JPS58213761A - キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５−ヒドロキシトリプタミン拮抗作用を有する医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−ヒＰロキシトリゾタン拮抗質として温血
動物に作用するキノリン誘導体に関する。

化合物２−（２−ジメチルアミノエトキシ）、−３−フ
ェニルキノリンは、米国特許第１８６０２８６号明細書
に記載されており、この場合には解熱作用を示すことが
述べられている。しかしながら、この記載からこの型の
化合物が５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ　）拮
抗質であると推測することは、当業者の誰−人として思
い当たらなかった。

本発明によれば、式■： Ｏ 〔式中、 Ａは１又は２個の（１〜２０）アルキル基によって置換
されていてもよい基−（ＯＨ２）２−を表わし； Ｑは酸素原子又は硫黄原子を表わし； Ｒｏは（１〜４０）アルキル基％　（１〜４０）アルコ
キシ基又はシクロプロピル基を表わし；Ｒ１はｎ−、イ
ソ−もしくは５−（３〜４０）アルキル基又はシクロプ
ロピル基を表わすか、或いはそれはハロゲン原子又は（
１〜２０）アルキル基、（１〜２０）アルコキシ基もし
くは（１〜２０）ベルフルオルアルキル基で置換されて
いてもよいフェニル基を表わすか、或いはＲ１は酸素原
子、硫黄原子及び窒素原子から選択された１個のへテロ
原子を有する５又は６員環の原子のへテロアリール基を
表わし； Ｒ２及びＲ３は同一でも異なっていてもよく、水素原子
又はメチル基もしくはエチル基を表わす〕で示されるキ
ノリン誘導体、ならびにその製薬学的に認容性の酸付加
塩が得られる。

幾つかの本発明による化合物は、少なくとも１個の不斉
炭素原子を有し；例えば、これは、人が（１〜２０）ア
ルキル置換分を有する基−（ＯＨ２）２−を表わす場合
に存在する。少なくとも１個の不斉炭素原子を有するか
かる化合物の２セミ形は、常法によってその光学活性の
異性体に分割することができる。本発明による化合物−
は、（ａ）ラセミ形の式夏の化合物及び（ｂ）　５−　
ＨＴ拮抗質である該化合物の光学異性体から表ることが
認められる。

人は、例えば１．２−エチレン基、１．２−プロピレン
基、２．３−プロピレン基％　１．１−−）メチル−１
，２−エチレン基又は２．２−ジメチル−１，２−エチ
レン基を表わすことができる。

Ｒｏは、シクロゾロピル基を表わすことができるか又は
直鎖又は分枝鎖の（１〜４０）アルキル基又は（１〜４
０）アルコキシ基、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｎ−ブチル基、メトキシ基、エトキシ基又は
ｎ−プロポキシ基を表わすことができる。

Ｒ１は、例えばｎ−プロピル基、イソゾロピル基、ｎ−
ブチル基、＄−ブチル基又はシクロゾロピル基を表わす
ことができる。更に、Ｒ１は、例えば弗素原子、塩素原
子及び臭素原子、ならびに（１〜２０）アルキル基、例
えばメチル基、（１〜２０）アルコキシ基、例えばメト
キシ基及び（１〜２０）ベルフルオルアルキル基、例え
ばトリフルオルメチル基から選択された置換分を有して
いてもよいフェニル基を表わすこともできる。

更に　Ｂ１は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選
択された１個のヘテｐ原子を有する５又は６員環の原子
のへテロアリール基、例えばフリル基、チェニル基又は
ピリジル基を表わすこともできる。

本発明の１つの実施態様によれば、Ａが１又は２個のメ
チル１を換分を有していてもよい基−（ＯＨ２）２−を
表わし； Ｑが酸素原子又は硫黄原子を表わし； Ｒｏが（１〜３０）アルキル基又は（１〜３０）アルコ
キシ基を表わし； Ｒ１がｎ−プロピル基、イソプロピル基、７エ二ル基、
フルオルフェニル基、クロルフェニル基、ブロムフェニ
ル基、トリル基、メトキシフェニル基、ｌフルオルメチ
ルフェニル基、チェニル基又はフリル基を表わし；かつ Ｒ１及びＲ２が同一でも異なっていてもよく、水素原子
又はメチル基を表わす式■のキノリン誘導体、表らびに
その製薬学的に認容性の酸付加塩が得られる。

本発明の好ましい化合物の群は、２−（２−ジメチルア
ミンエチルチオ）−４−メトキシ−３−フェニルキノリ
ン、ｚ−（２−Ｊメチルアミノ−２−メチルゾロピルチ
オ）−３−ｏ−メトキシフェニル−４−メチルキノリン
、２−（２−ジメチルアミノプロピルチオ）−４−メチ
ル−３−フェニルキノリン及び２−（２−ジメチルアミ
ノ−２−メチルプロピルチオ）−３−イソゾロビル−４
−メチルキノリン、ならびにそれらの製梁学的に認容性
の酸付加塩からなる。

特に好ましい本発明による化合物ｄ、２−（２−シメチ
ルアミノー２−メチルプロピルチオ）−４−メチル−３
−フェニルキノリン及びその製薬学的に認容性の酸付加
塩である。

本発明による適当な塩は、製薬学的に認容性のアニオン
を提供する無機又は有機酸、例えば塩酸、燐酸、クエン
酸、安息香酸、酒石酸又は琥珀酸から誘導されたもので
あるか又は水に相対的に不溶性である塩をもたらし、そ
れ故に長時間作用する性質を有する酸、゛例えば２−ヒ
ドロキシ−３−ナフトエ酸又は１　、１’−メチレン−
ビス−２−ヒドロキシ−３−す７トエ酸から誘導された
ものである。

本発明による化合物及び本発明方法で出発物質として使
用された化合物は、化学的に類似した化合物の製造に対
して公知である方法によって得ることができる。

本発明方法で出発物質として使用される少なくとも１個
の不斉炭素原子を有する化合物は、ラセミｌ又は光学活
性形で使用することができる。

本発明のもう１つの実施態様によれば、式■（但し１人
、Ｑ、Ｒｏ、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記のもの
を表わす）の化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸
付加塩の製造法が得られ、この方法は１式■： ａＯ 〔式中、ＨａＬは・・ロゲン原子を表わし　ａＯ及び几
１は前記のものを表わす〕で示される化合物を式■： ＨＱ−ｘ−Ｎａ　ＲＩＩＩ 〔式中ｓ’ｓ　Ｑ−Ｒ及びＲはそれぞれ前記のものを表
わす〕で示される化合物、又はその酸付加塩と、酸結合
剤の存在下で反応させることより表る。

ＨａＬは１例えば塩素原子又は臭素原子を表わすことが
できる。式■の化合物の塩は１例えば無機酸、例えばハ
ロゲン化水素酸、例えば塩酸から誘導された塩であるこ
とができる。酸結合剤は、例えば水率化ナトリウムであ
ることができる。この反応は、適当な有機溶剤中、例え
ばジメチルホルムアミド中で有利に実施され、かつ熱を
適用することによって促進又は完結させることができる
。

本発明のもう１つの実施態様によれば、式■（但し、Ａ
ｓＱ％Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２及びＲ６はそれぞれ前記のもの
を表わす）の化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸
付加塩の製造法が得られ、この方法は、式■： ｎ。

〔式中、Ｑ％Ｒ０及びＲ１はそれぞれ前記のものを表わ
す〕で示される化合物を、式Ｖ： Ｚ−Ａ−ＮＲＲＶ 〔式中、Ｚはハロゲン原子又はアレンスルホニルオキシ
基もしくはアルカンスルホニルオキシ基を表わし、Ａ、
Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記のものを表わす〕で示され
る化合物、又はその酸付加塩と、酸結合剤の存在下で反
応させることよりなる。

２は、例えば塩素原子もしくは臭素原子又はｐ−）ルエ
ンスルホニルオキシ基もしくはメタンスルホニルオキシ
基を表わすことができる。

式Ｖの化合物の塩は、例えば無機酸、例えばハロゲン化
水素酸、例えば塩酸から誘導された塩であることができ
る。酸結合剤は、例えば水素化ナトリウムであることが
できる。この反応は、適当な有機溶剤中、例えばジメチ
ルホルムアミド中で有利に実施され、かつ環境温度で実
施することができるか又は高められた温度で実施すゐこ
とかできる。

５−ＨＴ拮抗質としての本発明による化合物の作用は、
次の試験で鉦明された： これは、中枢５−ＨＴ１受容器に対する試験化合物の親
和性の試験管内試験である（ＭＯ凰ｅｃｕｌａｒ　　Ｐ
ｈａｒｍａｃｏ鳳ＯｇＹ、１９７９　　年、第１６巻、
第６８７頁）。受容器部位からの［：３Ｈ］５−　ＨＴ
に代わる試験化合物の能力をラットの脳組絨から製造さ
れた神経筋連接細胞体の標本に対して試験する。この化
合物を３μｆ／−で試験し、それが３０％よりも高い特
異結合の阻害率を生じる場合に作用を有するものと言明
する。重要な化合物をこの受容器に対して絶対効力を確
立する濃度範囲で試験する。結果をｐＩ０５ｏ値として
表わし、この場合ｐＩ０５ｏは、特異的に結合した（’
Ｈ）５−１４　Ｔの５０％を置き換えるのに必要とされ
る化合物の濃度の−”９１０である。

これは、中枢５−ＨＴ、２受容器に対する試験化合物の
親和性の試験管内試験である（ＭＯ凰ｅｃｕｌａｒ　　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　　％　１　９　７　９　　
年、第１６巻、第６８７頁）。受容器からの〔３Ｈ〕ス
ピロペリドールに代わる試験化合物の能力をラットの脳
皮質から製造された神経筋連接細胞体の標本に対して試
験する。

この化合物を帆３μｆ／ｆｎｔで試験し、それが３０％
よシも高い特異結合の阻害率を生じる場合に作用を有す
るものと言明する。重要な化合物を（’Ｈ）５−　ＨＴ
結合の点で前記と同じ濃度範囲で試験する。結果をｐＩ
０５８値として表わし、この場合ｐＩ０５ｏは、特異的
に結合した〔５Ｈ〕スピロペリドールの５０％を置き換
えるのに必要とされる化合物の濃度の−”ｒｌＯである
。

これは、中枢５−ＨＴ受容器での作用の生体内試験であ
る。この試験は、マウスへの５−ＨＴの前駆体、すなわ
ち５−ＨＴＰの投与を包含する。こうして脳内で得られ
る５−ＨＴの高いレベルは、５−ＨＴＰの投与後の一定
時間に見られる頭及び耳の自然申縮に応答可能であると
信じられる。全部の公知の中枢で作用する５−ＨＴ拮抗
質は、投与量に依存しなからψ縮応答を阻害する。

試験下で投与量範Ｈの化合物を５−ＨＴＰを３００〜／
陽で腹腔内注射する１５分前に雄のマウス（平均体重１
８〜２０．；５つの群で）に腹腔内投与する。次に、こ
れらのマウスを１５分後に点頭電縮について観察し、結
果を■Ｄ５ｏ　値として表わす。例えば、鎮静に基づく
応答の非特異性阻害は、耳の触刺激に対する耳翼反射の
応答を測定することによって除去される。

これは、５−ＨＴをニューロン内受容器から遊離する７
エンフルラミンの能力に基づく感覚生体内試験である。

雌のラット（Ａｌｄｅｒｌｅｙ　Ｐａｒｋ　８ｔｒａｉ
ｎ”、　１８０〜２２０．）をこれらのラットを馴化さ
せるために試験を開始する１時間前に比較的に熱い豚囲
気（２５℃〜２８℃）中に収容する（１籠当シ５匹）。

馴化時間を越えた場合に各ラットの直腸の温度を測定し
、これらの温度を全ての変化を計算する読み取シ対照と
して役立てる。対照温度を読み取るには、試験化合物又
は賦形剤（蒸留水）を経口投与又は皮下投与し、さらに
１時間後（０時間）各ラットの直腸の温度を測定する。

次に、７エンフルラミン１５１Ｉｖ／ｋｆ１又は蒸留水
（対ｆｉ）１５■／梅の投与量を腹腔内に注射する。次
に、直腸の温度を７エンフルラミン又は蒸留水を投与し
てかゆ下記の時間後に測定する８３０分後、ならびに１
時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後及び
６時間後 この試験での化合物の効力をＩＤ５ｏ１１Ｍとして、す
なわちフェンフルラミンの標準投与量に対する過温度応
答を５Ｑ、％減少させる化合物の投与量として表わす。

本発明による特殊な化合物の効力は、その正確な化学構
造に依存するが、一般的に本発明による化合物は、前記
試験の場合に次の範囲内で次の効力を示す： 試験（１）（ａ）　：　〔３Ｈ：１５−ＨＴ結合：ｐＩ
０５ｏ５〜９試験（ｉ）（ｂ）　：　　（’Ｈ）スピロ
ペリドール結合：ｐ■０５ｏ５〜９試験（２）　　：　
ＩＤ５（１０，１〜５０’１７４ｑ試験（３）　　：　
ＩＤ５（１０，１〜５０”９／’１毒性効果又は他の望
ましくない効果は、化合物が前記試験で作用する投与量
でこの化合物を用いて観察された。更に、本発明による
特殊な化合物、すなわち２−（２−ジメチルアミノ−２
−メチルプロピルチオ）−４−メチル−３−フェニルキ
ノリンの毒性がないことが指摘される場合、この化合物
は、意識のあるイヌ及びキヌザルの双方に６０〜／ｋｆ
までの経口投与量で許容される。

本発明による化合物は、５−ＨＴ拮抗質としての作用に
よシ、向神経薬として中枢神経系の疾病又は機能障害、
例えば精神病、精神分裂病、繰病、不安又は抑欝症の治
療、片頭痛、辱麻疹、喘息、高血圧症、肺硅高血圧症、
脈管性痙縮及び胃腸障害の治療、ならびに血小板の凝固
の阻害に対して臨床的にヒトの患者に使用することがで
きる。この化合物の１つを臨床的にヒトの患者に使用す
る場合には、次のように投与することが望ましい：（ａ
）　　適当な間隔で、例えば１日３回の０．５１１９／
ｋｆ〜１００■／ｋｆの投与量での経口投与、（ｂ）　
　適当な間隔でのｏ、　Ｃｖ／ｋｆ〜２０　ｑ／ｋｆの
投与量での筋肉内投与、 （ｃ）　　蓄積質注射（２，５〜１００ｑ／橡）による
、又は（ｄ）ｏ、ｓキ／神〜２０１ｖ／神の投与量での
直腸投与。

本発明のもう１つの実施態様によれば、式Ｉ（但し、Ａ
％Ｑ％ａＯ，几１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記のもの
を表わす）の化合物又はその製薬学的に認容性の酸付加
塩及び不活性の製薬学的に認容性の稀釈剤又は担持剤か
らなることを特徴とする、５−ヒドロキシトリプタミン
拮抗作用を有する医薬品が得られる。

本発明による医薬品は、経口投与、非経口投与又は直腸
投与に適当な形であることができる。

従って、例えばこの医薬品は、経口投与可能な単位用量
形、例えば持続した遊離に適合することもできる錠剤又
はカプセル剤であることができるか又は注射可能な形、
例えば滅菌された注射可能な溶液又は懸濁液であること
ができるか又は直腸投与のための生薬の形であることが
できる。この医薬品は、常法で常用の稀釈剤及び担持剤
を使用して製造することができる。

本発明による医薬品は、式■（但しｓ　ＡｓＱｓＲｎ、
ｉｔｌ、　Ｂ２及びＲ５はそれぞれ前記のものを表わす
）の化合物又はその製薬学的に認容性の酸付加塩以外に
１拙類又はそれ以上の次の業物を含有することができる
： １、　公知の向精神薬、例えば抗精神病剤、例えばクロ
ールプロマシン、ハロヘリトール又ハフルフェナジン、
又は抗抑欝病剤、例えばイミプラミン、ミアンセリン又
はデスメチラミトリブタリン； ２、公知の抗片頭痛剤、例えば麦角アルカロイド及びそ
の誘導体、ならびにプロシラノロール、クロニジン、ピ
ツオチ７工ン、０−アセチルサリチル酸又はゾラセタモ
ール； ３、　公知の抗高血圧症剤、例えばα−メチルドノソ、
α−アドレナリン性遮断剤、例えばプラゾシン、β−ア
ドレナリン性遮断剤、例えばプロシラノロール又はアテ
ノロール、利尿剤、例えばヒドロクロルチアジド、又は
フルセミド、及び血管拡張剤、例えばミノキシジル又は
ヒドララジン；ならびに ４、公知の血小板凝固阻害剤、例えばジピリダモール、
アンチ二ラン、スＡ　７　（ノビ２シン、チクロピジン
又は０−７セチルサリチル酸。

次に、本発明を実施例によって１−説するが、本発明は
それによって限定されるものではない二側１ 水素化ナトリウム（鉱油中の５０　ｗ／ｗ％分散液０．
２５　、　）をジメチルホルムアミド（１０ｄ）中の４
−メトキシ−３−ｏ−）ジルキノリン−２−チオン（０
，７ｇ　）の溶液に環境温度で添加した。全部の水素が
発生し九場合、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩−
塩（０，３６９）を添加し、この混合物を環境温度で２
０時間攪拌した。次に、この反応混合物を水（ｉ　ｏ　
ｏｙ）中に注入し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍ）で抽出し
た。この酢酸エチル抽出液を水（２ｘ１０−）で洗浄し
、次いで乾燥した（　Ｍ、８０４）。この酢酸エチルを
蒸発させ、残滓をジエチルエーテル（５０−）に溶解し
、エーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添加した。

この混合物を濾過し、固体残滓をエタノールジエチルエ
ーテルから結晶させ、２−（２−ジメチルアミノエチル
チオ）−４−メトキシ−３−’ｏ　−トリルキノリン塩
−塩（融点１９６℃〜１９８℃）を生じた。

出発物質として使用した４−メトキシ−３−ｏ−トリル
キノリン−２−チオンは、次のようにして製造された： ｏ−トリル酢酸（１０ｆ）、塩化オキサリル（１０ｍ）
及びジメチルホルムアミド（２滴）の混合物を環境温度
で１６時間攪拌した。過剰の塩化オキサリルを蒸発させ
、残滓を二塩化メ、テレン（２５＋ｔｄ）に溶解し、こ
の溶液を二塩化メチレン（５０−）中のアントラニル酸
メチル（ｉｏ、）及びトリエチルアミン（６，８、）の
攪拌した水冷却した溶液に調加した。この混合物を環境
温度で２０時間攪拌し、次に連続的に２モル−塩酸（２
０ｍ６）で洗浄し、水（２０ａｄ）で洗浄し、飽和炭酸
ナトリウム溶液（２０ｍ）で洗浄し、水（２０ｍｊ）で
洗浄し、次いで乾燥した（　Ｍ　、８０４）。二塩化メ
チレンを蒸発させ、残滓を酢酸エチル−石油エーテル（
Ｓ点り０℃〜８０℃）から結晶させ、Ｎ−（ｏ−トリル
アセチル）アント２ニル酸メチル（融点８０℃〜８２℃
）を生じた。

トルエン（５０＋＋＋ｇ）中のＮ−（ｏ−）リルアセテ
ル）アントラニル酸メチル（２，８、）及び水素化ナト
リウム（鉱油中の５０　ｗ／ｗ％分散液１．１ｇ　）の
混合物を１００℃で１時間加熱した。

この反応混合物を冷却し、水（２Ｘ５０＋ｄ）で抽出し
た。この水性抽出液をｐＨ２の敵性にした。

沈殿した固体をｐ別し、熱いエタノール（２５−）と−
緒にして攪拌し、この混合物をＰ遇し、４−ヒドロキシ
−３−ｏ−トリルキノリン−２−オン（融点３００℃を
越える）を生じた。

４−ヒドロキシ−３−ｏ−トリルキノリン−２−オン（
３，）及びオキシ塩化燐（１ｓ−）の混合物を還流下で
４時間加熱し、次に環境温度で２０時間攪拌した。この
混合物を水（４０〇−）中に注入し、ジエチルエーテル
（２Ｘ　１００−）で抽出した。このエーテル性抽出液
を連続的に飽和重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ５０１ｎｔ
）で洗浄し、水（２ｘ５０ｍｇ）で洗浄し、次いで乾燥
した（　Ｍ、８０４）。浴剤を蒸発させ、残滓をメタノ
ールから結晶させ、２．４−ジクロル−３−〇−トリル
キノリン（融点７８℃〜８０℃）を生じた。

ジメチルホルムアミド（３Ｏ−）中の２．４−ジクロル
−３−ｏ−トリルキノリン（３ｔ）及びナトリウムメト
キシド（１，９、）の混合物を６０℃で６時間加熱した
。この混合物を冷却し、水（５００ｍ）中に注入し、こ
の混合物を酢酸エチル（２ｘｔ００ｍ）で抽出した。こ
の酢酸エチル抽出液を水（２Ｘ５０ｓｄ）で洗浄し、次
いで乾燥した（　Ｍ、８０４）。溶剤を蒸発させ、（２
，４−ジメトキシ−３−ｏ−トリルキノリンを含有する
）残滓を後精製することなしに使用した。この残滓（２
，６、）及び２モル−塩酸（５０−）の混合物を１００
℃で２時間加熱した。

この混合物を冷却し、−過した。固体残滓を酢酸エチル
−石油エーテル（沸点６０℃〜８０℃）から結晶させ、
４−メトキシ−３−０−トリルキノリン−２−オン（融
点２１５℃）を生じた。。

４−メトキシ−３−ｏ−）ジルキノリン−２−オン（１
，）及び２．４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１
，３−ジチア−２，４−ジホスファクンー２，４−ジス
ルフィド（ロウエツソ７　（Ｌａｗｅｉｓｏｎ）試薬：
　Ｏ−７６ｙ　）の混合物を還流下で１．＆時間加熱し
た。次に、この混合物を冷却し、濾過し；この場合、固
体残滓は、４−メトキシ−３−ｏ−）シルキノリン−２
−チオン（融点２０８℃〜２１０℃）であった。

例２ 例１に記載の方法を繰り返したが、４−メトキシ−３−
ｏ−トリルキノリン−２−チオンを４−メトキシ−３−
フェニルキノリン−２−チオンの１当量によって代えた
。こうして、２−（２−ジメチルアミンエチルチオ）−
４−メトキシ−３−フェニルキノリン塩酸塩（融点１８
４℃〜１８７℃）が得られた。

出発物質（融点２２１℃〜２２４℃）として使用した４
−メトキシ−３−フェニルキノリン−２−チオンを４−
メトキシ−３−ｏ−）シルキノリン−２−チオンを製造
するために例１に記載した方法と同じ方法で４−メトキ
シ−３−′フェニルキノリンー２−オンから製造した。

例３ ４−　メｆルー　３−７ｘニルキノリン−２−チオン（
５，）ｅジメチルホルムアミド（１０〇−）中の水素化
ナトリウム（無水トルエンで前洗浄した、鉱油中の５０
　ｗ／ｗ％分散液２　）の懸濁液に環境温度で添加炉だ
。水素の発生が終結した場合、２−ジメチルアミン−２
−メチルプロピルクロリド塩酸塩（３，５、）を添加し
、この混合物を環境温度で４時間攪拌した。次に、この
混合物を水（５００ｔｄ）中に注入し、酢酸エチル（３
ｘ２００−）で抽出した。この酢酸エチル抽出液を水（
２ｘｘｏｏ−）で洗浄し、次いで乾燥した（　Ｍ、５ｏ
４）。この酢酸エチルを真空中で蒸発させ、残滓をシリ
カゲル（５００、；Ｍｅｒｃｋ　Ｋｌｅｓｅｌｇｅｌ　
６０　＠型式９３８５．粒径０．０４０〜０．０６３■
、２３０〜４００メツシュＡ８ＴＭ）で酢酸エチル；メ
タノール４　：　ｌ　ｖ／ｖを溶離剤として使用してク
ロマトグラフィー処理した。追歯な画分を合し、溶剤を
真空中で蒸発させた。油状残滓（５，７，）をメタノー
ル（５０−）に溶解し、メタノール（５０ｄ）中の７マ
ル酸（３，８、）の溶液を添加した。得られる溶液を真
空中で蒸発させ、残滓をイソゾロノＲノールから結晶さ
せ、２−（２−ジメチルアミノ−２−メチルゾロビルチ
オ）−４−メチル−３−フェニルキノリンジフマル酸塩
（融点２０４℃〜２０５℃）を生じた。

出発物質として使用した４−メチル−３−フェニルキノ
リン−２−チオンは、次のようにして製造された： 無水二塩化メチレン（２００１Ｒｔ）中の。−アミノア
セトフェノン（２５，）及びフェニル酢酸（２５，）の
混合物を得た。この混合物にジシクロへキシルカルゼジ
イミド（４０，）を約１０、の一部宛５分間ごとに環境
温度で添加した。添加が完結した場合、この混合物を環
境温度で４時間攪拌した。次に、この混合物を濾過し、
Ｆ液を真壁中で蒸発させて乾燥し、た。この残滓をシク
ロヘキサンから結晶させ、０−７セチルーＮ−（フェニ
ルアセチル）アニリン（融点７８℃）を生じた。

このアニリン誘導体（２５，）を水、（１５〇−）中の
水酸化ナトリウム（１，５，）及びエタノール（５０ｍ
Ｊ）の溶液に添加し、この混合物を還流下で５時間加熱
した。得られる溶液を冷却し、濃塩酸でｐＨ２の酸性に
した。得られる混合物を濾過し、融点２６６℃〜２６８
℃の４−メチル−３−フェニルキノリン−２−オンヲ固
体残滓として生じた。４−メトキシ−３−ｏ−トリルキ
ノリン−２−チオンを製造するための例１に記載の方法
と同じ方法を使用して、４−メチル−３−フェニルキノ
リン−２−オン全４−メチル−３−フェニルキノリン−
２−チオン（融点２６５℃〜２６７℃）に変換した。

例４〜２２ 例３に記載の方法と同じ方法で適蟲なキノリン−２−チ
オンｖシ尋体及びアミノアル今ルクロリド塩敵塩の当量
を使用して、次の化合物を得基Ａは表中で硫黄原子が特
に左側にあるように示されてお９；したがって、例えば
例４は。

２−ジメチルアミノ−２−メチルゾロピルチオ誘導体で
ある。

次の新規のキノリン−２−チオン誘導体（幾つかの前記
化合物の製造の際に出発物質として使用した）及びその
新規の中間体を例３に記載の方法と同じ方法で製造した
： （関連ある例：６及び７） （関連ある例：２２） ０ 例２２の製造の際に出発物質として使用された３−イソ
ゾロビル−４−メチルキノリン−２−チオンは、次のよ
うにして得られた：水素化ナトリウム（鉱油中の５０　
ｗ／ｗ　Ｘ分散液帆４８．）を無水ジメーチルホルムア
ミド（１５−）中の２−アセチルアセトアニリド（１，
８ｙ）の溶液にアルゴンオ囲気下で添加した。この混合
物を３５℃で水素の発生が終結するまで攪拌した。２−
ブロムプロパン（１，ｘ２ｍ）を添加し、この混合物を
５５℃〜６０℃で１１０時間加熱した。この混合物を冷
却し、次いで水（１００ｍ）中に注入した。得られる溶
液を３Ｎ−塩敵でｐＨ２に調節し、酢酸エチル（３ｘ１
００−）で抽出した。この酢酸エチル抽出液を乾燥しく
Ｎａ２８０４）　ｓ酢酸エチルを真空中で蒸発させた。

。 残留する油をシリカゲＡ／　（Ｋｉｅａｅｌｇｅｌ　６
０％　　１８０、）で石油エーテル（沸点６０℃〜８０
℃）中の２０　ｖ／ｖ　Ｘ酢酸エチルを溶離剤として使
用し５てクロマトグラフィー処理した。適当な両分を真
空中で蒸発させ、残滓をシクロヘキサンから結晶させ、
２−アセチル−２−イソゾロビルアセドアーリド（融点
１３５℃〜１３７℃）を生じた。

得られた化合物（２，）を７４　ｖ／ｖ％（ｌｆｔｌｌ
！（２５−）中で９５′Ｃ〜１００℃でｌ＃ｌ１４ｊ攪
拌した。この混合物を冷却し、水（２００１Ｒ１）中に
注入した。得られる混合物を濾過し、固体残滓を熱いイ
ンプロパツールで洗浄した。こうして、３−イソプロピ
ル−４−メチルキノリン−２−オン（融点２４７℃〜２
５０℃）が得られた。

このキノリン誘導体（０，４５，）をロウエッソン（Ｌ
ａｗａｓｓｏｎ　）試楽（例１参煕；　０．４５．　）
及び無水トルエン（１０−）と−緒にして９５℃〜１０
０℃でアルゴン雰囲気下で２時間加熱した。この混合物
を冷却し、−過し、固体残滓を熱いトルエンで洗浄した
。こうして、３−イソプロピル−４−メチルキノリン−
２−チオン（融点２２６℃〜２２８℃）が得られた。

例２３ ２−ジメチルアミノ−２−メチルプロパツール（０，７
４、）を無水ジメチルホルムアミド（１４ｍ）中の水系
化ナトリウム（鉱油中の５０ｗ／ｗ％分散液０．３０４
．）の攪拌したｓ濁液に滴加し、添加が完結した場合、
この混合物を攪拌し、４０℃で１．５時間加熱した。こ
の混合物を環境温度に冷却し、２−クロル−４−メチル
−３−フェニルキノリン（１，６，）を添加し、この混
合物を７０℃で４５分間攪拌した。この混合物を環境温
度に冷却し、水（７ｏｕ）中に注入し、酢酸エチル（４
Ｘ３０ｍ）で抽出した。

この酢酸エチル抽出液を飽和食塩水（２Ｘ２０−）で洗
浄し、乾燥しく　Ｎａ２ｓ０４）、真空中で蒸発させて
乾燥した。この残滓をシリカゲル（Ｋｉｅ−＠ｅ１ｇｅ
ｌ　６０．１８０ｆ）で酢酸エチル中の０．５　ｖ　／
　ｖ優水酸化アンモニウム／３ｖ／ｖ’Ｊメタノールを
溶離剤として使用してクロマトグラフィー処理した。適
当な画分を真空中で蒸発させて乾燥した。この残滓（１
，５ｆ）をイソゾロパノール（１０−）に溶解し、イソ
ゾロパノール（１０ｍｇｇ）中の修酸（０，４Ｏｆ）の
溶液を添加した。得られる混合物を濾過し、固体残滓を
、１．２−ジメトキシエタンから結晶させた。こうして
、２−（２−シメチルアミノー２−メチルプロポキシ）
−４−メチル−３−フェニルキノリン修酸水素塩（融点
１０５℃〜１０６℃）が得られた。

出発物質として使用されたキノリン誘導体は。

次のようにして得られた： ４−メチル−３−フェニルキノリン−２−オン（１，１
８Ｆ）及びオキシ塩化燐（６０ｄ）の混合物を還流下で
２時間加熱した。この混合物を冷却し、氷水（２００ｍ
）中。に注入し、得られる混合物を酢酸エチル（ａｘｓ
Ｏ−）で抽出した。この酢酸エチル抽出液を連続的に飽
和炭酸ナトリウム溶液（３８５０ｍｊ）で洗浄し、水（
５０＋ｄ）で洗浄し、乾燥しく　Ｎａ２ｓｏ４）、かつ
真空中で蒸発させて乾燥した。この残滓をシクロヘキサ
ンから結晶させ、２−クロル−４−メチル−３−フェニ
ルキノリン（融点８８℃〜９０℃）を生じ友。

例２４ 例２３に記載の方法と同じ方法でれあるが、２−ジメチ
ルアミノエタノールの１当量を２−シメチルアミノー２
−メチルプロパツールの代シに使用し、こうして２−（
２−ジメチルアミノエトキシ）−４−メチル−３−フェ
ニルキノリン修酸水素塩（一点１９４℃〜１９６℃）を
得た。

第１頁の続き ２１５１００ ３３３１００　） 優先権主張　０１９８３年１月２７日■イギリス（ＧＢ
）■８３０２２３６ ０発　明　者　ロバート・ジエームズ・パースイギリス
国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし） ５７７−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式Ｉ： Ｏ 〔式中、 Ａはｌ又は２個の（１〜２０）アルキル基によって置換
   されていてもよい基−（ＯＨ２）２−を表わし； Ｑは酸素原子又は硫黄原子を表わし； ｎ０ハ（１〜４０　）　ｙルキルＭ、（１〜４０）アル
   コキシ基又はシフ四ゾロビル基を表わし；Ｂ１はｎ−、
   イソ−もしくはａ−（３〜４０）アルキル基又はシクロ
   ノロビル基を表わすか、或いはそれはハロゲン原子又は
   （１〜２０）アルキル基、（１〜２０）アルコキシ基も
   しくは（１〜２０）ベルフルオルアルキル基で置換され
   ていてもよいフェニル基を表わすか、或いＢ　Ｒ１は識
   素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された１個のへ
   テロ原子を有する５又Ｆｉ６員環の原子のへテロアリー
   ル基を表わし； Ｒ２及びＲ６は同一でも異なっていてもよく、水素原子
   又はメチル基もしくはエチル基を表わす〕で示されるキ
   ノリン誘導体、又はその製菓学的に認容性の酸付加塩。 ２、　　Ａが１．２−エチレン基、１．２−プロピレン
   基、２，３−プロピレン基、１．１−ジメチル−１，２
   −エチレン基又は２，２−ジメチル−１，２−エチレン
   基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、　Ｒｏがメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ
   −ブチル基、メトキシ基、エトキシ基又はｎ−ゾロポキ
   シ基を表わす、特許請求の範囲第１項又は第２項に記載
   の化合物。 ４．Ｒ１がｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
   ル基、Ｓ−ジチル基、ンクロプロビル基、フェニル基、
   フルオルフェニル基、クロルフェニル基、フロムフェニ
   ル基、（１〜２０）アルキル−フェニル基、（ｘ〜２０
   ）アルコキシ−フェニル基、（１〜２０）ベルフルオル
   アルキル−フェニル基％７１Ｊル基、チェニル基又−、
   ピリジル基を表わす、特許請求の範囲第１項〜第３項の
   いずれか１項に記載の化合物。 ５、　　Ａが１又は２個のメチル置換分を有していても
   よい基−（ＯＨ２）２−を表わし；Ｑが酸素原子又は硫
   黄原子を表わし； ａｎが（１〜３０）アルキル基又は（１〜３０）アルコ
   キシ基を表わし； Ｒ１がｎ−プロピル基、イソプロピル基、フェニル基、
   フルオルフェニル基、クロルフェニル基、ブロムフェニ
   ル基、トリル基、メトキシフェニル基、トリフルオルメ
   チルフェニル基、チェニル基又はフリル基を表わし；か
   つ Ｒ１及びＲ２が同一でも異なっていてもよく、水素原子
   又はメチル基を表わす化合物、又はその製薬学的に認容
   性の酸付加塩である、特許請求の範囲第１項〜第４項の
   いずれか１項に記載の化合物。 ６．２−（２−ジメチルアミンエチルチオ）−４−メト
   キシ−３−フェニルキノリン、２−（２−ジメチルア１
   ））−２−メチルゾロピルチオ）−３−ｏ−メトキシフ
   ェニル−４−メチルキノリン、２−（２−ジメチルアミ
   ノプロピルチオ）−４−メチル−３−フェニルキノリン
   又は２−（２−ジメチルアミノ−）２−メチルプロピル
   チオ）−３−イソプロピル−４−メチルキノリン、又は
   それらのｊＲ業学的に認容性の酸付７１１１塩である、
   特Ｐｌｆｌｉ１ｖ求の範囲第１項〜第５項のいずれか１
   項に記載の化合物。 ７．２−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロヒルチ
   オ）−４−メチル−３−フェニルキノリン又はその製薬
   学的に認容性の酸付加物。 ８、　塩が塩酸、燐酸、クエン酸、安息香酸、酒石酸、
   琥珀減、２−ヒドロキシ−３−ナフトエｆ！［１１：１
   ．１’−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフト
   エ酸から鋳導されたものである、％杵請求の範囲第１項
   〜第７項のいずれか１項に記載の化合物。 ９　式Ｉ： ａＯ 〔式中、 人は１又は２個の（１〜２０）アルキル基によって置換
   されていてもよい基−（ＯＨ２）２−を表わし； Ｑは酸素原子又は硫黄原子を表わし； 几０は（１〜４０）アルキル基、（１〜４０）アルコキ
   シ基又はシクロプロピル基を表わし；Ｒ１はｎ−、イソ
   −もしくはＢ−（３〜４０）アルキル基又はシクロプロ
   ピル基を表わすか。 或いはそれはハロゲン原子又は（１〜２０）アルキル基
   、（１〜２０）アルコキシ基もしくは（１〜２０）ベル
   フルオルアルキル基で置換されていてもよいフェニル基
   を表わすか、或いはＲ１は酸素原子、硫黄原子及び窒素
   原子から選択された１個のへテロ原子を有する５又は６
   員環の原子のへテロアリール基を表わし；Ｒ２及びＲ５
   は同一でも異なっていてもよく。 水素原子又はメチル基もしくけエチル基を表わす〕で示
   されるキノリン誘導体、ならびにその製薬学的に認容性
   の酸付加温の製造法において、式■： ａＯ 〔式中、Ｈａｔは・・ロゲン原子を表わし　ａＯ及びＲ
   １は前記のものを表わす〕で示される化合物を、弐■： ＨＱ−Ａ−Ｎａ　ＲＩｌｌ 〔式中、Ａ％　Ｑｓ　Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記のも
   のを表わす〕で示される化合物、又はその酸付加塩と、
   酸結合剤の存在下で反応させることを特徴とする、式Ｉ
   のキノリン誘導体の製造法。 １０、式Ｉ： 〔式中、 Ａはｌ又は２個の（１〜２０）アルキル基によって置換
   されていても゛よい基−（ＯＨ２）２−を表わし； Ｑは酸素原子又は硫黄原子を表わし； Ｒｏは（１〜４０）アルキル基、（１〜４０）アルコキ
   シ基又はシクロプロピル基を表わし；Ｒ１はｎ−、イン
   −もしくは５−（３〜４０）アルキル基又はシクロゾロ
   ビル基を表わすか、或いはそれはハロゲン原子又は（１
   〜２０）アルキル基、（１〜２０）アルコキシ基もしく
   は（１〜２０）ベルフルオルアルキル基で置換されてい
   てもよいフェニル基を表わすか、或いはＲ１は酸素原子
   、硫黄原子及び窒素原子から選択された１個のへテロ原
   子を有する５又は６員環の原子のへテロアリール基を表
   わし； ＦＬ２及びＲ３は同一でも異なっていてもよく、水素原
   子又はメチル基もしくはエテール基を表わす〕で示され
   るキノリン誘導体、又はその製薬学的に認容性の酸付加
   塩の製造法におい〔式中、Ｑ％ＢＯ及びＲ１はそれぞれ
   前記のものを表わす〕で示される化合物を、式Ｖ：Ｚ、
   −Ａ−ＮＲ２Ｒ３Ｖ 〔式中、２はハロゲン原子又はアレンスルホニルオキシ
   基もシくはアルカンスルホニルオキシ基を表わし、Ａ％
   Ｒ２及びＲ３はそれぞれ前記のものを表わす〕で示され
   る化合物、又はその酸付加塩と、酸結合剤の存在下で反
   応させることを特徴とする、式Ｉのキノリン誘導体の製
   造法。 １１８５−ヒドロキシトリゾタミン拮抗作用を有する医
   薬品において、式Ｉ： Ｒ１０ 〔式中、 Ａはｌ又は２個の（１〜２０）アルキル基によって置換
   されていてもよい基−（ＯＨ２）２−を表わし； Ｑは酸素原子又は硫黄原子を表わし； Ｒｏは（１〜４０）アルキル基、（１〜４０）アルコキ
   シ基又はシクロプロピル基を表わし；Ｒ１はｎ−、イソ
   −もしくはａ−（３〜４０）アルキル基又はシクロプロ
   ピル基を表わすか、或いはそれはハロゲン原子又は（１
   〜２０）アルキル基、（１〜２０）アルコキシ基もしく
   ｔｊ：（１〜２０）ベルフルオルアルキル基で置換され
   ていてもよいフェニル基を表わすか、或いはＲ１は酸素
   原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された１個のへテ
   ロ原子を有する５又は６員環の原子のへテロアリール基
   を表わし； Ｂ２及びいは同一でも異なっていてもよく。 水素原子又はメチル基もしくはエチル基を表わす〕で示
   されるキノリン誘導体、又はその製薬学的に認容性の酸
   付加塩及び不活性の装架学的に認容性の稀釈剤又は担持
   剤を含有することを特徴とする、５−ヒドロキシトリプ
   タミン拮抗作用を有する医薬品。