JPS61171466A - インダン誘導体および治療方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、次の式：
〔式中Ｒ１は■であるか又はハロゲンであるか又は１個
から３個までの炭素原子を含むアルキル基であるか又は
メトキシ基であるか又はメチルチオ基であるか又はトリ
フルオロメチル基であシ；ｎは２〜４であり：Ｘは０ま
たは日であり；Ｙは０であるか又はＣＨｌであるか又は
Ｎ−Ｒ。
から３個までの炭素原子を含むアルキル基であるか又は
メトキシ基であるか又はメチルチオ基であるか又はトリ
フルオロメチル基であシ；ｎは２〜４であり：Ｘは０ま
たは日であり；Ｙは０であるか又はＣＨｌであるか又は
Ｎ−Ｒ。
（ただしＲ８は水素であるか又は１ないし６個の炭素原
子を含むアルキル基であるか又は１ないし６個の炭素原
子を含むアルケニル基であるか又は３個から６個までの
炭素原子を含むシクロアルキルメチル基である）であり
；２は−（Ｃ！１２″）Ｑ−であり、ｎは２またＦｉ３
であるか又は２はハログ／によってもしくはトリフルオ
ロメチルによって置換されていてもよい１，２−フェニ
レンであるか又は２はキナシリジノンもしくは−チオン
環系を形成する１ 、 ２−Ｃ，）Ｉ、 ＯＯ−であり
；ＵはＮまたはＣである〕 で示されるインダン銹導体に関する。
子を含むアルキル基であるか又は１ないし６個の炭素原
子を含むアルケニル基であるか又は３個から６個までの
炭素原子を含むシクロアルキルメチル基である）であり
；２は−（Ｃ！１２″）Ｑ−であり、ｎは２またＦｉ３
であるか又は２はハログ／によってもしくはトリフルオ
ロメチルによって置換されていてもよい１，２−フェニ
レンであるか又は２はキナシリジノンもしくは−チオン
環系を形成する１ 、 ２−Ｃ，）Ｉ、 ＯＯ−であり
；ＵはＮまたはＣである〕 で示されるインダン銹導体に関する。
各化合物は幾何異性体として存在し、幾何異性体のおの
おのは一対の光学異性体として存在する；これらの分離
及び単離も本発明の範囲内である。
おのは一対の光学異性体として存在する；これらの分離
及び単離も本発明の範囲内である。
更に、式■の化合物の製薬上受入れられる酸付加塩も本
発明の範囲内である。
発明の範囲内である。
式Ｉの化合物またはその塩を有効成分として含有する薬
剤組成物も、治療上有効な量の式■の化合物の一つを人
間を含め友生きている動物体に投薬することによって高
血圧及び他の心臓血管疾病並びに不安を処置する方法も
、本発明の範囲の中にはいる。
剤組成物も、治療上有効な量の式■の化合物の一つを人
間を含め友生きている動物体に投薬することによって高
血圧及び他の心臓血管疾病並びに不安を処置する方法も
、本発明の範囲の中にはいる。
式Ｉの化合物の中の幾つかは以前に、例えば米国特許第
４．４４ＬＡ４８号に、なかんずく神経弛緩活性を示す
と記載式れたが、そのような活性は非常に弱くて事実上
実在しなかった；このことは、それらの化合物は精神病
及びうつ病の治療に全く無価値であるということがわか
つ九と論うことを意味する。
４．４４ＬＡ４８号に、なかんずく神経弛緩活性を示す
と記載式れたが、そのような活性は非常に弱くて事実上
実在しなかった；このことは、それらの化合物は精神病
及びうつ病の治療に全く無価値であるということがわか
つ九と論うことを意味する。
ところで驚くべきことに、式■の化合物は、幾つかが新
規化合物であるが、高い抗セロトニン性活性を示し、こ
の活性は神経弛緩活性と一緒になっていないので、よく
きく高血圧防止剤として有用であるということがわかつ
友。更に、そのような抗セロトニン性活性によって該化
合物は、他の心臓血管疾患例えば末梢血管疾患、血栓性
または塞栓性エピソード、心肺の非常時等の処置の際（
重要であシうる。更にそのような選択的５ＨＴ、−拮抗
物質は、不安を軽減あるいは消失させる薬剤の素質があ
る。
規化合物であるが、高い抗セロトニン性活性を示し、こ
の活性は神経弛緩活性と一緒になっていないので、よく
きく高血圧防止剤として有用であるということがわかつ
友。更に、そのような抗セロトニン性活性によって該化
合物は、他の心臓血管疾患例えば末梢血管疾患、血栓性
または塞栓性エピソード、心肺の非常時等の処置の際（
重要であシうる。更にそのような選択的５ＨＴ、−拮抗
物質は、不安を軽減あるいは消失させる薬剤の素質があ
る。
請求し次化合物の中のトランス異性体だけが活性であり
、シス異性体性顕著な５−ＨＴ、拮抗活性を示さな−。
、シス異性体性顕著な５−ＨＴ、拮抗活性を示さな−。
更に、５−ＩＴ、拮抗活性はおもＫＩＲ，３ｇ−光学対
掌体くあるということが、分割した化合物についてわか
った。
掌体くあるということが、分割した化合物についてわか
った。
式Ｉで示される化合物の中の特に好ましい例は、Ｒ１が
水素またはフッ素でｎｘ２．ＸｚＯまたはｓ、 ｚＭ
ａ−（ＯＨｔ）ｔ−そしてＹＥＮ−Ｒ，；Ｒ１＝１１゜
（１〜３個の炭素原子を含む）低級アルキルのｆｉｌ：
ｅ ＊ ｆあ６．８．、。ｄ％ＫＭい、、。、＝１７
性の活性を望ましくない副作用なしで示すからである。
水素またはフッ素でｎｘ２．ＸｚＯまたはｓ、 ｚＭ
ａ−（ＯＨｔ）ｔ−そしてＹＥＮ−Ｒ，；Ｒ１＝１１゜
（１〜３個の炭素原子を含む）低級アルキルのｆｉｌ：
ｅ ＊ ｆあ６．８．、。ｄ％ＫＭい、、。、＝１７
性の活性を望ましくない副作用なしで示すからである。
本発明は、無毒の有機酸でつくった式Ｉの化合物の製薬
上受入れられる塩も包含する。そのような塩は、技術上
知られて−る方法によって友やすく製造される。塩基と
計算量の有機酸もしくは無機酸とを水混和性溶剤例えば
アセトンもしくはエタノール中で反応させて濃縮および
冷却によって塩を単離するか又は塩基と過剰の酸とを水
不混和性溶剤例えばエチルエーテルもしくはクロロホル
ム中て反応させて希望した塩をじかに分離する。そのよ
うな有機塩の典型的なものは、マレイン酸、フマル酸、
安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シ
ェラ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、酢酸、プ臣ピオン酸、酒石酸、サ
リチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マ
ンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール
酸、ｐ−アミ７安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスル
ホン酸およびテオフィリン酢酸並びに８−ハロテオフィ
リン例えばＢ−ブロモテオフィリンとの塩である。その
ような無機塩の代表的なものは、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸との塩である。
上受入れられる塩も包含する。そのような塩は、技術上
知られて−る方法によって友やすく製造される。塩基と
計算量の有機酸もしくは無機酸とを水混和性溶剤例えば
アセトンもしくはエタノール中で反応させて濃縮および
冷却によって塩を単離するか又は塩基と過剰の酸とを水
不混和性溶剤例えばエチルエーテルもしくはクロロホル
ム中て反応させて希望した塩をじかに分離する。そのよ
うな有機塩の典型的なものは、マレイン酸、フマル酸、
安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シ
ェラ酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、
エタンジスルホン酸、酢酸、プ臣ピオン酸、酒石酸、サ
リチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マ
ンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、
ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール
酸、ｐ−アミ７安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスル
ホン酸およびテオフィリン酢酸並びに８−ハロテオフィ
リン例えばＢ−ブロモテオフィリンとの塩である。その
ような無機塩の代表的なものは、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸との塩である。
もちろんこれらの塩も、適当な塩の技術上広く知られて
いる古典的複分解方法によって製造することができる。
いる古典的複分解方法によって製造することができる。
式■の化合物並びにそれの製薬上受入れられる酸付加塩
は経口的にも非経口的にも、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤または注射液の形で、投薬することが
できる。
は経口的にも非経口的にも、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、シロップ剤または注射液の形で、投薬することが
できる。
本発明は更に、式■の新規インダン類を製造する方法に
して、 （ａ） 次の弐厘 で示ばれる化合物と式 で示される化合物とを（ただし式中Ｒ１，ｎ。
して、 （ａ） 次の弐厘 で示ばれる化合物と式 で示される化合物とを（ただし式中Ｒ１，ｎ。
Ｘ、Ｙおよび２は上記のとおりであり、ムはハロゲンま
たは０ＥＩＯ，Ｒであり、Ｒはアルキル例えばＯＨｓま
たはアリール例えば−〇＠Ｈ，−ＣＨ，である）反応さ
せるか又は （１）弐■ （式中Ｒ１＊Ｒ１およびｎは上記のとシシである）で示
はれる化合物と尿素またはａＳ、とを反応させてＸがそ
れぞれＯまたはＢである式■の化合物を得るか又は （ｃｌ 弐Ｎ で示される化合物と式 で示される化合物とｔ−（７ｔだし式中Ｒ１，ｎ、Ｘ。
たは０ＥＩＯ，Ｒであり、Ｒはアルキル例えばＯＨｓま
たはアリール例えば−〇＠Ｈ，−ＣＨ，である）反応さ
せるか又は （１）弐■ （式中Ｒ１＊Ｒ１およびｎは上記のとシシである）で示
はれる化合物と尿素またはａＳ、とを反応させてＸがそ
れぞれＯまたはＢである式■の化合物を得るか又は （ｃｌ 弐Ｎ で示される化合物と式 で示される化合物とｔ−（７ｔだし式中Ｒ１，ｎ、Ｘ。
Ｙおよび２は上記のとおシであシ、Ａは〕・ロゲンまた
は０８０．Ｒであシ、Ｒはアルキル例えばＯＨ，ま九は
アリール例えば−〇、Ｈ，−０Ｔｉ、である）反応させ
るか又は （ｄ） Ｘが０である式■の化合物とＰ、 Ｂ、ま友
はロー二ソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ ｒｅａｇｅｎ
ｔ）とを反応させてＸが８である対応化合物を製造し、
次に式Ｉの化合物を遊離アミンま几はそれの酸性、ｆ、
［よ１、離、そ、ア、□、い場、、（は、在来の方法に
よって個々の異性体に分けることよシ成る方法に関する
。
は０８０．Ｒであシ、Ｒはアルキル例えばＯＨ，ま九は
アリール例えば−〇、Ｈ，−０Ｔｉ、である）反応させ
るか又は （ｄ） Ｘが０である式■の化合物とＰ、 Ｂ、ま友
はロー二ソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ ｒｅａｇｅｎ
ｔ）とを反応させてＸが８である対応化合物を製造し、
次に式Ｉの化合物を遊離アミンま几はそれの酸性、ｆ、
［よ１、離、そ、ア、□、い場、、（は、在来の方法に
よって個々の異性体に分けることよシ成る方法に関する
。
式Ｉおよび弐■の化合物の製造については米国特許第４
．４４”、、４４８号およびジャーナル・メジカル・ケ
ミストリー（Ｊ、Ｍｅ（１，ｃｈｅｍ、）第２６巻第９
３５頁（１９８５年）に記載式れた。
．４４”、、４４８号およびジャーナル・メジカル・ケ
ミストリー（Ｊ、Ｍｅ（１，ｃｈｅｍ、）第２６巻第９
３５頁（１９８５年）に記載式れた。
方法（ａｌは殊に不活性溶剤例えばメチルエチルケトン
またはメチルインブチルケトン中でアルカリ金属炭酸塩
例えば炭酸カリウムまたは他のアルカリ物質の存在のも
とて還流温度で行われる。
またはメチルインブチルケトン中でアルカリ金属炭酸塩
例えば炭酸カリウムまたは他のアルカリ物質の存在のも
とて還流温度で行われる。
２−イミダゾリジノン類および−チオン類、２−オキサ
ゾリジノン類および−チオン類、２−ピロリジノン類お
よび一チオン類、２−ピリミジノン類および−チオン類
、ベンゾイミダゾリジノン類訃よび−チオン類並びに２
．４−キナシリジノン類および−チオン類の化学的分類
に属する式 で水式れる化合物は、文献に記載でれた方法によって製
造された。
ゾリジノン類および−チオン類、２−ピロリジノン類お
よび一チオン類、２−ピリミジノン類および−チオン類
、ベンゾイミダゾリジノン類訃よび−チオン類並びに２
．４−キナシリジノン類および−チオン類の化学的分類
に属する式 で水式れる化合物は、文献に記載でれた方法によって製
造された。
方法（ｔ＋１は殊に弐■の化合物を不活性溶剤例えばブ
タノールまたはペンタノール中で尿素または二硫化炭素
で処理し、次に還流温度に加熱することＫよって行われ
る。
タノールまたはペンタノール中で尿素または二硫化炭素
で処理し、次に還流温度に加熱することＫよって行われ
る。
方法（ｃ）は殊に不活性溶剤例えばメチルエチルケトン
またはエタノール中でアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カ
リウムま九は他のアルカリ物質の存在のもとて還流温度
で行われる。
またはエタノール中でアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カ
リウムま九は他のアルカリ物質の存在のもとて還流温度
で行われる。
方法（ａは殊にヘキサメチル燐トリアミド（ＨＭＰム）
またはキシレン中で１１０℃と約２００℃との間の温度
で行われる。
またはキシレン中で１１０℃と約２００℃との間の温度
で行われる。
ラセミトランス異性体の光学分割は殊に化合物■と光学
活性酸例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸
等とのジアステレオｉ−塩の分別結晶によって行われる
。
活性酸例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸
等とのジアステレオｉ−塩の分別結晶によって行われる
。
特に重要表化合物は次のものである：
（４）トランス−１−（５−（４−フルオロフェニル）
−インダン−１−イル） −４−（２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチル〕ビペラジン； トランス−１−（３−（４−フルオロフェニル）−イン
ダン−１−イル）−４−（２−（イミダゾリジン−２−
チオン−１−イル）エチルコピペラジン： （−１−）トランス−１−Ｃ５−（４−フルオロフェニ
ル）−，５−フルオロインダン−１−イル〕−４−（２
−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルコピペラ
ジン； （→トランスー１−（３−（４−フルオロフェニル）−
６−フルオロインダン−１−イル〕−４−（２−（３−
メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルコピ
ペラジン： トランス−１−（５−（４−フルオロフェニル）−６−
クロロインダン−１−イル〕−４−（２−（２−イミダ
ゾリジノン−１−イ／Ｉ／）エチルコピペラジン、Ｌ（
＋１酒石酸塩；トランスー１−（ｓ−（４−フルオロ７
エ二ル）−６−メチルインダン−１−イル〕−４−（２
−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルコピペラ
ジン； トランス−１−（３−（４−フルオロフェニル）−６−
メ？ルチオインダン−１−イル〕−４−（２−（２−オ
キサゾリジノン−３−イル）エチルコピペラジン。
−インダン−１−イル） −４−（２−（２−イミダゾ
リジノン−１−イル）エチル〕ビペラジン； トランス−１−（３−（４−フルオロフェニル）−イン
ダン−１−イル）−４−（２−（イミダゾリジン−２−
チオン−１−イル）エチルコピペラジン： （−１−）トランス−１−Ｃ５−（４−フルオロフェニ
ル）−，５−フルオロインダン−１−イル〕−４−（２
−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルコピペラ
ジン； （→トランスー１−（３−（４−フルオロフェニル）−
６−フルオロインダン−１−イル〕−４−（２−（３−
メチル−２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルコピ
ペラジン： トランス−１−（５−（４−フルオロフェニル）−６−
クロロインダン−１−イル〕−４−（２−（２−イミダ
ゾリジノン−１−イ／Ｉ／）エチルコピペラジン、Ｌ（
＋１酒石酸塩；トランスー１−（ｓ−（４−フルオロ７
エ二ル）−６−メチルインダン−１−イル〕−４−（２
−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチルコピペラ
ジン； トランス−１−（３−（４−フルオロフェニル）−６−
メ？ルチオインダン−１−イル〕−４−（２−（２−オ
キサゾリジノン−３−イル）エチルコピペラジン。
次に幾つかの例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが
、例を制限的と解釈してはいけない。
、例を制限的と解釈してはいけない。
例１
メチルエチルケトン（５０口０中３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−クロロインダン（１０３ｇ、０．４２モ
ル）、ピペラジン（１００ｐ、１．２モル）及びツウ化
カリウムの混合物を８時間還流した。水を加えた後に有
機相を分離し、減圧で蒸発させた。残渣をエーテルに溶
解させ、２Ｎメタンスルホン酸で抽出することによって
精製し、次にＮ１１ｉ４０Ｈで塩基を遊離させた。
ェニル）−１−クロロインダン（１０３ｇ、０．４２モ
ル）、ピペラジン（１００ｐ、１．２モル）及びツウ化
カリウムの混合物を８時間還流した。水を加えた後に有
機相を分離し、減圧で蒸発させた。残渣をエーテルに溶
解させ、２Ｎメタンスルホン酸で抽出することによって
精製し、次にＮ１１ｉ４０Ｈで塩基を遊離させた。
塩基をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、減圧で蒸発させると、トランス及びシス１−（３−（
４−フルオロフェニル）−インダン−１−イルコピペラ
ジン（１０１ｇ、８１％）の混合物が得られた。塩基を
アセトン中でマレイン酸によってマレイン酸塩に変え、
生じたマレイン酸塩をエタノールで再結晶した。次にマ
レイン酸塩を塩基に変えると、はとんど純粋な上記化合
物のトランス異性体（５４ｇ）が得られた。
、減圧で蒸発させると、トランス及びシス１−（３−（
４−フルオロフェニル）−インダン−１−イルコピペラ
ジン（１０１ｇ、８１％）の混合物が得られた。塩基を
アセトン中でマレイン酸によってマレイン酸塩に変え、
生じたマレイン酸塩をエタノールで再結晶した。次にマ
レイン酸塩を塩基に変えると、はとんど純粋な上記化合
物のトランス異性体（５４ｇ）が得られた。
メチルイソブチルケトン（５００ｓｃＪ）中このトラン
ス異性体（５４ｇ％ ０．１８モル）、１−（２−クロ
四エチル）−イミダゾリジン−２−オン（２９ｇ、０．
２０そル）、炭酸カリウム（５０ｇ）及びヨウ化カリウ
ム（２ｇ）の混合物を１４時間還流させた。水を加えた
後に有機相を分離し、減圧で蒸発させた。残渣を希酢酸
に溶解させ、エーテルで一度抽出し、（これを退け、）
次に塩基をＮＨ４ＯＨ、で遊離させて塩化メチレンで抽
出した。
ス異性体（５４ｇ％ ０．１８モル）、１−（２−クロ
四エチル）−イミダゾリジン−２−オン（２９ｇ、０．
２０そル）、炭酸カリウム（５０ｇ）及びヨウ化カリウ
ム（２ｇ）の混合物を１４時間還流させた。水を加えた
後に有機相を分離し、減圧で蒸発させた。残渣を希酢酸
に溶解させ、エーテルで一度抽出し、（これを退け、）
次に塩基をＮＨ４ＯＨ、で遊離させて塩化メチレンで抽
出した。
硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸発させた後に、
残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶させ
ると、（３７ｇの）化合物１が得られた：融点１５５〜
１５７℃。
残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで結晶させ
ると、（３７ｇの）化合物１が得られた：融点１５５〜
１５７℃。
メタノール（３００Ｍｌ）中化合物１（３７ｐ。
０．０９，１モル）及び（→０，０′−ジベンゾイルー
−一酒石酸水和物（Ｓ４ｆｌ、０．０９１モル）の混合
物を透明溶液が得られるまで加熱した。この混合物を５
時間冷蔵庫で結晶させ、Ｐ取し、次に塩を酢酸エチル−
メタノールで再結晶すると、（＋）１の（−）−ジベン
ゾイル酒石酸塩水和物が得られた；融点１３１〜１３５
℃、〔α〕。＝−２４，６＠（ｃ＝５、ジメチルホルム
アミド）。
−一酒石酸水和物（Ｓ４ｆｌ、０．０９１モル）の混合
物を透明溶液が得られるまで加熱した。この混合物を５
時間冷蔵庫で結晶させ、Ｐ取し、次に塩を酢酸エチル−
メタノールで再結晶すると、（＋）１の（−）−ジベン
ゾイル酒石酸塩水和物が得られた；融点１３１〜１３５
℃、〔α〕。＝−２４，６＠（ｃ＝５、ジメチルホルム
アミド）。
塩をＮＨ４ＯＨで塩基に変え、塩基を酢酸エチルで抽出
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸発させた。
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸発させた。
残渣をエーテル−ジイソプロピルエーテルで結晶させる
と、（＋）トランス−１−（３−（４−フルオロフェニ
ル）−インダン−１−イル）−４−（２−（２−イミダ
ゾリジノン−１−イル）エチルコピペラジン（（＋）
１．１４ｇ）融点９４〜９７℃、〔α）、＝＋１６．ｏ
’（ａ＝４．４タノール）が得られた。カール−フィッ
シャー滴定＝０．５％のＨ，０００１１１Ｎ計算値ニア
０．５４％； ７．１８％； １５．６８％Ｃ１１１１
１実測値ニア０．５８％；７．４０％；１３．３９％（
−）ジベンゾイル１酸塩からの最初のＦ液を減圧で蒸発
させ、塩（２Ｇ、６．ｉ９）に変え、これをメタノール
中（＋） ｏ、ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ酒石酸水和物（
１９Ｉｉ）の溶液で処理した。晶出後に塩をＦ取し、酢
酸エチル−メタノールで再結晶すると、（→１の（＋）
ジベンゾイル酒石酸塩が得られた。融点１３５〜？３８
℃、〔ａ）Ｄ＝＋２２°（ｃ＝５、ＤＭＦ ）。
と、（＋）トランス−１−（３−（４−フルオロフェニ
ル）−インダン−１−イル）−４−（２−（２−イミダ
ゾリジノン−１−イル）エチルコピペラジン（（＋）
１．１４ｇ）融点９４〜９７℃、〔α）、＝＋１６．ｏ
’（ａ＝４．４タノール）が得られた。カール−フィッ
シャー滴定＝０．５％のＨ，０００１１１Ｎ計算値ニア
０．５４％； ７．１８％； １５．６８％Ｃ１１１１
１実測値ニア０．５８％；７．４０％；１３．３９％（
−）ジベンゾイル１酸塩からの最初のＦ液を減圧で蒸発
させ、塩（２Ｇ、６．ｉ９）に変え、これをメタノール
中（＋） ｏ、ｏ’−ジベンゾイル−Ｄ酒石酸水和物（
１９Ｉｉ）の溶液で処理した。晶出後に塩をＦ取し、酢
酸エチル−メタノールで再結晶すると、（→１の（＋）
ジベンゾイル酒石酸塩が得られた。融点１３５〜？３８
℃、〔ａ）Ｄ＝＋２２°（ｃ＝５、ＤＭＦ ）。
塩を塩基に変え、塩基をジイソプロピルエーテルで結晶
させると（→トランスー２−〔５−（４−フルオロフェ
ニル）−インダン−１−イル）−４−（２−（２−イミ
ダゾリジノン−１−イル）エチルコピペラジン（（−）
１．９．５ｇ）が得られた。融点８４〜８６℃、（ｆｆ
）っニー １５．７゜（ｃ＝４．メタノール）、カール
−フィッシャー滴定＝１．１％のＨ２Ｏ ０）ＩＮ計算値：６９．７７％；７．２１％；１５．５
７％ＯＥＭ実測値：６９．７７％ニア、１７％； １５
．５５％ｔｍＥｆ ！□□。イア５．□１つ１、ｊを製
造した。該誘導体はすべてトランス異性体であシ且つす
べて必須フッ素原子を４位に有する。
させると（→トランスー２−〔５−（４−フルオロフェ
ニル）−インダン−１−イル）−４−（２−（２−イミ
ダゾリジノン−１−イル）エチルコピペラジン（（−）
１．９．５ｇ）が得られた。融点８４〜８６℃、（ｆｆ
）っニー １５．７゜（ｃ＝４．メタノール）、カール
−フィッシャー滴定＝１．１％のＨ２Ｏ ０）ＩＮ計算値：６９．７７％；７．２１％；１５．５
７％ＯＥＭ実測値：６９．７７％ニア、１７％； １５
．５５％ｔｍＥｆ ！□□。イア５．□１つ１、ｊを製
造した。該誘導体はすべてトランス異性体であシ且つす
べて必須フッ素原子を４位に有する。
例２
塩化メチレン（４００ｍ）中トランス−４−（３−（４
−フルオロフェニル）−６−フルオ四−インダンー１−
イル〕−１−ピペラジン−エタノール（４０ｇ、０．１
１モル）、塩化チオニル（１ｓＷＬｔ）及びＤＭＩＦ（
０，７ｉｄ）の混合物を１時間還流した。冷却後に、結
晶質の固体を炉取し、フィルター上で酢酸エチル及びエ
ーテルで洗５．！：、）ランス１−（５−（４−フルオ
ロフェニル）−インダン−１−イル）−４−（２−クロ
ロエチル）ピペラジン二塩酸塩（４ｓＪｉＦ）が得られ
た。融点２５０〜２５５℃。
−フルオロフェニル）−６−フルオ四−インダンー１−
イル〕−１−ピペラジン−エタノール（４０ｇ、０．１
１モル）、塩化チオニル（１ｓＷＬｔ）及びＤＭＩＦ（
０，７ｉｄ）の混合物を１時間還流した。冷却後に、結
晶質の固体を炉取し、フィルター上で酢酸エチル及びエ
ーテルで洗５．！：、）ランス１−（５−（４−フルオ
ロフェニル）−インダン−１−イル）−４−（２−クロ
ロエチル）ピペラジン二塩酸塩（４ｓＪｉＦ）が得られ
た。融点２５０〜２５５℃。
エタノール（２ｏｏａｄ）中との二塩酸塩（２０ｇ）及
びエチレンジアミン（５０Ｊｉｌ）の混合物を２時間還
流し、次に減圧で蒸発させた。残渣に水及び塩化メチレ
ンを加えた。有機相を水で洗い、硫酸！グネシウ゛ムで
乾燥させ、減圧で蒸発させると、トランス−１−（５−
（４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−インダン−
１−イル）−４−（２−（２−アミノエチル）アミノエ
チルコピペラジンが油（１９ｇ）の形で得られた。四マ
レイン酸塩、融点１５８〜１６２℃。
びエチレンジアミン（５０Ｊｉｌ）の混合物を２時間還
流し、次に減圧で蒸発させた。残渣に水及び塩化メチレ
ンを加えた。有機相を水で洗い、硫酸！グネシウ゛ムで
乾燥させ、減圧で蒸発させると、トランス−１−（５−
（４−フルオロフェニル）−６−フルオロ−インダン−
１−イル）−４−（２−（２−アミノエチル）アミノエ
チルコピペラジンが油（１９ｇ）の形で得られた。四マ
レイン酸塩、融点１５８〜１６２℃。
：ｔ−ｆｉ／ −＃（１０口０及び塩化メチレン（１０
０ｍ（）中このエチレンジアミン誘導体（１９ｇ）の溶
液へ、二硫化炭素（５ｄ）を加え、この混合物を室温に
２時間保持した。減圧で蒸発させた後に、ｎ−ペンタノ
ール（２００ｍ）を結晶質の残渣に加え、次に混合物を
１時間還流させた：その際硫化水素が発生した。
０ｍ（）中このエチレンジアミン誘導体（１９ｇ）の溶
液へ、二硫化炭素（５ｄ）を加え、この混合物を室温に
２時間保持した。減圧で蒸発させた後に、ｎ−ペンタノ
ール（２００ｍ）を結晶質の残渣に加え、次に混合物を
１時間還流させた：その際硫化水素が発生した。
減圧で蒸発させた後に残渣をエーテルに溶解させ、水で
洗い、次に塩基を、１Ｎメタンスルホン酸で抽出するこ
とによって精製し、ＮＨ４ＯＨで再沈殿させた。精製し
た塩基をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧で蒸発させた。残渣（１ｅ９）をイソプロピル
エーテル−塩化メチレンで再結晶すると、化合物（±）
１９（１１ｇ）が得られた。融点１３８〜１４２℃。
洗い、次に塩基を、１Ｎメタンスルホン酸で抽出するこ
とによって精製し、ＮＨ４ＯＨで再沈殿させた。精製し
た塩基をエーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、減圧で蒸発させた。残渣（１ｅ９）をイソプロピル
エーテル−塩化メチレンで再結晶すると、化合物（±）
１９（１１ｇ）が得られた。融点１３８〜１４２℃。
（１２計算値：６４．９１％；６．３７％；１２．６２
％ＯＨＭ実測＠：６４．９０％；６．３１％；１２．５
Ｓ％エタノール（２００１ｄ）中化合物（±） １９
（１７９）の溶液へエタノール（５００中Ｌ（＋）酒石
酸の溶液を加え、次に混合物を室温で１６時間放置した
。塩をＦ取し、メタノール（２５０−）で再結晶すると
、（＋）１９のＬ（＋）ｌｌｉ石酸塩酸塩られた；融点
２１８〜２１９℃。
％ＯＨＭ実測＠：６４．９０％；６．３１％；１２．５
Ｓ％エタノール（２００１ｄ）中化合物（±） １９
（１７９）の溶液へエタノール（５００中Ｌ（＋）酒石
酸の溶液を加え、次に混合物を室温で１６時間放置した
。塩をＦ取し、メタノール（２５０−）で再結晶すると
、（＋）１９のＬ（＋）ｌｌｉ石酸塩酸塩られた；融点
２１８〜２１９℃。
この塩を塩基に変えた（ＮＨ４０Ｈ／塩化メチレン）。
そしてこの塩基を再び二弯レイン酸塩に変えた；融点１
６６〜１６９℃。この弯レイン酸塩をエタノールで二回
再結晶すると、（＋）１９のニマレイン酸塩が得られた
；融点１７５〜１７７℃、（（１）Ｄ＝−） ５．９°
（Ｃ＝１、メタノール）。
６６〜１６９℃。この弯レイン酸塩をエタノールで二回
再結晶すると、（＋）１９のニマレイン酸塩が得られた
；融点１７５〜１７７℃、（（１）Ｄ＝−） ５．９°
（Ｃ＝１、メタノール）。
ＯＨＭ計算値：５６．９８％；５．３９％；８．３１％
ＯＨＮ実測値：５７．５８％７５．０６％；８．１９％
例２に記載した手順に相当する方法で次のトランス−イ
ンダン誘導体を製造した（表２を参照） （Ｘ＝＝
０の場合には、製造手順中の二硫化炭素を尿素に変えた
）−シかるＫこれらの誘導体はすべて４位に必須フッ素
原子を有していた。
ＯＨＮ実測値：５７．５８％７５．０６％；８．１９％
例２に記載した手順に相当する方法で次のトランス−イ
ンダン誘導体を製造した（表２を参照） （Ｘ＝＝
０の場合には、製造手順中の二硫化炭素を尿素に変えた
）−シかるＫこれらの誘導体はすべて４位に必須フッ素
原子を有していた。
例３
エタノール（５００ｉ１）中ピペラジ／（８６ｐ、１．
０モル）、１−（２−クロロエチル）−イミダゾリジン
−２−オン（７４ｇ、０．５モＡ／）及び炭酸す） Ｉ
Ｊウム（１５９Ｊ９．１．５モル）の混合物を１．５時
間撹拌しながら還流させた。次にメタノール（７５ｍ）
中１−（２−クロルエテル）−イミダゾリジン−２−オ
ン（７４ｇ、Ｏ，Ｓモル）の溶液を１．５時間の中に還
流温度で加え、次に反応混合物を１８時間還流させた。
０モル）、１−（２−クロロエチル）−イミダゾリジン
−２−オン（７４ｇ、０．５モＡ／）及び炭酸す） Ｉ
Ｊウム（１５９Ｊ９．１．５モル）の混合物を１．５時
間撹拌しながら還流させた。次にメタノール（７５ｍ）
中１−（２−クロルエテル）−イミダゾリジン−２−オ
ン（７４ｇ、Ｏ，Ｓモル）の溶液を１．５時間の中に還
流温度で加え、次に反応混合物を１８時間還流させた。
冷却後に、反応混合物をＦ遇し、減圧で蒸発させた。残
渣を熱エタノール（１０口０に溶解させ、次に酢酸エチ
ル（２００１１１１）を加えた。
渣を熱エタノール（１０口０に溶解させ、次に酢酸エチ
ル（２００１１１１）を加えた。
結晶を炉取し、乾燥させると、１３６〜１４０℃の融点
を示す１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）
エチル）ピペラジン（６０！ｌ）が得られた。母液から
更に２２ｇを得ることができた。
を示す１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）
エチル）ピペラジン（６０！ｌ）が得られた。母液から
更に２２ｇを得ることができた。
メチルエチルケトン（５０口０中３−（４−フルオロフ
ェニル）−１−クロロインダン（９２ｇ、０．５７モル
）、１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エ
チル）ピペラジン（８１Ｊ、０．４１モル）、炭酸カリ
ウム（７０ｇ、ｏ、ｓモル）及びヨウ化カリウム（１ｇ
）の混合物を１８時間還流させた。反応混合物を冷却さ
せ、Ｐ遇し、減圧で蒸発させた。残渣をエーテルに溶解
させ、希酢駿で抽出することによって精製し、１０１１
水酸化す）９ウムで塩基を遊離させた。塩基を塩化メチ
レンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸
発させた。
ェニル）−１−クロロインダン（９２ｇ、０．５７モル
）、１−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エ
チル）ピペラジン（８１Ｊ、０．４１モル）、炭酸カリ
ウム（７０ｇ、ｏ、ｓモル）及びヨウ化カリウム（１ｇ
）の混合物を１８時間還流させた。反応混合物を冷却さ
せ、Ｐ遇し、減圧で蒸発させた。残渣をエーテルに溶解
させ、希酢駿で抽出することによって精製し、１０１１
水酸化す）９ウムで塩基を遊離させた。塩基を塩化メチ
レンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で蒸
発させた。
生じた油を酢酸エチル（１２００に溶解させ、次にジイ
ソプロピルエーテル（３６０１１１）を加えた。冷蔵庫
で１８時間晶出させた後に結晶をｐ取し、乾燥させると
、１４１〜１４５℃の融 １点ヲ示すラセミ１−
（３−（４−フルオロフェニル）−インダン−１−イル
）−４−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エ
チルコピペラジン（１４０，９）が得られた。
ソプロピルエーテル（３６０１１１）を加えた。冷蔵庫
で１８時間晶出させた後に結晶をｐ取し、乾燥させると
、１４１〜１４５℃の融 １点ヲ示すラセミ１−
（３−（４−フルオロフェニル）−インダン−１−イル
）−４−（２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エ
チルコピペラジン（１４０，９）が得られた。
メタノール（１，５１）中このラセミシス−トランス混
合物のスラリーヘメタノール（１））中Ｌ（＋）酒石酸
（５１ｇ、０．３４モル）の溶液を加えた。生じた溶液
を１８時間室温で撹拌した。結晶をＦ取し、メタノール
及びアセトンで洗い、乾燥させると、２１７〜２１９℃
の融点を示す粗製の（＋） ｉ （６０ｇ”）が得られ
た。この酒石酸塩を水−メタノール５：１で２回再結晶
すると、純粋な（＋）１のＬ （＋）酒石酸塩（５０ｇ
）が得られた；融点２２６〜２２７℃。
合物のスラリーヘメタノール（１））中Ｌ（＋）酒石酸
（５１ｇ、０．３４モル）の溶液を加えた。生じた溶液
を１８時間室温で撹拌した。結晶をＦ取し、メタノール
及びアセトンで洗い、乾燥させると、２１７〜２１９℃
の融点を示す粗製の（＋） ｉ （６０ｇ”）が得られ
た。この酒石酸塩を水−メタノール５：１で２回再結晶
すると、純粋な（＋）１のＬ （＋）酒石酸塩（５０ｇ
）が得られた；融点２２６〜２２７℃。
〔α〕っ＝＋２９．６° （ｃ＝０．７、Ｈ２Ｏ）。
例４
化合物２９゜
ＨＭＰＡ （５００中化合物２１（４，４ｇ、ｏ、ｏ１
モル）及ヒ２．４−ビス（４−メトキシフェニル）−１
，３−ジチア−２，４−ジフォスフエタンー２，４−ジ
スルフィド（ローウエソンＥｌ、 ６９．０．０１５
モル）の混合物を、撹拌し表から１１０’Ｃで１時間加
熱した。次に反応混合物を水（４０（Ｈ／）及び９ Ｎ
ＮａＯＨ（５０Ｗｉｔ ）中へそそぎ込み、エーテル
で抽出した。塩基をエーテル相から１Ｎメタンスルホン
酸で抽出し、ＮＨ２ＯＨで再沈殿させた。塩基を再びエ
ーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で
蒸発させた。結晶質の残渣をエーテル／イソプロピルエ
ーテルで再結晶すると、１２２〜１２４℃の融点を示す
化合物３１（２，５，９）が得られた。
モル）及ヒ２．４−ビス（４−メトキシフェニル）−１
，３−ジチア−２，４−ジフォスフエタンー２，４−ジ
スルフィド（ローウエソンＥｌ、 ６９．０．０１５
モル）の混合物を、撹拌し表から１１０’Ｃで１時間加
熱した。次に反応混合物を水（４０（Ｈ／）及び９ Ｎ
ＮａＯＨ（５０Ｗｉｔ ）中へそそぎ込み、エーテル
で抽出した。塩基をエーテル相から１Ｎメタンスルホン
酸で抽出し、ＮＨ２ＯＨで再沈殿させた。塩基を再びエ
ーテルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧で
蒸発させた。結晶質の残渣をエーテル／イソプロピルエ
ーテルで再結晶すると、１２２〜１２４℃の融点を示す
化合物３１（２，５，９）が得られた。
ＣＨＮ計算値：ｔ５５．５５％； ６．５９％： ９．
１８％ＣＨＩＪ実測値：６５．５４％： ６．５０％；
８．９１％薬理 信頼しうるそして技術上広く知られている以下の試験で
の化合物の活性は表３からすぐわかるであろう。
１８％ＣＨＩＪ実測値：６５．５４％： ６．５０％；
８．９１％薬理 信頼しうるそして技術上広く知られている以下の試験で
の化合物の活性は表３からすぐわかるであろう。
１９７２年のアクタ・７アルマコロジア・エト・トキシ
コロジア（ムａｔａ Ｐｈａｒｍａａｏｌ、ｅｔＴｏｘ
ｉａｏｌ、）第Ｓ１巻第４８８〜４９６頁でベデルゼン
（Ｐｓｄｓｒｓｅｎ ）およびクリスンセン（ｏｈｒｉ
ａｔｅｎ−・ｎ）が記述したように試験を行なった。−
手短かに言えば、メチルフエニデートを６ｏｗ／ｊＥｆ
ｉ皮下注射した２時間前に試験化合物または塩類を腹膜
内注射した。各投与量の水準のために３対の！ウスを使
用した。メチルフエニデートを注射した後にマウス達を
観察おシの中に１時間入れた。この観察おシは、波形を
上にした段ボール紙の上に置−た。段ボール紙をかまな
かった対の数を、メチルフエニデートに対して保護され
た対の数として記録した。そ゛して酊、。値を対数プロ
ビット分析によって測定した。
コロジア（ムａｔａ Ｐｈａｒｍａａｏｌ、ｅｔＴｏｘ
ｉａｏｌ、）第Ｓ１巻第４８８〜４９６頁でベデルゼン
（Ｐｓｄｓｒｓｅｎ ）およびクリスンセン（ｏｈｒｉ
ａｔｅｎ−・ｎ）が記述したように試験を行なった。−
手短かに言えば、メチルフエニデートを６ｏｗ／ｊＥｆ
ｉ皮下注射した２時間前に試験化合物または塩類を腹膜
内注射した。各投与量の水準のために３対の！ウスを使
用した。メチルフエニデートを注射した後にマウス達を
観察おシの中に１時間入れた。この観察おシは、波形を
上にした段ボール紙の上に置−た。段ボール紙をかまな
かった対の数を、メチルフエニデートに対して保護され
た対の数として記録した。そ゛して酊、。値を対数プロ
ビット分析によって測定した。
ラッテに、シタロブラムを１ｏｉｖ／＃皮下注射すると
同時にま九は皮下注射する９０分前に、試験化合物また
は塩類を先に皮下注射した。１５分後にノー５−ＨＴＰ
を７５■／＃腹膜内注射した。次にラッテを個別的にパ
ースペックス観察おシ（１２Ｘ２５５１）に入れ、標準
の試験で頭部の振戦（頭部及び時々胴体の一部分に併発
する）の数を、効果が最大になったｌ −５−ＨＴＰ投
薬後３０分から４０分までの１０分間カウントした。頭
部の振戦が０〜１回現れたラッテの数を、保護され九ラ
ッテの数と考えた（日々の対照と比較して９０％の減少
）、そして、少なくとも三つの投薬量から得られた結果
の対数プロビット分析によって、ＫＤ、。値を計算した
。各群は、４〜１２匹のラッテから成っていた。
同時にま九は皮下注射する９０分前に、試験化合物また
は塩類を先に皮下注射した。１５分後にノー５−ＨＴＰ
を７５■／＃腹膜内注射した。次にラッテを個別的にパ
ースペックス観察おシ（１２Ｘ２５５１）に入れ、標準
の試験で頭部の振戦（頭部及び時々胴体の一部分に併発
する）の数を、効果が最大になったｌ −５−ＨＴＰ投
薬後３０分から４０分までの１０分間カウントした。頭
部の振戦が０〜１回現れたラッテの数を、保護され九ラ
ッテの数と考えた（日々の対照と比較して９０％の減少
）、そして、少なくとも三つの投薬量から得られた結果
の対数プロビット分析によって、ＫＤ、。値を計算した
。各群は、４〜１２匹のラッテから成っていた。
キパジンによって起る頭部の振戦
キパジンの注射（５Ｗ９／＃皮下）の２時間前に試験化
合物または塩類をラッテに前もって皮下注射した。次に
ラッテを個別的にバースベラ観＠＞ｐ （１２Ｘ ２５
ｃｍ）ＫＡｔＬ・ｉｌ ’Ｉ ｏ ＋試験で頭部
の振戦（ＩＩ部及び時々胴体の一部分に併発する）の数
を、効果が最大になったキメジン投薬後３０分から４０
分までの１０分間カウントした。各投薬量のグループで
の頭部の振戦の数を、対照群で起った頭部の振戦の百分
率で示し九。そして、少なくとも三つの投薬量から得ら
゛れた結果の対数プロビット分析によって、恥、。値を
計算した。各群は４〜１２匹のラッテから成っていた。
合物または塩類をラッテに前もって皮下注射した。次に
ラッテを個別的にバースベラ観＠＞ｐ （１２Ｘ ２５
ｃｍ）ＫＡｔＬ・ｉｌ ’Ｉ ｏ ＋試験で頭部
の振戦（ＩＩ部及び時々胴体の一部分に併発する）の数
を、効果が最大になったキメジン投薬後３０分から４０
分までの１０分間カウントした。各投薬量のグループで
の頭部の振戦の数を、対照群で起った頭部の振戦の百分
率で示し九。そして、少なくとも三つの投薬量から得ら
゛れた結果の対数プロビット分析によって、恥、。値を
計算した。各群は４〜１２匹のラッテから成っていた。
ル
ラットの全皮質を、ウルトラ・ターラックス・ホモジナ
イザー（υ１ｙｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ ｈｏｍｏｇｅｎ
ｉｚｅｒ ）でｐｌ！７．７の５０ ｍＭのトリス緩衝
液１００体積中で均質化させた。ホモジネートを４℃で
１０分間２ａＯＯＯＧで遠心分離した。ペレットをもう
一体積の緩衝液で再均質化させ、上記のように遠心分離
した。最終ベレットを、１ｄ当シ１２．５ｍ９の原組織
に相崩する体積の中に１２０ｍＭの１ｉａｏノと５ＷＩ
ｇのＫＯＭと２ ｍＭのＱ＆Ｏ４，と１℃輩のＭｆＯＪ
、とな（イオン混合物）含有する−７．７の５０ｍＭの
トリス緩衝液中で再均質化させ九。
イザー（υ１ｙｔｒａ Ｔｕｒｒａｘ ｈｏｍｏｇｅｎ
ｉｚｅｒ ）でｐｌ！７．７の５０ ｍＭのトリス緩衝
液１００体積中で均質化させた。ホモジネートを４℃で
１０分間２ａＯＯＯＧで遠心分離した。ペレットをもう
一体積の緩衝液で再均質化させ、上記のように遠心分離
した。最終ベレットを、１ｄ当シ１２．５ｍ９の原組織
に相崩する体積の中に１２０ｍＭの１ｉａｏノと５ＷＩ
ｇのＫＯＭと２ ｍＭのＱ＆Ｏ４，と１℃輩のＭｆＯＪ
、とな（イオン混合物）含有する−７．７の５０ｍＭの
トリス緩衝液中で再均質化させ九。
試験薬を水に溶解させた；３トスピロペリドール（ＨＥ
Ｎ、 ２８〜３００ｉ／ｍｍｏ））をＳｐｍのスルピリ
ドで希釈し、８００μノのメンプランサスベンジ目ンを
加えた。リガンド及びスルピリドの最終濃度はそれぞれ
０．５ｎＭ及び０．５μＭであった。
Ｎ、 ２８〜３００ｉ／ｍｍｏ））をＳｐｍのスルピリ
ドで希釈し、８００μノのメンプランサスベンジ目ンを
加えた。リガンド及びスルピリドの最終濃度はそれぞれ
０．５ｎＭ及び０．５μＭであった。
この試料を５７℃で１０分間定温放置した。次に該試料
を減圧でワットマフＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルタ
ーで炉遇した０次に管を５ｄの定温放置緩衝液ですすぎ
、この液をフィルター上にそそいだ。最後にフィルター
を５−の緩衝液で二回洗って計数用ガラスびんに入れた
。５ｄのシンチレーションｇ、（Ｌｕｍａｇｅｘ ）を
加えた後に液体シンチレーション計数器で放射能を計算
した。ミア／セリン（１μＭ）を加えて試料を分離する
ことによって非特異的結合が得られた。
を減圧でワットマフＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルタ
ーで炉遇した０次に管を５ｄの定温放置緩衝液ですすぎ
、この液をフィルター上にそそいだ。最後にフィルター
を５−の緩衝液で二回洗って計数用ガラスびんに入れた
。５ｄのシンチレーションｇ、（Ｌｕｍａｇｅｘ ）を
加えた後に液体シンチレーション計数器で放射能を計算
した。ミア／セリン（１μＭ）を加えて試料を分離する
ことによって非特異的結合が得られた。
各薬物を少なくとも二度五種類の濃度で三つ組で試験し
た。対数濃度一応答曲線からＩＣ５ｏ値を測定した。ス
ルピリドの存在によってドーパミンＤ２受容体への結合
をしゃ断した。
た。対数濃度一応答曲線からＩＣ５ｏ値を測定した。ス
ルピリドの存在によってドーパミンＤ２受容体への結合
をしゃ断した。
自然発生的高血圧ラッテ（８ＨＲ）での血圧降下作用
雄のＳＨＨの大腿動脈に、血圧を記録するために麻酔し
てカニユーレを挿入する。麻酔をやめてから１３ｐ４時
間の安定期が経過した後に初期血圧曲線を記録し、収縮
期（８ＡＰ）／弛緩期（１）ＡＰ ）圧を測定する（−
２０、−１０、Ｏ、ｍｉｎ、ｐ、 ｉ、 ）。
てカニユーレを挿入する。麻酔をやめてから１３ｐ４時
間の安定期が経過した後に初期血圧曲線を記録し、収縮
期（８ＡＰ）／弛緩期（１）ＡＰ ）圧を測定する（−
２０、−１０、Ｏ、ｍｉｎ、ｐ、 ｉ、 ）。
試験物質を腹膜内に注射し、圧力曲線を１時間記録する
。ＳＡＰ／１）ＡＰの変化を種々の時間に（注射後１０
．２０．３０．４０．５０及び６０分）平均初期値から
百分率で計算する。投薬量の水準毎に少なくとも二匹の
ＳＨＲを使用する。最大変化を薬効の評価に使用する。
。ＳＡＰ／１）ＡＰの変化を種々の時間に（注射後１０
．２０．３０．４０．５０及び６０分）平均初期値から
百分率で計算する。投薬量の水準毎に少なくとも二匹の
ＳＨＲを使用する。最大変化を薬効の評価に使用する。
艮
ラットをエーテルで麻酔し、気管を切開し、人工呼吸し
、脳を髄を穿刺する。編針を右眼窩から頭蓋腔に差込み
、大後頭孔を経てを髄管の中へできるだけ通す。針を回
すことによってを髄を破壊する。迷走神経切断後に両方
の頚動脈を結紮し、圧力を記録するためにカテーテルを
右頚動脈に入れる。ラットの副腎を摘出する。
、脳を髄を穿刺する。編針を右眼窩から頭蓋腔に差込み
、大後頭孔を経てを髄管の中へできるだけ通す。針を回
すことによってを髄を破壊する。迷走神経切断後に両方
の頚動脈を結紮し、圧力を記録するためにカテーテルを
右頚動脈に入れる。ラットの副腎を摘出する。
薬物を左頚静脈に１５分間隔で次の順に注入する。
２×昇圧物質、次に３〜４回量の水準の試験物質（ラッ
ト１匹当り１回量）、次に２Ｘ昇圧物質。
ト１匹当り１回量）、次に２Ｘ昇圧物質。
初期と投薬後との平均昇圧効果を計算し、平均昇圧効果
を初期値に対する％として計算する。
を初期値に対する％として計算する。
各投薬量の水準に２ないし５種類の製剤を使用する。
ＥＤ、。を測定する。
降圧効果
多数の薬物が有効な降圧作用を示した（表３．８ＨＲ）
。それらの薬物の中に−テフルダジンも含めた顕著な中
枢効果を有する他の多数の薬物（１３，１２）と対照的
に−おもに末梢作用を有す６薬物が幾９から６（即ち“
パ）パ−ＩＨＴ拮抗効果のほかに、幾つかの薬物は、フ
ェニレフリン拮抗作用と５−ＨＴ拮抗作用との間の中位
の割合でだけ生じる強いアルファーアドレナリン分解効
果（フェニレフリン拮抗作用、脳を髄を穿刺したラット
）を有する。末梢に作用する望ましくない副作用を避け
るために、弱いアドレナリン分解効果と中枢効果とを有
する有効な５−ＨＴ拮抗薬が、降圧薬として有利だと思
われる。
。それらの薬物の中に−テフルダジンも含めた顕著な中
枢効果を有する他の多数の薬物（１３，１２）と対照的
に−おもに末梢作用を有す６薬物が幾９から６（即ち“
パ）パ−ＩＨＴ拮抗効果のほかに、幾つかの薬物は、フ
ェニレフリン拮抗作用と５−ＨＴ拮抗作用との間の中位
の割合でだけ生じる強いアルファーアドレナリン分解効
果（フェニレフリン拮抗作用、脳を髄を穿刺したラット
）を有する。末梢に作用する望ましくない副作用を避け
るために、弱いアドレナリン分解効果と中枢効果とを有
する有効な５−ＨＴ拮抗薬が、降圧薬として有利だと思
われる。
表かられかるように、この試験で（±）トランス−４−
（３−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロ
メチル）−インダン−１−イル〕−１−ピペラジンエタ
ノール（テフルタシン）Ｋついて見いだされた高い活性
と対照的に、すべての化合物は、メチルフエニデートに
よって起った雷同症に非常に弱い活性を示すか又は不活
性である。この低い抗常同活性と対照的に、全化合物ま
たは有効な１−ｓ−ｘＴｐ拮抗薬は頭部にれん縮を起し
た。
（３−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロ
メチル）−インダン−１−イル〕−１−ピペラジンエタ
ノール（テフルタシン）Ｋついて見いだされた高い活性
と対照的に、すべての化合物は、メチルフエニデートに
よって起った雷同症に非常に弱い活性を示すか又は不活
性である。この低い抗常同活性と対照的に、全化合物ま
たは有効な１−ｓ−ｘＴｐ拮抗薬は頭部にれん縮を起し
た。
式Ｉの化合物およびそれの無゛毒の酸付加塩は、人間を
含めた犬、ねこ、馬、羊等の動物に経口的にも非経口的
ＩＣも投薬することができ、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、クロッグ剤の形でま九は通常の無菌注射液の形で
投薬をすることができる。人間への投薬の結果は非常に
満足であった。
含めた犬、ねこ、馬、羊等の動物に経口的にも非経口的
ＩＣも投薬することができ、例えば錠剤、カプセル剤、
散剤、クロッグ剤の形でま九は通常の無菌注射液の形で
投薬をすることができる。人間への投薬の結果は非常に
満足であった。
式Ｉの化合物を錠剤またはカプセル剤のような単位量の
形で経口投与するのが最も好都合であシ、その際各投与
量の単位は、該化合物の中の一つの無毒の酸付加塩を、
遊離アミンとして計算して約０．１０４から約１００１
９まで、しかし最も好ましくは約５１９からｓｏＭ９ｔ
での量含有し、−日の全用量は通常的ｉ、ｏｑから約５
００■までに及ぶ。特別な場合の正確な個々の投与量並
びに毎日の投与量は医師の指導で既定の医学原理によっ
て決足されるのが当然である。う。
形で経口投与するのが最も好都合であシ、その際各投与
量の単位は、該化合物の中の一つの無毒の酸付加塩を、
遊離アミンとして計算して約０．１０４から約１００１
９まで、しかし最も好ましくは約５１９からｓｏＭ９ｔ
での量含有し、−日の全用量は通常的ｉ、ｏｑから約５
００■までに及ぶ。特別な場合の正確な個々の投与量並
びに毎日の投与量は医師の指導で既定の医学原理によっ
て決足されるのが当然である。う。
錠剤を製造するときには、有効成分をたいてい、通常の
錠剤補助剤例えばコーンスターチ、ジャガイそデンプン
、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラク
トース、ゴム等と混合する。
錠剤補助剤例えばコーンスターチ、ジャガイそデンプン
、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラク
トース、ゴム等と混合する。
有効成分として（ト）トランス−１−（３−（４−フル
オロフェニル）−インダン−１−イル〕−４−（Ｚ−（
Ｚ−イミダゾリジノン−１−イル）エチルコピペラジン
水和物（略してＬｕ２ｌ−０９８１と呼ぶ）を含有する
組成物のための処方の代表的な１例は次の通シである： （り 遊離塩基として計算して５■のＬｕ２ｌ−０９８Ｘを含
有する錠剤： Ｘ、ｔＬ２１−０９８Ｘ ５ Ｗラ
クトース １８ キジャガイモデンプ
ン ２７１１Ｉｇシヨ糖
５８■ ンルビツト ５ｍｙメルク
５ キ −ゼラチ
ン ２１ｙｌ！ポビドン
１ ■ステアリン酸マグネシウム
０．５■遊離塩基として計算して５０１９０ Ｌｕ
２ｌ−０９８ｘを含有する錠剤： Ｌｕ２ｌ−０９８Ｘ ５０１１９ラ
クトース １６ ηジャガイモデ
ンプン ４５１９ツヨ糖
１０６η ソルビツト ６Ｍｌ１タルク
９ＩＩｌｉゼラチン
４Ｍ９ポビドン
３ ■ステアリン酸マグネシウム ０．６１１
Ｘｇ１ｍｍ当人のものを含有するシロップ剤：Ｌｕ
２１−０９８１ １
０１１１９ソルビツト ５００ｑト
ラガカント ７■グリセリン
５０η メチルパラベン １■エタノール
０．００５ｄ水を加え全量
１−１ｄ当夛次のものを含有する注射液： Ｌｕ ２１−Ｑ９８Ｘ ５ Ｑ ｑ酢酸
１７．９■ 滅菌水を加え全量 １１１Ｘｇ１ｄ当）次のも
のを含有する注射液： Ｌｕ ２１−Ｑ９８Ｘ １０ ＊ソルビ
ット ４２．９■酢酸
０．６５１９水酸化ナトリウム ２２１１
ｇ 滅菌水を加え全量 １候 他のどんな製薬用の錠剤をつくる補助薬類も。
オロフェニル）−インダン−１−イル〕−４−（Ｚ−（
Ｚ−イミダゾリジノン−１−イル）エチルコピペラジン
水和物（略してＬｕ２ｌ−０９８１と呼ぶ）を含有する
組成物のための処方の代表的な１例は次の通シである： （り 遊離塩基として計算して５■のＬｕ２ｌ−０９８Ｘを含
有する錠剤： Ｘ、ｔＬ２１−０９８Ｘ ５ Ｗラ
クトース １８ キジャガイモデンプ
ン ２７１１Ｉｇシヨ糖
５８■ ンルビツト ５ｍｙメルク
５ キ −ゼラチ
ン ２１ｙｌ！ポビドン
１ ■ステアリン酸マグネシウム
０．５■遊離塩基として計算して５０１９０ Ｌｕ
２ｌ−０９８ｘを含有する錠剤： Ｌｕ２ｌ−０９８Ｘ ５０１１９ラ
クトース １６ ηジャガイモデ
ンプン ４５１９ツヨ糖
１０６η ソルビツト ６Ｍｌ１タルク
９ＩＩｌｉゼラチン
４Ｍ９ポビドン
３ ■ステアリン酸マグネシウム ０．６１１
Ｘｇ１ｍｍ当人のものを含有するシロップ剤：Ｌｕ
２１−０９８１ １
０１１１９ソルビツト ５００ｑト
ラガカント ７■グリセリン
５０η メチルパラベン １■エタノール
０．００５ｄ水を加え全量
１−１ｄ当夛次のものを含有する注射液： Ｌｕ ２１−Ｑ９８Ｘ ５ Ｑ ｑ酢酸
１７．９■ 滅菌水を加え全量 １１１Ｘｇ１ｄ当）次のも
のを含有する注射液： Ｌｕ ２１−Ｑ９８Ｘ １０ ＊ソルビ
ット ４２．９■酢酸
０．６５１９水酸化ナトリウム ２２１１
ｇ 滅菌水を加え全量 １候 他のどんな製薬用の錠剤をつくる補助薬類も。
それらが有効成分と融和する場合に鉱、使用することが
できる。
できる。
式Ｉの化合物並びにその無毒の酸塩と他の有効成分との
組合せも本発明の範囲の中にはいる。
組合せも本発明の範囲の中にはいる。
前記のように、式■の化合物を酸付加塩の形で単離する
場合には（少なくとも通常の治療量で）無毒であり且つ
製薬上受入れられるアニオンを含むように酸を遺ｆのが
好ましい。この好ましい群にはいる代表的塩類は、式■
のアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リ
ン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、乳酸塩、クエン酸酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石
酸、塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅｓ）及びマレ
イン酸塩である。他の酸類も適し、所望によ夕使用する
ことができる。例えば７マル酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、コハク酸、テリチル酸、ビスメチレンサリチル酸
、プロピオン酸、グルコン酸、リンゴＩ１．マロン酸、
マンデル酸、ケイ皮酸、シト２コン酸、ステアリン酸、
パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼンス
ルホン酸、及びスルファミン酸モ、酸付加塩をつくる酸
として使用することができる。
場合には（少なくとも通常の治療量で）無毒であり且つ
製薬上受入れられるアニオンを含むように酸を遺ｆのが
好ましい。この好ましい群にはいる代表的塩類は、式■
のアミンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、リ
ン酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、乳酸塩、クエン酸酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石
酸、塩、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅｓ）及びマレ
イン酸塩である。他の酸類も適し、所望によ夕使用する
ことができる。例えば７マル酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、コハク酸、テリチル酸、ビスメチレンサリチル酸
、プロピオン酸、グルコン酸、リンゴＩ１．マロン酸、
マンデル酸、ケイ皮酸、シト２コン酸、ステアリン酸、
パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ベンゼンス
ルホン酸、及びスルファミン酸モ、酸付加塩をつくる酸
として使用することができる。
本発明の化合物を遊離塩基の形で単離させたいときには
、従来の処理手順によって単離させることができる：例
えば、単離させた塩または単離させない塩を水に溶解さ
せること、適当なアルカリ物質で処理すること、遊離さ
せた遊離塩基を適当な有機溶剤で抽出すること、抽出物
を乾燥させること及び蒸発乾固させること、または分留
することによって遊離の塩基性アミンを単離させること
ができる。
、従来の処理手順によって単離させることができる：例
えば、単離させた塩または単離させない塩を水に溶解さ
せること、適当なアルカリ物質で処理すること、遊離さ
せた遊離塩基を適当な有機溶剤で抽出すること、抽出物
を乾燥させること及び蒸発乾固させること、または分留
することによって遊離の塩基性アミンを単離させること
ができる。
本発明は、人間も含めて生きている動物体に式■の化合
物またはその無毒の酸付加塩の適当量を投薬するととく
よって、高血圧症、心臓血管疾患、不安等も含めて動物
の成る生理的６塩的異常の発現を緩和、一時抑え、また
は軽減する方法も包含する。適当量は、各単位用量にお
いて体重１にｇ当り約０．００１１９から約１０■まで
、そして１日当多体重１＃当り約ｏ、ｏ ｏ ｓ岬から
約７ＩｌｖまでＫなるであろう。
物またはその無毒の酸付加塩の適当量を投薬するととく
よって、高血圧症、心臓血管疾患、不安等も含めて動物
の成る生理的６塩的異常の発現を緩和、一時抑え、また
は軽減する方法も包含する。適当量は、各単位用量にお
いて体重１にｇ当り約０．００１１９から約１０■まで
、そして１日当多体重１＃当り約ｏ、ｏ ｏ ｓ岬から
約７ＩｌｖまでＫなるであろう。
当該技術分野に属する者には自明な薬物及び均等物かは
つき９わかるであろうから本発明比示しそして記載した
七つくりそのままの操作の工、□ヤっ＜、ヤ。□。（ｆ
、＆４１１１Ｌ＜ｔｉ ’組成物だけに限らないと
解釈すべきである。
つき９わかるであろうから本発明比示しそして記載した
七つくりそのままの操作の工、□ヤっ＜、ヤ。□。（ｆ
、＆４１１１Ｌ＜ｔｉ ’組成物だけに限らないと
解釈すべきである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒ＿１はＨであるか又はハロゲンであるか又は１
個から３個までの炭素原子を含むアルキル基であるか又
はメトキシ基であるか又はメチルチオ基であるか又はト
リフルオロメチル基であり；ｎは２〜４であり；ＸはＯ
またはＳであり；ＹはＯであるか又はＣＨ＿２であるか
又はＮ−Ｒ＿２（ただしＲ＿２は水素であるか又は１な
いし６個の炭素原子を含むアルキル基であるか又は１な
いし６個の炭素原子を含むアルケニル基であるか又は３
個から６個までの炭素原子を含むシクロアルキルメチル
基である）であり；Ｚは−（ＣＲ＿２）＿ｎ−であり、
ｎは２または３であるか又はＺはハロゲンによってもし
くはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい
１，２−フェニレンであるか又はＺはキナゾリジノンも
しくは−チオン環系を形成する１，２−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｃ
Ｏ−であり；ＵはＮまたはＣである。ただしＸがＯであ
り、ＹがＯまたはＮＨであり、ＵがＮであるときには、
Ｒ＿１はハロゲンでないことも、１個から３個までの炭
素原子を含むアルキル基でないことも、メトキシ基でな
いことも、メチルチオ基でないことも又はトリフルオロ
メチル基でないこともできる。〕 で示される１−ピペラジン−３−フェニルインダン誘導
体またはそれの、製薬上受入れられる酸付加塩。 ２、Ｒ＿１が水素であり、ｎが２であり、ＸがＯまたは
Ｓであり、Ｚが−（ＣＨ＿２）＿２であり、ＹがＮ−Ｒ
＿２（Ｒ＿２は水素であるか又は１ないし３個の炭素原
子を含む低級アルキルである）である特許請求の範囲第
１項記載の化合物またはそれの、製薬上受入れられる酸
付加塩。 ３、下記の化合物の群： （＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフェニル）
インダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）−エチル〕ピペラジン； トランス−１−〔３−（４−フルオロフェニル）インダ
ン−１−イル〕−４−〔２−（イミダゾリジン−２−チ
オン−１−イル）−エチル〕ピペラジン； （＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフェニル）
インダン−１−イル〕−４−〔２−（３−メチル−２−
イミダゾリジノン−１−イル）−エチル〕ピペラジン から選ばれる特許請求の範囲第１項または第２項記載の
化合物またはそれの製薬上受入れられる塩。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はＨであるか又はハロゲンであるか又は１
個から３個までの炭素原子を含むアルキル基であるか又
はメトキシ基であるか又はメチルチオ基であるか又はト
リフルオロメチル基であり；ｎは２〜４であり；ＸはＯ
またはＳであり；ＹはＯであるか又はＣＨ＿２であるか
又はＮ−Ｒ＿２（ただしＲ＿２は水素であるか又は１な
いし６個の炭素原子を含むアルキル基であるか又は１な
いし６個の炭素原子を含むアルケニル基であるか又は３
個から６個までの炭素原子を含むシクロアルキルメチル
基である）であり；Ｚは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−であり、
ｎは２または３であるか又はＺはハロゲンによってもし
くはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい
１，２−フェニレンであるか又はＺはキナゾリジノンも
しくは−チオン環系を形成する１，２−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｃ
Ｏ−であり；ＵはＮまたはＣである。ただしＸがＯであ
り、ＹがＯまたはＮＨであり、ＵがＮであるときには、
Ｒ＿１はハロゲンでないことも、１個から３個までの炭
素原子を含むアルキル基でないことも、メトキシ基でな
いことも、メチルチオ基でないことも又はトリフルオロ
メチル基でないこもできる。〕 で示される１−ピペラジン−３−フェニルインダン誘導
体を製造する方法または該誘導体の製薬上受入れられる
酸付加塩を製造する方法にして、 （ａ）次の式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で示される化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物とを（ただし式中Ｒ＿１、ｎ、Ｘ、Ｙ
およびＺは上記のとおりであり、Ａ はハロゲンまたはＯＳＯ＿２Ｒであり、Ｒはアルキル例
えばＣＨ＿３またはアリール例えば−Ｃ＿６Ｈ＿４−Ｃ
Ｈ＿３である）反応させるか又は （ｂ）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびｎは上記のとおりである） で示される化合物と尿素またはＣＳ＿２とを反応させて
ＸがそれぞれＯまたはＳである式 I の化合物を得るか又は （ｃ）式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で示される化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物とを（ただし式中Ｒ＿１、ｎ、Ｘ、Ｙ
およびＺは上記のとおりであり、ＡはハロゲンまたはＯ
ＳＯ＿２Ｒであり、Ｒはアルキル例えばＣＨ＿３または
アリール例えば−Ｃ＿６Ｈ＿４ＣＨ＿３である）反応さ
せるか又は （ｄ）ＸがＯである式 I の化合物とＰ＿２Ｓ＿５また
はローエソン試薬とを反応させてＸがＳであ る対応化合物を製造し、次に式 I の化合物 を遊離アミンまたはそれの酸付加塩として 単離しそして、望ましい場合には、在来の 方法によって個々の異性体に分けることよ り成る方法。 ５、Ｒ＿１が水素であり、ｎが２であり、ＸがＯまたは
Ｓであり、Ｚが−（ＣＨ＿２）＿２−であり、ＹがＮ−
Ｒ＿２であり、Ｒ＿２は水素であるか又は１ないし３個
の炭素原子を含む低級アルキルである化合物またはそれ
の製薬上受入れられる酸付加塩を製造する特許請求の範
囲第４項記載の方法。 ６、下記の化合物の群： （＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフェニル）
インダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）−エチル〕ピペラジン； トランス−１−〔３−（４−フルオロフェニル）インダ
ン−１−イル〕−４−〔２−（イミダゾリジン−２−チ
オン−１−イル）−エチル〕ピペラジン； （＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフェニル）
インダン−１−イル〕−４−〔２−（３−メチル−２−
イミダゾリジノン−１−イル）−エチル〕ピペラジン から選ばれる化合物またはそれの製薬上受入れられる塩
を製造する特許請求の範囲第４項または第５項記載の方
法。 ７、有効成分として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はＨであるか又はハロゲンであるか又は１
個から３個までの炭素原子を含むアルキル基であるか又
はメトキシ基であるか又はメチルチオ基であるか又はト
リフルオロメチル基であり；ｎは２〜４であり；ＸはＯ
またはＳであり；ＹはＯであるか又はＣＨ＿２であるか
又はＮ−Ｒ＿２（ただしＲ＿２は水素であるか又は１な
いし６個の炭素原子を含むアルキル基であるか又は１な
いし６個の炭素原子を含むアルケニル基であるか又は３
個から６個までの炭素原子を含むシクロアルキルメチル
基である）であり；Ｚは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−であり、
ｎは２または３であるか又はＺはハロゲンによってもし
くはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい
１，２−フェニレンであるか又はＺはキナゾリジノンも
しくは−チオン環系を形成する１，２−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｃ
Ｏ−であり；ＵはＮまたはＣである。ただしＸがＯであ
り、ＹがＯまたはＮＨであり、ＵがＮであるときには、
Ｒ＿１はハロゲンでないことも、１個から３個までの炭
素原子を含むアルキル基でないことも、メトキシ基でな
いことも、メチルチオ基でないことも又はトリフルオロ
メチル基でないこともできる。〕 で示される１−ピペラジン−３−フェニルインダン誘導
体またはそれの製薬上受入れられる酸付加塩を含み且つ
製薬用希釈剤または担体を一種類以上含む単位用量の形
の薬剤組成物。 ８、有効成分が単位用量当り０．１０ｍｇから１００ｍ
ｇの量存在する特許請求の範囲第７項記載の、単位用量
の形の薬剤組成物。 ９、有効成分として次の化合物の群： （＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフェニル）
インダン−１−イル〕−４−〔２−（２−イミダゾリジ
ノン−１−イル）−エチル〕ピペラジン； トランス−１−〔３−（４−フルオロフェニル）インダ
ン−１−イル〕−４−〔２−（イミダゾリジン−２−チ
オン−１−イル）−エチル〕ピペラジン； （＋）トランス−１−〔３−（４−フルオロフェニル）
インダン−１−イル〕−４−〔２−（３−メチル−２−
イミダゾリジノン−１−イル）−エチル〕ピペラジン から選ばれる化合物またはそれの製薬上受入れられる塩
を含む特許請求の範囲第７項または第８項記載の薬剤組
成物。 １０、有効成分として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１はＨであるか又はハロゲンであるか又は１
個から３個までの炭素原子を含むアルキル基であるか又
はメトキシ基であるか又はメチルチオ基であるか又はト
リフルオロメチル基であり；ｎは２〜４であり；ＸはＯ
またはＳであり；ＹはＯであるか又はＣＨ＿２であるか
又はＮ−Ｒ＿２（ただしＲ＿２は水素であるか又は１な
いし６個の炭素原子を含むアルキル基であるか又は１な
いし６個の炭素原子を含むアルケニル基であるか又は３
個から６個までの炭素原子を含むシクロアルキルメチル
基である）であり；ｚは−（ＣＨ＿２）＿ｎ−であり、
ｎは２または３であるか又はＺはハロゲンによってもし
くはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい
１，２−フェニレンであるか又はＺはキナゾリジノンも
しくは−チオン環系を形成する１，２−Ｃ＿６Ｈ＿４Ｃ
Ｏ−であり；ＵはＮまたはＣである〕 で示される化合物か又はそれの製薬上受入れられる酸付
加塩か又はそれの個々の異性体を含み且つ製薬用希釈剤
または担体を一種類以上含む、人間を含めた温血動物の
心臓血管疾病の治療に使用する、単位用量の形の薬剤組
成物。 １１、有効成分が単位用量当り０．１０ｍｇから１００
ｍｇの量存在する特許請求の範囲第１０項記載の薬剤組
成物。
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