CZ295776B6 - Opticky čistý (+)-norcisaprid pro léčení gastroesofageálního refluxu - Google Patents
Opticky čistý (+)-norcisaprid pro léčení gastroesofageálního refluxu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ295776B6 CZ295776B6 CZ2001348A CZ2001348A CZ295776B6 CZ 295776 B6 CZ295776 B6 CZ 295776B6 CZ 2001348 A CZ2001348 A CZ 2001348A CZ 2001348 A CZ2001348 A CZ 2001348A CZ 295776 B6 CZ295776 B6 CZ 295776B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- norcisapride
- cisapride
- optically pure
- racemic
- administration
- Prior art date
Links
- ZDLILMQNLSEPLK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-n-piperidin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1NC1CCNCC1 ZDLILMQNLSEPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 66
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- OMLDMGPCWMBPAN-YPMHNXCESA-N norcisapride Chemical compound CO[C@H]1CNCC[C@H]1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC OMLDMGPCWMBPAN-YPMHNXCESA-N 0.000 claims description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 81
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 78
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 20
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 20
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 19
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 16
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 8
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010052105 Gastrointestinal hypomotility Diseases 0.000 description 7
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 7
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 7
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 5
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 5
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 5
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 4
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 4
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 4
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 3
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000003684 cardiac depression Effects 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 3
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 2-nitrophenyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 0.000 description 2
- -1 4-fluorophenoxy ring Chemical group 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 2
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009430 Thespesia populnea Nutrition 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N acenocoumarol Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002054 acenocoumarol Drugs 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 2
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- VTXYPPVXMJMLCY-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N1CCCCC1 VTXYPPVXMJMLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003994 anesthetic gas Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 210000003818 area postrema Anatomy 0.000 description 1
- 238000007262 aromatic hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004754 astemizole Drugs 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 108091008690 chemoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229940105442 cisplatin injection Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000517 effect on sleep Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003446 memory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940068938 morphine injection Drugs 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000003249 myenteric plexus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- OMLDMGPCWMBPAN-UHFFFAOYSA-N norcisapride Chemical compound COC1CNCCC1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC OMLDMGPCWMBPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009120 supportive therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Použití léčebně účinného množství opticky čistého (+)-norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci gastroesofageálního refluxu.
Description
Vynález se týká použití léčebně účinného množství opticky čistého (+)-norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci gastroesofageálního refluxu.
Dosavadní stav techniky
Sterické vztahy a působení léků
Je mnoho organických sloučenin v opticky aktivních formách, tj. majících schopnost otáčení roviny rovinně polarizovaného světla. V popsané opticky aktivní sloučenině, předpony D a L nebo R a S jsou užity k udání absolutní konfigurace molekuly kolem jejích chirálních center. Předpony d a 1 nebo (+) a (-) jsou k udání znaménka rotace rovinně polarizovaného světla sloučeninou. Označení s (-) nebo 1 udává, zeje sloučenina levotočivá. Předpona (+) nebo d udává, že je sloučenina pravotočivá. Tyto sloučeniny, zvané stereoizomery, jsou pro udanou chemickou strukturu identické, až na to, že jsou navzájem zrcadlové obrazy. Specifické stereoizomery mohou být také nazvané jako enantiomery a směs takovýchto izomerů je často nazývaná enantiomerická nebo racemická směs.
Stereochemická čistota je významná ve farmacii, kde mnoho z většiny popsaných léků vykazuje chiralitu. Je například možno uvést β adrenergní blokátory, propranolol, kde S-enantiomer je známý lOOkrát více silnější než R-enantiomer. Ačkoliv síla není pouze záležitostí farmacie.
Oblast farmakologie
Patent US 4 962 15, 5 057 525 a 5 137 896 (společně „Van Daele“) popisuje N-(3-hydroxy-A— piperidenyl) benzamidy zahrnující cisaprid. Tyto shora zmíněné sloučeniny jsou ke stimůlaci motility trávicího systému. Van Daele udává, že cis a trans diastereomerické racemáty těchto sloučenin mohou být získány odděleně běžnými způsoby a že cis a trans diastereomerické racemáty mohou být dále rozděleny do jejich optických izomerů.
Cisaprid je jeden ze třídy sloučenin známých jako benzamidové deriváty, (viz: Schapira a spol., Acta Gastroenetrolog. Belg. Lili: 446-457, 1990). Tyto benzamidové deriváty mají jako skupina několik význačných farmakologických účinků. Význačné farmakologické účinky benzamidových derivátů náleží k jejich účinkům na neuronální systémy, které jsou modulovány neurotransmiterem serotoninem. Úloha serotoninu a tudíž farmakologie benzamidových derivátů byla široce obsažena v různých stavech po mnoho let (viz Phillis, J.W., „The Pharmacology of Synapses“, Pergamon Press, Monografie 43, 1970; Frazer, A. a spol., Annul Rev. Of Pharmacology and Threapeutics 30: 307-348, 1990). Výzkum je tedy zaměřený na určení produkce a zásobních míst serotoninu, stejně tak jako na umístění receptorů serotoninu v lidském těle za účelem zjištění souvislosti mezi těmito místy a různými chorobami nebo stavy.
V tomto ohledu bylo objeveno, že hlavní místo produkce zásob serotoninu je enterochromafinní buňka gastrointestinální sliznice. Bylo také objeveno, že serotonin má silný stimulační účinek na motilitu střeva, stimulací hladkého svalstva střeva, urychlením střevní pasáže a snížením doby absorpce, jako u průjmu. Tento stimulační účinek je také spojený s nevolností a zvracením.
Mnoho derivátů benzamidu je pro svoji modulaci neuronálního systému v trávicím traktu serotoninem často účinnými antiemetickými činidly a jsou také běžně užívány k potlačení zvracení během nádorové chemoterapie nebo radioterapie, obzvláště pokud jsou užity sloučeniny, které
-1 CZ 295776 B6 značně vyvolávají zvracení, jako je cisplatina (viz: Costall a spol., Neuropharmacology 26: 1321-1326, 1987). Tento účinek je skoro jistě výsledkem schopnosti sloučenin blokovat činnost serotoninu (5HT) na specifických místech účinku, jako je receptor 5HT, který byl klasicky označen ve vědecké literatuře jako M-receptor serotoninu (viz: Clarke a spol., Trends in Pharmacological Sciences 10: 385-386, 1989). Chemoterapie a radioterapie může navozovat nevolnost a zvracení uvolněním serotoninu z poškozených enterochromafínních buněk v trávicím traktu. Uvolnění neurotransmiteru serotoninu stimuluje jak aferentní vlákna vagu (tudíž zahajuje zvracivý reflex), tak receptory serotoninu v chemorecepční spouštěcí zóně oblasti area postrema v mozku. Anatomická místa pro tuto činnost derivátů benzamidu a zda-li takovou činnost, je centrální nervový systém (CNS), periferní nervový systém nebo jejich kombinace, zůstávají nepoznána (viz: Bames a spol., J. Pharm. Pharmacol. 40: 586-588, 1988).
Druhý vynikající účinek derivátů benzamidu je zvýšená činnost hladkého svalstva trávicího traktu z jícnu k horní části tenkého střeva, tak urychlující pasáž jícnem a střevem, stejně tak jako usnadňující vyprázdnění žaludku a zvýšení tonu dolního svěrače jícnu (viz: Decktor a spol., Eur.J. Pharmacol. 147: 313-316, 1988). Ačkoliv deriváty benzamidu nejsou samy o sobě agonisty cholinergních receptorů, dříve zmíněné účinky na hladkou svalovinu mohou být blokovány činidly, která blokují muskarinové receptory, jako je atropin nebo inhibitory neuronálních transmiterů, jako je tetrodoxin, který blokuje sodíkové kanály (viz: Femandez a Massingham, Life Sci. 36 : 1-14, 1985). Podobná blokující činnost se může týkat svíravých účinků serotoninu v tenkém střevě (viz: Craig a Clarke, Brit. J. Pharmacol. 96:str. 247, 1989). Věří se, že primární účinky derivátů benzamidu na hladké svalstvo jsou výsledkem agonistické činnosti na skupinu receptorů serotoninu, označovanou jako receptory 5HT4, které jsou umístěné na intemeuronech myenterického plexu ve střevní stěně (viz: Clarke a spol., Trends in Pharmacological Sciences 10: 385-386 1989) a Dumuis a spol., N. S. Arch. Pharmacol. 340: 403-410, 1989). Aktivace těchto receptorů následně zvyšuje uvolňování acetylcholinu ze zakončení parasympatických nervů, které jsou umístěny blízko okolních vláken hladkého svalstva. Je to kombinace acetylcholinu s jeho receptory na membrány hladkého svalstva, která je účinným spouštěcím impulzem pro svalovou kontrakci.
Cisaprid má schopnosti podobné metoclopramidu, až na to, že mu chybí činnost blokující receptor dopaminu (viz: Reyntjens a spol., Curr. Therap. Res. 36: 1 045-1 046, 1984) a zvyšuje motilitu v tlustém střevě, stejně tak jako v horních částech trávicího traktu (viz: Milo, Curr. Therap. Res. 36: 1053-1062, 1984). Avšak účinky v tlustém střevě mohou být kompletně blokovány atropinem a mohou představovat, alespoň zčásti, přímý účinek léku (viz: Schuurkes a spol., J. Pharmacol. Exp. Ther. 234: 775-783, 1985). Užitím pěstovaných neuronů myších embrií a vytvářením cAMP jako konečného bodu pro určení činnosti 5HT4, byla koncentrace EC50 racemického cisapridu 7xl0-8 M (viz: Dumuis a spol., N. S. Arch. Pharmacol. 340: 403-410, 1989). Léky této skupiny neovlivňují sekreci žaludeční kyseliny a mají různé účinky na motilitu tlustého střeva (viz: Reyntjens a spol., Curr. Therap. Res. 36: 1 045-1 046, 1984 a Milo, Curr. Therap. Res. 36: 1 053-1 062, 1984).
Racemický cisaprid je především užívaný k léčení gastroezofageálního refluxu, který je charakterizovaný jako zpětný tok obsahů žaludku do jícnu. Cisaprid je použitelný pouze jako racemická směs opticky čistých izomerů, nazývaných enantiomery, 1 : 1, tj. směs cis(~) a cis(+) cisapridu, známá jako „Prepulsid™“.
Pozorování, že cisaprid spouští centrální nervový systém a váže se na 5HT4 receptory, ukazuje, že cisaprid může mít účinky, zprostředkované centrálně. Jak bylo objasněno v Dumuis a spol., N. S. Arch. Pharmacol. 340: 403-410, 1989, je cisaprid silný ligand v 5HT4 receptorech a tyto receptory jsou umístěny v několika oblastech centrálního nervového systému. Modulace serotonergních systémů může mít různé behaviorální účinky.
Pro svou činnost jako prokinetické činidlo, může být cisaprid také užit k léčbě dyspepsie, gastroparesy, zácpy, pooperačního ileu a intestinální pseudoobstrukce.
-2CZ 295776 B6
Dyspepsie je stav charakterizovaný snížením výkonu nebo funkce trávení, který může vzniknout jako symptom primární gastrointestinální dysfunkce nebo jako komplikace patřící k jiným poruchám, jako je apendicitis, žlučníkový záchvat nebo malnutrice. Gastroparesa je paralýza, která nastává při motorické abnormalitě žaludku nebo jako komplikace nemoci jako je diabetes, progresivní systémová skleróza, anorexia nervosa nebo myotonická dystrofie. Zácpa je stav charakterizovaný málo častým nebo obtížným vyprazdňováním stolice, vyplývající ze stavů jako je nedostatek tonu střevní svaloviny nebo střevní křeče. Pooperační ileus je neprůchodnost střeva, která je způsobená přerušením svalového tonu po operaci. Intestinální pseudoobstrukce je stav charakterizovaný zácpou, kolikovitými bolestmi a zvracením, ale bez zřejmé fyzické obstrukce.
Společné podávání racemického cisapridu s dalšími terapeutickými činidly je příčinou inhibičních problémů metabolismu cisapridu v játrech. Například, ketonazol má výrazný účinek nakinetiku cisapridu, vyplývající z inhibice metabolické eliminace cisapridu a vede k osminásobnému zvýšení ustáleného stavu plazmatických hladin, (viz: Lavrijsen, K., a spol. „The of CYP3A4 in the In-vitro Metabolism of cisapride in the Human Liver Microsomes an In-vitro and In-vivo Interactions of Cisapride with Co-administered Drugs, „Depaartment of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Janssen Research Foundation, Beerse, Belgium). Vzájemné působení racemického cisapridu a jiných léčebných činidel může také zesilovat vedlejší kardiovaskulární účinky, jako je kardiotoxicita. Toto zesílení se vyskytuje, pokud jiné účinné látky, které jsou přítomné v pacientově systému, interferují s metabolismem racemického cisapridu, tudíž vytvářejí racemický cisaprid v těle. Tyto interakce jsou značnou nevýhodou k užití racemického cisapridu; zejména, protože racemický cisaprid je často užívaný před, během nebo ihned po jiném terapeutickém činidlu.
Kromě toho, podávání cisapridu člověku způsobuje nepříznivé účinky, které zahrnují tachykardii, účinky na centrální nervový systém („CNS“), zvýšení systolického tlaku, interakce s jinými léky, průjem, abdominální křeče a kardiální depresi. Dále bylo objeveno, že intravenózní podávání racemického cisapridu demonstruje výskyt vedlejších nepříznivých účinků, který není pozorován po orálním podávání racemického cisapridu. (viz: Stacher a spol., Digestive Diseases and Sciences 32(11): 1223-1230(1987)).
Cisaprid je skoro kompletně vstřebán po orálním podání člověku, ale biologická využitelnost základní sloučeniny je pouze 40-50 %, během prvního rychlého průchodu metabolismem v játrech (Viz: van Peer a spol., in Progress in the Treatment of Gastrointestinal Motility Disorders: The Role of Cisapride. Proceedings of Symposium in Frankfurt. Listopad 1986. Johnson A.G. a Lux, G. Editoři, Excerpta Medica, Amsterdam, str. 23-29(1988)). Více než 90% dávky cisapridu je metabolizováno hlavně oxidační N-dealkylací piperidinového dusíku nebo aromatickou hydroxylácí, probíhající buď na 4- fluorofenoxylovém kruhu nebo na benzamidovém kruhu. Je malá část piperidinylbenzamidu z metabolizovaného cisapridu, která je identifikována jako norcisaprid. (Viz: Meuldermans, W. a spol., Drug Metab. Dispos. 16(3): 410—419, 1988 a Meuldermans, W. a spol., Drug Metab. Dispos. 16(3): 403-409, 1988). Věří se, že metabolismus cisapridu na norcisaprid probíhá následovně:
-3 CZ 295776 B6
norcisaprid
Norcisaprid je hlavní močový metabolit, který obsahuje 50-80 % účinné látky, zjištěné v moči člověka za 72 hodin po podání dávky. (Viz: Meuldermans, W. a spol., Drug Metab. Dispos. 16(3): 410—419, 1988). Krátké trvání účinku, jak vidíme u cisapridu, může být často spojováno s proměnlivými farmakologickými účinky, následujícími po orálním podávání sloučenin.
Bylo by zejména potřeba nalézt sloučeninu s přednostmi cisapridu, která nebude výše zmíněné nedostatky.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití léčebně účinného množství opticky čistého (+)-norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci gastroesofageálního refluxu.
Dále bylo zjištěno, že opticky čistý (+)-norcisaprid je účinné antiemetické činidlo, užívané jako podpůrná terapie ke zmírnění nevolnosti a zvracení, navozené chemoterapií nebo radioterapií, při nádorové léčbě. Kromě toho, opticky čistý (+)-norcisaprid může být užit k léčbě zvracení, pokud podstatně snižuje výše popsané nepříznivé účinky, spojené s podáváním racemického cisapridu.
Dále bylo zjištěno, že tyto nové prostředky, obsahující opticky čistý (+)-norcisaprid, jsou prospěšné pro léčení gastroesofageálního refluxu a dalších stavů, které se mohou týkat činnosti (+)norcisapridu jako prokinetického činidla, například, dyspepsie, gastroparesy, zácpy, pooperačního ileu a intestinální pseudoobstrukce. Kromě toho, opticky čistý (+)-norcisaprid může být užit k léčení stavů, které podstatně snižují výše popsané nepříznivé účinky, spojené s podáváním racemického cisapridu.
(+)-norcisaprid je tedy možno využít pro léčení výše popsaných stavů u člověka, podáváním opticky čistého (+)-norcisapridu zmíněnému člověku. Předpokládaný vynález také zahrnuje způsoby a prostředky, které demonstrují zdokonalenou biologickou využitelnost oproti racemickému cisapridu, bez ohledu na způsob podávání. Dále ještě, předkládaný vynález zahrnuje způsoby a prostředky pro léčení chorobných stavů u člověka, které mají neočekávaný užitek a to, být schopné podávání obojího, opticky čistého (+)-norcisapridu a dalšího terapeutického činidla, bez inhibičních účinků, obecně spojovaných se společným podáváním cisapridu a dalšího terapeutického činidla, například, bez nepříznivých lékových interakcí.
-4CZ 295776 B6
Užití opticky čistého (+)-norcisapridu se jeví lepším, v porovnání s racemickým norcisapridem, v léčení výše zmíněných chorobných stavů.
Tento vynález se zabývá novými prostředky, které obsahují opticky čistý (+)-norcisaprid. Tyto prostředky jsou účinné v léčení zvracení. Kromě toho tyto nové prostředky, které obsahují opticky čistý (+)-norcisaprid, mohou být užity k léčení dalších stavů, které se mohou týkat činnosti (+)-norcisapridu jako prokinetického činidla. Tyto stavy zahrnují, ale nejsou limitovány, dyspepsii, gastroparesu, zácpu a intestinální pseudoobstrukci. Dále ještě, opticky čistý (+)-norcisaprid může být užit k léčení těchto stavů, pokud snižuje nepříznivé vedlejší účinky, spojené s podáváním racemického cisapridu.
Předkládaný vynález dále obsahuje užití (+)-norcisapridu, v podstatě prostého jeho (-) izomeru, k léčení poruch centrálního nervového systému („CNS“), které například zahrnují, ale nejsou limitovány, depresi, mánii, bipolámí afektivní poruchu, úzkost, panickou poruchu. Jsou také zjištěny způsoby pro léčení výše popsaných stavů u člověka podáváním (+) izomeru norcisapridu, v podstatě prostého jeho (-) izomeru, člověku, při potřebě takovéto léčby, pokud tyto způsoby podstatně snižují vedlejší nepříznivé účinky, které jsou spojené s cisapridem. Tyto účinky zahrnují, ale nejsou limitovány, průjem, abdominální křeče, kardiální depresi, zvýšení krevního tlaku a zrychlení srdeční frekvence. Mimo to, opticky čistý (+)-norcisaprid, může být užit, podle vynálezu, k léčení poruch CNS, pokud podstatně ruší nebo snižuje vedlejší nepříznivé účinky, spojené s léky užívanými k léčení poruch CNS, například s takovými jako jsou benzodiazepiny.Dále jsou zjištěny způsoby léčení různých chorobných stavů u člověka společným podáváním opticky čistého (+)-norcisapridu a dalšího terapeutického činidla, pokud neočekávaně ruší nepříznivé vedlejší účinky spojené s podáváním cisapridu a terapeutického činidla.
Aktivní sloučeninou těchto prostředků a způsobů je opticky čistý izomer metabolického derivátu cisapridu, tento metabolický derivát je popsaný v Meuldermans, W. a spol., Drug Metab. Dispos. 16(3): 410-419, 19888 a Meuldermans, W. a spol., Drug Metab. Dispos. 16(3): 403-409, 1988.
Aktivní sloučenina předkládaných zjištěných prostředků a způsobů je chemicky (+) izomer metabolického derivátu cis-4-amino-5-chloro-N-( 1 -(3-(4-fhiorofenoxy)propyl-3-methoxy4—piperidinyl)-2-methoxybenzamid (zde označovaný jako „cisaprid“), známý jako 4-amino-5chloro-A-(3-methoxy—4-piperidinyl)-2-methoxybenzamid, zde označovaný jako „(+)-norcisaprid“. Výraz „(+) izomer norcisapridu“ a zejména výraz „ (+)-norcisaprid“ zahrnuje opticky čistý a v podstatě čistý (+)-norcisaprid. Podobně, jak zde užito, výrazy „racemický cisaprid“, „racemický norcisaprid“ nebo „racemická směs cisapridu“ nebo „racemická směs norcisapridu“ se týkají cis diastereometrických racemátů.
Prostředky s obsahem (+)-norcisapridu je možno použít u člověka k léčení poruch CNS u člověka, které zahrnují podávání terapeuticky účinného množství (+)-norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (-) stereoizomeru, člověku, při potřebě takového léčení, pokud tyto způsoby podstatně snižují původní náchylnost k nepříznivým účinkům, spojeným s podáváním racemického cisapridu. (+)-norcisaprid může být zejména užit k léčení různých poruch CNS, které zahrnují, ale nejsou limitovány: (1) poznávací poruchy, jako je Alzheimerova choroba, senilní demence, (2) behaviorální poruchy jako je schizofrenie, mánie, obsesivně nutkavá porucha a poruchy z používání psychoaktivních látek; (3) náladové poruchy jako je deprese, bipolární afektivní porucha, úzkostné a panické poruchy; (4) poruchy řízení autonomní funkce, jako je hypertenze a poruchy spánku; (5) neuropsychiatrické poruchy, jako je syndrom Gillesův de la Tourettův a Huntingtonova nemoc. Tyto a další příbuzné poruchy jsou dobře známé v oboru, tudíž bude jasné odborníkům, založeno na tomto objevu, které další příbuzné poruchy mohou být léčeny (+)-norcisapridem v souladu s tímto vynálezem.
Ve výhodném provedení jsou prostředky užity k léčení náladových poruch, jako je deprese, bipolámí afektivní porucha, úzkostná a panická porucha a behaviorální poruchy, jako je schizofrenie, mánie a více výhodně náladové poruchy.
-5CZ 295776 B6
Předkládaný vynález také navrhuje farmaceutický prostředek k léčení člověka trpícího poruchou CNS. Tento prostředek obsahuje terapeutického činidla účinné množství (+)-norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prosté jeho (-) stereoizomerů.
Mimo to, předkládaný vynález obsahuje antiemetický prostředek k léčení člověka, při potřebě antiemetické terapie. Tento prostředek obsahuje (+)-norcisaprid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, v podstatě prosté jeho (-) stereoizomerů.
Vynález také navrhuje přípravu prostředků pro použití u člověka pro léčení stavů, které jsou způsobeny dysfunkcí gastrointestinální motility. Tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství (+>~norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (-) stereoizomerů člověku, při potřebě léčení dysfunkce gastrointestinální motility. Stavy, způsobené dysfunkcí gastrointestinální motility u člověka zahrnují, ale nejsou limitovány, gastroesofageální reflux, dyspepsii, gastroparesu, zácpu, pooperační ileus a intestinální pseudoobstrukci.
Předkládaný vynález dále ještě zahrnuje farmaceutický prostředek, který obsahuje (+)-norcisaprid, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, v podstatě prosté jeho (-) stereoizomerů a je určený k léčení stavu, způsobeného dysfunkcí gastrointestinální motility u člověka.
Tyto nové prostředky mohou být dále užity k léčení různých poruch, popsaných výše, pokud podstatně snižují nepříznivé vedlejší účinky způsobené podáváním racemického cisapridu. Tyto nové prostředky mohou popřípadě obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo jejich kombinace, jak je popsáno níže.
Zvýšená biologická využitelnost umožňuje více účinný farmakodynamický profil než racemický cisaprid nebo racemický norcisaprid a více účinné ovlivnění léčených poruch. Například, více účinné ovlivnění poruch může být dosaženo podáváním (+ý-norcisapridu, jelikož může být redukována frekvence dávkování. To bude usnadňovat, například léčbu během noci, kdy pacient spí. Podobně, může být nižší frekvence dávkování prospěšná pokud je (+)-norcisaprid užit profylakticky nebo jako léčba zvracení u pacientů s rakovinou.
Vynález také zahrnuje snížení kardiovaskulárních vedlejších účinků, které jsou potencovány společným podáváním cisapridu s dalším terapeutickým činidlem. Mohou to být interakce mezi cisapridem a jinými terapeutickými činidly. Například, terapeutika, která interferují s metabolismem racemického cisapridu, jsou příčinou vytváření cisapridu v těle. Toto vytváření může způsobovat nebo zesilovat nepříznivé kardiovaskulární účinky, známé ve spojení s racemickým cisapridem, jako je kardiotoxicita. Tedy, přítomnost těchto terapeutik, buď při společném podávání nebo postupném podávání před nebo po racemickém cisapridu, může způsobovat nebo zesilovat nepříznivé účinky racemického cisapridu. Užití (+ý-norcisapridu může neočekávaně vést ke snížení nepříznivých vedlejších účinků. Věří se, že (+ý-norcisaprid snižuje obojí, nepříznivé lékové interakce, které se vyskytují s racemickým norcisapridem, tudíž nepřímo snižuje nepříznivé vedlejší účinky stejně tak jako snižuje nepříznivé vedlejší účinky samotného racemického cisapridu. (+)-norcisaprid může být tedy společně podáván s léky jako ketonazol, známým činidlem k inhibici systému cytochrómů P 450, který je zodpovědný za metabolismus cisapridu. S uvedenými léky může být (+)-norcisaprid společně podáván bez působení nebo zvýšení nepříznivých kardiovaskulárních účinků racemického cisapridu.
Předkládaný vynález tedy obsahuje způsoby pro léčení výše popsaných chorob u člověka. Tyto způsoby zahrnují podávání (a) terapeuticky účinného množství (+)-norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, v podstatě prostých jeho (-) stereoizomerů; a (b) dalšího terapeutického činidla člověku. Inhibiční problémy společného podávání, spojené s podáváním cisapridu a dalšího terapeutického činidla, mohou být překonány podáváním opticky čistého (+)-norcisapridu ve spojení s dalším terapeutickým činidlem. Lékař se tudíž nebude zajímat o kardiotoxické
-6CZ 295776 B6 vedlejší účinky racemického cisapridu, pokud bude podáván (+)-norcisaprid s další účinnou látkou.
Mohou být užita další terapeutická činidla ve spojení s léčením (+)-norcisapridem nebo pokud mohou být podávána během léčení s (+)-norcisapridem, která zahrnují, ale nejsou limitována, antifungální, antivirová, antibakteriální, antitumorosní nebo antihistaminová činidla nebo selektivní inhibitory příjmu serotoninu. Příklady antifungálních činidel zahrnují, ale nejsou limitovány, ketoconazol, itraconazol a amfotericin B. Příklady antibakteriálních činidel zahrnují, ale nejsou limitovány, temafloxicin, lomefloxicin, cefadroxil a erythromycin. Příklady antivirových činidel zahrnují, ale nejsou limitovány, ribavirin, rifampicin, AZT, DDI, acyklovir a gingaciklovir. Příklady antitumorosních činidel zahrnují, ale nejsou limitovány, doxorubicin acisplatinu. Další činidla, která mohou být podávána společně s (+)-norcisapridem zahrnují, ale nejsou limitována, digoxin, diazepam, etanol, acenokumarol, fluoxetin, ranitidin, paracetamol, terfenadin, astemizol, propranolol a další známá činidla k inhibici systému cytochrómů P450.
Využití v podstatě opticky čistého nebo opticky čistého izomeru (+)-norcisapridu má za následek čistší dávku, která se týká stanovení účinnosti, snížených nepříznivých účinků a tudíž zlepšení terapeutického indexu. Takovéto využití také umožňuje léčení různých chorobných stavů u člověka obojím, opticky čistým (+)-norcisapridem a dalším terapeutickým činidlem.
Výraz „nepříznivé účinky“ zahrnuje, ale není limitován, gastrointestinální poruchy jako je průjem, abdominální křeče a abdominální škroukání; únavu, bolest hlavy, kardiální depresi, zvýšení systolického tlaku, zrychlení srdeční frekvence, neurologické účinky a účinky CNS, a nepříznivé účinky, které jsou výsledkem interakce cisapridu s dalšími účinnými látkami, které inhibují metabolismus cisapridu systémem cytochrómů P450. Tyto další účinné látky zahrnují, ale nejsou limitovány, ketoconazol, digoxin, diazepam, etanol, acenokumarol, cimetidin, ranitidin, paracetamol, fluoxetin, terfenadin, astemizol a propranolol.
Výrazem „v podstatě prostý jeho (-) stereoizomeru“, jak zde užito, se míní prostředky, které obsahují nejméně 90 % hmotnostních (+)-norcisapridu a kolem 100 % hmotnostních nebo méně (-) norcisapridu. Ve více výhodném provedení, se výrazem „ v podstatě prostý (-) stereoizomeru“ míní prostředek, který obsahuje nejméně kolem 95 % hmotnostních (+)-norcisapridu a kolem 5 % hmotnostních nebo méně (-) norcisapridu. V nejvíce výhodném provedení výrazem „v podstatě prostý (-) stereoizomeru“, jak zde užito, se míní prostředek, který obsahuje 99 % hmotnostních (+)-norcisapridu. Tato procenta jsou založená na celkovém množství norcisapridu v prostředku. Výrazy „ v podstatě čistý (+) izomer norcisapridu“ nebo „v podstatě opticky čistý (+)-norcisaprid a „opticky čistý (+) izomer norcisapridu“ a „opticky čistý (+)-norcisaprid“ jsou obsaženy ve výše popsaných množstvích.
Výrazy „vyvolávající antiemetický účinek“ a „antiemetická terapie“, jak zde užito, se míní poskytnutí úlevy od symptomů nevolnosti a zvracení, navozených spontánně nebo ve spojení s chemoterapií a radioterapií rakoviny, která navozuje zvracení. Dále se těmito výrazy míní prevence výše zmíněných symptomů.
Výrazem „léčení stavů způsobených dysfunkcí gastrointestinální motility“, jak zde užito, se míní léčení symptomů a stavů spojených s poruchami, které zahrnují, ale nejsou limitovány, gastroezofageální reflux, dyspepsii, gastroparesu, zácpu, pooperační ileus a intestinální pseudoobstrukci.
Výrazem „prokinetický“, jak zde užito, se míní zvýšení peristaltiky a tedy pohybu trávicího traktu.
Výrazem „gastroezofageální reflux“, jak zde užito, se míní stav, charakterizovaný zpětným tokem obsahů žaludku do jícnu.
-7CZ 295776 B6
Výrazem „dyspepsie“, jak zde užito, se míní stav, charakterizovaný porušením výkonu nebo funkce trávení, který může vzniknout jako symptom primární gastrointestinální dysfunkce nebo jako komplikace během jiných onemocnění jako je apendicitis, žlučníkový záchvat nebo malnutrice.
Výrazem „gastroparesa“, jak zde užito, se míní paralýza žaludku, která nastává při motorické abnormalitě žaludku nebo jako komplikace onemocnění jako je cukrovka, progresivní systémová skleróza, anorexia nervosa nebo myotonní dystrofíe.
Výrazem „zácpa“, jak zde užito, se míní stav, charakterizovaný málo častou defekací nebo obtížným vyprazdňováním stolice. Tento stav vyplývá ze stavů jako je nedostatek tonu střevní svaloviny nebo střevní křeče.
Výrazem „pooperační ileus“, jak zde užito, se míní střevní obstrukce při porušení svalového tonu, která je následkem chirurgického výkonu.
Výrazem „intestinální pseudoobstrukce“, jak zde užito, se míní stav, charakterizovaný zácpou, kolikovitými bolestmi a zvracením, ale bez zřejmé fyzikální obstrukce.
Výrazem „společné podávání“, jak zde užito, se míní podávání dvou terapeutických činidel buď současně, společně nebo postupně bez určitých časových limitů tak, že obě činidla jsou přítomna v těle ve stejném čase.
Racemická směs cisapridu může být syntetizována způsobem, popsaným v Evropské patentové přihlášce EP 0 076 530 A2, vydané 13. dubna, 1983, v patentu US 4 962 115, 5 057 525 a 5 137 896 a ve Van Daele a spol., Drug Development Res. 8: 225-2323 (1986). Metabolismus cisapridu na norcisaprid je popsaný v Meuldermans, W. a spol., Drug Metab,. Dispos. 16(3): 410-419, 19888 a Meuldermans, W. a spol., Drug Metab. Dispos. 16(3): 403-409, 1988. Norcisaprid může být syntetizován ze známých komerčně dostupných výchozích látek, v souladu se standardními postupy organické chemie. Někteří odborníci mohou syntetizovat cisaprid nebo norcisaprid postupy dle EP 0 076 530 A2 a patentu US 5 137 896 Van Daele.
(+) izomer norcisapridu může být získán z jeho racemické směsi rozdělením enantiomerů užitím běžných způsobů, tak jako z opticky aktivní dělicí kyseliny. Viz., například „Enantiomers, Racemates and Resolutions, J. Jacques, A. Collet a S. H. Wilen, (Wiley-Entenscience, New York, 1981); S. H. a S. H. Wilen, (Wiley-Entenscience, New York, 1981; S. H. Wilen, A. Collet aj. Jacques, Tetrahedron, 33, 2 725 (1977); a „Stereochemistry of Carbon Compounds, E. L. Eliel (McGraw-Hill, NY, 1962) a S. H. Wilen, str. 268, v „Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions“ (E. L. Eliel, vydavatel niv. Notre Dáme Press, Notre Dáme, IN, 1972).
Velikost profylaktické nebo terapeutické dávky (+)-norcisapridu v akutním nebo chronickém ovlivnění onemocnění a/nebo poruch zde popsaných se bude měnit se závažností stavu, který má být léčen, a se způsobem podání. Dávka a dokonce i frekvence dávek, bude také různá podle věku, tělesné hmotnosti a individuální reakce pacienta. Odborníky mohou být snadno vybrány vhodné dávkovači režimy se správným uvážením těchto faktorů. Obyčejné, celkové denní dávkovači rozmezí (+) norcisapridu, pro stavy zde popsané, bude od kolem 0,5 mg až kolem 500 mg v jediné nebo v rozdělených dávkách. Výhodně, bude denní dávkovači rozmezí mezi kolem 1 mg až kolem 250 mg v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách. Avšak nejvíce výhodně, bude denní dávkovači rozmezí mezi kolem 5 mg až kolem 100 mg v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách. Je výhodné, pokud jsou dávky podávány lkrát až 4krát denně.
V zacházení s pacientem, může být léčba zahájena nižší dávkou, třeba kolem 5 mg až kolem 10 mg, a zvýšení nad 50 mg nebo výše, bude záviset na pacientově celkové reakci. Dále je doporučeno, aby děti a pacienti nad 65 let a pacienti s porušenou funkcí jater nebo ledvin, nejprve dostali nízké dávky a aby byla provedena titrace ke zjištění individuální reakce (reakcí) a krevní
-8CZ 295776 B6 hladiny (hladin). V některých případech může být nezbytné užití dávek vně tohoto rozmezí, jak bude zřejmé odborníkům. Dále je zřejmé, že klinik nebo ošetřující lékař bude vědět, jak a kdy přerušit, přizpůsobit nebo ukončit léčbu ve spojení s individuální reakcí pacienta.
K poskytnutí účinné dávky norcisapridu pacientovi, mohou být užity některé vhodné způsoby podávání. Například, orální, rektální, parenterální, (subkutánní, intramuskulární, intravenózní), transdermální a podobné formy podávání mohou být použity. Dávkovači formy zahrnují tablety, pastilky, disperze, suspenze, roztoky, kapsle, měkké elastické želatinové kapsle, náplasti a podobně.
Farmaceutické prostředky, podle vynálezu, zahrnují jako aktivní složku (+)-norcisaprid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, a mohou také obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič a popřípadě další terapeutické složky.
Výraz „farmaceuticky přijatelné soli“ nebo Jeho farmaceuticky přijatelná sůl“ se týká solí připravených z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin a zásad nebo organických kyselin a zásad. Jelikož sloučenina, podle vynálezu, je zásaditá, mohou být soli připraveny z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami pro sloučeninu, podle vynálezu, zahrnují sůl kyseliny octové, benzensulfonové (besylát), benzoové, kafrosulfonové, citrónové, etensulfonové, fumorové, glukonové, glutámové, bromovodíkové, chlorovodíkové, isethionové, mléčné, maleinové, jablečné, mandlové, metansulfonové, slizové, dusičné, pamoové, pantothenové, fosforečné, jantarové, sírové, vinné, p-toluensulfonové a podobně. Výhodnými adičními solemi s kyselinami jsou chloridy a sulfáty. V nejvíce výhodném provedení je (+)-norcisaprid podáván jako volná báze.
Prostředky, podle vynálezu, zahrnují prostředky jako jsou suspenze, roztoky a elixíry; aerosoly; nebo nosiče jako jsou škroby, cukry, mikrokrystalická celulóza, ředidla, granulační činidla, lubrikanty, pojivá, dezintegrační činidla a podobně. V případě orálních pevných přípravků (jako jsou prášky, kapsle a tablety) budou pevné orální přípravky preferovány před kapalnými přípravky. Výhodným orálním pevným přípravkem jsou kapsle. Nejvíce výhodným orálním pevným přípravkem jsou tablety.
Vhodné farmaceutické prostředky, podle vynálezu, pro orální podávání, mohou být přítomny jako oddělené farmaceutické dávkovači formy, jako jsou kapsle, oplatky, měkké želatinové kapsle nebo tablety, nebo aerosolové spreje. Všechny tyto formy obsahují předem stanovené množství aktivní složky, jako je prášek nebo granule, nebo jako je roztok nebo suspenze ve vodné kapalině, nevodné kapalině, emulze oleje ve vodě nebo kapalná emulze vody v oleji. Tyto prostředky mohou být připraveny některým z farmaceutických způsobů, ale všechny způsoby zahrnují krok přivádění ke spojení aktivní složky s nosičem, který tvoří jednu nebo více potřebných složek. Prostředky jsou zejména připravovány rovnoměrným a dokonalým promícháním aktivní složky s kapalným nosičem nebo jemně rozptýlenými pevnými nosiči nebo obojím a potom, pokud je to nezbytné, se produkt tvaruje do žádané formy.
Například, tablety mohou být připraveny stlačením nebo odléváním, popřípadě s jednou nebo s více přídavnými složkami. Stlačené tablety mohou být připraveny stlačením aktivní složky do volně rozptýlených forem, jako jsou prášky nebo granule, ve vhodném přístroji, popřípadě mohou být míchány s pojivém, lubrikantem, inertním ředidlem, povrchově aktivním nebo disperguj ícím prostředkem. Odlévané tablety mohou být připraveny mletím směsi práškové složky, zvlhčené inertním kapalným ředidlem, ve vhodném přístroji. Je žádoucí, aby každá dávkovači forma, jako je tableta nebo měkká želatinová kapsle, obsahovala od kolem 0,5 mg až kolem 250 mg aktivní složky, výhodně od kolem 1 mg až kolem 100 mg aktivní složky a více výhodně od kolem 5 mg až kolem 50 mg aktivní složky. Tableta, oplatka nebo kapsle může obsahovat jednu nebo několik dávek, například, kolem 5 mg, kolem 10 mg nebo kolem 25 mg aktivní složky.
-9CZ 295776 B6
Tablety a kapsle, pro jejich snadné podávání, představují nejvíce výhodné orální dávkovači formy, v tomto případě jsou použity pevné farmaceutické nosiče. Pokud je to žádáno, mohou být tablety povlečeny standardními vodnými nebo nevodnými technikami a mohou být formulovány pro řízené uvolňování užitím technik, které jsou dobře známé odborníkům (viz, například, Ebert, Pharm. Těch., 1(5):44-50 (1977)). Měkké elastické želatinové kapsle mají měkký kulovitý želatinový obal trochu silnější než tvrdé želatinové kapsle, kde je želatina změkčována přidáním glycerinu, sorbitolu nebo podobných polyolů. Tvrdost obalu kapsle může být změněna obměnou typu želatiny a obměnou množství změkčovadla a vody. Měkké želatinové obaly mohou obsahovat konzervační prostředky, jako jsou metylparabeny, propylparabeny a kyselina sorbová, k prevenci růstu plísní. Aktivní složka může být rozpuštěna nebo rozptýlena v kapalném nosném prostředí nebo nosiči, jako jsou rostlinné nebo minerální oleje, glykoly jako je polyetylenglykol a propylenglykol, surfaktanty jako jsou polysorbáty nebo jejich kombinace.
Kromě běžných dávkovačích forem, vytyčených výše, mohou být sloučeniny, podle vynálezu, také podávány řízeným uvolňováním prostředků a/nebo přívodními prostředky, jak popsáno vpatentu US 3 845 770; 3 916 89; 3 536 809; 3 598 123; a 4 008 719.
Vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů, popisujících detailně přípravu sloučenin a prostředků, podle vynálezu, stejně tak jako jejich využití. Odborníkům bude zřejmé, že může být upotřebeno mnoho modifikací látek a způsobů bez odchýlení se od cíle a zájmu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Antiemetické účinky
Relativní účinky opticky čistého racemického cisapridu a norcisapridu jako antiemetického činidla, jsou zjištěny farmakologickou studií u fretek. Hodnocení těchto sloučenin je založené na jejich relativním účinku v testu pro měření antiemese.
Samci fretek (kastrování, o hmotnosti 1,0-2,0 kg) byli nakoupeni z Triple F farem (Sayre, PA). Byli umístěny po čtyřech do klece s 12-ti hodinovým světelným cyklem a krmeni podle chuti krmivém Ralston Purina Cat Chow. Každá fretka byla k pokusu užita nakrmená po minimálně 24hodinové době aklimatizace za příznivých podmínek pro zvířata.
Příprava fretky. Každá fretka byla anestezována se směsí 5 % isofluranu a O2 při uložení po dobu 2-5 minut v anestetické komoře. Anestetický plyn odsán odsávací hadicí ve vakuu. Zvířata byla vyjmuta a zvážena. Zatímco bylo zvíře udržováno pod anestezií užitím malé nosní masky přívodem 5 % isofluranu a O2, byly mu do žíly (cephalica) na hřbetu přední tlapky vpraveny injekce zkoumané sloučeniny nebo nosného prostředí za použití manžety a 1 ml tuberkulinové stříkačky s 25 G jehlou. Každá přední tlapa byla pro snadnější určení polohy žíly oholena. Doba zotavení, pokud se týká anestezie, byla 5-8 minut.
-10CZ 295776 B6
Příprava léku. Morfínsulfát (15 mg/kg) byl získán běžným způsobem a před každou zkouškou zředěn na 1 mg/ml ve fyziologickém roztoku chloridu sodného. Byl zvážen sypný prášek cisplatiny a rozpuštěn ve fyziologickém roztoku chloridu sodného, zahřátého na 75 °C, ke zhotovení roztoku 5 mg/ml (90 mg bylo umístěno ve scintilační lahvičce a doplněno na 18 ml fyziologickém roztoku chloridu sodného). Roztok byl míchán míchadlem a udržován v inkubátoru při 40 °C až do podání injekce. Roztok byl čirý, světle žluté barvy. Zkoumaná sloučenina, pokud byla ve vodě rozpustná, byla rozpuštěna ve fyziologickém roztoku chloridu sodného při teplotě místnosti (10 mg báze/10 ml) k přípravě 1 mg/ml roztoku jako báze. Pro dávky 3,0-10,0 mg/kg byl připraven roztok 5 mg/ml. Pro dávky 0,001 mg/kg byl připraven roztok 0,01 mg/ml.
Pokus. Model zvracející po morflnu·. Pokus se skládá z dávkování zkoumané sloučeniny pěti fretkám a jedné fretce s podáváním nosného prostředí (tj. fyziologickém roztoku chloridu sodného), jako kontroly. Zkoumaná sloučenina nebo fyziologický roztok chloridu sodného (0,5 ml) byla vstříknuta i.v. v čase nula. O pět minut později byl morfínsulfát 0,3 mg/kg podán s.c. do oblasti zátylku. Po 30ti minutách po morfinové injekci byla zaznamenána pozorování.
Cisplatinový model·. Cisplatina 10 mg/kg byla vstříknuta i.v. každé anestezované fretce v čase nula. 0 30 minut později byl skupině šesti fretek vstříknut fyziologický roztok chloridu sodného a (0,5 ml) nebo zkoumaná sloučenina (C=l, zkouška=5). Pozorování byla zaznamenána po čtyřech hodinách.
Počáteční dávka zkoumané sloučeniny byla u obou pokusů 1 mg/kg. Dávkování byla zvýšena nebo snížena po přírůstcích jedna polovina log. Pokus byl proveden ke zkoušce nejméně tří dávek tak, že procento snížení zvracení po morfínu nebo cisplatině bylo 70 % nebo více v případě první dávky, přibližně 50 % v případě druhé dávky a méně než 50 % v případě třetí dávky. Tyto tři dávky a účinky byly užity k vytvoření hodnoty ED 50.
Pokusné sledování a sběr údajů. Klece pro šest fretek, byly upraveny dveřmi z plexiskla a zdvíhacími dny pro snažší pozorování a fretky byly umístěny do klecí individuálně. Množství zvracivých epizod a dávení a doby, ve kterých k nim došlo, byly zaznamenány v průběhu 30ti minut po počáteční době, kdy byla podána injekce zkoumaného léku (morfínový model). Množství zvracivých epizod a dávení a doby, při kterých k nim došlo, byly zaznamenány v průběhu čtyř hodin po počáteční době, ve které byla podána injekce cisplatiny (cisplatinový model). Zvracivá epizoda byla definována jako vyprázdnění pevných látek nebo kapaliny nebo jako dávení, mající za následek otevření úst bez vyprázdnění obsahů žaludku. Dávení byla definována jako rytmické pohyby svalů hrudního koše. Souhrn zvracivých epizod a dávení byl průměrně stanoven pro každou skupinu pěti fretek a účinek léčení byl vypočítán jako procento snížení zvracivých epizod ve srovnání s kontrolními hodnotami podle vzorce:
#epizody (fyz. roztok chloridu sodného.) - #epizody (lék) X 100 #epizody (fyziologický roztok chloridu sodného)
K vytvoření hodnoty ED 50 byla užita průměrná ochrana v %, při použití analýzy probitů a RS-1 statistického balíčku.
Příklad 2
Biologická dostupnost
Jednotlivá dávka testované látky nebo nosného prostředí se podá samcům malých honících psů buď intravenózně jako bolus po jednu minutu při použití injekční jehly s křidélkem č.23 do véna saphena nebo se podá jako jednotlivá dávka pomocí orální sondy. Od každého psa se před pokusem odeberou 2 ml plné krve a dále pak v intervalech 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12
-11 CZ 295776 B6 a 24 hod. po intravenózním nebo orálním podání optických izomerů nebo racemické směsi cisapridu nebo norcisapridu. Před podáním testované látky jsou psi umístěni na utaženém řemenu a po odběru krevních vzorků v intervalu 0,083 hod. se převedou do metabolických klecí. Všechny krevní vzorky se sbírají cévním katétrem, umístěným na začátku pokusu ve véna cephalica.
Krev je nabírána do 3 ml stříkačky. Prvních 1,0-2,0 ml krve se odloží. Další 2,0 ml plné krve se rychle přemístí do heparinizované zkumavky. Heparinizované zkumavky se udržují na ledu až do přidání krve. Po přidání krve do zkumavky se obsahy zkumavky míchají a centrifugují k získání plazmy. Plazma se opatrně slije a přemístí do testovací zkumavky, označené štítkem s: číslem zvířete, dávkou podané testovací látky, dobou podání a dobou sběru krevního vzorku. Zkumavky se až do analýzy skladují při-20 °C.
Analýza koncentrace optických izomerů nebo racemátů norcisapridu se v každém plazmatickém vzorku určí užitím vysokotlaké kapalinové chromatografie. Pro každou testovanou látku je plazmatická koncentrace s ohledem na dobu sběru vzorku zanesena do diagramu pro oba způsoby podání. Orální biologická dostupnost každé testované látky se stanoví srovnáním Cmax a AUC pro orální způsob podání oproti testované látce pro intravenózní způsob podání. T1/2 pro každou testovanou látku pro oba způsoby podání se vypočítá jako ukazatel trvání účinku.
Příklad 3
Aktivita 5HT1A receptoru
K určení potenciální agonistické a/nebo antagonistické činnosti racemického norcisapridu, cisapridu a jejich enantiomerů se užije volba receptoru a amplifíkační technologie (ER-SAT, Receptor technologies lne., Winooski, VT) na klonovaných subtypech lidských receptorů serotoninu 5HTia, k jehož expresi dochází v NIH 3T3 buňkách (Burstein a spol., J. Biol Chem., 270:3 141— 3 146 (1995); a Messier a spol., Pharmacol. Toxicol., 76(5): 308-311 (1995)).
Zkouška zahrnuje koexpresi enzymů jako markéru, β-galaktosidázy s příslušnými receptory serotoninu. Ligandy stimulují proliferaci buněk, které exprimují receptor a tudíž markér. Ligandem indukované účinky mohou být stanoveny zkouškou markéru.
NH 3T3 buňky se inkubují, naočkují na plotny a poté se uskuteční transfekce užitím lidských receptorů serotoninu 5-HTiA, pSV-P-galaktosidázy a DNA spermie lososa. Prostředí se změní o jeden den později a po dvou dnech, podíly buněk podrobených účinku trypsinu se umístí do vyhloubení ploten s 96 vyhloubeními. Po pěti dnech pěstování se za přítomnosti ligandů měří hladiny β-galaktosidázy. Buňky se pak propláchnou a inkubují se substrátem, o-nitrofenyl β-Dgalaktopyranosidem. Plotny se odečtou po 16ti hodinách při 405 nm na odečítacím zařízení. Každá sloučenina je testována pro aktivitu třikrát v sedmi odlišných koncentracích (10, 2,5, 0,625, 0,156, 0,039, 0,0098 a 0,0024 nM).
Žádná ze sloučenin nevykazovala agonistickou aktivitu v lidských 5-HTiA receptorech serotoninu. Údaje z antagonistické inhibice sloučenin jsou sestaveny z rovnice:
Max odpověd’+ (Min odpověď) Odpověď = ------------------------1 + (koncentrace ligandu/EC50)
Hodnoty IC50 (koncentrace potřebné k inhibici 50 % specifických vazeb) se vypočítají z antagonistické činnosti oproti koncentraci 2 μΜ 5-HT, užitím metody nelineárních nejmenších čtverců (KaleidaGraph). Výsledky jsou zobrazeny v tabulce 1 a 2.
-12CZ 295776 B6
Aktivita 5HT2 receptorů
K určení potenciální agonistické a/nebo antagonistické činnosti racemického norcisapridu, cisapridu a jejich enantiomerů se užije volba receptorů a amplifíkační technologie (ER-SAT, Receptor technologies Inc., Winooski, VT) na klonovaných subtypech lidských receptorů serotoninu 5HTia, k jehož expresi dochází v NIH 3T3 buňkách (Burstein a spol., J. Biol Chem., 270:3 141— 3 146 (1995); aMessier a spol., Pharmacol. Toxicol., 76(5): 308-311 (1995)).
Zkouška zahrnuje koexpresi enzymů jako markéru, β-galaktosidázy s příslušnými receptory serotoninu. Ligandy stimulují proliferaci buněk, které exprimují receptor a tudíž markér. Ligandem indukované účinky mohou být stanoveny zkouškou markéru.
NH 3T3 buňky se inkubují, naočkují na plotny a poté se uskuteční transfekce užitím lidských receptorů serotoninu 5-HTÍA, pSV-β-galaktosidázy a DNA spermie lososa. Prostředí se změní o jeden den později a po dvou dnech, podíly buněk podrobených účinku trypsinu se umístí do vyhloubení ploten s 96 vyhloubeními. Po pěti dnech pěstování se za přítomnosti ligandů měří hladiny β-galaktosidázy. Buňky se pak propláchnou a inkubují se substrátem, o-nitrofenyl β-Dgalaktopyranosidem. Plotny se odečtou po 16ti hodinách při 405 nm na odečítacím zařízení. Každá sloučenina je testována pro aktivitu třikrát v sedmi odlišných koncentracích (10, 2,5, 0,625, 0,156, 0,039, 0,0098 a 0,0024 nM).
Žádná ze sloučenin nevykazovala agonistickou aktivitu v lidských 5-HTiA receptorech serotoninu. Údaje z antagonistické inhibice sloučenin jsou sestaveny z rovnice:
Max odpověd’+ (Min odpověď)
Odpověď = -----------------------1 + (koncentrace ligandu/EC50)
Hodnoty IC50 (koncentrace potřebné k inhibici 50 % specifických vazeb) se vypočítají z antagonistické činnosti oproti koncentraci 2 μΜ 5-HT, užitím metody nelineárních nejmenších čtverců (KaleidaGraph). Výsledky jsou zobrazeny v tabulce 1 a 2.
Tabulka 1
Vypočítané hodnoty IC50 (μΜ) na receptorech 5-HTiAa 5-HT2
| Sloučenina | 5-HT1A | 5-HT2 |
| (+)-norcisaprid | 7,48 | 2,21 |
| (+)-norcisaprid | 0,0054 | 0,38 |
| (-)-norcisaprid | 1,30 |
Tabulka 2
Vypočítané hodnoty IC50 (μΜ) na receptorech 5-HT]A a 5-HT2
| Sloučenina | 5-HT1A | 5-HT2 |
| (±)-norcisaprid | 0,26 | |
| (+)-norcisaprid | 0,0050 | |
| (-)-norcisaprid | 7,08 |
-13 CZ 295776 B6
Příklad 4
Vazba receptoru 5HT3
Racemický norcisaprid, racemický cisaprid a jejich (+)- a (-)- enantiomery byly testovány (Cerep, Celle LEvescault, Francie) pro vazbu na subtypy receptorů 5HT3, odvozených od N1E-115 buněk.
Po inkubaci s příslušnými ligandy, byly přípravky rychle filtrovány ve vakuu přes GF/B filtry ze skelných vláken a byly promyty ledovým pufrem za použití Brendelova nebo Packardova buněčného stroje pro oddělování buněk. Vázaná radioaktivita byla určena počítačem pro kapalinovou scintilaci (LS 6000, Beckman) při použití scintilační kapaliny (Formula 989).
Specifická vazba radioligandu k receptoru byla definována jako rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou, určovanou v přítomnosti přebytku neoznačeného ligandů. Výsledky byly vyjádřeny jako procento inhibice specifické vazby, získané v přítomnosti sloučenin. IC50 byly určovány užitím koncentrací, sahajících od 3 x 10~10 až do ΚΓ5 M, k získaní úplných kompetičních křivek a byly vypočítány nelineární regresní analýzou. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 3 a 4 níže.
Receptor 5HT4
Racemický norcisaprid, racemický cisaprid a jejich (+)- a (-)- enantiomery byly testovány (Cerep, Celle 1 'Evescault, Francie) pro vazbu na subtypy receptorů 5HT4, odvozených od korpus striatum morčete.
Po inkubaci s příslušnými ligandy, byly přípravky rychle filtrovány ve vakuu přes GF/B filtry ze skelných vláken a byly promyty ledovým pufrem za použití Brendelova nebo Packardova buněčného stroje pro oddělování buněk. Vázaná radioaktivita byla určena počítačem pro kapalinovou scintilaci (LS 6000, Beckman) při použití scintilační kapaliny (Formula 989).
Specifická vazba radioligandu k receptoru byla definována jako rozdíl mezi celkovou vazbou a nespecifickou vazbou, určovanou v přítomnosti přebytku neoznačeného ligandů. Výsledky byly vyjádřeny jako procento inhibice specifické vazby, získané v přítomnosti sloučenin. IC50 byly určovány užitím koncentrací, sahajících od 3 χ 10“10 až do ΚΓ5 M, k získaní úplných kompetičních křivek a byly vypočítány nelineární regresní analýzou. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 3 a 4 níže.
Tabulka 3
Hodnoty IC50 (nM) pro vazbu na receptorech 5-HT3 a 5-HT4
| Sloučenina | 5HT3 | 5HT4 | Poměr 5HT3/5HT4 |
| Rac - norcisaprid | 8,2 | 686 | 0,012 |
| (+)-norcisaprid | 4,5 | 331 | 0,014 |
| (-)-norcisaprid | 30,4 | 1350 | 0,023 |
-14CZ 295776 B6
Tabulka 4
Hodnoty IC50 (nM) pro vazbu na receptorech 5-HT3 a 5-HT4
| Sloučenina | 5HT3 | 5HT4 | Poměr 5HT3/5HT4 |
| Rac-cisaprid | 365 | 169 | 2,2 |
| (+)-cisaprid | 310 | 340 | 0,9 |
| (-)-norcisaprid | 2 790 | 199 | 14,0 |
Aktivita agonistů 5-HT4 receptorů, může také být stanovena užitím zkoušky, založené na schopnosti aktivních sloučenin zvyšovat tvorbu cyklického AMP u neuronů myších embryí, vyrostlých v tkáňové kultuře (viz: Dumuis a spol., N. S. Arch. Pharmacol. 340: 403-410, 1989).
Příklad 5
Stanovení kardiovaskulárních účinků
Použijí se bdělé krysy s normálním tlakem nebo spontánní hypertenzí. Krevní tlak se zaznamenává nepřímo v teplotně řízeném prostředí před pokusem a po 1,2 a 4 hodinách. Zkoumaná látka se podá vhodným způsobem. Zkoumané látky jsou racemický (+) a (-)-cisaprid a racemický (+) a (-)-norcisaprid. Jako významné se zhodnotí změny systolického tlaku více než 10% (>10) v některém ze dvou dříve zmíněných třech postupných časových bodech. Zkoumá se také tachykardie. U stejných krys s normálním tlakem nebo se spontánní hypertenzí, se zaznamená, bezprostředně po záznamu krevního tlaku, srdeční frekvence kardiografem. Zvýšení srdeční frekvence vyšší než 20 % (>20) než kontrolní údaj před léčbou, se zhodnotí jako významné.
Podobné studie mohou být provedeny s použitím morčat nebo selat.
Příklad 6
Účinky centrálního nervového systému
Účinky racemických nebo opticky čistých enantiomerů norcisapridu a cisapridu na paměť, mohou být zkoušeny užitím způsobu, popsaného Forster a spol., Drug Development Research, 11: 97-106 (1987). V tomto postupu se farmakologické účinky léků na paměť testují u myší užitím „únikové zkoušky“. Skupiny myší se označípodle podání nosného prostředí nebo léčebné látky a každá myš se trénuje ke vstupu do správné větve T bludiště pro únik před 0,8 mA elektrickou ránou, přiváděnou ze dna klece do tlapy. Myším se podávají dívky nosného prostředí nebo testované sloučeniny během sledovaného období.
Myši jsou nejprve podrobeny preferenční zkoušce, při které vstup do každého ramene bude mít za následek ukončení elektrického šoku, ale myši se trénují pro únik před elektrickou ranou opačným ramenem ve všech následujících pokusech. Myši se trénují („minimální trénink“) až se dosáhne dvakrát po sobě správné volby ramene (kritérium poznání).
Po týdnu trénování se všechny myši testují pro retenci rozeznávání. Míra retence je počet správných voleb v procentech, tj. takových, při kterých myš vstoupí do toho ramene bludiště, ve kterém nedostane šok do tlapy. Retence rozeznávání se srovnává pro skupiny myší, které dostaly dávku s (+)-norcisapridem, (-)-norcisapridem, racemickým norcisapridem, (+)-cisapridem, (-)cisapridem, racemickým cisapridem nebo nosným prostředím.
Účinky racemických a opticky čistých enantiomerů norcisapridu nebo cisapridu na spánek mohou být testovány užitím elektroencefalografícké analýzy. Skupiny krys nebo psů se připraví
-15 CZ 295776 B6 implantací mozkových elektrod při celkové anestezii pro elektroencefalografícké záznamy a poté se tyto elektrody, po vymezení účinků anestézie, připojí k elektroencefalografíckému záznamovému přístroji. Záznamy se zhotovují plynule a jsou užity ke klasifikaci spánkového stavu zvířat. Spánkové stavy jsou klasifikovány buď jako „bdění“, „pomalé spánkové vlny“ nebo „REM spánek“. Procentuální zastoupení každého spánkového stavu, následujícího po podání placeba, izomerů nebo racemátu norcisapridu nebo izomerů nebo racemátu cisapridu, se srovnává k vyhodnocení účinku zkoumaných látek na regulaci spánku.
Blokáda podmíněné únikové odpovědi (CAR) může být užita k demonstraci schopnosti racemického a opticky čistého norcisapridu nebo cisapridu k léčení symptomů schizofrenie. Testovací postup používá krysy, které se trénují k úniku před elektrickou ranou do tlapy, stlačením páky na začátku testovacího období. Začátek testovacího období se signalizuje neškodným stimulem (světlem nebo bzučákem). Zvířata, která se při tomto postupu plně trénují, se budou vyhýbat elektrické ráně do tlapy ve více než 90 % sledované doby. Sloučeniny, které jsou účinná antipsychotika, budou tuto podmíněnou únikovou odpověď blokovat. Tedy (-), (+) a racemický norcisaprid a cisaprid se testují podáváním stanovených dávek testovaných a referenčních sloučenin trénovaným krysám a poté se zjišťují jejich relativní účinky na podmíněný únik.
Racemický a opticky čistý cisaprid a norcisaprid se testují pro antidepresivní účinnost užitím testu s myší pověšenou za ocas (Steru a spol., Psychopharmacology 85:367-370, 1985). Stanovená dávka (-), (+) nebo racemického norcisapridu nebo (-), (+) nebo racemického cisapridu nebo referenční účinné látky se podá myši a tato myš se zavěsí ve výšce kolem 15 cm nad stolem na háček, který se napojí na ocas. Pohyby zvířete se zaznamenávají na polygraf. Myši se typicky zmítají několik minut a poté se pokusy o pohyb mísí s obdobnými imobility („behaviorální beznaděj“). Snížení celkového trvání imobility během standardního zkušebního období ukazuje potenciální antidepresivní účinek testované sloučeniny.
Racemický a opticky čistý norcisaprid a cisaprid se testují pro účinky na poruchy z užívání psychoaktivních látek podáváním testované nebo referenční sloučeniny laboratorním zvířatům, například, krysám, které se trénují do stlačení páky v očekávání příjmu jedné z různých psychoaktivních látek („zvíře si samo podá lék“). Jednotlivá zvířata, použitá v této studii, se sledují pro samo-podávání kokainu, alkoholu a morfínu. Fixované poměry a progresivní poměry se užijí pro nastavení počtu stlačení páky, které je požadováno pro zvíře k přijetí látky. (-), (+) a racemický norcisaprid nebo cisaprid se podávají ve stanovených dávkách před standardním obdobím, kdy si zvíře samo podává lék. Snížení množství samo-podávání nebo redukce počtu stlačení páky/odměna udává, že testovaná sloučenina má použití v léčbě poruch z užívání psychoaktivních látek.
Příklad 7
Orální prostředek
Tablety
| Složení | Množství na tabletu v mg | ||
| A | B | c | |
| Aktivní složka (+)-norcisaprid | 5,0 | 10,0 | 25,0 |
| Laktóza BP | 62,0 | 57,0 | 42,0 |
| Škrob BP | 20,0 | 20,0 | 20,0 |
| Mikrokrystalická celulóza | 10,0 | 10,0 | 10,0 |
| Hydrogenovaný rostlinný olej | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Polyvinylpyrrolidon | 1,5 | 1,5 | 1,5 |
| Hmotnost po slisování | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
-16CZ 295776 B6
Aktivní složka (+) norcisaprid se proseje skrz vhodné síto a smíchá s laktózou, až se vytvoří homogenní směs. Přidají se přiměřené objemy vody a prášky se granulují. Po sušení se přidají granule a smíchají se zbývajícími pomocnými látkami. Výsledné granule se stlačí do tablet požadovaných tvarů. Mohou být připraveny tablety s jiným obsahem účinné látky, změnou poměru aktivní složky k pomocné látce (látkám) nebo hmotností po slisování.
Odborníkům bude zřejmé, že jsou možné různé modifikace avarianty v jednotlivých provedeních předkládaného vynálezu. Rozumí se, že takovéto modifikace jsou bez odchýlení se od cíle a podstaty vynálezu, definovaného v nárocích.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Použití léčebně účinného množství opticky čistého (+)-norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení nebo prevenci gastroesofageálního refluxu.
2. Použití podle nároku 1, při němž opticky čistý (+)-norcisaprid obsahuje alespoň 90 % hmotnostních (+)-norcísapridu, vztaženo na celkové množství norcisapridu.
3. Použití podle nároku 2, při němž opticky čistý (+)-norcisaprid obsahuje alespoň 95 % hmotnostních (+)-norcisapridu, vztaženo na celkové množství norcisapridu.
4. Použití podle nároku 3, při němž opticky čistý (+)-norcisaprid obsahuje alespoň 99 % hmotnostních (+)-norcisapridu, vztaženo na celkové množství norcisapridu.
5. Použití podle nároku 1, při němž je farmaceutický prostředek upraven pro perorální podání.
6. Použití podle nároku 1, při němž má farmaceutický prostředek formu tablety.
7. Použití podle nároku 1, při němž je farmaceutický prostředek upraven pro parenterální podání.
8. Použití podle nároku 1, při němž farmaceutický prostředek obsahuje 0,5 mg až 500 mg (+)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli/den.
9. Použití podle nároku 8, při němž farmaceutický prostředek obsahuje 1 mg až 250 mg (+)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli/den.
10. Použití podle nároku 9, při němž farmaceutický prostředek obsahuje 5 mg až 100 mg (+)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli/den.
11. Použití podle nároku 8, při němž farmaceutický prostředek obsahuje uvedené množství (+)norcisapridu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v jednotlivých dávkách, podávaných jednou až čtyřikrát denně.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/123,892 US6147093A (en) | 1996-07-19 | 1998-07-28 | Methods for treating gastroesophageal reflux disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001348A3 CZ2001348A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ295776B6 true CZ295776B6 (cs) | 2005-11-16 |
Family
ID=22411520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001348A CZ295776B6 (cs) | 1998-07-28 | 1999-07-23 | Opticky čistý (+)-norcisaprid pro léčení gastroesofageálního refluxu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6147093A (cs) |
| EP (1) | EP1100502A1 (cs) |
| JP (1) | JP2002521448A (cs) |
| KR (1) | KR20010071047A (cs) |
| CN (1) | CN1320036A (cs) |
| AR (1) | AR019947A1 (cs) |
| AU (1) | AU5126099A (cs) |
| BG (1) | BG105218A (cs) |
| BR (1) | BR9912581A (cs) |
| CA (1) | CA2338465A1 (cs) |
| CO (1) | CO5060499A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ295776B6 (cs) |
| EA (1) | EA200100188A1 (cs) |
| EE (1) | EE200100051A (cs) |
| HK (1) | HK1041226A1 (cs) |
| HR (1) | HRP20010075A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0102979A3 (cs) |
| ID (1) | ID28894A (cs) |
| IL (1) | IL141047A0 (cs) |
| NO (1) | NO20010464L (cs) |
| NZ (1) | NZ509671A (cs) |
| PL (1) | PL345764A1 (cs) |
| SK (1) | SK1202001A3 (cs) |
| TR (1) | TR200100921T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000006165A1 (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6147093A (en) * | 1996-07-19 | 2000-11-14 | Sepracor Inc. | Methods for treating gastroesophageal reflux disease |
| HUP0003078A3 (en) * | 1997-07-11 | 2002-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders |
| US6353005B1 (en) * | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
| DE10314916A1 (de) | 2003-04-01 | 2004-10-21 | Endress + Hauser Flowtec Ag, Reinach | Vorrichtung zur Bestimmung und/oder Überwachung des Volumen- und/oder Massenstroms eines Mediums |
| JP4740152B2 (ja) * | 2003-12-23 | 2011-08-03 | セロドス アクスイェ セルスカブ | 末梢性５−ｈｔ受容体の修飾因子 |
| US8524736B2 (en) | 2004-01-07 | 2013-09-03 | Armetheon, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US8138204B2 (en) * | 2004-01-07 | 2012-03-20 | Aryx Therapeutics, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| JP5200288B2 (ja) | 2004-01-07 | 2013-06-05 | アルメテオン、インコーポレイテッド | 胃腸疾患および中枢神経系疾患の治療のための立体異性体化合物と方法 |
| US20050160544A1 (en) * | 2004-01-26 | 2005-07-28 | Marc Geller | Contoured grill brush |
| CA2620379C (en) * | 2005-08-31 | 2015-02-24 | Aryx Therapeutics, Inc. | Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US20080085915A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-04-10 | Cyrus Becker | Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US10570127B1 (en) | 2018-11-05 | 2020-02-25 | Renexxion, Llc | Material and methods for the treatment of gastro-intestinal disorders |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5057525A (en) * | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
| US5137896A (en) * | 1981-10-01 | 1992-08-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US4962115A (en) * | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| WO1994001111A1 (en) * | 1992-07-07 | 1994-01-20 | Sepracor Inc. | Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders |
| EP0649307A4 (en) * | 1992-07-07 | 1996-06-26 | Sepracor Inc | METHOD FOR USING (-) - CISAPRIDE FOR TREATING GASTIC EYE ELEMENTS AND OTHER DISEASES. |
| WO1995001803A1 (en) * | 1993-07-06 | 1995-01-19 | Merck & Co., Inc. | H2 antagonist-gastrointestinal motility agent combinations |
| US5712293A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-27 | Sepracor, Inc. | Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride |
| US5739151A (en) * | 1996-07-19 | 1998-04-14 | Sepracor Inc. | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
| US6147093A (en) * | 1996-07-19 | 2000-11-14 | Sepracor Inc. | Methods for treating gastroesophageal reflux disease |
| HUP0003078A3 (en) * | 1997-07-11 | 2002-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders |
-
1998
- 1998-07-28 US US09/123,892 patent/US6147093A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-23 EA EA200100188A patent/EA200100188A1/ru unknown
- 1999-07-23 CA CA002338465A patent/CA2338465A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-23 ID IDW20010484A patent/ID28894A/id unknown
- 1999-07-23 KR KR1020017001188A patent/KR20010071047A/ko not_active Ceased
- 1999-07-23 CZ CZ2001348A patent/CZ295776B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-07-23 TR TR2001/00921T patent/TR200100921T2/xx unknown
- 1999-07-23 EE EEP200100051A patent/EE200100051A/xx unknown
- 1999-07-23 SK SK120-2001A patent/SK1202001A3/sk unknown
- 1999-07-23 AU AU51260/99A patent/AU5126099A/en not_active Abandoned
- 1999-07-23 HR HR20010075A patent/HRP20010075A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1999-07-23 BR BR9912581-1A patent/BR9912581A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-23 CN CN99811374A patent/CN1320036A/zh active Pending
- 1999-07-23 NZ NZ509671A patent/NZ509671A/en unknown
- 1999-07-23 EP EP99935877A patent/EP1100502A1/en not_active Withdrawn
- 1999-07-23 IL IL14104799A patent/IL141047A0/xx unknown
- 1999-07-23 WO PCT/US1999/016736 patent/WO2000006165A1/en active IP Right Grant
- 1999-07-23 HK HK02103109.0A patent/HK1041226A1/zh unknown
- 1999-07-23 HU HU0102979A patent/HUP0102979A3/hu unknown
- 1999-07-23 PL PL99345764A patent/PL345764A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-23 JP JP2000562019A patent/JP2002521448A/ja active Pending
- 1999-07-28 CO CO99047624A patent/CO5060499A1/es unknown
- 1999-07-28 AR ARP990103729A patent/AR019947A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-05-18 US US09/573,423 patent/US6242465B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-26 NO NO20010464A patent/NO20010464L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-05 BG BG105218A patent/BG105218A/xx unknown
- 2001-03-16 US US09/809,165 patent/US6632827B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-09-03 US US10/653,072 patent/US20040044039A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EE200100051A (et) | 2002-06-17 |
| WO2000006165A1 (en) | 2000-02-10 |
| KR20010071047A (ko) | 2001-07-28 |
| JP2002521448A (ja) | 2002-07-16 |
| AR019947A1 (es) | 2002-03-27 |
| CA2338465A1 (en) | 2000-02-10 |
| NZ509671A (en) | 2003-08-29 |
| CN1320036A (zh) | 2001-10-31 |
| CO5060499A1 (es) | 2001-07-30 |
| ID28894A (id) | 2001-07-12 |
| AU5126099A (en) | 2000-02-21 |
| EP1100502A1 (en) | 2001-05-23 |
| CZ2001348A3 (cs) | 2002-01-16 |
| NO20010464D0 (no) | 2001-01-26 |
| NO20010464L (no) | 2001-03-23 |
| US6242465B1 (en) | 2001-06-05 |
| US6632827B2 (en) | 2003-10-14 |
| BR9912581A (pt) | 2001-05-02 |
| US20040044039A1 (en) | 2004-03-04 |
| US20010020031A1 (en) | 2001-09-06 |
| SK1202001A3 (en) | 2001-08-06 |
| HK1041226A1 (zh) | 2002-07-05 |
| HRP20010075A2 (en) | 2002-02-28 |
| TR200100921T2 (tr) | 2001-10-22 |
| EA200100188A1 (ru) | 2001-08-27 |
| BG105218A (en) | 2001-11-30 |
| HUP0102979A3 (en) | 2002-01-28 |
| PL345764A1 (en) | 2002-01-02 |
| US6147093A (en) | 2000-11-14 |
| IL141047A0 (en) | 2002-02-10 |
| HUP0102979A2 (hu) | 2001-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5739151A (en) | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride | |
| EP1462104B1 (en) | Optically pure (-) norcisapride for treating digestive tract disorders | |
| CZ295776B6 (cs) | Opticky čistý (+)-norcisaprid pro léčení gastroesofageálního refluxu | |
| AU780107B2 (en) | Methods for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure () norcisapride | |
| MXPA01000919A (en) | Methods and compositions for treating gastro-esophageal reflux disease | |
| AU2004200165A1 (en) | Methods and compositions for treating gastro-esophageal reflux disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070723 |