JPH02503318A

JPH02503318A - 化合物

Info

Publication number: JPH02503318A
Application number: JP1502451A
Authority: JP
Inventors: アイフ，ロバート・ジョン; ブラウン，トーマス・ヘンリー; リーチ，コリン・アンドリュー
Original assignee: スミスクライン・ベックマン・インタークレディット・ビー・ベー
Priority date: 1988-02-25
Filing date: 1989-02-20
Publication date: 1990-10-11
Anticipated expiration: 2010-08-09
Also published as: DK528889A; DE68906687T2; IL89346A; GB8804444D0; FI93952C; CN1027368C; DK528889D0; CN1035501A; HUT53086A; EP0330485A1; PT89789B; DK166623B1; IE890568L; US5089504A; EP0330485B1; FI93952B; WO1989008104A1; CN1100414A; PT89789A; DE68906687D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

化合物本発明は新規な置換キノリン誘導体、それらの製造方法、それらの製造に有用な中間体、それらを含有する医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。胃酸分泌を抑制する置換キノリン誘導体が当該分野において知られている０例えば、米国特許第４３４３８０４号および欧州特許（ＥＰ）第２５９１７４−Ａは、そのキノリン環が、とりわけ、！またはそれ以上のアルキル、フェニル、アルコキシ、アルキルチオまたはハロゲン基により置換されている一遍の４−７工ニルアミノキノリン化合物を開示している０本発明は、キノリン環上、新規な一遍の置換基からなる置換キノリン誘導体に関するものであり、また、胃酸分泌の抑制において有用であることが見いだされた。したがって、本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）：コキシ、炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル−炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはフェニル −炭素数１〜６のアルキル（これらのフェニル基は所望により置換されていてもよい）、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６のフルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、炭素数１〜６のアルカノイルまたはトリフルオロメチル、ｍは１〜３、ｐは０〜４、Ｒ３はヒドロキシ−炭素数１〜６のアルキル、ポリヒドロキシ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ−炭素数１〜６のアルコキシ、ポリヒドロキシ−炭素ｍｌ〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルコキシまたはヒドロキシ−炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルコキシ、およびＲ４は水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキルまｔ；は炭素数１〜６のアルコキシを意味する】で示される化合物またはその塩を提供する。好適にはＲ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル−炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはフェニル−炭素数１〜６のアルキル（これらのフェニル基は所望により置換されていてもよい）である、好ましくはＲ１は炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜６のシクロアルキルまたは炭素数３〜６のシクロアルキル−炭素数１〜６のアルキルである。最も好ましくはＲ１は炭素数１〜６のアルキル、特にエチル、ｉ−プロピルまたはｎ−プロピルである。好適にはＲ２は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ハロゲン、シ７ノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、炭素数１〜６のアルカノイルまｌ二はトリフルオロメチル該フェニル環の２−位における水素以外の単一置換基であるか、または該フェニル環の２−および４−位における水素以外の２個の置換基である．最も好ましくは、Ｒ：は該環の２−位における炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ基、例えば、メチルまたはメトキシ基であるか、または該環の４−位におけるハロゲン置換基、特にフルオロと組み合わせた２−位における炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシである。好適にはｍは１，２または３であり、好ましくはｍは１または２である。好適にはｐは０，１，２、３または４、好ましくはｐはＯまたはｌ，最も好ましくはｐは０である。好ましくはＲ３はキノリン環の８−位にある。好適にはＢｓはヒドロキシ−炭素数１〜６のアルキル、ポリヒドロキシ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ−炭素数１〜６のアルコキシ、ポリヒドロキシ−炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルコキシまｊ；はヒドロキシ −炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルコキシである．好ましくは、Ｒ１はヒドロキシ−炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ−炭素数１〜６のアルコキシまたは炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルコキシであり、最も好ましくはＲ１はヒドロキシ−炭素数１〜６のアルコキシまＩ；は炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルコキシ、特にヒドロキシエトキシまたはメトキシエトキシである。好適にはＲ６は水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ、好ましくはＲ６は水素である。炭素数１〜６のアルキル基（単独または他の基の一部としてのいずれか）は、直鎖または分枝鎖とすることができる。フェニル−炭素数１〜６のアルキル基は、例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルおよびフェニルブチル基、およびそのアルキル部が分枝しているような基、例えば、ｌ−メチルベンジルを包含する。置換フェニルおよびフェニル−炭素数１〜６のアルキル基Ｒ１は、例えば、１〜３個の前記置換基Ｒ１により置換されたフェニル基を包含する。ヒドロキシ−炭素数１〜６のアルキル基は、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル基およびヒドロキシル基が該鎖の末端以外にある基、例えば、ｌ −ヒドロキシエチルを包含する。ポリヒドロキシ−炭素数１〜６のアルキル基は、１個より多くのヒドロキシル基により置換されているアルキル基、例えば、２．３−ジヒドロキシブチル基たは２．３−ジヒドロキシブチル基である。炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルキルは、例えば、メトキシメチルおよびメトキシエチル基を包含する。ヒドロキシ−炭素数１〜６のアルコキシ基は、例えば、式：　−Ｏ　Ｃ　）ｉ　ｘｃ　１（（Ｏ　Ｈ）Ｃ　）Ｉ　ｓで示される２−ヒドロキシプロピルオキシ基を包含する。ポリヒドロキシ−炭素数１〜６のアルコキシ基は、１個より多くのヒドロキシル基により置換されているアルコキシ基、例えば、　　　。式ニーＯＣＨＩＣＨ（ＯＨ）ＣＨＩＣＨ，ＯＨ−ｔ’示される１．３−ジヒドロキシブチルオキシ基を包含する。炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルコキシ基は、特にメトキシエトキシ基を包含する。ヒドロキシ−炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルコキシ基は、例えば、２−ヒドロキシエトキシエトキシ基を包含する。１またはそれ以上のＲ′ないしＲ＠が炭素数３〜６のアルキル基（単独であるか、または他の基、例えば、ベンジルまたはフェネチル基の一部としてであるかいずれか）である式（１）の化合物は、炭素数３〜６のアルキル基が存在するｔ；め、不斉中心を有しうろことは明らかである．同様に、Ｒ１が一Ｏ　Ｃ　Ｈ　ｓ　Ｃ　Ｈ　（Ｏ　Ｈ　）　Ｃ　Ｈ　ｓのような第２級ヒドロキシル基である式ＣＩ）の化合物もまた、不斉中心を有する．かかる化合物は、光学異性体（エナンチオマー）として存在する．両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ体混合物（各エナンチオマー５０％づつ）８よび各エナンチオマーの非等量混合物は、本発明の範囲内にある。さらには、可能なすべてのジアステレオマー形（純粋なエナンチオマーおよびその混合物）も本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物は、塩、特にその特性が当業者に明らかである適当な有機まｌ；は無機酸と医薬上許容される酸付加塩を形成することができる０例えば、医薬上許容される塩は、塩酸、硫酸ま！；はリン酸、例えば、クエン酸、マレイン酸まｔ；はフマル酸のような脂肪族、芳＃族まｔ；は複素環式スルホン酸またはカルボン酸との反応により形成される。さらなる態様において、本発明は、（＆）式（ｎ）および式（ｍ）：（ｒｒ）　　　　　　　　　　　　　（ｘ工χ］

【式中、Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、ｍおよびｐは式（りにおける記載と同じ、Ｒｓｏは所望ｌ；より保護されていてもよいＨｓ基およびＸはアミンにより置換可能な基を意味する］で示される化合物を反応させる；（ｂ）ｐが１〜４である式ＣＩ）の化合物については、式（ＩＶ）および式（Ｖ）：１式中、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ６およびｍは式ＣＩ）における記載と同じ、Ｒ１゜は式（ｎ）における記載と同じ、ｐ″は１〜４およびＸＩは脱離基を意味する】で示される化合物を反応させる；（ｃ）式（■）：Ｒ３′は式（ＩＩ）における記載と同じ、Ｒ’１１水素またｔま窒素保護基を意味する】で示される化合物を還元する；（ｄ）式（■）：

【式中、Ｒ１、Ｒ８、ｍ％ＰおよびＲ４は式（１：おｇする記載と同じ、ＲＳは式（Ｖｌ）における記載と同じ〕で示される化合物をアルキル化する；（ｅ）Ｒ’が炭素数１〜６のアルコキシ以外の基である式ＣＩ）の化合物では、式（■）：１式中、Ｒ”％　ｍ１ｐＨよびＲＳは式ＣＩ）の記載と同じ、Ｒ′″は炭素数ｌ〜６のアルコキシ以外のＲ１基、ならびにＲ”およびＲゝは式（Ｖｌ）における記載と同じ】で示される化合物を酸化する；その後、所望により、いずれの保護基も除去し、Ｒ１基を別のＲ１基に変換し、１つのＲｓ基を別のＲ３基に変換し、塩を形成させることからなる式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。アミンにより置換できる好適な基Ｘは、例えば、ハロ、アリールもしくはアルキルスルホネート、例えば、トルエン−ｐ−スルホネートもしくはメタンスルホネート、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル含する．好ましくはＸはハロ基、例えば、クロロもしくはブロモまたはフェノキシのようなアリールオキシ基である。好適な脱離基Ｘ′は当業者にとって明らかであり、例えば、ハロ基、好ましくはクロロまたはブロモを包含する。好適な窒素保護基Ｒ１およびＲ３″におけるヒドロキシル基を保護する基は、例えば、「有機合成における保護基」、ティ・ダブル・グリーン（　Ｔ　、　Ｗ　、　Ｇ　ｒｅｅｎｅ）、１９８１（ウィリー）　（Ｗｉｌｅｙ）に記載されているように、当業者にとっては明らかである。好適な保護された基Ｒ３は、ヒドロキシル基が保護形であるものである．かかる基は前記文献に記載されているように当業者にとって明らかであり、例えば、アセチルおよびベンゾイルのようなアシル化された基、または適当ならばアセトニド（ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）である。式（ｎ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の間の反応は、有機溶媒中、室温および使用溶媒の還流温度の間の温度にて実施する．好適な溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサンまＩ；はアニソールを包含する．好ましくは、該反応を溶媒としてジオキサン中、還流温度にて！１！施する。式（■）の化合物と式（Ｖ）の化合物の間の反応は、好ましくは強塩基の存在下、不活性有機溶媒中、室温と使用溶媒の還流温度の間の温度にて実施する．好適な溶媒は、例えば、ジメチルスルホキシドまたはテトラヒドロフランを包含する．好適な塩基は、例えば、リチウムジイソプロピルアミドまｔ二はジムシル°ナトリウム（ｄｉｍｓｙｌｓｏｄｉｕｍ）を包含する。式（■）の化合物の還元は、例えば、適当な溶媒中、貴金属触媒上にて水素添加することにより行なう．好適には、該反応を、溶媒としてはエタノール中、次素上パラジウム触媒を用いて実施する。式（■）の化合物は、例えば、オキシ塩化リンと反応させることにより、式（Ｉｆ）：［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１、ｍおよびｐは前記と同じ］で示される対応する化合物から調製することができる。式（■）の化合物のアルキル化は、適当な有機溶媒中、アルキル化剤の存在下、好ましくは強塩基の存在下、使用溶媒の還流温度にて実施する．好適なアルキル化剤は、例えば、エピクロロヒドリンのようなユポキシド、クロロヒドロキシアルカンまたはアルコキシアルキルベンゼンスルフェートを包含する。好適な強塩基および溶媒は、例えば、テトラヒドロフランにおけるカリウムｔ−ブトキシドまたはアセトンにおける炭酸カリウムを包含する。式（■）の化合物の酸化は、酸化剤の存在下、適当な溶媒中にて実施する．適当な酸化剤は、例えば、二酸化マンガンまたは三酸化クロムを包含する。基Ｒ１の好適な相互変換は、当業者にとって明らかであり、例えば　Ｒ１が炭素数２〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル−炭素数２〜６のアルキルまたは所黛により置換されていてもよいフェニル−炭素数２〜６のアルキルである式（１）の化合物は、次式（ＩＡ）：［式中、Ｒ”、Ｒ”ｓ　ｍおよびｐは式（１）における記載と同じ、Ｒｓは式（ ■）における記載と同じＪで示される化合物をアルキル化することにより調製することができる。式（ＩＡ）の化合物のアルキル化は、ｉ！ｉ当な有機溶媒中、アルキル化剤の存在下、室温および使用溶媒の還流温度の間の温度にて、強塩基の存在下にて実施する．好適なアルキル化剤は、例えば、ヨウ化メチルまたはベンジルのようなアルキルまたはアラルキルハロゲン化物および［酸ジメチルまたはジエチルのような硫酸ジアルキルを包含する。好適な強塩基は、例えば、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドまたはジムシルナトリ９ム（ジメチルスルホキシドのナトリウム塩）を包含する。その後、存在するいずれの保護基も除去し、所望の式（Ｉ）の化合物を得る。式（ＩＩ）、（ｍＶ）、（Ｖｌ）、（■）、（■）および（ＩＩ）の中間体は、標準技法により調製することができる。式（ｍ）８よび（Ｖ）の中間体は商業上入手可能であるか、まｔ；は標準技法により調製することができる。式ＣＩ）の化合物およびその医薬上許容される塩は、胃腸Ｈ”Ｋ”ＡＴＰアーゼ酵素を抑制することにより、抗分泌作用を発揮する［フェレニウス、イー、バーグリンド、ティー、サッカス、ジー、オルケ。エル、エランダー、ヒー、ラストランド。ニス・イーおよび９オルマーク、ビー（Ｆｅｌｌｅｎｉｕｓ、Ｅ、、Ｂｅｒｇｌｉｎｄｈ、Ｔ、、５ａｃｈｓ、Ｇ、、０１　ｋ　ｅ　＋Ｌ０、Ｅ　１ａｎｄｅｒ、　Ｂ　、、Ｓ　ｊｏｓｔｒａｎｄ、　Ｓ　、Ｅ　、およびＷａｌｌｍａｒｋ、　Ｂ　、）、１９８１、ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）　、２９０．１５９−６１１゜しｌ；がって、さらなる態様において、本発明は治療において用いる式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を提供する０式（１）の化合物およびその医薬上許容される塩は、外因的および内因的に刺激された胃酸分泌を抑制し、哺乳動物、特にヒトの胃腸障害の治療ｌ二おいて有用である。かかる障害は、例えば、胃および十二指腸潰瘍、吸引肺炎およびゾリンジャー−エリソン症候群を包含する。さらに、式（１）の化合物は、抗分泌作用が望ましい他の疾患の治療、例えば、胃炎、Ｎ５ＡＩＤ誘発胃炎、急性上部腸出血の患者、慢性かつ過度のアルコール消耗の病歴を有する患者、および胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の患者に用いることができる。治療的使用において、本発明の化合物は、通常、標準的医薬組成物にて投与される。したがうて、本発明は、さらなる態様において、式（りの化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供する。経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩を、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジ謬ンのような液体、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することが液体処方は、一般に、適当な液体担体、例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレングリコール、油類または水中、該化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液と沈澱防止剤、防腐剤、フレーバー剤まｔ；は着色剤とからなる。錠剤形の組成物は、固体処方の調製に通常用いられるいずれの適当な医薬担体も用いて調製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、ラクトース、シニークロースおよびセルロースを包含する。カプセル形の組成物は、通常のカプセル化技法を用いて調製することができる０例えば、活性成分を含有するペレットを標準担体を用いて調製し、ついでハードゼラチンカプセルに充填することができる；まな、分散液または懸濁液をいずれか適当な医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油類を用いて調製し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填することができる。典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中、該化合物または医薬上許容される塩の溶液まｔ；は懸濁液からなる。まＩ；、該溶液を冷凍乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒を用いて再構成することができる。典型的な層剤処方は、この方法にて投与した場合に活性である式（１）の化合物まｔ；はその医薬上許容される塩と、ポリマーグリコール、ゼラチンまたはカカオ油または他の低融点植物または合成油脂のような結合および／または滑剤とからなる。好ましくは該組成物は錠剤またはカプセルのような単位投与形である。経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇ（非経口投与では、好ましくは、０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩を含有する。本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物まｔ；はその医薬上許容される塩を、胃酸分泌の抑制を必要とする哺乳動物に投与することからなる胃酸分泌を抑制する方法、および有効量の式（Ｉ）の化合物まｌ；はその医薬上許容される塩を胃腸障害の治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる酸分泌の増加に基づく胃まＩ；は腸の障害を治療する方法を提供する。本発明の医薬上許容される化合物は、通常、胃腸障害および胃酸性によって引き起こされた、まｌ；は悪化した他の症状の治療用に患者に投与される。成人患者用の１日の投与レジュメは、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離塩基として換算したその医薬上許容される塩を１ｍｇと５００ｍｇの間、好ましくは１ｍｇと２５０ｍｇの間の経口用量と、またはＯ，１ｍｇと１００ｍｇの間、好ましくは０゜１ｍｇと２５ｍｇの間の静脈内、皮下まＩ；は筋肉内用量とし、該化合物を１日当ｌ；す１〜４回投与することができる。好適には、該化金物を、連続治療の期間、例えば、１週間まＩ；はそれ以上の期間投与する。加えて、本発明の化合物は、制酸剤（例えば、炭酸または水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）、非ステロイド系抗炎症剤（例えば、インドメタシン、アスピリンまたはナプロキセン）、ステロイド類または亜硝酸塩スカベンジャー（例えば、アスコルビン酸まｔ；はアミノスルホン酸）、胃潰瘍の治療に用いられる他の薬剤（例えば、ピレンジピン）、プロスタノイド（例えば゛、１６．１６ジメチルＰＧＥｘ）まｌ；はヒスタミンＨ５−拮抗剤（例えば、シメチジン）のような活性成分と一緒に共同投与することができる。以下の実施例は本発明を説明しており、温度は摂氏波にて表示さ３−ブチリル− ４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリンの調製Ａ、２−ブチリル−３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチルの調製２−ブチリル−３−エトキシアクリル酸エチル２３．５ｇ　（０，１１ミリモル）および２−アミノベンジルアルコール１２．３ｇ（０，１モル）の混合物を、１００℃にて１０分間加熱し、ついで石油エーテルで希釈した。冷却後、２−ブチリル−３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル２４．９ｇ（８５％）が、Ｅ／ｚ異性体の混合物として結晶化し、濾去し、石油エーテルで洗浄した。８．２−ブチリル−３−（２−（４−メトキシベンゾイルオキシメチルフェニルアミノ）アクリル酸エチルの調製２−ブチリル−３　−（　２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル１４．６ｇ（５０ミリモル）をピリジン５０−に溶かし、氷冷し、塩化ｐ−アニソイル１２．８ｇ（７５ミリモル）を滴下した。該混合物を室温に加温しながら１６時間撹拌し、ついで蒸発させ、ジクロロメタンに溶かし、水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させた．エーテルから結晶化させ、２−ブチリル−３−（２−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル１２．３ｇ（５８％）を得ｔ；。Ｃ．３−ブチリル−８−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−４（ＩＨ） −キノロンの調製２−ブチリル−３　−（　２　−（　４−メトキシベンゾイルオキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル１　２．２　ｇ　（２　８．７ミリモル）を、沸騰ジフェニルエーテル２００ｍ１２に少しづつ添加し、ついで３０分間加熱還流した．大部分のジフェニルエーテルを真空下にて留去し、残渣をエーテルでトリチュレーシ１ンし、３−ブチリル−８−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−４（ＩＨ）−キノロン５．８５ｇ（５４％）を得た．融点１５６〜１６２ ℃。Ｄ．３−ブチリル−４−クロロ−８−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）キノリンの調製塩化ホスホリル７５−中、３−ブチリル−８−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）−４（ＩＨ）−キノロン５．７５ｇ　（１　５．１ミリモル）の溶液を３０分間加熱還流し、塩化ホスホリルを真空下にて蒸発させ、残渣を氷上に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、ジクロロメタン中に抽出した。乾燥、蒸発、エーテルでトリチェレージ璽ンし、粗製３−ブチリル−４−クロロ−８−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）キノリンを得、それをさらに精製することなく用いた。Ｅ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（４−メトキ１．４−ジオキサン３０ｄ中、３−ブチリル−４−クロロ−８−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）キノリン３．３ｇ　（８，３ミリモル）および２−メチルアニリン１．３３ｄ（１２，４ミリモル）の溶液を２時間加熱還流し、ついでジオキサンを蒸発させ、生成物を遊離塩基に変えた。エタノールから再結晶し、３ −ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ’）−８−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）キノリン３−５ｇ（９０％）を得た。融点１３５〜１３７℃ 。Ｆ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリンの調製エタノール１００７２中、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）− ８−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）キノリン３．４４ｇ　（７，３ミリモル）および水酸化カリウムＯ−５６ｇ（１０ミリモル）の溶液を、３０分間加熱還流し、ついで溶媒を蒸発させ、水を加え、生成物をジクロロメタン中に抽出した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ７９１〜２％メタノール）に付し、メタノールから再結晶を行ない、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリン０−４８ｇ（２０％）を得た。融点１４８〜１５０℃。元素分析　：　Ｃ！　ｌ　Ｈ！　１　Ｎ　！　Ｏｘとして測定値（％）：　Ｃ，？　５．４０　；　Ｈ，６，７３；　Ｎ、８．４２計算値（％）：　Ｃ，７５，４２：　Ｈ，６，６３：　Ｎ、’８．３８東胤丘１３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メトキシエトキシ）キノリンの調製Ａ、３−ブチリル−４−りａ　ｃｙ−５−ヒドロキシキノリンのｔ１４Ｉｌジクロロメタン２５Ｏｄ中、３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン２６．３ｇ　（０，１モル）を、窒素下にて一７８℃に冷却し、三臭化ホウ素７５ｇ（０，３モル）をゆっくりと添加しｌ；、該溶液を一夜撹拌し、徐々に室温まで加温し、ついで水を用いてクエンチした。有機溶液を分離し、蒸発させ、粗製生成物を得、その物質をさらに精製することなく直ちに用いた。８．３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリンの調製前工程の生成物をジオキサン２５０ｄに溶かし、２−メチルアニリン１Ｏ０７艷（０，１５モル）を加え、該溶液を１時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。メタノールから再結晶し、３−ブチリル−４−（２ −メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン２０．９　ｇを得た。融点１１３〜１１５℃。Ｃ，３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メトキシエトキシ）キノリンの調製乾燥テトラヒドロ７ラン１００ｔａ１２中、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン３．２０ｇ　（ｌ　Ｏミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド１．４７ｇ（１２ミリモル）の溶液を５分間加熱還流し、ついでベンゼンスルホン酸２−メトキシエチル４−３３ｇ　（２０ミリモル）を加え、加熱を１８時間持続した。溶媒を蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ７９１〜２％メタノール）に付し、酢酸エチルから再結晶し、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メトキシエトキシ）キノリンｌ−４２ｇ（３８％）を得た。融点７５〜７７℃。元素分析　：Ｃｘ５Ｈｓ＊Ｎ５Ｏｘ・０．ＩＨ！Ｏとして測定値（％”）：　Ｃ，７２，５５；　Ｈ，６，８２；　Ｎ、７．３３計算値（％）：　Ｃ，？　２．６４　；Ｈ，６，９４、Ｎ、７．３７雫１ｊ」− ３−１チリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリン・塩酸塩の調製Ａ、３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）キノリンの調製１．４−ジオキサン３０ｄ中、３−ブチリル−４−りｏロー３−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）キノリン２．５６　ｇ　（６，４ミリモル）および４−アミハコ−メチルフェノール１．１８ｇ　（９，６ミリ　。モル）の溶液を２時間加熱還流し、ついで蒸発させＩ；、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１％メタノール）に付し、エタノールから再結晶し、３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８− （４−メトキシベンゾイルオキシメチル）キノリン２．３６ｇ（７６％）を得た。融点１７１〜１７５℃。８．３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８− （ヒドロキシメチル）キノリン・塩酸塩の調製メタノール５０ｄ中、３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（４−メトキシベンゾイルオキシメチル）キノリン２．３４　ｇ　（４，８ミリモル）および水酸化ナトリウム０．３８ｇ（９，６ミリモル）の溶液を３０分間加熱還流し、ついで水で希釈し、希塩酸で中和した。固体を濾去し、水で洗浄し、ついで塩酸塩に変えた。水性エタノールから再結晶し、３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ −２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリン・塩酸塩１ −１６ｇ（６２％）を得た。融点１６７〜１７１”Ｃ！。元素分析　：　Ｃ＊１ＨｓｚＮｘＯｓ・ＨＣｌ２・０．５ＨｚＯとして測定値（％）：　Ｃ，６３，６０；　Ｈ，５，８６；　Ｎ、７．ＯＯ；ＣＬ８．６９計算値（％）：　Ｃ，６３，７１；　Ｈ，６，１１；　Ｎ、７．０８　；Ｃｆｉ、８．９５罠乳並土３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（１−ヒドロキシエチル）キノリンの調製Ａ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−キノリン−８−カルボアルデヒドの調製ジクロロメタン（モレキュラーシーブにて乾燥）１８０ｍ１２中、！（化オキサリル１８．２２ｇ　（０，１４４モル）を−７０℃に冷却し、乾燥ジクロロメタン２〇−中、ジメチルスルホキシド１３−０８ｇ（０，１６８モル）の溶液を、窒素下、温度を一６０℃以下に保持し、撹拌しながら滴下しｆ：、３０分後、乾燥ジクロロメタン７００−中、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシメチルキノリン４０ｇ（０，１２モル）の溶液を、−６０℃ 以下にて滴下した。さらに３０分後、トリエチルアミン１０２ｍ１２を滴下し、混合物を室温まで加温し、水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させた、濾過溶液を黄色溶液まで蒸発させ、それをエーテルを用いてトリチュレーシ廖ンに付し結晶化させ、表記化合物３３．０２　ｇを得た。融点１４２〜４℃。８．３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（１−ヒドロキシエチル）キノリンの調製ジクロロメタン１００＋ｎ１２中、３−ブチリル−４−（２−メチル７エ二ルアミノ）−キノリン−８−カルボアルデヒド２．０ｇ（６ミリモル）の溶液を０〜５℃にて撹拌し、Ｔ、Ｌ、Ｃ，（ジクロロメタン中２％メタノール）が、主として新しい生成物が形成されたことを示すまで、エーテル中、ヨウ化メチルマグネシウムの溶液で処理した。該混合物を塩化アンモニウム溶液で洗浄し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０．５％メタノール）に付し、黄色結晶として所望の３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（１−ヒドロキシエチル）キノリン０．２８　ｇを得た。融点１４０〜２℃。元素分析　：　ＣｚｘＨ１４Ｎ　！０１として測定値（％’）：　Ｃ，７５，８１；　Ｈ，７，０４；　Ｎ、８．Ｏｌ計算値（％）：　Ｃ，７５，８３；　）１．６．９４　；　Ｎ、８．０４衷裏ｆｉ５３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−６−（ヒドロキシメチル）キノリンの調製Ａ、２−ブチリル−３−（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）アクリル酸エチルの調製４−アミノベンジルアルコール２５ｇ８よび２−ブチリル−３−エトキシアクリル酸エチル６１ｇを一緒に、ロータリーエバポレーター（浴温度１００℃）上にて３０分間加熱した。２−ブチリル−３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル４９．５　ｇ洗浄し、真空乾燥した。融点４４〜６℃ 。８．２−ブチリル−３−（４−ベンゾイルオキシメチルフェニルアミノ）アクリル酸エチルの調製クロロホルム２５０ｄ中、２−ブチリル−３−（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）アクリル酸エチル４９．５　ｇ　（０，１７モル）およびピリジン５０ −の溶液を０〜５℃（水浴）にて撹拌した。クロロホルム２５０！＋１１２中、塩化ベンゾイル２２ｍ１１　（０，１９モル）を、反応温度を１０℃以下に保持しながら滴下した。冷却を取り外し、混合物を室温にて一夜撹拌しｔ；、該混合物を２Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（無水ＨＤマグネシウム）し、濾過し、油状物まで蒸発させ、それを放置して結晶化させた。該生成物を石油エーテルでスラリー状にし、濾去し、石油エーテルで洗浄し、白色結晶として２−ブチリル−３−（４−ベンゾイルオキシメチルフェニルアミノ）アクリル酸エチル６１．８ｇ（９２％）を得た。融点７３〜５℃。Ｃ，３−ブチリル−６−（ベンゾイルオキシメチル）−４（ＩＨ）−キノロンの調製エチル−２−ブチリル−３−（４−ベンゾイルオキシメチルフェニルアミノ）アクリレート５０ｇを、沸騰ジフェニルエーテル５００−に少しづつ添加し、還流下、加熱を３０分間持続しＩ；、冷却後、結晶が出現しだし、該混合物を石油エーテルで希釈し、淡褐色結晶として３−ブチリル−６−（ベンゾイルオキシメチル）−４（ＩＨ）−キノロン３９−７ｇ（９６％）を得た。融点２２０〜３℃。Ｄ、３−ブチリル−４−クロロ−６−（ベンゾイルオキシメチル）キノリンの調製３−ブチリル−６−（ベンゾイルオキシメチル）−４（ＩＨ）−キノロン３０ｇを、オキシ塩化リン２００ｄ中にて３０分間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンとアンモニア溶液の間に分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液および５０％プラインで連続して洗浄した。乾＊（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、油状物まで蒸発乾固し、それを石油エーテルでトリチュレーシ層ンして結晶化させ、３−ブチリル−４−クロロ−６−（ベンゾイルオキシメチル）キノリン２１．２ｇ（６７％）を得た。融点８５〜６℃ 。Ｅ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾイルオキシメチルキノリンの１ｇ製３−ブチリル−４−クロロ−６−ベンゾイルオキシメチルキノリンｌＯｇ（３０ミリモル）および０−トルイジン３．７ｍＱ（３５ミリモル）を−緒に、１．４ −ジオキサン１５０ｄ中、１．５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶かし、２Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液（×２）およびブラインで洗浄し、乾燥し、油状物まで蒸発させ、それを直ちに結晶化させ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾイルオキシメチルキノリン８．６ｇ（６６％）を得た。融点１４２〜４℃。Ｆ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ヒドロキシメチルキノリンの調製３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ベンゾイルオキシメチルキノリン３−０ｇ　（６，８ミリモル）をメタノール５０ｔ１２に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液５０１１１１を加えた。該混合物を透明溶液が得られるまで４５分間加熱還流した。該混合物をクロロホルムと水の間に分配し、水層をクロロホルムで再抽出し、合した有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。エーテルから結晶化させ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−６−ヒドロキシメチルキノリン１．９ｇ＜８３％＞を得ｔ：、融点１３９〜４１”Ｃ！。元素分析　：　ＣｘｔＨ＊＊ＮｘＣｈとして測定値（％）：　Ｃ，７５，３２；　Ｈ，６，５２；　Ｎ、８．３７計算値（％）：　Ｃ，？　５．４２　、　Ｈ，６−６３；　Ｎ、８．３６罠１丘１３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）キノリンの調製Ａ、エチル−２−ブチリル−３−（３−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）アクリレートの調製３−アミノベンジルアルコール２４．６３　ｇ　（０，２モル）およびブチリル酢酸エチル５３．５６　ｇ　（０，２モル）を１５０℃にて２時間加熱し、ついで冷却し、石油エーテル（沸点６０〜８０℃）で希釈し、０℃にて結晶化させた。濾過および洗浄を行ない、２およびＥ異性体の混合物として表記化合物５８．２７　ｇを得Ｉ；。Ｂ、エチル−２−ブチリル−３−（３−ベンゾイルオキシメチル７エ二ルアミノ）アクリレートの調製ピリジン中、エチル−２−ブチリル−３−（３−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）アクリレート２９．１３　ｇ　（０，１モル）の撹拌し、かつ冷却した（水浴）溶液に、塩化ベンゾイル２１．０９　ｇ　（０，１５モル）を滴下した。氷浴を取り外し、混合物を１６時間放置し、ついで蒸発させ、クロロホルム２００ −で処理し、飽和水性重炭酸ナトリウム２００ＩＩＩｌｌ、水２００−および２Ｎ塩酸（２Ｘ１５０ｍ１２）で洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）後、チャーコールと一緒に撹拌し、該溶液を濾過し、油状物まで蒸発させ、それを石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の下でゆっくりと結晶化させ、表記化合物３４゜５ｇを得ｔ；、融点５９〜６３℃。Ｃ，３−ブチリル−７−ベンゾイルオキシメチル−４（ＩＨ）−キノロンの調製エチル−２−ブチリル−３−（３−ベンゾイルオキシメチルフェニルアミノ）アクリレート３４．３７　ｇ　（８６，９ミリモル）を、還流しているジフェニルエーテル３００・−に少しづつ添加し、ついで１時間加熱還流した。冷却後、石油エーテル（沸点４０〜６０℃）を加え、沈澱しＩ；固体を濾去した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール−クロロホルム）により精製し、ジクロロメタンから固体として表記化合物１０．５２ｇを得た。融点２２８〜３１ ”Ｃ！。Ｄ、３−ブチリル−４−クロロ−７−ベンゾイルオキシメチルキノリンの調製３−ブチリル−７−ベンゾイルオキシメチル−４（ＩＨ）−キノロンｌＯ，４２ｇ　（２９，８ミリモル）および塩化ホス水すル６０ＷｔＩを１時間還流し、ついで蒸発させ、残渣を撹拌しながら氷３００ｇ上に注いだ、濃アンモニアで中和した後、生成物をクロロホルム中に抽出し、溶液を乾燥（Ｎｉｌナトリウム）シ、蒸発乾固した。エーテルを用いてトリチュレーシ謬ンを行ない、表記化合物９．７６ｇを得た。融点６６〜８℃。Ｅ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−７−ベンゾイルオキシメチルキノリンの調製ジオキサン１００−中、３−ブチリル−４−クロロ−７−ベンゾイルオキシメチルキノリン３．６８ｇ（１０ミリモル）および０−トルイジンｌ−６１１−６ｌミリモル）を２．５時間還流し、ついで冷却し、１６時間放置した。溶媒を蒸発させ、生成物を遊離塩基に変え、エタノールから再結晶し、表記化合物１．８ｇを得た。融点１１０〜１２℃。Ｆ、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−７−ヒドロキシメチルキノリンの調製メタノール２５１ＩＩＩＩ中、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−７−ペンゾイルメチルキノリン２．７４　ｇ　（６，２５ミリモル）の撹拌懸濁液に、２Ｎ水酸化ナトリ９ムロ、２４−を加えた。撹拌を１８時間持続し、ついで溶媒を真空下にて蒸発させ、残渣を水で処理し、クロロホルムで抽出した０合した抽出物を乾燥（ｉ［ｌｌナトリウム）シ、固体まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム−メタノール）により精製し、メタノールから表記化合物１．３１ｇを得た。融点１７６〜８℃。元素分析　：　Ｃｔ　ｌＨ！　１　Ｎ　ｚ　Ｏ＊として測定値（％’）：　Ｃ，７５，１７：　Ｈ，６，５６：　Ｎ、８．３１計算値（％）：　Ｃ，７５，４２、Ｈ，６，６３ｉ　Ｎ、８．３６１１匹Ｌ３−インブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリンの調製Ａ、２−インブチリル−３−エトキシアクリル酸エチルの調製インブチリル酢酸エチル６０．５　ｇ　（０，３８モル）、オルトギ酸トリエチル１２６−（０，７６モル）および無水酢酸３６ｍＱ　（０，３８モル）の混合物を２４時間加熱還流し、ついで揮発成分を真空下、最終的には１００℃１０．５ｍｍにて除去しｔ；、該残渣は主にＥ／２異性体の混合物としての２−インブチリル−３−エトキシアクリル酸エチルからなり、さらに精製することなく用いた。８．２−インブチリル−３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチルの調製２−アミノベンジルアルコール１２．３２ｇ　（０，１モル）を２−インブチリル−３−エトキシアクリル酸エチル２３．５７ｇ　（０，１１モル）に溶かし、室温にて２時間撹拌し、ついで簡単に沸騰するまで加温した。冷却し、石油エーテルでトリチュレーシヨンし、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として２−インブチリル− ３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル２２．２９ｇ（７７％）を得た。融点７２〜８４℃。Ｃ，２−インブチリル−３−（２−（ベンゾイルオキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチルの調製２−インブチリル−３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル２２．１４ｇ（フロミリモル）をピリジン１５０ｄに溶かし、水中にて冷却し、塩化ベンゾイル１３．９＋ｎＱ（１２０ミリモル）を加え、該混合物を一夜撹拌した。ピリジンを蒸発させ、水性重炭酸ナトリウムを加え、生成物をジクロロメタン中に抽出し、乾燥し、蒸発させ、メタノールから結晶化させ、２− インブチリル−３−（２−（ベンゾイルオキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル２９．４０ｇ（９８％）を得た。融点７６〜８４℃。Ｄ、３−インブチリル−８−（ベンゾイルオキシメチル）−４（ＩＨ）−キノロンの調製ジフェニルエーテル５００−を加熱還流し、２−インブチリル−３−（２−（ベンゾイルオキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル２９．３　ｇ　（７４，１ミリモル）を加え、加熱を１５分間持絖しＩ；。大部分のジフェニルエーテルを真空蒸留により除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ２９１〜２．５％メタノール）に付し、酢酸エチルから再結晶し、３−インブチリル−８−（ベンゾイルオキシメチル）−４（ＩＨ）−キノロンｌ　１−９ｇ　（４６％）を得た。融点１５８〜１６０℃。Ｅ、３−インブチリル−４−クロロ−８−（ベンゾイルオキシメチル）キノリンの調製塩化ホスホリル１００−中、３−インブチリル−８−（ベンゾイルオキシメチル）−４（ＩＨ）−キノロン１１．８１　ｇ　（２９，９ミリモル）の溶液を２．５時間加熱還流し、ついで過剰の塩化ホスホリルを蒸発させた。水を加え、生成物をジクロロメタンおよびイソプロピルアルコールの混合物で抽出した。乾燥し、有機層を蒸発させ、イソプロピルアルコールの混入した粗製３−インブチリル −４−クロロ−８−（ベンゾイルオキシメチル）キノリン１２．０ｇを得た。これをさらに精製することなく用いた。Ｆ、３−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリンの調製ジオキサン５０ｄ中、３−インブチリル−４−クロロ−８−（ベンゾイルオキシメチル）キノリン３．６８ｇ（１０ミリモル）および２−メチルアニリン２．１３ｄ（２０ミリモル）の溶液を２時間加熱還流し、ついで蒸発させ、ジクロロメタンに溶かし、水性重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、油状物まで蒸発させｔ；。これを１％メタノール性水酸化ナトリウム溶液１００ｍ１２に溶かし、１時間激しく撹拌した。メタノールを蒸発させ、水およびジクロロメタンを加え、水相をｐＨＩ　Ｏに調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜２％メタノール）に付した。生成物のフラクシヲンをエーテルでトリチュレーシ會ンに付し、つづいて水性メタノールから再結晶を行ない、３−インブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ’）−Ｂ−Ｃヒドロキシメチル）キノリン１．４８ｇ（４４％）を得た。融点１１６〜１１８℃。元素分析　：Ｃ□Ｈ＊＊ＮｘＯ＊として測定値（％）：、ｃ、７５．３１　；　Ｈ，６，５３；　Ｎ、８．４０計算値（％）：　Ｃ，７５，４２；　Ｈ，６，６３；　Ｎ、８．３８東鼠町１３−インブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリンの調製ジオキサン２５−中、３−インブチリル−４ −クロロ−８−（ベンゾイルオキシメチル）キノリン１．８４ｇ（５ミリモル）および４−フルオロ−２−メチルアニリン０．７８ｏｔＱ　（７ミリモル）の溶液を２時間加熱還流し、ついで溶媒を蒸発させた。メタノール５０ｎ１２中、水酸化ナトリウム０．８ｇ（２０ミリモル）の溶液を加え、混合物を室温にて１．５時間撹拌した。得られた沈澱物を濾去し、メタノールから再結晶し、表記化合物０．４８ｇ（２７％）を得た。融点１３９〜１４０℃。元素分析　：　Ｃ２１Ｈ！。ＦＮｚＯｚとして測定値（％）：　Ｃ，７１，２４、Ｈ，５，９９；　Ｎ、７．８４計算値（％）：Ｃ，７１，５７；Ｈ，６，０１；Ｎ、７．９５１菓匹１３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリンの調製Ａ、２−ブチリル−３−（２−（ベンゾイルオキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチルの調製ピリジン４０〇−中、２−ブチリル−３−（２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル５１．１ｇ　（０，１７５モル）の溶液を氷冷し、塩化ベンゾイル２９ｍ１２　（０，２５モル）を加え、該混合物を室温にて２日間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、水性重炭酸ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を乾燥し、蒸発させた０石油エーテルでトリチュレーシ謬ンし、冷メタノールで洗浄し、２−ブチリル−３−（２−（ベンゾイルオキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル６０．８ｇ（８８％）を得ｔ；、融点７８〜８２℃。Ｂ、３−ブチリル−８−（ベンゾイルオキシメチル）−４（１Ｍ）−キノロンの調製ジフェニルエーテル５００ｍ１２を沸騰するまで加熱し、２−ブチリル−３−（２−（ベンゾイルオキシメチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル６０．５　ｇ　（０，１５モル）を加え、加熱を還流温度にて２５分間持続した。大部分のジフェニルエーテルを真空蒸留により除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ７９０〜３％メタノール）に付し、メタノールから再結晶し、３−ブチリル−８−（ベンゾイルオキシメチル）−４（ＩＨ）−キノロン２４．１ｇ（４５％）を得た。融点１１５〜１１７℃。Ｃ，３−ブチリル−４−クロロ−８−（ベンゾイルオキシメチル）キノリンの調製塩化ホスホリル１５０ｄ中、３−ブチリル−８−（ベンゾイルオキシメチル）− ４（ＩＨ）−キノロン１７．９３ｇの溶液を１．５時間加熱還流し、ついで過剰の塩化ホスホリルを蒸発させた。残渣を氷上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、蒸発させ、３−ブチリル−４−クロロ−８−（ベンゾイルオキシメチル）キノリンを得た。粗製生成物をさらに精製することなく用いた。Ｄ、３−：／チリルー４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−８− （ヒドロキシメチル）キノリンの調製ジオキサン４０ｄ中、３−ブチリル−４− クロロ−８−（ベンゾイルオキシメチル）キノリン３．６８ｇ（１０ミリモル）および４−フルオロ−２−メチルアニリン１．６７ｔＱ（１５ミリモル）の溶液を３時間加熱還流し、冷却し、濾過し、固体を除去した。溶液を蒸発させ、残渣を１％メタノール性水酸化ナトリウム１００ｗｔ１に溶かし、室温にて２時間撹拌した。溶液を濾去し、メタノールから再結晶し、３−ブチリル−４−（２−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリン１．５６ｇ（４４％）を得た。融点１６８〜１７０℃。元素分析　：　Ｃｓ＋Ｈｔ＋Ｆ　ＮｔＣｈとして測定値（％）：　Ｃ，７１，４０：　Ｈ，５，７８：　Ｎ、７．８０計算値（％’）：　Ｃ，？　１．５７　；　）１．６．Ｏｌ　；　Ｎ、７．９５実施例１０３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリンの調製３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン３．２ｇ（１０ミリモル）をテトラヒドロ７ラン１５０−に溶かし、カリウムｔ− ブトキシド１．８３ｇ　（１５ミリモル）を加え、撹拌して溶解させ、ついで２ −クロロエタノール１．３ｄ（２０ミリモル）を加え、混合物を一夜加熱還流した。さらにカリ９ムｔ−ブトキシド１．８３ｇおよび２−クロロエタノール１．３−を加え、加熱を２日間持続した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させＩ；、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶し、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン１゜１８ｇ（３２％）を得ｔ；、融点１２５〜１２７℃。元素分析　：　Ｃ２＊ＨｘａＮ＊Ｏｓとして測定値（％）：　Ｃ，７２，２３；　Ｈ，６，６１；　Ｎ、７．５２計算値（％）：　Ｃ，７２，５０；　Ｈ，６，６４；　Ｎ、７．６９東嵐匹上上３−ブチリル７４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）キノリンの調製３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン２．４０ｇ　（７，５ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド１゜２２ｇ（１０ミリモル）をテトラヒドロ７ラン４０艷に溶かし、２−（２−クロロエトキシ）エタノール１．５８ｄ（１５ミリモル）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させｔ二、クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ２９３〜５％メタノール）に付し、酢酸エチルから再結晶し、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２ −（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）キノリン１．７７ｇ（６０％）を得た。融点１４４〜１４６℃。元素分析　：Ｃ，、ＨｚａＮ＊Ｏ＊として測定値（％）：　Ｃ，７０，５１；　Ｈ，６，７２；　Ｎ、６．７２計算値（％）：　Ｃ，７０，５７；　Ｈ，６，９１；、Ｎ、６．８６実施例１２３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリンの調製テトラヒドロ７ラン４０艷中、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン２−４０ｇ　（７，５ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド１．２２ｇ（１０ミリモル）および２−（２−（２−（クロロエトキシ）エトキシ）エタノール２．１８ｒＩｔｌ（１５ミリモル）の混合物を３日間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル９０〜１０％メタノール）に付し、エーテルから結晶化させ、吸湿性固体として３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリン２−３２ｇ（６８％）を得た。融点１０２〜１０４℃。元素分析　：　Ｃ！ＩＨｓ＊Ｎ　＊Ｏ＊”　Ｏ、ｌ　Ｈ！Ｏとして測定値（％）：Ｃ，６８，６１；　Ｈ，７，ｌ　７；Ｎ、６．０４計算値（％）：Ｃ，６８，７３；Ｈ，７，１４；Ｎ、６．１７哀ｍｆｌｌ支３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２− （２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）キノリンの調製Ａ、３−ブチリル−４− （４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリンの調製ジクロロメタン１１２中、３−ブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン１３１．９ｇ（０，５モル）の溶液を、−７８℃に冷却し、ついで三臭化ホウ素１４２ｍ１２（１，５モル）を１０分間にわたってゆっくりと加えｔ；、混合物をゆっくりと０℃に加温し、２時間撹拌し、ついで−夜室温に加温した。水中にて再冷却した後、反応物を水で注意してクエンチし、ついで得られた固体を濾去し、乾燥した。この固体は、ホウ素含有不純物を大いに混入してい！二が、精製することなく用いた。粗製３−ブチリル−４−クロロ−８−ヒドロキシキノリン６４ｇおよび４−フルオロ−２−メチルアニリンｌ　６．７ｄ　（０，１５モル）をジオキサ°ン３００ｄに溶かし、蒸気浴上にて２時間加熱し、ついで−夜装置した。ジオキサンを蒸発させ、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムを加え、該混合物をすべての固体が溶解するまで撹拌し、ついで有機層を乾燥し、蒸発させた。メタノールから再結晶し、３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２− メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン３７ｇを得た。融点１２１− １２２℃。８．３−：／チリルー４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８− （２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）キノリンの調製テトラヒドロフラン７〇−中、３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ） −８−ヒドロキシキノリン３．２ｇ（１０ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド１．８３ｇ（１５ミリモル）の溶液を加熱還流し、２−クロロエトキシエタノール２．１１Ｗｔ１（２０ミリモル）を加え、加熱を１７時間持絖した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中３〜６％メタノール）に付し、大量の未反応出発物質を溶出した後、生成物フラクシ■ンを得、それをメタノールから再結晶して３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２ −メチルフェニルアミノ）−８−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）キノリン０．３８ｇ（９％）を得た。融点１４４〜１４５℃。元素分析　”　Ｃ＊ａＨｘｔＦＮｔＯ，として測定値（％）：　Ｃ，６７，６８；　Ｈ，６，４３；　Ｎ、６．５９計算値（％）：　Ｃ，６７，５９；　）（，６，３８；　Ｎ、６．５７里亙丘上土３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ’）−８−（２ −ヒドロキシエトキシ）キノリンの調製テトラヒドロフラン７５＋ａｌｌ中、３ −ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン３．２ｇ　（９，４ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド１．８３ｇ（１５ミリモル）の溶液を加熱還流し、２−クロロエタノール１．Ｍ（２０ミリモル）を加え、加熱を２日間持続した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中５％メタノール）に付し、初めに出発物質を回収し、つづいて生成物７ラクシ１ンを得、それを酢酸エチル／石油エーテルから、ついでメタノールから再結晶し、吸湿性固体として３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン０゜８２ｇ（２３％）を得た。融点１３０〜１３３℃。７Ｃｊｌｌ析　：Ｃ＊ｘＨｓｓＦＮｍＯｓ”０．８ＨｘＯとして測定値（％）：　Ｃ，６６，６９、Ｈ，６，２０；　Ｎ、７．０７計算値（％）：　Ｃ，６６，５８；　Ｈ，６，２５：　Ｎ、７．０６１Ｍ１５− ３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（ｌ −ヒドロキシエチル）キノリンの調製Ａ、２−（１−ヒドロキシエチル）アニリンの調製各添加の間の泡立ちを沈静させるため、水素化ホウ素ナトリウム４０ｇ（１，０モル）を、０℃にて、メタノール８００ｄ中、０−アミノアセトフェノン８０ｇの撹拌溶液に少しづつ加えた。冷却浴を取り除き、混合物を還流温度まで加温し、反応を完結させた。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン −水の間に分配した。有機溶液を、連続して水およびブラインで洗浄し、乾燥（無水［６マグネシウム）し、濾過し、淡黄色油まで蒸発させ、それを石油スピリット（４０〜６０℃）から結晶化させ、白色結晶５２ｇ（６４％）を得た。融点５０〜５２℃。Ｂ、２−ブチリル−３−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチルの調製２−（ｌ−ヒドロキシエチル）アニリン３０ｇ（０，３２モル）８よび２−ブチリル−３−エトキシアクリル酸エチル４７．３　ｇ　（０，２２モル）を、ロータリーエバポレーター（浴温度１００℃）上にて一緒に１時間加熱し、油状物として２−ブチリル−３−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル６５ｇ（９６％）を得た。Ｃ，２−７’チリル−３−（２−（１−ベンゾイルオキシエチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチルの調製ジクロロメタン４００７２中、２−ブチリル−３−（２−（１−ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル６３ｇ（０，２モル）およびピリジン５０ｄの溶液を０℃にて撹拌し、反応温度を１０℃以下に保持するかかる速度にて、ジクロロメタン１ｏａＩＩＩＩ２中の塩化ベンゾイル５０ｍＱで添加処理した。冷却浴を取り除き、混合物を室温にて２時間撹拌した。溶液を２Ｍｍ１ｌ　（ｘ２）　、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）シ、濾過し、橙色油７０ｇ（８３％）まで蒸発させｌ；。Ｄ、３−ブチリル−８−ビニル−４（ＩＨ）−キノロンの調製２−ブチリル−３ −（２−（１−ベンゾイルオキシエチル）フェニルアミノ）アクリル酸エチル７０ｇ　（０，１７モル）を、反ＲＳｍ度を２４０℃以上に保持しながら沸騰ジフェニルエーテル７００−に滴下した。混合物を１時間加熱還流し、ついで速やかに冷却した。混合物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン＋メタノール（２〜４％））に付し、淡色固体として所望の化合物２３．２ｇ（５６％）を得ｔ；、融点２０６〜８℃。Ｅ、３−ブチリル−４−クロロ−８−ビニルキノリンの調製３−ブチリル−８− ビニルキノロン２３ｇ（９５ミリモル）を、塩化ホスホリル１００−およびクロロホルムｌｏｏｍ１２の混合物中にて４５分間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を氷と混合し、アンモニア溶液で中和し、ジクロロメタンに抽出しｌ；。有機溶液を、炭酸水素ナトリウムおよびプラインで連続して洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシウム）シ、濾過し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ２９２％メタノール）に付し、褐色油として３−ブチリル−４−クロロ−８−ビニルキノリン９−５　ｇ　（３８，５％）を得を二。Ｆ、３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８− ビニルキノリンの調製３−ブチリル−４−クロロ−８−ビニルキノリン２０．０ｇ（７７ミリモル）および４−アミノ−ｍ−クレゾール９．５ｇ（７７ミリモル）を、１．４−ジオキサン１５０ｍｆ２中にて２．５時間−緒に加熱還流しＩ；。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水、２Ｍ塩酸、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。該溶液を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、濾過し、油状物まで蒸発させ、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ２９１％メタノール）に付し、橙色結晶として３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−ビニルキノリン９−Ｏｇ（３２％）ヲ得た。融点１５０〜２℃。０．３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−カルボアルデヒドの調製３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−ビニルキノリン５．０ｇ　（１４，４ミリモル）を、メタノール１００７２およびジクロロメタン２００ｍＱの混合物中、−６０℃ にて撹拌し、オゾンを１５分間にわＩ；って吹き込んだ０反応物中のオゾン混合物を窒素でフラッシュアウトした。ジメチルスルフィド２．５ｍ１２を加え、混合物を室温まで加温した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ２９１％メタノール）に付し、油状物として３−ブチリル− ４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−カルボアルデヒド２．１ｇ（４２％）を得た。Ｈ２Ｓ−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８− （１−ヒドロキシエチル）キノリンの調製３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ −２−メチルフェニルアミノ）キノリン−８−カルボアルデヒド２．０ｇ（６ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン２０Ｏｄ中、−３０℃にて撹拌し、エーテル中、ヨウ化メチルマグネシウムの溶液で処理しｔ；、冷却浴を取り除き、混合物を室温まで加温した。該混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（×２）で洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出した６合した有機物を乾燥し、蒸発させ、褐色油状物を得、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタ２９１％メタノール）に付し、出発物質のアルデヒドＯ，１６ｇを回収し、ニーチル−ベトロールから黄色結晶として３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（１−ヒドロキシエチル）キノリン０．４５　ｇ　（２１，５％）を得た。融点１．８２〜４℃、。元素分析　”＊ｘＨ＊ａＮａＯｓ・０．１５Ｈ！Ｏとして測定値（％）：　Ｃ，７２，００；　Ｈ，６，７１；　Ｎ、７．４８計算値（％）：　Ｃ，７１，９７、Ｈ，６，６７；　Ｎ、７．６３１嵐匹１１３−インブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８− （ヒドロキシメチル）キノリン・塩酸塩の調製ジオキサン５〇−中、３−インブチリル−４−クロロ−８−（ベンゾイルオキシメチル）キノリン３．６８ｇ（１０ミリモル）および４−ヒドロキシ−２−メチルアニリン１．３５ｇ　（１１ミリモル）の溶液を、２時間加熱還流し、ついでジオキサンを蒸発させ、残渣を１％メタノール性水酸化ナトリウム１００ｍ１＋に溶かし、室温にて１．５時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残渣を水に溶かし、ｐＨ７に調整し、固体を濾去しｔ；、これをエタノール性塩酸でその塩に変形し、ついで水性エタノールから再結晶し、３−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリン・塩酸塩１゜１５ｇ（３０％）を得た。融点２２５〜２５５℃（分解）。元素分析　：　Ｃ＊１ＨｚｘＮ＊０ｃＨＣＱとして測定値（％）：　Ｃ，６５，１９；　Ｈ，５，９８：Ｎ、７．２４　。ｃ　ａ、８．７７計算値（％＞：　Ｃ，６５，１９；　Ｈ，５，９９；　Ｎ、７．２４　。ｃ　ａ、９．１６大罠丘上１３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２− メトキシエトキシ）キノリンの調製テトラヒドロフラン７５−中、３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン３．３８ｇ（１０ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド１．６８ｇ（１５ミリモル）の溶液を煮沸する近くまで加温し、クロロエチルメチルエーテル１゜８　Ｍ　（２０ミリモル）を加え、混合物を３日間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、ついで生成物をジクロロメタンに溶かし、水およびプラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／２％酢酸７０〜５％メタノール）に付し、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶し、３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メトキシエトキシ）キノリン０．４１　ｇを得ｔ；、融点１２４〜５℃。元素分析　”　Ｃｓ５ＨｘｓＦＮｓＯｘとして測定値（％）：　Ｃ，６９，７１；　Ｈ，６，５２ｉ　Ｎ、７．０２計算値（％）：　Ｃ，６９，６８；　Ｈ，６，３６；　Ｎ、７．０７罠亙丘上１３−インブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリンの調製Ａ、３−インブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリンの調製３−インブチリル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン３９．４ｇ（０−１６モル）および塩化ホスホリル３１５−を室温にて１０分間撹拌し、ついでエーテル７００−を加えた。さらに１６時間後、黄色沈澱物を濾去し、エーテルで洗浄し、撹拌しながら砕氷中に加えた。該混合物を１０％水性炭酸ナトリウムで中和し、生成物をジクロロメタン（３Ｘ２５０ｍ１２）中に抽出し、乾燥し、油状物まで蒸発させた０石油エーテル（６０〜８０℃）で処理し、白色結晶固体をして３−インブチリル−４−クロロ−８〜メトキシキノリン３４．８ｇを得た。融点９０〜９２℃。８．３−インブチリル−４−クロロ−８−ヒドロキシキノリンの調製ジクロロメタン３２０ＩＩ１１２中、３−インブチリル−４−クロロ−８−メトキシキノリン２１．１ｇ（８０ミリモル）の溶液を−ｌＯ℃に冷却し、五臭化ホウ素６０．１３ｇ（２４０ミリモル）を窒素下にて滴下した。該溶液を室温まで加温し、１６時間後、砕氷５００ｇ上に注いだ０層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合した抽出物をプラインで洗浄し、乾燥し、黄色固体２９．７５　ｇまで蒸発させた。この３−インブチリル−４−クロロ−８−ヒドロキシキノリンの複合体をさらに精製することなく用いた。Ｃ，３−インブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリンの調製ジオキサン２５０ｍ１２中、３−インブチリル−４−クロロ−８−ヒドロキシキノリン複合体１４、．８８　ｇと２−メチルアニリン８．４３ｇ（６０ミリモル）を、３時間加熱還流した。溶媒を′ＩＸｉ＠させ、残渣を水性重炭酸ナトリウム溶液で処理し、ジクロロメタン中に抽出した。合した抽出物を乾燥ＣＩ酸ナトリウム）し、固体まで蒸発させ、それをメタノールと一緒に煮沸し、冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥して３−インブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン８．７２　ｇを得た。融点１３１−１３３℃。Ｄ、３−インブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリンの調製乾燥テトラヒドロフラン２５０ｄ中、３−インブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン５ｇ（１５，６ミリモル）の溶液に、カリウムｔ−ブトキシド２．６３　ｇ　（２３，４ミリモル）、つづいて２−ブロモエタノール３．９ｇ　（３１，２ミリモル）を加えた。該撹拌混合物を１６時間加熱還流し、ついでさらにカリウムｔ−ブトキシド２．６３　ｇ　（２３，４ミリモル）および２−ブロモエタノール３．９ｇ（３１，２ミリモル）の量を加え、加熱を２日間持続した。溶媒を蒸発させ、残渣を水性重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中に抽出した。抽出物を乾燥し、油状物まで蒸発させ、それを７ラツシユクロマトグラフイー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）により精製し、４０〜６０の石油エーテルから再結晶し、３−インブチリル− ４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン２．２５　ｇを得た。融点１５４〜１５６℃。元素分析　：　ＣｘｘＨｚ＊ＮｚＯｓ・０．４Ｈ，Ｏ・０．０６ＣＨｚＣａ。として測定値（％＞：　Ｃ，７０，５５；　Ｈ，６，６１；　Ｎ、７．３１計算値（％）：　Ｃ，６０，３３；　Ｈ，６，６７、Ｎ、７．４４１罠匹上１３−インブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリンの調製Ａ、３−インブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリンの調製、　ジオキサン２５０ｍ１２中、３−インブチリル−４−クロロ−８−ヒドロキシキノリン複合体１４．８８　ｇおよび４−フルオロ−２−メチルアニリン７．５３ｇ（６０ミリモル）を、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣を水性重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタンで抽出しｔ；。合した抽出物を乾燥し、固体まで蒸発させ、それをメタノールと共に煮沸し、冷却し、濾去し、メタノールで洗浄し、乾燥し、３−インブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン９．０７　ｇを得た。融点１３８〜１４０℃。Ｂ、３−インブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８ −（２−ヒドロキシエトキシ）キノリンの調製乾燥テトラヒドロフラン２５０ｍ１２中、３−インブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ） −８−ヒドロキシキノリン５ｇ（１４，８ミリモル）の溶液に、カリ９ムｔ−ブトキシド２．４９　ｇ（２２，２ミリモル）、つづいて２−ブロモエタノール３．６９ｇ（２９，６ミリモル）を加えた。該撹拌混合物を１６時間加熱還流し、ついでさらにカリウムｔ−ブトキシド２．４９　ｇ　（２２，２ミリモル）および２−ブロモエタノール３．６９　ｇ　（２９，６ミリモル）の量を加え、加熱を２日間持続した。溶媒を蒸発させ、残渣を重炭酸ナトリウムで処理し、ジクロロメタン中に抽出した。抽出物を乾燥し、油まで蒸発させ、それをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール）によって精製し、エーテルから再結晶して３−インブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン１．９７ｇを得ｔ；。融点１８３〜１８５℃。元素分析　：　ＣｘｘＨ＊ｓＦ　ＮｘＯｓ・０．０７　ＨｘＯ・０．０４　Ｅｌ！０として測定値（％’）：　Ｃ，６８，５９；　Ｈ，５，９６；　Ｎ、７．１４計算値（％）：　Ｃ，６８，７９；　Ｈ，６，ｌ　ｌ　；　Ｎ、７．２７寅施例２０３−インブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メトキシエトキシ）キノリンの調製テトラヒドロフラン２５０ｍ１２中、３−インブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン５．０ｇ　（１５，６ミリモル）、カリウムｔ−ブトキシド２．６３　ｇ　（２３，４ミリモル）および２−クロロエチルメチルエーテル２．８５ｍＱ（３１，２ミリモル）の混合物を３日間加熱還流し、ついで溶媒を蒸発させＩ；、水を加え、生成物をジクロロメタン中に抽出し、有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル７２％酢酸７０〜５％メタノール）に付し、未反応出発物質を回収し、ついでさらにクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜１゜５％メタノール）に付し、石油エーテル（４０〜６０）から結晶化させ、３−インブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メトキシエトキシ）キノリン０．８７　ｇを得た。融点６８〜７０℃。元素分析　：　Ｃ＊ｓＨ＊ｓＮ　！０３として測定値（％）：　Ｃ，７３，１０；　Ｈ，６，９７；　Ｎ、７．２３計算値（％＞：　Ｃ，７２，９９；　Ｈ，６，９２；　Ｎ、７．４０東裏且２１３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリンの調製Ａ、２−プロパノイル−３−メトキシアクリル酸メチルの調製プロピオニル酢酸メチル１１２．２　ｇ　（０，８６モル）、オルトギ酸トリメチル１８８Ｗｔ１（１，７２モル）および無水酢１１８１ｍ１２　（０゜８６モル）の混合物を１７時間加熱還流し、ついで揮発性物質を最終的には７０℃１０．３ｍｍでの真空下にて除去した。残渣は優勢的には２−プロパノイル−３−メトキシアクリル酸メチルであり、さらに精製することなく用いた。８．２−プロパノイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸メチルの調製２−プａパノイル−３−メトキシアクリル酸メチル７０ｇ８よび２−メトキシアニリン４５ｄの混合物を、蒸気浴上にて３０分間加熱し、ついで石油エーテルで希釈し、放置して結晶化させた。濾過し、エーテルで洗浄し、Ｅ／Ｚ異性体の混合物として２−プロパノイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸メチル７８．２ｇを得た。Ｃ，３−プロパノイル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロンの調製２−プロパノイル−３−（２−メトキシフェニルアミノ）アクリル酸メチル７７．７　ｇ　（０，２９モル）を沸騰ジフェニルエーテル５０〇−に加え、ついで１時間加熱還流した。該溶液を部分的に冷却し、高−沸点石油エーテル中に注ぎ、ついで固体を濾去し、４０〜６０の石油エーテルで洗浄し、３−プロパノイル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノロン３５．６ｇ（５２％）を得た。融点２６０〜２６３ ℃。Ｄ、３−プロパノイル−４−クロロ−８−メトキシキノリンの調製３−プロパノイル−８−メトキシ−４（ＩＨ）−キノクン３５．４ｇ（０−１５モル）を塩化ホスホリル４００ｍに溶かし、１時間加熱還流し、ついで過剰の塩化ホスホリルを蒸発させた。残渣を氷と混合し、ついで水で希釈し、ジクロロメタン中に抽出した。乾燥し、蒸発させ、暗色油として３−プロパノイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン３９．７ｇを得、それをさらに精製することなく用いた。Ｅ、３−プロパノイル−４−クロロ−８−ヒドロキシキノリンの調製３−プロパノイル−４−クロロ−８−メトキシキノリン３２ｇをジクロロメタン２５Ｍに溶かし、−７８℃に冷却し、三臭化ホウ素３７−をゆっくりと添加した。該溶液を一夜室温までゆっくりと加温し、ついで氷中にて再冷却し、水で注意してクエンチした。得られた固体を濾去し、水で洗浄し、粗製３−プロパノイル−４−クロロ−８−ヒドロキシキノリン１１５ｇ（粗重量）を得、それをさらに精製することなく用いｌ二。Ｆ、３−７”ロバノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリンの調製ジオキサン２００−中、粗製３−プロパノイル−４−クロロ−８−ヒドロキシキノリン８６ｇおよび２−ｉチルアニリン１０．７１１１＋を蒸気浴上にて３０分間加温し、ついで−夜装置した。ジオキサンを蒸発させた後、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムを加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、黄色固体になるまで蒸発させた。メタノールから耳結晶し、３−プロパノイル −４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン１１．６ｇを得た。融点１２５〜１２８℃。Ｇ、３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリンの調製ジグライム（ｄｉｇｌｙ＋ｍｅ）　５０ｄｔ中、３−プロパノイル−４−（２− メチル７１ニルアミノ）−８−ヒトａキシキノリン３．０６ｇ（１０ミリモル）およびカリウムｔ−ブトキシド１．６８ｇ　（１５ミリモル）の溶液を１５０℃ に加熱し、ジグライム２５＋１２中、２−ブロモエタノール０．８！Ｍ！（１２ミリモル）の溶液を清下し、ついで該混合物を激しく撹拌しながら還流温度まで上げた。１時間後、さらに２−ブロモエタノール０．８　！Ｍ１部を加え、還流を２時間持続しｌ；、ジグライムを蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶かし、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル７２％酢ａ／２〜５％メタノール）に付し、水性イソブチルアルコールから再結晶し、３−プロパノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ） −８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン０４４８ｇを得た。融点１７４〜１７６℃、。元素分析　：Ｃ２１Ｈ＊’ｚＮｘＯｓとして測定値（％）：Ｃ，７１，９２；Ｈ，６，２０；Ｎ、７．８８計算値（％）：　Ｃ，７１，９８；　Ｈ，６，３３；　Ｎ、７．９９哀星匹２２３−プロパノイル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリンの調製Ａ、３−７’ロバノイル−４−（４− フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリンの調製ジオキサン３００−中、粗製３−プロパノイル−４−クロロ−８−ヒドロキシキノリン２８ｇおよび２−メチルアニリン３．１ｔ１２を蒸気浴上にて３０分間加温し、ついで−夜装置した。ジオキサンを蒸発させｔ；後、ジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウムを加え、有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、黄色固体になるまで蒸発させｊ；、メタノールから再結晶し、３−プロパノイル −４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン４．０ｇを得た。融点１４３〜１４６℃。８．３−プロパノイル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８ −（２−ヒドロキシエトキシ）キノリンの調製アセトン２５ｍ１２中、２−ブロモエタノール５．７５＋ｎ１２　（４２ミリモル）の溶液を、３−プロパノイル −４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−ヒドロキシキノリン１．６２ｇ（５ミリモル）、無水炭酸カリウム６．９ｇ（５０ミリモル）およびアセトン２５−の撹拌混合物に激しく撹拌しながら滴下した。加熱を１８時間持続し、ついで水を加え、生成物をジクロロメタン中に抽出し、乾燥し、蒸発させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜５％メタノール）に付し、メタノールから再結晶し、３−プロパノイル−４−（４−フルオロ−２ −メチルフェニルアミノ’）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリンＯ，，８９ｇを得た。融点１７０〜１７２℃。元素分析　：Ｃ□Ｈ□ＦＮ！Ｏ，として測定値（％）：　Ｃ，６８，３２；　Ｈ，５，９０：Ｎ、７．３７計算値（％）：　Ｃ，６８，４６；　Ｈ，５，７５；　Ｎ、７．６０哀裏λＮ経口投与用の錠剤は、以下の処方を９ｍｍ錠剤に配合することにより調製する：ｍ　ｇ　７錠剤式（１）の化合物　　　　　　　　　　　　１００ラクトース　　　　　　　　　　　　　　１５３澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　３３クロスポビドン　　　　　　　　　　　　　１２微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　３０ステアリン蹴マグネシウム　　　　　　　　　　２３３０ｍｇ里罠亘且非経口投与用の注射液は以下の処方から調製しｔ；：％Ｗ：Ｗ式（りの化合物　　　　　　　０．５０％（ｗ：ｖ）１Ｍクエン酸　　　　　　　　　　　　　３０％（ｖ　：　ｖ）水酸化ナトリウム（適量）　　　　　　ｐＨ３，２に調整注射ＥＰ用水　　　　　　　　　　１００−に調整式（Ｉ）の化合物をクエン酸に溶かし、ｐＨを水酸化ナトリウム溶液でゆっくりとｐ）１３．２に調整した。ついで、該溶液を水で１００−にし、濾過により滅菌し、適当な大きさのアンプルおよびバイアルに封入した。単一高濃度（１００μＭ）の式ＣＩ）の化合物の凍結乾燥した胃小責に８けるに一刺激ＡＴＰアーゼ活性に対する作用を測定した。好ましい式（１）の化合物をまた、−運の濃度にわたり試験し、ＩＣ口値を測定しｌ；。（ｉ）凍結乾燥した胃小１ｊ　（Ｈ／に−ＡＴＰアーゼ）の調製凍結乾燥した胃小嚢は、キーリングら、バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｋｅｅｌｉｎｇ　ｅｔａｌ、、Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ、　Ｐ　ｈａｒａ＋ａｃｏ１．）、３４．２９６７．１９８５の方法に従い、ブタ底部粘膜から調製した。（ｉｉ）　Ｋ−刺激ＡＴＰアーゼ活性に一刺激ＡＴＰアーゼ活性は、以下：ｌＱｍＭピペスＣＰ　１ｐｅｓ）　／　）リス緩衝液（ｐＨ７，０）、２ｍＭＭ酸マグネシウム１，１ｍｋ（塩化カリウム、２ｍＭＮａ、ＡＴＰおよび３〜６μ ｇタンパク質／１１１１１凍結乾燥しｔ；胃小嚢の存在下、３７℃にて測定した。３０分間インキュベージ１ンした後、ＡＴＰから加水分解した無機リン酸塩を、ヨダおよびホキン（Ｙ　ｏｄａおよびＨｏｋｉｎ）の方法（バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミユニケージ霧ン（Ｂ　１ｏｃｂｅ＋ｓ、　Ｂ　１ｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）、４０．８８０．１９７０）により測定した。式（１）の化合物を、Ｋ−刺激ＡＴＰアー４活性に対して影響を及ぼさない使用最高濃度までジメチルスルホキシドに溶かしｔ；。標準量の無機リン酸塩の回収における最高濃度の式（１）の各化合物の効果もまた測定した。得られたＩｃｅｓ値を、以下の表に示す：化合物　　　　　　　　　　　　ＩＣ５ｓ（μＭ）５　　　　　　　　　　　　　　　　４．４０６　　　　　　　　　　　　　　４４％　＠１００７　　　　　　　　　　　　　　　　０．８２８　　　　　　　　　　　　　　　　２．１０９　　　　　　　　　　　　　　　　２．２０１０　　　　　　　　　　　　　　　２．４０１１　　　　　　　　　　　　　　　２．１０１２　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．４０１３　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．００１４　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．７０１５　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０６１６　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０４１７　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３．５０Ｂ、ラット管腔潅流胃（ペンタガストリン刺激胃酸分泌ゴーシェ＆シールド（Ｇ　ｈｏｓｈ＆　Ｓ　ｃｈｉ　ｌｄ）　　（ブリティッシュ・ジャーナル９オプ−７７−１コロジー（Ｂｒ、　Ｊ　、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　％ｌ　３．５４．１９５８）に記載されている変法を用いて、以下の実施例の化合物が、ｌＯμモル／ｋｇの濃度でのｉ、ｖ、投与にて、以下のようにペンタガストリン刺激胃酸分泌の抑制を引き起こすことが判明した：実施例番号　　　　　　　　　　　％抑制ｌｏ　　　　　　　　　　　　　　　　　　６８宝勲調査報告Ｓ＾　　　２６８６

Claims

【特許請求の範囲】

１．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル−炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはフェニル−炭素紋１〜６のアルキル（これらのフェニル基は所望により置換されていてもよい）、Ｒ２は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６のアルキルチオ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシ、炭素数１〜６のアルカノイルまたはトリフルオロメチル、ｍは１、２または３、ｐは０〜４、Ｒ３はヒドロキシ−炭素数１〜６のアルキル、ポリヒドロキシ−炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルキル、ヒドロキシ−炭素数１〜６のアルコキシ、ポリヒドロキシ−炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜６のアルコキシ −炭素数１〜６のアルコキシまたはヒドロキシ−炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルコキシ、およびＲ４は水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシを意味する］で示される化合物またはその塩。
２．ｍが１であり、Ｒ２基が環の２−位にある請求項１記載の化合物。
３．ｍが２であり、２つのＲ２基が環の２−および４−位にある請求項１記載の化合物。
４．Ｒ３基がキノリン環の８−位にある請求項２または３記載のいずれかの化合物。
５．Ｒ３基がヒドロキシ−炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜６のアルコキシ−炭素数１〜６のアルコキシ基である請求項４記載の化合物。
６．３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリン、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メトキシエトキシ）キノリン、３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリン・塩酸塩、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（１−ヒドロキシエチル）キノリン、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−６−（ヒドロキシエチル）キノリン、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）キノリン、３−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリン、３−イソブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリン、３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（ヒドロキシメチル）キノリン、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン、３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−（２−ヒドロキシェトキシ）エトキシ）キノリン３−ブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）キノリン、３−ブチリル−４−（４− フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）キノリン、３−ブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン、３−ブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（１ −ヒドロキシエチル）キノリン、３−イソブチリル−４−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニルアミノ）−８− （ヒドロキシメチル）キノリン・塩酸塩、３−ブチリル−４−（４−フルオロ− ２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−メトキシエトキシ）キノリン、３−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン、３−イソブチリル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン、３−イソブチリル−４−（２−メチルフェニルアミン）−８−（２−メトキシエトキシ）キノリン、３−ブロバノイル−４−（２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリン、あるいは３−ブロバノイル−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニルアミノ）−８−（２−ヒドロキシエトキシ）キノリンまたはその塩である請求項１記載の化合物。
７．請求項１〜６記載のいずれか１つの化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。
８．治療に用いる請求項１〜６記載のいずれか１つの化合物。
９．胃酸分泌の抑制に用いる請求項１−６記載のいずれか１つの化合物。
１０．（ａ）式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります ▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびｐは式（Ｉ）における記載と同じ、Ｒ３′は所望により保護されていてもよいＲ３基およびＸはアミンにより置換可能な基を意味する］で示される化合物を反応させる；（ｂ）ｐが１〜４である式（Ｉ）の化合物については、式（ＩＶ）および式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍは式（Ｉ）における記載と同じ、Ｒ３ ′は式（ＩＩ）における記載と同じ、ｐ′は１〜４およびＸ１は脱離基を意味する］で示される化合物を反応させる；（ｃ）式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｐおよびＲ４は式（Ｉ）における記載と同じ、Ｒ３′は式（ＩＩ）における記載と同じ、およびＲ５は水素または窒素保護基を意味する］で示される化合物を還元する；（ｄ）式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｐおよびＲ４は式（Ｉ）における記載と同じ、Ｒ５は式（ＶＩ）における記載と同じ］で示される化合物をアルキル化する；（ｅ）Ｒ１が炭素数１〜６のアルコキシ以外の基である式（Ｉ）の化合物については、式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ３、ｍ、ｐおよびＲ４は式（Ｉ）の記載と同じ、Ｒ１′は炭素数１〜６のアルコキシ以外のＲ１基、ならびにＲ３′およびＲ５は式（ＶＩ）における記載と同じ］で示される化合物を酸化する；その後、所望により、いずれの保護基も除去し、Ｒ１基を別のＲ１基に変換し、Ｒ３基を別のＲ３基に変換し、塩を形成させることからなる請求項１記載の化合物の製造方法。
１１．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｒ１およびＲ４は式（Ｉ）における記載と同じ、Ｒ３′は所望により保護されていてもよいＲ３基およびＸはアミンにより置換可能な基を意味する］で示される化合物。
１２．式（ＩＶ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）［式中、Ｒ１およびＲ４は式（１）における記載と同じ、Ｒ３′は式（ＩＩ）における記載と同じ］で示される化合物。
１３．式（ＶＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｐおよびＲ４は式（Ｉ）における記載と同じ、Ｒ３′は式（ＩＩ）における記載と同じ、Ｒ５ほ水素または窒素保護基を意味する］で示される化合物。
１４．式（ＶＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ＰおよびＲ４は式（Ｉ）における記載と同じ、Ｒ５は式（ＶＩ）における記載と同じ］で示される化合物。
１５．式（ＶＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）［式中、Ｒ２、ｍ、ｐおよびＲ４は式（Ｉ）における記載と同じ、Ｒ１′ほ炭素数１〜６のアルコキシ以外のＲ１基およびＲ３′およびＲ５は請求項１３記載の式（ＶＩ）における記載と同じ］で示される化合物。