JPH0472829B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は、５−ヒドロキシトリプトアミン拮抗
剤として作用するキノリン誘導体、その製造法及
び該化合物を含有する、５−ヒドロキシトリプタ
ミン拮抗質として使用する医薬組成物に関する。 ヨーロツパ特許願第82302607.5号（第66993A1
号）には、次式のキノリン誘導体及びその製薬上
認容性酸付加塩が記載されている： 〔式中Ａは基−（CH₂）₂−を表わし、これは場
合により（１〜2C）アルキル基１個又は２個で
置換されているか又はアルキレン基で置換されて
いて−（CH₂）₂−基の残基と一緒に炭素原子６個
以下のシクロアルキレン基を形成する；R¹はｎ
−、イソ−又はｓ−（３〜4C）アルキル基又はシ
クロプロピル基を表わす、か又はR¹はフエニル
基を表わし、これは場合によりハロゲン原子及び
ヒドロキシ、（１〜4C）アルキル、（１〜4C）ア
ルコキシ、（１〜4C）アルキルチオ、（１〜2C）
ペルフルオルアルキル、シアノ、カルボキシ、
（１〜2C）アルコキシ−カルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−〔（１〜3C）アルキル〕カルバモイル及
びＮ，Ｎ−ジ−〔（１〜3C）アルキル〕カルバモ
イル基から選ばれた置換分１個又は２個（２個の
場合には同一又は異なる置換分）で置換されてい
る、か又はR¹は酸素、硫黄及び窒素原子から選
ばれた単一ヘテロ原子を有するか窒素原子と硫黄
原子又は窒素原子と酸素原子のヘテロ原子２個を
有する５−又は６−員環のヘテロアリール基を表
わし、このヘテロアリール基は場合により（１〜
3C）アルキル基で置換されており、R³及びR³は
同一又は異なつていてもよく、水素又はメチル又
はエチル基を表わすか、又はR²はジメチレン、
トリメチレン又はテトラメチレン基を表わし、こ
れは基Ａの炭素原子２個の中枢を形成する炭素原
子の１方又は他方に結合して隣りの窒素原子と一
緒にピロリジニル又はピペリジル基を形成し、
R⁴及びR⁵の１方は水素を表わし、他方は水素、
ハロゲン原子又は（１〜3C）アルキル又は（１
〜3C）アルコキシ基を表わす〕。 化合物は、この特許願には５〜ヒドロキシトリ
プトアミン拮抗質（下記に“５−HT拮抗体”と
呼ぶ）として記載されている。この発明の好まし
い化合物は、２−（２−ジメチルアミノエチルチ
オ）−３−イソプロピルキノリン、２−（２−ジメ
チルアミノエチルチオ）−３−ｐ−フルオルフエ
ニルキノリン、２−（２−ジメチルアミノエチル
チオ）−３−ｏ−メトキシフエニルキノリン、２
−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−ｐ−ト
リルキノリン、２−（２−ジメチルアミノ−２−
メチルプロピルチオ）−３−フエニルキノリン及
び２−（２−ジメチルアミノプロピルチオ）−３−
フエニルキノリン及びその製薬上認容性酸付加塩
であり、特に好ましい化合物は２−（２−ジメチ
ルアミノエチルチオ）−３−フエニルキノリン及
びその製薬上認容性酸付加塩であることが記載さ
れている。 Ａが、アルキレン基で置換されていて−
（CH₂）₂−基の残基と一緒に炭素原子６個以下の
シクロアルキレン基を形成する基−（CH₂）₂−を
表わす前記公知化合物に関しては、記載されてい
る唯一の例は、前記シクロアルキレン基が１，２
−シクロアルキレン基の化合物である。このよう
に、記載されている特別のシクロアルキレン基
は、トランス−１，２−シクロプロピレン及びシ
ス−及びトランス−１，２−シクロヘキシレン基
である。ところで、シクロアルキレン基に対する
２つの価標がその同じ員環の炭素原子に結合する
新規化合物、即ち１，１−シクロアルキレン誘導
体は前記公知化合物とは異なる系の５−HT拮抗
質であることが判明した。公知化合物は中枢及び
末梢で活性であるが、本発明の化合物は中枢より
も末梢で活性である。即ち、本発明の化合物は末
梢選択性５−HT拮抗質である。 本発明によつて、式： 〔式中Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、ｎは１
又は２であり、R¹はｎ−、イソ−又はｓ−（３〜
4C）アルキル基又はシクロプロピル基、又は場
合によりハロゲノ、（１〜4C）アルキル又は（１
〜4C）アルコキシ置換分を有するフエニル基を
表わし、R²は水素又は（１〜4C）アルキル基を
表わす〕のキノリン誘導体及びその製薬上認容性
酸付加塩が得られる。 ｎが１の場合には、シクロアルキレン基は１，
１−シクロプロピレン基であり、ｎが２の場合に
は、シクロアルキレン基は１，１−シクロブチレ
ン基である。 R¹は、例えばイソプロピル、ｓ−ブチル又は
シクロプロピル基であつてもよい。選択的に、例
えばR¹は場合により弗素、塩素又は臭素原子で
置換されているフエニル基、例えばｐ−フルオル
フエニル基、か又は（１〜2C）アルキル又は
（１〜2C）アルコキシ基で置換されているフエニ
ル基、例えばｐ−トリル又はｐ−メトキシフエニ
ル基であつてもよい。 R²は、例えば水素又は（１〜2C）アルキル基、
例えばメチル基であつてもよい。 本発明の適当な塩は、製薬上認容性陰イオンを
生じる無機又は有機の酸、例えば塩酸、燐酸、ク
エン酸、安息香酸、酒石酸又はコハク酸又は水に
比較的不溶でそれ故長い作用特性を有する塩を生
じる酸、例えば２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸
又は１，1′−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−
３−ナフトエ酸から誘導される。 本発明の好ましい化合物は、２−〔（１−ジメチ
ルアミノシクロプロピル）メチルチオ）−３−フ
エニルキノリン、２−〔（１−ジメチルアミノシク
ロプロピル）メチルチオ〕−３−ｐ−フルオルフ
エニルキノリン、及び２−〔（１−ジメチルアミノ
シクロブチル）メチルチオ〕−３−フエニルキノ
リン及びその製薬上認容性酸付加塩、例えば塩酸
塩である。 本発明のもう１つの特徴によつて、式（）の
化合物及びその製薬上認容性酸付加塩の製造法が
得られ、これは式： 〔式中Ｘ、ｎ、R¹及びR²は前記のものを表わ
す〕の化合物又はその酸付加塩を、(a)還元性を有
する硼水素化物及びホルムアルデヒドと酸性條件
下に、又は(b)ホルムアルデヒド及び蟻酸と反応さ
せることを特徴とする。 選択的の(a)に関しては、硼水素化物は、例えば
シアノ硼水素化ナトリウムであつてもよく、酸性
條件は、例えば酢酸の存在によつて得られ、方法
は適当な溶剤、例えばエタノール中で行なつても
よい。 式（）の原料は、次の反応系によつて得るこ
とができる： （Tsはｐ−トルエンスルホニル基を表わす） 式（）は式（）の化合物とジメチルホルム
アミド中で水素化ナトリウムの存在で約75℃で反
応させ、このようにして式（）のエステルが得
られる。エステルはアルカリ性條件下に常法で加
水分解して、式（）のカルボン酸を生じる。反
応系の残りはクルチウス反応であり、これはカル
ボン酸（）の相応するアジ化物、相応する過渡
イソシアネート、相応するウレタン誘導体（）、
最後に所望のアミン（）への変換である。前記
アジ化物は、カルボン酸をアジ化ジフエニルホス
ホリンと溶剤としてのトルエンを用いて、トリエ
チルアミンの存在で約100℃で反応させて得られ
る。得られたアジ化物は、ウレタン誘導体（）
に、例えば２−（トリメチルシリル）エタノール
とトルエン中で約100℃で反応させて変換させる。
次いでウレタン誘導体（）は、例えば弗素イオ
ン源、例えば弗化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムと、アセトニトリルとテトラヒドロフランとの
混合物中で不活性雰囲気中で、例えばアルゴン下
に約60℃で反応させる。このようにして、所望の
アミン（）が得られる。この反応系は例１に記
載されている。 ５−HT拮抗質としての本発明の化合物の作用
は、次の試験で立証した： (1) 試験管内で５−HT受体の結合。 (a) トリチウムを添加した５−ヒドロキシトリプ
トアミン（〔³H〕５−HT）の結合。 これは、中枢５−HT₁受体に対する試験化合
物の新和力の試験管内の試験である（Molecular
Pharmacology、1979年、16巻、687頁）。化合物
は、ねずみの脳組織から製造したシナプトソマル
（synaptosomal）標本で、受体から〔³H〕５−
HTを置換するその能力に対して試験する。化合
物は3μｇ／mlで試験し、特定結合の30％以上の
抑制率を生じる場合に活性であるとする。該化合
物は、この受体に対する絶対効力を立証する濃度
の範囲で試験する。結果はpIC₅₀として表わされ、
pIC₅₀は特定結合の〔³H〕５−HT50％を置換す
るのに必要な化合物の濃度の−log₁₀である。 (b) トリチウムを添加したスピロペリドール
（〔³H〕スピロペリドール）の結合。 これは、中枢５−HT₂受体に対する試験化合
物の親和力の試験管内の試験である（Molecular
Pharmacology、1979年、16巻、687頁）。化合物
は、ねずみの悩皮質から製造したシナプトソマル
（synaptosomal）標本で、受体から〔³H〕スピ
ロペリドールを置換するその能力に対して試験す
る。化合物は3μｇ／mlで試験し、特定結合の30
％以上の抑制率を生じる場合に活性であるとす
る。該化合物は、〔³H〕５−HTに対して前述の
ような濃度の範囲で試験する。結果はpIC₅₀とし
て表わされ、pIC₅₀は特定結合の〔³H〕スピロペ
リドール50％を置換するのに必要な化合物の濃度
の−log₁₀である。 (2) はつかねずみで５−ヒドロキシトリプトフア
ン（５−HTP）で生じた頭のけい縮の抑制。 これは、中枢５−HT受体での作用の生体内試
験である。試験は、はつかねずみへの５−HTの
先駆物質、即ち５−HTPの投与である。脳で得
られた高準位の５−HTは、５−HTPの投与後
或る時間にみられた頭及び耳の自然のけい縮に対
する応答である。すべての公知中枢作用性５−
HT拮抗剤は、用量によりけい縮の応答を抑制す
る。 試験する化合物の或る範囲の用量を、雄のはつ
かねずみ（平均体重18〜20ｇ；５匹のグループ
群）に、５−HTPの300mg／Kgでの腹腔内の注射
の前15分間に腹腔内に投与する。次いではつかね
ずみ15分間後に頭のけい縮に関して観察し、結果
をID₅₀として表わす。例えば鎮静による応答の特
定の抑制は、耳の触覚刺激作用に対する耳介反射
の存在又は欠如を測定することによつては除去さ
れない。 (3) ねずみでフエンフルルアミンで生じた過温症
の拮抗作用。 これは生体内試験の感覚であり、この試験は内
因のニユーロナール保存から５−HTを放出する
フエンフルルアミンの能力に基づく。 雌のねずみ（Alderley Park系統；180〜220
ｇ）を、比較的暖かい環境（25〜28℃）で動物を
馴化させる試験の開始前に予め１時間収容する
（１かご当り５匹）。馴化時間が終ると、各々の動
物の直腸の温度を測定し、この温度はすべての変
化を計算する対照示数として役立つ。対照温度
（−１時間）を記録するためには、試験化合物又
は溶液（蒸溜水）を経口又は皮下に投与し、更に
１時間後（０時間）、各々のねずみの直腸の温度
を測定する。フエンフルルアミン又は蒸溜水（対
照）15mg／Kgの用量を腹腔内に注射する。次いで
直腸の温度を、フエンフルルアミン又は蒸溜水の
投与後に次の時間で測定する： 30分及び１時間、２時間、３時間、４時間、５
時間及び６時間 試験の化合物の効力はID₅₀値、即ちフエンフル
ルアミンの標準用量に対する過温応答を50％だけ
減少する化合物の用量として表わす。 (4) 脳脊髄を穿刺したねずみで５−HTで生じた
昇圧効果の拮抗作用。 これは、末梢５−HT受体での作用の生体内試
験である。 正圧性の雌ねずみ（Alderley Park系統；250
〜300ｇ）を、酸素にとかした２％のハロタンを
用いて麻酔をかけ、気管にカニユーレを挿入す
る。次いで動物を、ジレスピー及びムーアの方法
を用いて迅速に脳脊髄を穿刺する（Brit.J.
Pharmac.Chemother.，1967年、30巻、78頁）。
脳脊髄の穿刺後、動物を直ちに室の空気（４ml³、
毎分循環50回の割合）でパルマー通風ポンプを用
いて呼吸させる。右方の頚静脈に化合物の注射の
ためにカニユーレを挿入する。血圧を、圧力変換
器によつてカニユーレを挿入した左方の頚動脈か
ら記録する。カテーテルに、ヘパリンを0.9w／
ｖ％の塩水にとかした希溶液を満たす（ヘパリン
溶液は、次のようにして調製する：ヘパリンナト
リウム100000国際単位を0.9w／ｖ％の塩水にと
かし、得られた溶液１mlを、0.9w／ｖ％の塩水
199mlで希釈する）。動脈博を、心博度数計を動か
すために使用する。血圧及び心搏度数を、加熱ペ
ンレコーダーで記録する。動物を37℃で保持し、
直腸温度計で監視する。迷走神経を頚で切断し、
実験前にすべての動物に、アトロピン（１mg／
Kg）及びテユボキユラリン（１mg／Kg）を静脈内
に投与して、随意筋の作用を除く。 静脈内の５−HTの段階を有する用量（50μｇ
100μｇ、250μｇ及び500μｇ）に対する昇圧効果
を測定する（これは対照値である）。次いで試験
化合物を静脈内に投与し、５分間後に静脈内の５
−HTの段階を有する用量（50μｇ、100μｇ、
250μｇ及び500μｇ）に対する昇圧効果を再び測
定する。次いで５−THに対する応答を、試験化
合物の存在で15分間毎に１時間測定する。この時
間で５−HTの亜最大用量（100μｇ）での試験化
合物の効果を用いてID₅₀値、即ち５−HTで惹起
した昇圧応答の50％の抑制率生ぜしめる試験化合
物の用を計算する。試験化合物の少くとも４つの
用量を用いて、用量基準毎４つの動物を使用して
ID₅₀値を計算する。 本発明の特定の化合物の効力はその正確な化学
構造によるが、一般に本発明の化合物は前記試験
で次の範囲内で次の効力を示す： 試験(1)(a)：〔³H〕５−HT結合：pIC₅₀5〜９ 試験(1)(b)：〔³H〕スピロペリドール結合：
pIC₅₀5〜９ 試験(2)：ID₅₀1.0〜50.0mg／Kg 試験(3)：ID₅₀1.0〜50.0mg／Kg 試験(4)：ID₅₀1.0mg／Kg以下 毒性効果又は他の望ましくない効果は、化合物
で前記試験で活性の用量で認められなかつた。 末梢選択性５−HT拮抗質としてのその作用の
ために、本発明の化合物は人間の患者で臨床上片
頭痛、じんましん、喘息、高血圧症、肺動脈高血
圧症、血管痙縮及び胃腸障害を治療するため及び
血小板の凝集を抑制るために使用することができ
る。前記化合物の１つを臨床的に人間の患者に使
用する場合には、次の用量を用いる： (a) 経口的には適当な間隔で、例えば毎日３回
0.5〜100mg／Kgの用量、 (b) 筋肉内では適当な間隔で0.1〜20mg／Kgの用
量、 (c) 蓄積注射（2.5〜100mg／Kg）又は (d) 直腸内では0.5〜200mg／Kgの用量。 本発明のもう１つの特徴によつて、式（）
〔式中Ｘ、ｎ、R¹及びR²は前記のものを表わす〕
の化合物又はその製薬上認容性酸付加塩及び不活
性の製薬上認容性希釈剤又は担持剤を含有する、
５−HT拮抗質として使用する医薬組成物が得ら
れる。 本発明の医薬組成物は経口、非経口又は直腸の
投与に適当な形であつてもよい。即ち、例えばこ
の組成物は経口投与の単位用量形、例えば場合に
より持続した放出に適当である錠剤又はカプセル
又は注射用の形、例えば殺菌性注射用の溶液又は
懸濁液、又は直腸投与用の座薬形であつてもよ
い。前記医薬組成物は、常法で常用の希釈剤及び
担持剤を用いて製造してもよい。 本発明の製薬組成物は、式（）〔式中Ｘ、ｎ、
R¹及びR²は前記のものを表わす〕の化合物又は
その製薬上認容性酸付加塩の外に、次の１種又は
数種の薬物を含有していてもよい： (1) 公知抗片頭痛剤、例えば麦角アルカロイド及
びその誘導体、及びプロプラノロール、クロニ
ジン、ｏ−アセチルサリチル酸又はパラセタモ
ール； (2) 公知抗高血圧剤、例えばα−メチルドパ、α
−アドレナリン作動性神経遮断剤、例えばプラ
ゾシン、β−アドレナリン作動性神経遮断剤、
例えばプロプラノロール又はアテノロール、利
尿剤、例えばヒドロクロルチアジド又はフルセ
ミド、及び血管拡張剤、例えばミノキシジル又
はヒドラルラジン； (3) 公知血小板凝集抑制剤、例えばジピリダモー
ル、アンテユラン、スルフインピラゾン、チク
ロピジン又はｏ−アセチルサリチル酸。 次に実施例につき本発明を説明する。例中温度
は℃であり、石油エーテルは沸点60〜80℃を有す
る。 例 １ ホルムアルデヒド（水にとかした37w／ｗ％の
溶液、0.82ml）、氷酢酸（0.82ml）及びシアノ硼
水素化ナトリウム（0.70ｇ）を、２−〔（１−アミ
ノシクロプロピル）メチルチオ〕−３−フエニル
キノリン塩酸塩（1.2ｇ）をエタノール（35ml）
にとかした溶液に添加した。混合物を室温で４時
間撹拌し、飽和の重炭酸ナトリウム溶液（200ml）
中に注ぎ、酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。
酢酸エチル抽出物を塩水（３×20ml）で洗浄し、
乾燥（Na₂SO₄）し、真空中で蒸発乾固した。残
留油を、シリカゲル（メルク社のKieselgel60、
No.9385、粒度0.040〜0.063mm、230〜400メツシユ
ASTM；180ｇ）で溶離剤としてクロロホルムを
用いてクロマトグラフイーを行なつた。関係した
フラクシヨンを真空中で蒸発乾固し、残留油
（1.1ｇ）をメタノール（20ml）にとかし、濃塩酸
（0.3ml）を添加した。得られた溶液を真空中で蒸
発乾固し、残渣を、エタノールとジエチルエーテ
ルとの混合物から結晶させると、２−〔（１−ジメ
チルアミノシクロプロピル）メチルチオ〕−３−
フエニルキノリン塩酸塩（融点219℃）が得られ
た。 原料として使用したキノリン誘導体は、次のよ
うにして得られた： ３−フエニルキノリン−２−チオン（５ｇ）及
び水素化ナトリウム（鉱油にとかした50w／ｗ％
の分散液0.5ｇ）を、ジメチルホルムアミド（50
ml）に添加した。混合物に、ｐ−トルエン−スル
ホン酸（１−エトキシカルボニルシクロプロピ
ル）メチル（６ｇ）を添加した。混合物を75℃で
１時間加熱し、室温で１夜維持した。次いで混合
物を氷／水（200ml）に注ぎ、酢酸エチル（２×
100ml）で抽出した。酢酸エチル抽出物を塩水
（50ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、真空中
で蒸発乾固した。残渣を、シリカゲル（メルク社
のKieselgel60；500ｇ）で石油エーテルにとかし
た1v／ｖ％の酢酸エチルを用いてクロマトグラ
フイーを行ない、カラム及び溶離のための石油エ
ーテルにとかした2v／ｖ％の酢酸エチルを展開
した。関係したフラクシヨンを真空中で蒸発乾固
し、残渣（5.3ｇ）をｔ−ブタノール（200ml）に
とかした。水酸化ナトリウム（0.80ｇ）を水（８
ml）にとかした溶液を添加した。混合物を40℃で
２時間撹拌した。更に水（２ml）にとかした水酸
化ナトリウム（0.20ｇ）を添加し、混合物を55℃
で５時間撹拌した。水（50ml）を添加し、ｔ−ブ
タノールを真空中で蒸発させ、飽和塩水（50ml）
を添加し、混合物を酢酸エチル（２×200ml）で
抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥（Na₂SO₄）
し、真空中で蒸発乾固し、残渣に少量の酢酸エチ
ルを添加し、その後結晶が分離した。これを濾過
して捕集し、水（50ml）にとかし、溶液を2N−
塩酸で酸性にしてPH２にした。得られた懸濁液を
酢酸エチル（２×50ml）で抽出し、有機溶剤を乾
燥（Na₂SO₄）し、真空中で蒸発乾固し、残渣を
酢酸エチル及び石油エーテルから結晶させた。こ
のようにして、２−〔（１−カルボキシシクロプロ
ピル）メチルチオ〕−３−フエニルキノリン（融
点173℃）が得られた。 最後に挙げた化合物（2.3ｇ）、アジ化ジフエニ
ルホスホリル（1.6ml）及びトリエチルアミン
（１ml）をトルエン（45ml）にとかした溶液を、
100℃で４時間加熱した。２−（トリメチルシリ
ル）エタノール（1.1ml）を添加し、混合物を100
℃で16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水
（４×10ml）で洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）し、ト
ルエンを真空中で蒸発させた。残渣を、石油エー
テル（沸点40〜60℃）から結晶させた。このよう
にして、２−｛１−〔２−（トリメチルシリル）エ
トキシカルボニルアミノ〕シクロプロピルメチル
チオ｝−３−フエニルキノリン（融点95〜97℃が
得られた。 最後に挙げた化合物（２ｇ）を乾燥アセトニト
リル（20ml）にとかし、弗化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウムをテトラヒドロフラン（10ml）にと
かした1M−溶液を添加し、混合物をアルゴン下
に60℃で６時間撹拌した。混合物を冷却し、溶剤
を真空中で蒸発させ、残留油を酢酸エチル（50
ml）と水（25ml）とに分配した。混合物を分離
し、有機相を水（３×10ml）で洗浄し、次いで乾
燥（Na₂SO₄）した。溶剤を真空中で蒸発乾固
し、残留油を、シリカゲル（メルク社の
Kieselgel60；80ｇ）で溶離剤としてクロロホル
ムにとかした1v／ｖ％のメタノールを用いてク
ロマトグラフイーを行なつた。関係したフラクシ
ヨンを真空中で蒸発させ、残留油をメタノール
（10ml）にとかし、濃塩酸（0.3ml）を添加した。
溶液を真空中で蒸発乾固し、このようにして、２
−〔（１−アミノシクロプロピル）メチルチオ〕−
３−フエニルキノリン塩酸塩が得られ、これは外
に精製しないで次の工程に使用するために十分に
純粋であつた。 例 ２〜８ 例１と同じ方法で次の化合物が得られた：

【表】 次の略語を、本表及び次表に使用する： Meメチル、Etエチル、Prⁱイソプロピル、Ph
フエニル 次の化合物（これは、前記化合物の製造で原料
又は中間体として使用した）を、例１の相応する
化合物に対して記載したのと同じ方法で製造した
（油として記載したすべての化合物を、中圧の液
体クロマトグラフイーによつて精製し、その一致
を核磁気共鳴によつて対照し、これをそのまゝ使
用した）：

【表】 これらの化合物の各々は油であつた。ｎが２で
ある化合物を製造する場合に原料として使用した
シクロブチル誘導体は、シクロプロピル同族体に
対してBull.Soc.Chim.（フランス）、1965年、218
巻に記載されているのと同じ方法で製造した。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、ｎは１
   又は２であり、R¹はｎ−、イソ−又はｓ−（３〜
   4C）アルキル基又はシクロプロピル基、又は場
   合によりハロゲノ、（１〜4C）アルキル又は（１
   〜4C）アルコキシ置換分を有するフエニル基を
   表わし、R²は水素又は（１〜4C）アルキル基を
   表わす〕のキノリン誘導体又はその製薬上認容性
   酸付加塩。 ２ R¹はイソプロピル、ｓ−ブチル、シクロプ
   ロピル、フエニル、フルオルフエニル、クロルフ
   エニル、ブロムフエニル、（１〜2C）アルキルフ
   エニル又は（１〜2C）アルコキシフエニル基を
   表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R²は水素又は（１〜2C）アルキル基を表わ
   す、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合
   物。 ４ 塩酸、燐酸、クエン酸、安息香酸、酒石酸、
   コハク酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸又は
   １，1′−メチレン−ビス−−２−ヒドロキシ−３
   −ナフトエ酸から誘導される、特許請求の範囲第
   １項から第３項までのいずれか１項に記載の塩。 ５ ２−〔（１−ジメチルアミノシクロプロピル）
   メチルチオ〕−３−フエニルキノリン、２−〔（１
   −ジメチルアミノシクロプロピル）メチルチオ〕
   −３−ｐ−フルオルフエニルキノリン又は２−
   〔（１−ジメチルアミノシクロブチル）メチルチ
   オ〕−３−フエニルキノリン又はその製薬上認容
   性酸付加塩である、特許請求の範囲第１項から第
   ４項までのいずれか１項に記載の化合物。 ６ 式： 〔式中Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、ｎは１
   又は２であり、R¹はｎ−、イソ−又はｓ−（３〜
   4C）アルキル基又はシクロプロピル基、又は場
   合によりハロゲノ、（１〜4C）アルキル又は（１
   〜4C）アルコキシ置換分を有するフエニル基を
   表わし、R²は水素又は（１〜4C）アルキル基を
   表わす〕のキノリン誘導体又はその製薬上認容酸
   付加塩を製造する方法において、式： 〔式中Ｘ、ｎ、R¹及びR²は前記のものを表わ
   す〕の化合物又はその酸付加塩を、還元性を有す
   る硼水素化物及びホルムアルデヒドと酸性条件下
   に反応させることを特徴とする、キノリン誘導体
   又はその製薬上認容性酸付加塩の製造法。 ７ 式： 〔式中Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、ｎは１
   又は２であり、R¹はｎ−、イソ−又はｓ−（３〜
   4C）アルキル基又はシクロプロピル基、又は場
   合によりハロゲノ、（１〜4C）アルキル又は（１
   〜4C）アルコキシ置換分を有するフエニル基を
   表わし、R²は水素又は（１〜4C）アルキル基を
   表わす〕のキノリン誘導体又はその製薬上認容性
   酸付加塩を製造する方法において、式： 〔式中Ｘ、ｎ、R¹及びR²は前記のものを表わ
   す〕の化合物又はその酸付加塩を、ホルムアルデ
   ヒド及び蟻酸と反応させることを特徴とする、キ
   ノリン誘導体又はその製薬上認容性酸付加塩の製
   造法。 ８ 硼水素化物はシアノ硼水素化ナトリウムであ
   り、酸性条件は酢酸の存在によつて得られ、方法
   をエタノール中で行なう、特許請求の範囲第６項
   記載の方法。 ９ 式： 〔式中Ｘは酸素又は硫黄原子を表わし、ｎは１
   又は２であり、R¹はｎ−、イソ−又はｓ−（３〜
   4C）アルキル基又はシクロプロピル基、又は場
   合によりハロゲノ、（１〜4C）アルキル又は（１
   〜4C）アルコキシ置換分を有するフエニル基を
   表わし、R²は水素又は（１〜4C）アルキル基を
   表わす〕のキノリン誘導体又はその製薬上認容性
   酸付加塩および製薬上認容性不活性希釈剤又は担
   持剤を含有する５−ヒドロキシトリプタミン拮抗
   質として使用する医薬組成物。