦであり、Ｒ2が４′−位におけるＦであ
り、Ｒ3がＨであり、且つＲ4が２−（２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチルであるか又は Ｒ1が６−位のＣＨ3であり、Ｒ2が４′−位におけるＦ
であり、Ｒ3がＨであり、且つＲ4が２−（２−オキサゾ
リジノン−３−イル）エチルであるか又はＲ1が６−位
のＣＨ3Ｓであり、Ｒ2が４′−位におけるＦであり、Ｒ
3がＨであり、且つＲ4が２−（２−オキサゾリジノン−
３−イル）エチルである） で表される化合物を除く）に関する。
個から３個までの炭素原子を含むアルキル基であるか又
はメトキシ基であるか又はメチルチオ基であるか又はト
リフルオロメチル基であり；ｎは２〜４であり；ＸはＯ
またはＳであり；ＹはＯであるか又はＣＨ2であるか又
はＮ−Ｒ2（ただしＲ2は水素であるか又は１ないし６個
の炭素原子を含むアルキル基であるかまたは１ないし６
個の炭素原子を含むアルケニル基であるか又は３個から
６個までの炭素原子を含むシクロアルキルメチル基であ
る）であり；Ｚは−（ＣＨ2）n−であり、ｎは２または
３であるか又はＺはハロゲンによって置換されてもしく
はトリフルオロメチルによって置換されてもよい１，２
−フェニレンであるか又はＺは１，２−Ｃ6Ｈ4ＣＯ−で
あり；ＵはＮまたはＣＨである。ただしＸがＯであり、
ＹがＯまたはＮＨであり、ＵがＮである時にはＲ1はハ
ロゲンでなくても、１個から３個までの炭素原子を含む
アルキル基でなくても、メトキシ基でなくても、メチル
チオ基でなくても又はトリフルオロメチル基でなくても
よい。〕 で示される１−ピペラジン−３−フェニルインダン誘導
体（但し、式 （式中 Ｒ1が６−位のＦであり、Ｒ2が４′−位におけるＦであ
り、Ｒ3がＨであり、且つＲ4が２−（２−オキサゾリジ
ノン−３−イル）エチルであるか又は Ｒ1が６−位のＦであり、Ｒ2が４′−位におけるＦであ
り、Ｒ3がＨであり、且つＲ4が２−（２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）エチルであるか又は Ｒ1が６−位のＣＨ3であり、Ｒ2が４′−位におけるＦ
であり、Ｒ3がＨであり、且つＲ4が２−（２−オキサゾ
リジノン−３−イル）エチルであるか又はＲ1が６−位
のＣＨ3Ｓであり、Ｒ2が４′−位におけるＦであり、Ｒ
3がＨであり、且つＲ4が２−（２−オキサゾリジノン−
３−イル）エチルである） で表される化合物を除く）に関する。
各化合物は幾何異性体として存在し、幾何異性体のおの
おのは一対の光学異性体として存在する；これらの分離
及び単離も本発明の範囲内である。
おのは一対の光学異性体として存在する；これらの分離
及び単離も本発明の範囲内である。
更に、式Ｉの化合物の製薬上受入れられる酸付加塩も本
発明の範囲内である。
発明の範囲内である。
式Ｉの化合物またはその塩を有効成分として含有する薬
剤組成物も、治療上有効な量の式Ｉの化合物の一つを人
間を含めた生きている動物体に投薬することによつて高
血圧及び他の心臓血管疾病並びに不安を処置する方法
も、本発明の範囲の中にはいる。
剤組成物も、治療上有効な量の式Ｉの化合物の一つを人
間を含めた生きている動物体に投薬することによつて高
血圧及び他の心臓血管疾病並びに不安を処置する方法
も、本発明の範囲の中にはいる。
式Ｉの化合物の中の幾つかは以前に、例えば米国特許第
4,443,448号に、なかんずく神経弛緩活性を示すと記載
されたが、そのような活性は非常に弱くて事実上実在し
なかつた；このことは、それらの化合物は精神病及びう
つ病の治療に全く無価値であるということがわかつたと
いうことを意味する。
4,443,448号に、なかんずく神経弛緩活性を示すと記載
されたが、そのような活性は非常に弱くて事実上実在し
なかつた；このことは、それらの化合物は精神病及びう
つ病の治療に全く無価値であるということがわかつたと
いうことを意味する。
ところで驚くべきことに、式Ｉの化合物は、幾つかが新
規化合物であるが、高い抗セロトニン性活性を示し、こ
の活性は神経弛緩活性と一緒になつていないので、よく
きく高血圧防止剤として有用であるということがわかつ
た。更に、そのような抗セロトニン性活性によつて該化
合物は、他の心臓血管疾患例えば末梢血管疾患、血栓性
または塞栓性エピソード、心肺の非常時等の処置の際に
重要でありうる。更にそのような選択的5HT2−拮抗物質
は、不安を軽減あるいは消失させる薬剤の素質がある。
規化合物であるが、高い抗セロトニン性活性を示し、こ
の活性は神経弛緩活性と一緒になつていないので、よく
きく高血圧防止剤として有用であるということがわかつ
た。更に、そのような抗セロトニン性活性によつて該化
合物は、他の心臓血管疾患例えば末梢血管疾患、血栓性
または塞栓性エピソード、心肺の非常時等の処置の際に
重要でありうる。更にそのような選択的5HT2−拮抗物質
は、不安を軽減あるいは消失させる薬剤の素質がある。
請求した化合物の中のトランス異性体だけが活性であ
り、シス異性体は顕著な５−HT2拮抗活性を示さない。
更に、５−HT2拮抗活性はおもに１Ｒ，３Ｓ−光学対掌
体にあるということが、分割した化合物についてわかつ
た。
り、シス異性体は顕著な５−HT2拮抗活性を示さない。
更に、５−HT2拮抗活性はおもに１Ｒ，３Ｓ−光学対掌
体にあるということが、分割した化合物についてわかつ
た。
式Ｉで示される化合物の中の特に好ましい例は、Ｒ1が
水素またはフツ素でｎ＝２、Ｘ＝０またはＳ、Ｚ＝−(C
H2)2−そしてＹ＝Ｎ−Ｒ2；Ｒ2＝Ｈ、（１〜３個の炭素
原子を含む）低級アルキルの化合物である、というのは
特に強い抗セロトニン性の活性を望ましくない副作用な
しで示すからである。
水素またはフツ素でｎ＝２、Ｘ＝０またはＳ、Ｚ＝−(C
H2)2−そしてＹ＝Ｎ−Ｒ2；Ｒ2＝Ｈ、（１〜３個の炭素
原子を含む）低級アルキルの化合物である、というのは
特に強い抗セロトニン性の活性を望ましくない副作用な
しで示すからである。
本発明は、無毒の有機酸でつくつた式Ｉの化合物の製薬
上受入れられる塩も包含する。そのような塩は、技術上
知られている方法によつてたやすく製造される。塩基と
計算量の有機酸もしくは無機酸とを水混和性溶剤例えば
アセトンもしくはエタノール中で反応させて濃縮および
冷却によつて塩を単離するか又は塩基と過剰の酸とを水
不混和性溶剤例えばエチルエーテルもしくはクロロホル
ム中で反応させて希望した塩をじかに分離する。そのよ
うな有機塩の典型的なものは、マレイン酸、フマル酸、
安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シ
ユウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サ
リチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マ
ンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール
酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスル
ホン酸およびテオフイリン酢酸並びに８−ハロテオフイ
リン例えば８−ブロモテオフイリンとの塩である。その
ような無機塩の代表的なものは、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、スルフアミン酸、リン酸および硝酸との塩である。
もちろんこれらの塩も、適当な塩の技術上広く知られて
いる古典的複分解方法によつて製造することができる。
上受入れられる塩も包含する。そのような塩は、技術上
知られている方法によつてたやすく製造される。塩基と
計算量の有機酸もしくは無機酸とを水混和性溶剤例えば
アセトンもしくはエタノール中で反応させて濃縮および
冷却によつて塩を単離するか又は塩基と過剰の酸とを水
不混和性溶剤例えばエチルエーテルもしくはクロロホル
ム中で反応させて希望した塩をじかに分離する。そのよ
うな有機塩の典型的なものは、マレイン酸、フマル酸、
安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シ
ユウ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サ
リチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マ
ンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール
酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスル
ホン酸およびテオフイリン酢酸並びに８−ハロテオフイ
リン例えば８−ブロモテオフイリンとの塩である。その
ような無機塩の代表的なものは、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、スルフアミン酸、リン酸および硝酸との塩である。
もちろんこれらの塩も、適当な塩の技術上広く知られて
いる古典的複分解方法によつて製造することができる。
式Ｉの化合物並びにそれの製薬上受入れられる酸付加塩
は経口的にも非経口的にも、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロツプ剤または注射液の形で、投薬することが
できる。
は経口的にも非経口的にも、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロツプ剤または注射液の形で、投薬することが
できる。
本発明は更に、式Ｉの新規インダン類を製造する方法に
して、 (a)次の式II で示される化合物と式 で示される化合物とを（ただし式中Ｒ1，ｎ，Ｘ，Ｙお
よびＺは上記のとおりであり、ＡはハロゲンまたはOSO2
Rであり、Ｒはアルキル例えばCH3またはアリール例えば
−C6H4−CH3である）反応させるか又は (b)式III （式中Ｒ1，Ｒ2およびｎは上記のとおりである）で示さ
れる化合物と尿素またはCS2とを反応させてＸがそれぞ
れＯまたはＳである式Ｉの化合物を得るか又は (c)式IV で示される化合物と式 で示される化合物とを（ただし式中Ｒ1，ｎ，Ｘ，Ｙお
よびＺは上記のとおりであり、ＡはハロゲンまたはOSO2
Rであり、Ｒはアルキル例えばCH3またはアリール例えば
−C6H4−CH3である）反応させるか又は (d)ＸがＯである式Ｉの化合物とP2S5またはローエソン
試薬(Lawessons reagent)とを反応させてＸがＳである
対応化合物を製造し、次に式Ｉの化合物を遊離アミンま
たはそれの酸付加塩として単離しそして、望ましい場合
には、在来の方法によつて個々の異性体に分けることに
より成る方法に関する。
して、 (a)次の式II で示される化合物と式 で示される化合物とを（ただし式中Ｒ1，ｎ，Ｘ，Ｙお
よびＺは上記のとおりであり、ＡはハロゲンまたはOSO2
Rであり、Ｒはアルキル例えばCH3またはアリール例えば
−C6H4−CH3である）反応させるか又は (b)式III （式中Ｒ1，Ｒ2およびｎは上記のとおりである）で示さ
れる化合物と尿素またはCS2とを反応させてＸがそれぞ
れＯまたはＳである式Ｉの化合物を得るか又は (c)式IV で示される化合物と式 で示される化合物とを（ただし式中Ｒ1，ｎ，Ｘ，Ｙお
よびＺは上記のとおりであり、ＡはハロゲンまたはOSO2
Rであり、Ｒはアルキル例えばCH3またはアリール例えば
−C6H4−CH3である）反応させるか又は (d)ＸがＯである式Ｉの化合物とP2S5またはローエソン
試薬(Lawessons reagent)とを反応させてＸがＳである
対応化合物を製造し、次に式Ｉの化合物を遊離アミンま
たはそれの酸付加塩として単離しそして、望ましい場合
には、在来の方法によつて個々の異性体に分けることに
より成る方法に関する。
式IIおよび式IVの化合物の製造については米国特許第4,
443,448号およびジヤーナル・メジカル・メミストリー
（Ｊ．Med.Chem.）第２６巻第９３５頁（１９８３年）
に記載された。
443,448号およびジヤーナル・メジカル・メミストリー
（Ｊ．Med.Chem.）第２６巻第９３５頁（１９８３年）
に記載された。
方法(a)は殊に不活性溶剤例えばメチルエチルケトンま
たはメチルイソブチルケトン中でアルカリ金属炭酸塩例
えば炭酸カリウムまたは他のアルカリ物質の存在のもと
で還流温度で行われる。
たはメチルイソブチルケトン中でアルカリ金属炭酸塩例
えば炭酸カリウムまたは他のアルカリ物質の存在のもと
で還流温度で行われる。
２−イミダゾリジノン類および−チオン類、２−オキサ
ゾリジノン類および−チオン類、２−ピロリジノン類お
よび−チオン類、２−ピリミジノン類および−チオン
類、ベンゾイミダゾリジノン類および−チオン類並びに
２，４−キナゾリジノン類および−チオン類の化学的分
類に属する式 で示される化合物は、文献に記載された方法によつて製
造された。
ゾリジノン類および−チオン類、２−ピロリジノン類お
よび−チオン類、２−ピリミジノン類および−チオン
類、ベンゾイミダゾリジノン類および−チオン類並びに
２，４−キナゾリジノン類および−チオン類の化学的分
類に属する式 で示される化合物は、文献に記載された方法によつて製
造された。
方法(b)は殊に式IIIの化合物を不活性溶剤例えばブタノ
ールまたはペンタノール中で尿素または二酸化炭素で処
理し、次に還流温度に加熱することによつて行われる。
ールまたはペンタノール中で尿素または二酸化炭素で処
理し、次に還流温度に加熱することによつて行われる。
方法(c)は殊に不活性溶剤例えばメチルエチルケトンま
たはエタノール中でアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリ
ウムまたは他のアルカリ物質の存在のもとで還流温度で
行われる。
たはエタノール中でアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリ
ウムまたは他のアルカリ物質の存在のもとで還流温度で
行われる。
方法(d)は殊にヘキサメチル燐トリアミド(HMPA)または
キシレン中で１１０℃と約２００℃との間の温度で行わ
れる。
キシレン中で１１０℃と約２００℃との間の温度で行わ
れる。
ラセミトランス異性体の光学分割は殊に化合物Ｉと光学
活性酸例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸
等とのジアステレオマー塩の分別結晶によつて行われ
る。
活性酸例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸
等とのジアステレオマー塩の分別結晶によつて行われ
る。
特に重要な化合物は次のものである： （＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）
−インダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル〕ピペラジン； トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）−イン
ダン−１−イル〕−４−〔２−（イミダゾリジン−２−
チオン−１−イル）エチル〕ピペラジン； （＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）
−６−フルオロインダン−１−イル〕−４−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕ピペラジン； （＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）
−６−フルオロインダン−１−イル〕−４−〔２−（３
−メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
ピペラジン； トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）−６−
クロロインダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダ
ゾリジノン１−イル）エチル〕ピペラジン、Ｌ（＋）酒
石酸塩； トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）−６−
メチルインダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダ
ゾリジノン−１−イル）エチル〕ピペラジン； トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）−６−
メチルチオインダン−１−イル〕−４−〔２−（２−オ
キサゾリジノン−３−イル）エチル〕ピペラジン。
−インダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル〕ピペラジン； トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）−イン
ダン−１−イル〕−４−〔２−（イミダゾリジン−２−
チオン−１−イル）エチル〕ピペラジン； （＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）
−６−フルオロインダン−１−イル〕−４−〔２−（２
−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕ピペラジン； （＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）
−６−フルオロインダン−１−イル〕−４−〔２−（３
−メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
ピペラジン； トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）−６−
クロロインダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダ
ゾリジノン１−イル）エチル〕ピペラジン、Ｌ（＋）酒
石酸塩； トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）−６−
メチルインダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダ
ゾリジノン−１−イル）エチル〕ピペラジン； トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）−６−
メチルチオインダン−１−イル〕−４−〔２−（２−オ
キサゾリジノン−３−イル）エチル〕ピペラジン。
次に幾つかの例を挙げて本発明を更に詳しく説明する
が、例を制限的と解釈してはいけない。
が、例を制限的と解釈してはいけない。
例１ トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）−イン
ダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダゾリジノン
−１−イル）エチル〕ピペラジン並びにその（＋）及び
（−）エナンチオマー。
ダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダゾリジノン
−１−イル）エチル〕ピペラジン並びにその（＋）及び
（−）エナンチオマー。
（化合物１、（＋）１及び（−）１） メチルエチルケトン（５００ml）中３（４−フルオロフ
エニル）−１−クロロインダン（１０３ｇ、0.42モ
ル）、ピペラジン（１００ｇ、1.2モル）及びヨウ化カ
リウムの混合物を８時間還流した。水を加えた後に有機
相を分離し、減圧で蒸発させた。残渣をエーテルに溶解
させ、２Ｎメタンスルホン酸で抽出することによつて精
製し、次にNH4OHで塩基を遊離させた。塩基をエーテル
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸発さ
せると、トランス及びシス１−〔３−（４−フルオロフ
エニル）−インダン−１−イル〕ピペラジン（１０１
ｇ、８１％）の混合物が得られた。塩基をアセトン中で
マレイン酸によつてマレイン酸塩に変え、生じたマレイ
ン酸塩をエタノールで再結晶した。次にマレイン酸塩を
塩基に変えると、ほとんど純粋な上記化合物のトランス
異性体（５４ｇ）が得られた。
エニル）−１−クロロインダン（１０３ｇ、0.42モ
ル）、ピペラジン（１００ｇ、1.2モル）及びヨウ化カ
リウムの混合物を８時間還流した。水を加えた後に有機
相を分離し、減圧で蒸発させた。残渣をエーテルに溶解
させ、２Ｎメタンスルホン酸で抽出することによつて精
製し、次にNH4OHで塩基を遊離させた。塩基をエーテル
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸発さ
せると、トランス及びシス１−〔３−（４−フルオロフ
エニル）−インダン−１−イル〕ピペラジン（１０１
ｇ、８１％）の混合物が得られた。塩基をアセトン中で
マレイン酸によつてマレイン酸塩に変え、生じたマレイ
ン酸塩をエタノールで再結晶した。次にマレイン酸塩を
塩基に変えると、ほとんど純粋な上記化合物のトランス
異性体（５４ｇ）が得られた。
メチルイソブチルケトン（３００ml）中このトランス異
性体（５４ｇ、0.18モル）、１−（２−クロロエチル）
−イミダゾリジン−２−オン（２９ｇ、0.20モル）、炭
酸カリウム（３０ｇ）及びヨウ化カリウム（２ｇ）の混
合物を１４時間還流させた。水を加えた後に有機相を分
離し、減圧で蒸発させた。残渣を希酢酸に溶解させ、エ
ーテルで一度抽出し、（これを退け、）次に塩基をNH4O
Hで遊離させて塩化メチレンで抽出した。
性体（５４ｇ、0.18モル）、１−（２−クロロエチル）
−イミダゾリジン−２−オン（２９ｇ、0.20モル）、炭
酸カリウム（３０ｇ）及びヨウ化カリウム（２ｇ）の混
合物を１４時間還流させた。水を加えた後に有機相を分
離し、減圧で蒸発させた。残渣を希酢酸に溶解させ、エ
ーテルで一度抽出し、（これを退け、）次に塩基をNH4O
Hで遊離させて塩化メチレンで抽出した。
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸発させた後に、
残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶させ
ると、（３７ｇの）化合物１が得られた；融点１５３〜
１５７℃。
残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶させ
ると、（３７ｇの）化合物１が得られた；融点１５３〜
１５７℃。
メタノール（３００ml）中化合物１（３７ｇ、0.091モ
ル）及び（−）Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水
和物（３４ｇ、0.091モル）の混合物を透明溶液が得ら
れるまで加熱した。この混合物を５時間冷蔵庫で結晶さ
せ、取し、次に塩を酢酸エチル−メタノールで再結晶
すると、（＋）１の（−）−ジベンゾイル酒石酸塩水和
物が得られた；融点１３１〜１３３℃、〔α〕D＝−24.
6°（ｃ＝５、ジメチルホルムアミド）。
ル）及び（−）Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸水
和物（３４ｇ、0.091モル）の混合物を透明溶液が得ら
れるまで加熱した。この混合物を５時間冷蔵庫で結晶さ
せ、取し、次に塩を酢酸エチル−メタノールで再結晶
すると、（＋）１の（−）−ジベンゾイル酒石酸塩水和
物が得られた；融点１３１〜１３３℃、〔α〕D＝−24.
6°（ｃ＝５、ジメチルホルムアミド）。
塩をNH4OHで塩基に変え、塩基を酢酸エチルで抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣
をエーテル−ジイソプロピルエーテルで結晶させると、
（＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）
−インダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル〕ピペラジン（（＋）１、１
４ｇ）融点９４〜９７℃、〔α〕D＝＋16.0°（ｃ＝
４、メタノール）が得られた。カール−フイツシヤー滴
定：0.3％のＨ2Ｏ。
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣
をエーテル−ジイソプロピルエーテルで結晶させると、
（＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）
−インダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル〕ピペラジン（（＋）１、１
４ｇ）融点９４〜９７℃、〔α〕D＝＋16.0°（ｃ＝
４、メタノール）が得られた。カール−フイツシヤー滴
定：0.3％のＨ2Ｏ。
CHN計算値：70.34％；7.18％；13.68％ CHN実測値：70.58％；7.40％；13.39％ （−）ジベンゾイル酒石酸塩からの最初の液を減圧で
蒸発させ、塩（20.6ｇ）に変え、これをメタノール中
（＋）Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル−Ｄ酒石酸水和物（１９
ｇ）の溶液で処理した。晶出後に塩を取し、酢酸エチ
ル−メタノールで再結晶すると、（−）１の（＋）ジベ
ンゾイル酒石酸塩が得られた。融点１３５〜１３８℃、
〔α〕D＝＋２２°（ｃ＝５、DMF）。
蒸発させ、塩（20.6ｇ）に変え、これをメタノール中
（＋）Ｏ，Ｏ′−ジベンゾイル−Ｄ酒石酸水和物（１９
ｇ）の溶液で処理した。晶出後に塩を取し、酢酸エチ
ル−メタノールで再結晶すると、（−）１の（＋）ジベ
ンゾイル酒石酸塩が得られた。融点１３５〜１３８℃、
〔α〕D＝＋２２°（ｃ＝５、DMF）。
塩を塩基に変え、塩基をジイゾプロピルエーテルで結晶
させると（−）トランス−２−〔３−（４−フルオロフ
エニル）−インダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イル）エチル〕ピペラジン
（（−）１、9.5ｇ）が得られた。融点８４〜８６℃、
〔α〕D＝−15.7°（ｃ＝４、メタノール）。カール−
フイツシヤー滴定：1.1％のＨ2Ｏ CHN計算値：69.77％；7.21％；13.57％ CHN実測値：69.77％；7.17％；13.35％ 対応する方法で次のインダン誘導体（表１）を製造し
た。該誘導体はすべてトランス異性体であり且つすべて
必須フツ素原子を４位に有する。
させると（−）トランス−２−〔３−（４−フルオロフ
エニル）−インダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イ
ミダゾリジノン−１−イル）エチル〕ピペラジン
（（−）１、9.5ｇ）が得られた。融点８４〜８６℃、
〔α〕D＝−15.7°（ｃ＝４、メタノール）。カール−
フイツシヤー滴定：1.1％のＨ2Ｏ CHN計算値：69.77％；7.21％；13.57％ CHN実測値：69.77％；7.17％；13.35％ 対応する方法で次のインダン誘導体（表１）を製造し
た。該誘導体はすべてトランス異性体であり且つすべて
必須フツ素原子を４位に有する。
例２ トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）−６−
フルオロインダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミ
ダゾリジンチオン−１−イル）エチル〕ピペラジン並び
にその（＋）エナンチオマー（化合物（±）１９及び
（＋）１９）。
フルオロインダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミ
ダゾリジンチオン−１−イル）エチル〕ピペラジン並び
にその（＋）エナンチオマー（化合物（±）１９及び
（＋）１９）。
塩化メチレン（４００ml）中トランス−４−〔３−（４
−フルオロフエニル）−６−フルオロ−インダン−１−
イル〕−１−ピペラジン−エタノール（４０ｇ、0.11モ
ル）、塩化チオニル（１５ml）及びDMF(0.7ml）の混合
物を１時間還流した。冷却後に、結晶質の固体を取
し、フイルター上で酢酸エチル及びエーテルで洗うと、
トランス１−〔３−（４−フルオロフエニル）−インダ
ン−１−イル〕−４−（２−クロロエチル）ピペラジン
二塩酸塩（４５ｇ）が得られた。融点２５０〜２５５
℃。
−フルオロフエニル）−６−フルオロ−インダン−１−
イル〕−１−ピペラジン−エタノール（４０ｇ、0.11モ
ル）、塩化チオニル（１５ml）及びDMF(0.7ml）の混合
物を１時間還流した。冷却後に、結晶質の固体を取
し、フイルター上で酢酸エチル及びエーテルで洗うと、
トランス１−〔３−（４−フルオロフエニル）−インダ
ン−１−イル〕−４−（２−クロロエチル）ピペラジン
二塩酸塩（４５ｇ）が得られた。融点２５０〜２５５
℃。
エタノール（２００ml）中この二塩酸塩（２０ｇ）及び
エチレンジアミン（５０ｇ）の混合物を２時間還流し、
次に減圧で蒸発させた。残渣に水及び塩化メチレンを加
えた。有機相を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧で蒸発させると、トランス１−〔３−（４−フ
ルオロフエニル）−６−フルオロ−インダン−１−イ
ル〕−４−〔２−（２−アミノエチル）アミノエチル〕
ピペラジンが油（１９ｇ）の形で得られた。四マレイン
酸塩、融点１５８〜１６２℃。
エチレンジアミン（５０ｇ）の混合物を２時間還流し、
次に減圧で蒸発させた。残渣に水及び塩化メチレンを加
えた。有機相を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧で蒸発させると、トランス１−〔３−（４−フ
ルオロフエニル）−６−フルオロ−インダン−１−イ
ル〕−４−〔２−（２−アミノエチル）アミノエチル〕
ピペラジンが油（１９ｇ）の形で得られた。四マレイン
酸塩、融点１５８〜１６２℃。
エタノール（１００ml）及び塩化メチレン（１００ml）
中このエチレンジアミン誘導体（１９ｇ）の溶液へ、二
硫化炭素（５ml）を加え、この混合物を室温に２時間保
持した。減圧で蒸発させた後に、ｎ−ペンタノール（２
００ml）を結晶質の残渣に加え、次に混合物を１時間還
流させた；その際硫化水素が発生した。
中このエチレンジアミン誘導体（１９ｇ）の溶液へ、二
硫化炭素（５ml）を加え、この混合物を室温に２時間保
持した。減圧で蒸発させた後に、ｎ−ペンタノール（２
００ml）を結晶質の残渣に加え、次に混合物を１時間還
流させた；その際硫化水素が発生した。
減圧で蒸発させた後に残渣をエーテルに溶解させ、水で
洗い、次に塩基を、１Ｎメタンスルホン酸で抽出するこ
とによつて精製し、NH4OHで再沈殿させた。精製した塩
基をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧で蒸発させた。残渣（１８ｇ）をイソプロピルエー
テル−塩化メチレンで再結晶すると、化合物（±）１９
（１１ｇ）が得られた。融点１３８〜１４２℃。
洗い、次に塩基を、１Ｎメタンスルホン酸で抽出するこ
とによつて精製し、NH4OHで再沈殿させた。精製した塩
基をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧で蒸発させた。残渣（１８ｇ）をイソプロピルエー
テル−塩化メチレンで再結晶すると、化合物（±）１９
（１１ｇ）が得られた。融点１３８〜１４２℃。
CHN計算値：64.91％；6.37％；12.62％ CHN実測値：64.90％；6.31％；12.56％ エタノール（２００ml）中化合物（±）１９（１７ｇ）
の溶液へエタノール（５０ml）中Ｌ（＋）酒石酸の溶液
を加え、次に化合物を室温で１６時間放置した。塩を
取し、メタノール（２５０ml）で再結晶すると、（＋）
１９のＬ（＋）酒石酸が得られた；融点２１８〜２１９
℃。
の溶液へエタノール（５０ml）中Ｌ（＋）酒石酸の溶液
を加え、次に化合物を室温で１６時間放置した。塩を
取し、メタノール（２５０ml）で再結晶すると、（＋）
１９のＬ（＋）酒石酸が得られた；融点２１８〜２１９
℃。
この塩を塩基に変えた（NH4OH／塩化メチレン）。そし
てこの塩基を再び二マレイン酸塩に変えた；融点１６６
〜１６９℃。このマレイン酸塩をエタノールで二回再結
晶すると、（＋）１９の二マレイン酸塩が得られた；融
点１７５〜１７７℃、〔α〕D＝＋5.9°（ｃ＝１、メタ
ノール）。
てこの塩基を再び二マレイン酸塩に変えた；融点１６６
〜１６９℃。このマレイン酸塩をエタノールで二回再結
晶すると、（＋）１９の二マレイン酸塩が得られた；融
点１７５〜１７７℃、〔α〕D＝＋5.9°（ｃ＝１、メタ
ノール）。
CHN計算値：56.98％；5.39％；8.31％ CHN実測値：57.58％；5.06％；8.19％ 例２に記載した手順に相当する方法で次のトランス−イ
ンダン誘導体を製造した（表２を参照）−（Ｘ＝０の場
合には、製造手順中の二硫化炭素を尿素に変えた）−し
かるにこれらの誘導体はすべて４位に必須フツ素原子を
有していた。
ンダン誘導体を製造した（表２を参照）−（Ｘ＝０の場
合には、製造手順中の二硫化炭素を尿素に変えた）−し
かるにこれらの誘導体はすべて４位に必須フツ素原子を
有していた。
例３ （＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）
−インダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル〕ピペラジン、Ｌ（＋）酒石
酸塩。（化合物（＋）１） エタノール（５００ml）中ピペラジン（８６ｇ、1.0モ
ル）、１−（２−クロロエチル）−イミダゾリジン−２
−オン（７４ｇ、0.5モル）及び炭酸ナトリウム（１５
９ｇ、1.5モル）の混合物を1.5時間撹拌しながら還流さ
せた。次にメタノール（７５ml）中１−（２−クロルエ
チル）−イミダゾリジン−２−オン（７４ｇ、0.5モ
ル）の溶液を1.5時間の中に還流温度で加え、次に反応
混合物を１８時間還流させた。冷却後に、反応混合物を
過し、減圧で蒸発させた。残渣を熱エタノール（１０
ml）に溶解させ、次に酢酸エチル（２００ml）を加え
た。結晶を取し、乾燥させると、１３６〜１４０℃の
融点を示す１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イ
ル）エチル）ピペラジン（６０ｇ）が得られた。母液か
ら更に２２ｇを得ることができた。
−インダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダゾリ
ジノン−１−イル）エチル〕ピペラジン、Ｌ（＋）酒石
酸塩。（化合物（＋）１） エタノール（５００ml）中ピペラジン（８６ｇ、1.0モ
ル）、１−（２−クロロエチル）−イミダゾリジン−２
−オン（７４ｇ、0.5モル）及び炭酸ナトリウム（１５
９ｇ、1.5モル）の混合物を1.5時間撹拌しながら還流さ
せた。次にメタノール（７５ml）中１−（２−クロルエ
チル）−イミダゾリジン−２−オン（７４ｇ、0.5モ
ル）の溶液を1.5時間の中に還流温度で加え、次に反応
混合物を１８時間還流させた。冷却後に、反応混合物を
過し、減圧で蒸発させた。残渣を熱エタノール（１０
ml）に溶解させ、次に酢酸エチル（２００ml）を加え
た。結晶を取し、乾燥させると、１３６〜１４０℃の
融点を示す１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イ
ル）エチル）ピペラジン（６０ｇ）が得られた。母液か
ら更に２２ｇを得ることができた。
メチルエチルケトン（５００ml）中３−（４−フルオロ
フエニル）−１−クロロインダン（９２ｇ、0.37モ
ル）、１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）
エチル）ピペラジン（８１ｇ、0.41モル）、炭酸カリウ
ム（７０ｇ、0.5モル）及びヨウ化カリウム（１ｇ）の
混合物を１８時間還流させた。反応混合物を冷却させ、
過し、減圧で蒸発させた。残渣をエーテルに溶解さ
せ、希酢酸で抽出することによつて精製し、１０Ｎ水酸
化ナトリウムで塩基を遊離させた。塩基を塩化メチレン
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸発さ
せた。生じた油を酢酸エチル（１２０ml）に溶解させ、
次にジイソプロピルエーテル（３６０ml）を加えた。冷
蔵庫で１８時間晶出させた後に結晶を取し、乾燥させ
ると、１４１〜１４５℃の融点を示すラセミ１−〔３−
（４−フルオロフエニル）−インダン−１−イル〕−４
−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
ピペラジン（１４０ｇ）が得られた。
フエニル）−１−クロロインダン（９２ｇ、0.37モ
ル）、１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）
エチル）ピペラジン（８１ｇ、0.41モル）、炭酸カリウ
ム（７０ｇ、0.5モル）及びヨウ化カリウム（１ｇ）の
混合物を１８時間還流させた。反応混合物を冷却させ、
過し、減圧で蒸発させた。残渣をエーテルに溶解さ
せ、希酢酸で抽出することによつて精製し、１０Ｎ水酸
化ナトリウムで塩基を遊離させた。塩基を塩化メチレン
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸発さ
せた。生じた油を酢酸エチル（１２０ml）に溶解させ、
次にジイソプロピルエーテル（３６０ml）を加えた。冷
蔵庫で１８時間晶出させた後に結晶を取し、乾燥させ
ると、１４１〜１４５℃の融点を示すラセミ１−〔３−
（４−フルオロフエニル）−インダン−１−イル〕−４
−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕
ピペラジン（１４０ｇ）が得られた。
メタノール（1.5）中このラセミシス−トランス混合
物のスラリーへメタノール（１）中Ｌ（＋）酒石酸
（５１ｇ、0.34モル）の溶液を加えた。生じた溶液を１
８時間室温で撹拌した。結晶を取し、メタノール及び
アセトンで洗い、乾燥させると、２１７〜２１９℃の融
点を示す粗製の（＋）１（６０ｇ）が得られた。この酒
石酸塩を水−メタノール５：１で２回再結晶すると、純
粋な（＋）１のＬ（＋）酒石酸塩（５０ｇ）が得られ
た；融点２２６〜２２７℃。
物のスラリーへメタノール（１）中Ｌ（＋）酒石酸
（５１ｇ、0.34モル）の溶液を加えた。生じた溶液を１
８時間室温で撹拌した。結晶を取し、メタノール及び
アセトンで洗い、乾燥させると、２１７〜２１９℃の融
点を示す粗製の（＋）１（６０ｇ）が得られた。この酒
石酸塩を水−メタノール５：１で２回再結晶すると、純
粋な（＋）１のＬ（＋）酒石酸塩（５０ｇ）が得られ
た；融点２２６〜２２７℃。
▲〔α〕22 D▼＝＋29.6°（ｃ＝0.7、Ｈ2Ｏ）。
例４ （±）トランス−１−〔３−（４−フルオロフエニル）
−６−クロロインダン−１−イル〕−４−〔２−（２−
ピロリジンチオン−１−イル）エチル〕ピペラジン、 化合物２９。
−６−クロロインダン−１−イル〕−４−〔２−（２−
ピロリジンチオン−１−イル）エチル〕ピペラジン、 化合物２９。
HMPA（３０ml）中化合物２１（4.4ｇ、0.01モル）及び
2,4−ビス（４−メトキシフエニル）−1,3−ジチア−2,
4−ジフォスフエタン−2,4−ジスルフイド（ローウエソ
ン試薬、６ｇ、0.015モル）の混合物を、攪拌しながら
１１０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を水（４０
０ml）及び9N NaOH（５０ml）中へそそぎ込み、エーテ
ルで抽出した。塩基をエーテル相から１Ｎメタンスルホ
ン酸で抽出し、NH4OHで再沈殿させた。塩基を再びエー
テルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸
発させた。結晶質の残渣をエーテル／イソプロピルエー
テルで再結晶すると、１２２〜１２４℃の融点を示す化
合物３１（2.5ｇ）が得られた。
2,4−ビス（４−メトキシフエニル）−1,3−ジチア−2,
4−ジフォスフエタン−2,4−ジスルフイド（ローウエソ
ン試薬、６ｇ、0.015モル）の混合物を、攪拌しながら
１１０℃で１時間加熱した。次に反応混合物を水（４０
０ml）及び9N NaOH（５０ml）中へそそぎ込み、エーテ
ルで抽出した。塩基をエーテル相から１Ｎメタンスルホ
ン酸で抽出し、NH4OHで再沈殿させた。塩基を再びエー
テルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸
発させた。結晶質の残渣をエーテル／イソプロピルエー
テルで再結晶すると、１２２〜１２４℃の融点を示す化
合物３１（2.5ｇ）が得られた。
CHN計算値：65.55％；6.39％；9.18％ CHN実測値：65.54％；6.50％；8.91％ 薬理 信頼しうるそして技術上広く知られている以下の試験で
の化合物の活性は表３からすぐわかるであろう。
の化合物の活性は表３からすぐわかるであろう。
メチルフエニデート拮抗作用 １９７２年のアクタ・フアルマコロジア・エト・トキシ
コロジア（Acta Pharmacol.et Toxicol.）第３１巻第４
８８〜４９６頁でペデルゼン（Pedersen）およびクリス
ンセン（Christensen）が記述したように試験を行なつ
た。−手短かに言えば、メチルフエニデートを６０mg/k
g皮下注射した２時間前に試験化合物または塩類を腹膜
内注射した。各投与量の水準のために３対のマウスを使
用した。メチルフエニデートを注射した後にマウス達を
観察おりの中に１時間入れた。この観察おりは、波形を
上にした段ボール紙の上に置いた。段ボール紙をかまな
かつた対の数を、メチルフエニデートに対して保護され
た対の数として記録した。そしてED50値を対数プロビツ
ト分析によつて測定した。
コロジア（Acta Pharmacol.et Toxicol.）第３１巻第４
８８〜４９６頁でペデルゼン（Pedersen）およびクリス
ンセン（Christensen）が記述したように試験を行なつ
た。−手短かに言えば、メチルフエニデートを６０mg/k
g皮下注射した２時間前に試験化合物または塩類を腹膜
内注射した。各投与量の水準のために３対のマウスを使
用した。メチルフエニデートを注射した後にマウス達を
観察おりの中に１時間入れた。この観察おりは、波形を
上にした段ボール紙の上に置いた。段ボール紙をかまな
かつた対の数を、メチルフエニデートに対して保護され
た対の数として記録した。そしてED50値を対数プロビツ
ト分析によつて測定した。
ｌ−５−HTPによつて起る頭部の振戦 ラツテに、シロタブラムを１０mg/kg皮下注射すると同
時にまたは皮下注射する９０分前に、試験化合物または
塩類を先に皮下注射した。１５分後にｌ−５−HTPを７
５mg/kg腹膜内注射した。次にラツチを個別的にパース
ペツクス観察おり（１２×２５cm）に入れ、標準の試験
で頭部の振戦（頭部及び時々胴体の一部分に併発する）
の数を、効果が最大になつたｌ−５−HTP投薬後３０分
から４０分までの１０分間カウントした。頭部の振戦が
０〜１回現れたラツテの数を、保護されたラツテの数と
考えた（日々の対照と比較して９０％の減少）。そし
て、少なくとも三つの投薬量から得られた結果の対数プ
ロビツト分析によつて、ED50値を計算した。各群は、４
〜１２匹のラツテから成つていた。
時にまたは皮下注射する９０分前に、試験化合物または
塩類を先に皮下注射した。１５分後にｌ−５−HTPを７
５mg/kg腹膜内注射した。次にラツチを個別的にパース
ペツクス観察おり（１２×２５cm）に入れ、標準の試験
で頭部の振戦（頭部及び時々胴体の一部分に併発する）
の数を、効果が最大になつたｌ−５−HTP投薬後３０分
から４０分までの１０分間カウントした。頭部の振戦が
０〜１回現れたラツテの数を、保護されたラツテの数と
考えた（日々の対照と比較して９０％の減少）。そし
て、少なくとも三つの投薬量から得られた結果の対数プ
ロビツト分析によつて、ED50値を計算した。各群は、４
〜１２匹のラツテから成つていた。
キパジンによつて起る頭部の振戦 キパジンの注射（５mg/kg皮下）の２時間前に試験化合
物または塩類をラツテに前もつて皮下注射した。次にラ
ツテを個別的にパースペツクス観察おり（１２×２５c
m）に入れ、標準の試験で頭部の振戦（頭部及び時々胴
体の一部分に併発する）の数を、効果が最大になつたキ
パジン投薬後３０分から４０分までの１０分間カウント
した。各投薬量のグループでの頭部の振戦の数を、対照
群で起つた頭部の振戦の百分率で示した。そして、少な
くとも三つの投薬量から得られた結果の対数プロビツト
分析によつて、ED50値を計算した。各群は、４〜１２匹
のラツテから成つていた。
物または塩類をラツテに前もつて皮下注射した。次にラ
ツテを個別的にパースペツクス観察おり（１２×２５c
m）に入れ、標準の試験で頭部の振戦（頭部及び時々胴
体の一部分に併発する）の数を、効果が最大になつたキ
パジン投薬後３０分から４０分までの１０分間カウント
した。各投薬量のグループでの頭部の振戦の数を、対照
群で起つた頭部の振戦の百分率で示した。そして、少な
くとも三つの投薬量から得られた結果の対数プロビツト
分析によつて、ED50値を計算した。各群は、４〜１２匹
のラツテから成つていた。
５−HT2受容体に結合する3H−スピロペリドール ラツトの全皮質を、ウルトラ・ターラツクス・ホモジナ
イザー（Ultra Turrax homogenizer）でpH7.7の５０mM
のトリス緩衝液１００体積中で均質化させた。ホモジネ
ートを４℃で１０分間20,000Ｇで遠心分離した。ペレツ
トをもう一体積の緩衝液で再均質化させ、上記のように
遠心分離した。最終ペレツトを、１ml当り12.5mgの原組
織に相当する体積の中に１２０mMのNaClと５mgのKCNと
２mMのCaCl2と１mMのMgCl2とを（イオン混合物）含有す
るpH7.7の５０mMのトリス緩衝液中で再均質化させた。
イザー（Ultra Turrax homogenizer）でpH7.7の５０mM
のトリス緩衝液１００体積中で均質化させた。ホモジネ
ートを４℃で１０分間20,000Ｇで遠心分離した。ペレツ
トをもう一体積の緩衝液で再均質化させ、上記のように
遠心分離した。最終ペレツトを、１ml当り12.5mgの原組
織に相当する体積の中に１２０mMのNaClと５mgのKCNと
２mMのCaCl2と１mMのMgCl2とを（イオン混合物）含有す
るpH7.7の５０mMのトリス緩衝液中で再均質化させた。
試験薬を水に溶解させた；3H−スピロペリドール（NE
N，２８〜３０Ci/mmol）を３μｍのスルピリドで希釈
し、８００μｌのメンブランサスペンジヨンを加えた。
リガンド及びスルピリドの最終濃度はそれぞれ0.5nM及
び0.3μＭであつた。この試料を３７℃で１０分間定温
放置した。次に該試料を減圧でワツトマンGF/Bガラスフ
アイバーフイルターで過した。次に管を５mlの定温放
置緩衝液ですすぎ、この液をフイルター上にそそいだ。
最後にフイルターを５mlの緩衝液で二回洗つて計数用ガ
ラスびんに入れた。５mlのシンチレーシヨン液（Lumage
l）を加えた後に液体シンチレーシヨン計数器で放射能
を計算した。ミアンセリン（１μＭ）を加えて試料を分
離することによつて非特異的結合が得られた。各薬物を
少なくとも二度５種類の濃度で三つ組で試験した。対数
濃度−応答曲線からIC50値を測定した。スルピリドの存
在によつてドーパミンD2受容体への結合をしや断した。
N，２８〜３０Ci/mmol）を３μｍのスルピリドで希釈
し、８００μｌのメンブランサスペンジヨンを加えた。
リガンド及びスルピリドの最終濃度はそれぞれ0.5nM及
び0.3μＭであつた。この試料を３７℃で１０分間定温
放置した。次に該試料を減圧でワツトマンGF/Bガラスフ
アイバーフイルターで過した。次に管を５mlの定温放
置緩衝液ですすぎ、この液をフイルター上にそそいだ。
最後にフイルターを５mlの緩衝液で二回洗つて計数用ガ
ラスびんに入れた。５mlのシンチレーシヨン液（Lumage
l）を加えた後に液体シンチレーシヨン計数器で放射能
を計算した。ミアンセリン（１μＭ）を加えて試料を分
離することによつて非特異的結合が得られた。各薬物を
少なくとも二度５種類の濃度で三つ組で試験した。対数
濃度−応答曲線からIC50値を測定した。スルピリドの存
在によつてドーパミンD2受容体への結合をしや断した。
自然発生的高血圧ラツテ（SHR）での血圧降下作用 雄のSHRの大腿動脈に、血圧を記録するために麻酔して
カニユーレを挿入する。麻酔をやめてから１1/2時間の
安定期が経過した後に初期血圧曲線を記録し、収縮期(S
AP)／弛緩期(DAP)圧を測定する（−２０，−１０，０，
min.p.i.）。試験物質を腹膜内に注射し、圧力曲線を１
時間記録する。SAP/DAPの変化を種々の時間に（注射後1
0,20,30,40,50及び60分）平均初期値から百分率で計算
する。投薬量の水準毎に少なくとも二匹のSHRを使用す
る。最大変化を薬効の評価に使用する。
カニユーレを挿入する。麻酔をやめてから１1/2時間の
安定期が経過した後に初期血圧曲線を記録し、収縮期(S
AP)／弛緩期(DAP)圧を測定する（−２０，−１０，０，
min.p.i.）。試験物質を腹膜内に注射し、圧力曲線を１
時間記録する。SAP/DAPの変化を種々の時間に（注射後1
0,20,30,40,50及び60分）平均初期値から百分率で計算
する。投薬量の水準毎に少なくとも二匹のSHRを使用す
る。最大変化を薬効の評価に使用する。
脳脊髄を穿刺したラツテでの５−HTまたはフエニレフリ
ン血圧上昇レンポンスに対する拮抗作用 ラツトをエーテルで麻酔し、気管を切開し、人工呼吸
し、脳脊髄を穿刺する。編針を右眼窩から頭蓋腔に差込
み、大後頭孔を経て脊髄管の中へできるだけ通す。針を
回すことによつて脊髄を破壊する。迷走神経切断後に両
方の頸動脈を結紮し、圧力を記録するためにカテーテル
を右頸動脈に入れる。ラツトの副腎を摘出する。薬物を
左頸静脈に１５分間隔で次の順に注入する。
ン血圧上昇レンポンスに対する拮抗作用 ラツトをエーテルで麻酔し、気管を切開し、人工呼吸
し、脳脊髄を穿刺する。編針を右眼窩から頭蓋腔に差込
み、大後頭孔を経て脊髄管の中へできるだけ通す。針を
回すことによつて脊髄を破壊する。迷走神経切断後に両
方の頸動脈を結紮し、圧力を記録するためにカテーテル
を右頸動脈に入れる。ラツトの副腎を摘出する。薬物を
左頸静脈に１５分間隔で次の順に注入する。
２×昇圧物質、次に３〜４回量の水準の試験物質（ラツ
ト１匹当り１回量）、次に２×昇圧物質。
ト１匹当り１回量）、次に２×昇圧物質。
初期と投薬後との平均昇圧効果を計算し、平均昇圧効果
を初期値に対する％として計算する。各投薬量の水準に
２ないし５種類の製剤を使用する。
を初期値に対する％として計算する。各投薬量の水準に
２ないし５種類の製剤を使用する。
ED50を測定する。
降圧効果 多数の薬物が有効な降圧作用を示した（表３、SHR）。
それらの薬物の中に−テフルダジンも含めた顕著な中枢
効果を有する他の多数の薬物（13,12）と対照的に−お
もに末梢作用を有する薬物が幾つかある（即ち＋１、１
４）。５−HT拮抗効果のほかに、幾つかの薬物は、フエ
ニレフリン拮抗作用と５−HT拮抗作用との間の中位の割
合でだけ生じる強いアルフア−アドレナリン分解効果
（フエニレフリン拮抗作用、脳脊髄を穿刺したラツト）
を有する。末梢に作用する望ましくない副作用を避ける
ために、弱いアドレナリン分解効果と中枢効果とを有す
る有効な５−HT拮抗薬が、降圧薬として有利だと思われ
る。
それらの薬物の中に−テフルダジンも含めた顕著な中枢
効果を有する他の多数の薬物（13,12）と対照的に−お
もに末梢作用を有する薬物が幾つかある（即ち＋１、１
４）。５−HT拮抗効果のほかに、幾つかの薬物は、フエ
ニレフリン拮抗作用と５−HT拮抗作用との間の中位の割
合でだけ生じる強いアルフア−アドレナリン分解効果
（フエニレフリン拮抗作用、脳脊髄を穿刺したラツト）
を有する。末梢に作用する望ましくない副作用を避ける
ために、弱いアドレナリン分解効果と中枢効果とを有す
る有効な５−HT拮抗薬が、降圧薬として有利だと思われ
る。
表からわかるように、この試験で（±）トランス−４−
〔３−（４−フルオロフエニル）−６−（トリフルオロ
メチル）−インダン−１−イル〕−１−ピペラジンエタ
ノール（テフルダジン）について見いだされた高い活性
と対照的に、すべての化合物は、メチルフエニデートに
よつて起つた常同症に非常に弱い活性を示すか又は不活
性である。この低い抗常同活性と対照的に、全化合物ま
たは有効なｌ−５−HTP拮抗薬は頭部にれん縮を起し
た。
〔３−（４−フルオロフエニル）−６−（トリフルオロ
メチル）−インダン−１−イル〕−１−ピペラジンエタ
ノール（テフルダジン）について見いだされた高い活性
と対照的に、すべての化合物は、メチルフエニデートに
よつて起つた常同症に非常に弱い活性を示すか又は不活
性である。この低い抗常同活性と対照的に、全化合物ま
たは有効なｌ−５−HTP拮抗薬は頭部にれん縮を起し
た。
式Ｉの化合物およびそれの無毒の酸付加塩は、人間を含
めた犬、ねこ、馬、羊等の動物に経口的にも非経口的に
も投薬することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、シロツプ剤の形でまたは通常の無菌注射液の形で投
薬をすることができる。人間への投薬の結果は非常に満
足であつた。
めた犬、ねこ、馬、羊等の動物に経口的にも非経口的に
も投薬することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散
剤、シロツプ剤の形でまたは通常の無菌注射液の形で投
薬をすることができる。人間への投薬の結果は非常に満
足であつた。
式Ｉの化合物を錠剤またはカプセル剤のような単位量の
形で経口投与するのが最も好都合であり、その際各投与
量の単位は、該化合物の中の一つの無毒の酸付加塩を、
遊離アミンとして計算して約0.10mgから約１００mgま
で、しかし最も好ましくは約５mgから５０mgまでの量含
有し、一日の全用量は通常約1.0mgから約５００mgまで
に及ぶ。特別な場合の正確な個々の投与量並びに毎日の
投与量は医師の指導で既定の医学原理によつて決定され
るのが当然であろう。
形で経口投与するのが最も好都合であり、その際各投与
量の単位は、該化合物の中の一つの無毒の酸付加塩を、
遊離アミンとして計算して約0.10mgから約１００mgま
で、しかし最も好ましくは約５mgから５０mgまでの量含
有し、一日の全用量は通常約1.0mgから約５００mgまで
に及ぶ。特別な場合の正確な個々の投与量並びに毎日の
投与量は医師の指導で既定の医学原理によつて決定され
るのが当然であろう。
錠剤を製造するときには、有効成分をたいてい、通常の
錠剤補助剤例えばコーンスターチ、ジヤガイモデンプ
ン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラ
クトース、ゴム等と混合する。
錠剤補助剤例えばコーンスターチ、ジヤガイモデンプ
ン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラ
クトース、ゴム等と混合する。
有効成分として（＋）トランス−１−〔３−（４−フル
オロフエニル）−インダン−１−イル〕−４−〔２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕ピペラジ
ン水和物（略してLu21−098Xと呼ぶ）を含有する組成物
のための処方の代表的な例は次の通りである： (1) 遊離塩基として計算して５mgのLu21−098Xを含有する錠
剤： Lu21−098X ５mg ラクトース １８mg ジヤガイモデンプン ２７mg シヨ糖 ５８mg ソルビツト ３mg タルク ５mg ゼラチン ２mg ポビドン １mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg (2) 遊離塩基として計算して５０mgのLu21−098Xを含有する
錠剤： Lu21−098X ５０mg ラクトース １６mg ジヤガイモデンプン ４５mg シヨ糖 １０６mg ソルビツト ６mg タルク ９mg ゼラチン ４mg ポビドン ３mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg (3) １ml当り次のものを含有するシロツプ剤： Lu21−098X １０mg ソルビツト ５００mg トラガカント ７mg グリセリン ５０mg メチルパラベン １mg エタノール 0.005ml 水を加え全量 １ml (4) １ml当り次のものを含有する注射液： Lu21−098X ５０mg 酢酸 17.9mg 滅菌水を加え全量 １mg (5) １ml当り次のものを含有する注射液： Lu21−098X １０mg ソルビツト 42.9mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム ２２mg 滅菌水を加え全量 １ml 他のどんな製薬用の錠剤をつくる補助薬類も、それらが
有効成分と融和する場合には、使用することができる。
オロフエニル）−インダン−１−イル〕−４−〔２−
（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕ピペラジ
ン水和物（略してLu21−098Xと呼ぶ）を含有する組成物
のための処方の代表的な例は次の通りである： (1) 遊離塩基として計算して５mgのLu21−098Xを含有する錠
剤： Lu21−098X ５mg ラクトース １８mg ジヤガイモデンプン ２７mg シヨ糖 ５８mg ソルビツト ３mg タルク ５mg ゼラチン ２mg ポビドン １mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg (2) 遊離塩基として計算して５０mgのLu21−098Xを含有する
錠剤： Lu21−098X ５０mg ラクトース １６mg ジヤガイモデンプン ４５mg シヨ糖 １０６mg ソルビツト ６mg タルク ９mg ゼラチン ４mg ポビドン ３mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg (3) １ml当り次のものを含有するシロツプ剤： Lu21−098X １０mg ソルビツト ５００mg トラガカント ７mg グリセリン ５０mg メチルパラベン １mg エタノール 0.005ml 水を加え全量 １ml (4) １ml当り次のものを含有する注射液： Lu21−098X ５０mg 酢酸 17.9mg 滅菌水を加え全量 １mg (5) １ml当り次のものを含有する注射液： Lu21−098X １０mg ソルビツト 42.9mg 酢酸 0.63mg 水酸化ナトリウム ２２mg 滅菌水を加え全量 １ml 他のどんな製薬用の錠剤をつくる補助薬類も、それらが
有効成分と融和する場合には、使用することができる。
式Ｉの化合物並びにその無毒の酸塩と他の有効成分との
組合せも本発明の範囲の中にはいる。
組合せも本発明の範囲の中にはいる。
前記のように、式Ｉの化合物を酸付加塩の形で単離する
場合には（少なくとも通常の治療量で）無毒であり且つ
製薬上受入れられるアニオンを含むように酸を選ぶのが
好ましい。この好ましい群にはいる代表的塩類は、式Ｉ
のアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リ
ン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、乳酸塩、クエン酸酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石
酸塩、エンボン酸塩(embonates)及びマレイン酸塩であ
る。他の酸類も適し、所望により使用することができ
る。例えばフマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハ
ク酸、サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロピオ
ン酸、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、
ケイ皮酸、シトラコン酸、ステアリン酸、パルミチン
酸、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸、
及びスルフアミン酸も、酸付加塩をつくる酸として使用
することができる。
場合には（少なくとも通常の治療量で）無毒であり且つ
製薬上受入れられるアニオンを含むように酸を選ぶのが
好ましい。この好ましい群にはいる代表的塩類は、式Ｉ
のアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リ
ン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、乳酸塩、クエン酸酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石
酸塩、エンボン酸塩(embonates)及びマレイン酸塩であ
る。他の酸類も適し、所望により使用することができ
る。例えばフマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハ
ク酸、サリチル酸、ビスメチレンサリチル酸、プロピオ
ン酸、グルコン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、
ケイ皮酸、シトラコン酸、ステアリン酸、パルミチン
酸、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸、
及びスルフアミン酸も、酸付加塩をつくる酸として使用
することができる。
本発明の化合物を遊離塩基の形で単離させたいときに
は、従来の処理手順によつて単離させることができる；
例えば、単離させた塩または単離させない塩を水に溶解
させること、適当なアルカリ物質で処理すること、遊離
させた遊離塩基を適当な有機溶剤で注出すること、注出
物を乾燥させること及び蒸発乾固させること、または分
留することによつて遊離の塩基性アミンを単離させるこ
とができる。
は、従来の処理手順によつて単離させることができる；
例えば、単離させた塩または単離させない塩を水に溶解
させること、適当なアルカリ物質で処理すること、遊離
させた遊離塩基を適当な有機溶剤で注出すること、注出
物を乾燥させること及び蒸発乾固させること、または分
留することによつて遊離の塩基性アミンを単離させるこ
とができる。
本発明は、人間も含めて生きている動物体に式Ｉの化合
物またはその無毒の酸付加塩の適当量を投薬することに
よつて、高血圧症、心臓血管疾患、不安等も含めて動物
の或る生理的心理的異常の発現を緩和、一時抑え、また
は軽減する方法も包含する。適当量は、各単位用量にお
いて体重１kg当り約0.001mgから約１０mgまで、そして
１日当り体重１kg当り約0.003mgから約７mgまでになる
であろう。
物またはその無毒の酸付加塩の適当量を投薬することに
よつて、高血圧症、心臓血管疾患、不安等も含めて動物
の或る生理的心理的異常の発現を緩和、一時抑え、また
は軽減する方法も包含する。適当量は、各単位用量にお
いて体重１kg当り約0.001mgから約１０mgまで、そして
１日当り体重１kg当り約0.003mgから約７mgまでになる
であろう。
当該技術分野に属する者には自明な薬物及び均等物がは
つきりわかるであろうから本発明は、示しそして記載し
たそつくりそのままの操作の詳細またはそつくりそのま
まの化合物もしくは組成物だけに限らないと解釈すべき
である。
つきりわかるであろうから本発明は、示しそして記載し
たそつくりそのままの操作の詳細またはそつくりそのま
まの化合物もしくは組成物だけに限らないと解釈すべき
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 235/26 239/22 8615−4Ｃ 263/22
Claims (5)
- 【請求項１】式 〔式中、Ｒ１はＨであるか又はハロゲンであるか又は１
個から３個までの炭素原子を含むアルキル基であるか又
はメトキシ基であるか又はメチルチオ基であるか又はト
リフルオロメチル基であり；ｎは２〜４であり；ＸはＯ
またはＳであり；ＹはＯであるか又はＣＨ２であるか又
はＮ−Ｒ２（ただしＲ２は水素であるか又は１ないし６
個の炭素原子を含むアルキル基であるかまはた１ないし
６個の炭素原子を含むアルケニル基であるか又は３個か
ら６個までの炭素原子を含むシクロアルキルメチル基で
ある）であり；Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは２ま
たは３であるか又はＺはハロゲンによって置換されても
しくはトリフルオロメチルによって置換されてもよい
１，２−フェニレンであるか又はＺは１，２−Ｃ６Ｈ４
ＣＯ−であり；ＵはＮまたはＣＨである。ただしＸがＯ
であり、ＹがＯまたはＮＨであり、ＵがＮである時には
Ｒ１はハロゲンでなくても、１個から３個までの炭素原
子を含むアルキル基でなくても、メトキシ基でなくて
も、メチルチオ基でなくても又はトリフルオロメチル基
でなくてもよい。〕 で示される１−ピペラジン−３−フェニルインダン誘導
体（但し、式 （式中 Ｒ１が６−位のＦであり、Ｒ２が４′−位におけるＦで
あり、Ｒ３がＨであり、且つＲ４が２−（２−オキサゾ
リジノン−３−イル）エチルであるか又は Ｒ１が６−位のＦであり、Ｒ２が４′−位におけるＦで
あり、Ｒ３がＨであり、且つＲ４が２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチルであるか又は Ｒ１が６−位のＣＨ３であり、Ｒ２が４′−位における
Ｆであり、Ｒ３がＨであり、且つＲ４が２−（２−オキ
サゾリジノン−３−イル）エチルであるか又は Ｒ１が６−位のＣＨ３Ｓであり、Ｒ２が４′−位におけ
るＦであり、Ｒ３がＨであり、且つＲ４が２−（２−オ
キサゾリジノン−３−イル）エチルである） で表される化合物を除く）またはそれの、製薬上受入れ
られる酸付加塩。 - 【請求項２】Ｒ１が水素であり、ｎが２であり、ＸがＯ
またはＳであり、Ｚが−（ＣＨ２）であり、ＹがＮ−Ｒ
２（Ｒ２は水素であるか又は１ないし３個の炭素原子を
含む低級アルキルである）である特許請求の範囲第１項
記載の化合物またはそれの、製薬上受け入れられる酸付
加塩。 - 【請求項３】下記の化合物の群： （＋）−トランス−１−〔３−（４−フルオロフェニ
ル）インダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）−エチル〕ピペラジン；トランス
−１−〔３−（４−フルオロフェニル）インダン−１−
イル〕−４−〔２−（イミダゾリジノン−２−チオン−
１−イル）−エチル〕ピペラジン；（＋）−トランス−
１−〔３−（４−フルオロフェニル）インダン−１−イ
ル〕−４−〔２−（３−メチル−２−イミダゾリジノン
−１−イル）−エチル〕ピペラジン から選ばれる特許請求の範囲第１項または第２項記載の
またはそれの、製薬上受け入れられる酸付加塩。 - 【請求項４】有効成分として式 〔式中、Ｒ１はＨであるか又はハロゲンであるか又は１
個から３個までの炭素原子を含むアルキル基であるか又
はメトキシ基であるか又はメチルチオ基であるか又はト
リフルオロメチル基であり；ｎは２〜４であり；ＸはＯ
またはＳであり；ＹはＯであるか又はＣＨ２であるか又
はＮ−Ｒ２（ただしＲ２は水素であるか又は１ないし６
個の炭素原子を含むアルキル基であるかまはた１ないし
６個の炭素原子を含むアルケニル基であるか又は３個か
ら６個までの炭素原子を含むシクロアルキルメチル基で
ある）であり；Ｚは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ｎは２ま
たは３であるか又はＺはハロゲンによって置換されても
しくはトリフルオロメチルによって置換されてもよい
１，２−フェニレンであるか又はＺは１，２−Ｃ６Ｈ４
ＣＯ−であり；ＵはＮまたはＣＨである。ただしＸがＯ
であり、ＹがＯまたはＮＨであり、ＵがＮである時には
Ｒ１はハロゲンでなくても、１個から３個までの炭素原
子を含むアルキル基でなくても、メトキシ基でなくて
も、メチルチオ基でなくても又はトリフルオロメチル基
でなくてもよい。〕 で示される１−ピペラジン−３−フェニルインダン誘導
体（但し、式 （式中 Ｒ１が６−位のＦであり、Ｒ２が４′−位におけるＦで
あり、Ｒ３がＨであり、且つＲ４が２−（２−オキサゾ
リジノン−３−イル）エチルであるか又は Ｒ１が６−位のＦであり、Ｒ２が４′−位におけるＦで
あり、Ｒ３がＨであり、且つＲ４が２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチルであるか又は Ｒ１が６−位のＣＨ３であり、Ｒ２が４′−位における
Ｆであり、Ｒ３がＨであり、且つＲ４が２−（２−オキ
サゾリジノン−３−イル）エチルであるか又は Ｒ１が６−位のＣＨ３Ｓであり、Ｒ２が４′−位におけ
るＦであり、Ｒ３がＨであり、且つＲ４が２−（２−オ
キサゾリジノン−３−イル）エチルである） で表される化合物を除く）か又はそれの製薬上受入れら
れる酸付加塩か又はそれの個々の異性体を含み、且つ製
薬用希釈剤または担体を一種類以上含む、人間を含めた
温血動物の心臓欠陥疾病の治療に使用する、単位用量の
形の薬剤組成物。 - 【請求項５】有効成分が単位用量当り０．１０mgから１
００mgの量存在する特許請求の範囲第４項記載の薬剤組
成物。
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