CN1035501A - 新型取代的喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物及其制备方法、中间体、含式(I)化合物的药物复合物以及作为胃酸分泌抑制剂的应用。式(I)中R1、R2、R3、R4、m和p的含义见说明书所述。

Description

本发明涉及新型的取代的喹啉衍生物及其制备方法、其中间体、含此类衍生物的药物复合物以及它们在治疗上的应用。
能阻止胃酸分泌的取代衍生物是已知技术，例如US    4，343，804和EP    259，174-A公开的特别是喹啉环上被一个或多个烷基、苯基、烷氧基、烷硫基或囟素取代的一系列4-苯基氨基喹啉化合物。
本发明涉及的取代喹啉衍生物是在喹啉环上有新范围的取代基的衍生物，也已发现这些衍生物对于阻此胃酸的分泌是有用的。
因此，本发明的一个方面是提供一种式（Ⅰ）的化合物或其盐：
在式（Ⅰ）中
R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基，苯基也可以是被取代的;
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷硫基、卤素、氰基、羟基、氨基甲酰基、羰基、C1-6烷酰基或三氟甲基;
m为1、2或3;
p为0～4;
R3为羟基C1-6烷基、多羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、多羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基;
R4为氢、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
适合的R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、苯基或苯基C1-6烷基，苯基是也可以是被取代的。优先选择的R1是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-6烷基;最优先选择的是C1-6烷基，特别是乙基、异丙基或正丙基。
适合的R2是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷硫基、氢、氰基、羟基、氨基甲酰基、羰基、C1-6烷酰基、三氟甲基;优先选择的是在苯环的2-位上有一个非氢的取代基或在苯环的2-和4-位上有两个非氢的取代基，最优先选择的是C1-6烷基或C1-6烷氧基，例如在苯环的2-位上有一甲基或甲氧基或在苯环的2-位上有一C1-6烷基或C1-6烷氧基并在4-位上有一卤素取代，特别是氟取代。
适合的m是1、2或3;优先选择的是1或2。
适合的p是0、1、2、3或4;优先选择的是0或1，最优先选择的是0。
优先选择的R3位于喹啉环的8-位上。
适合的R3是羟基C1-6烷基、多羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、多羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基;优先选择的是羟基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基;最优先选择的是羟基C1-6烷氧基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基，特别是羟基乙氧基或甲氧基乙氧基。
适合的R4是氢、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基;优先选择的是氢。
C1-6烷基（不论是单独存在或是另一基团的一部分）可以是直链或支链。
苯基C1-6烷基包括例如苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基等基团和烷基部分是支链的基团（例如1-甲基苄基）。
R1的取代苯基和苯基C1-6烷基包括例如以1-3个取代物（如上述的R）取代的苯基。
羟基C1-6烷基包括例如羟甲基、2-羟乙基和链端羟基基团不同于例如1-羟基乙基的基团。
多羟基C1-6烷基是那些被多于一个羟基取代的基团，例如2，3-二羟基丙基或2，3-二羟基丁基。
C1-6烷氧基C1-6烷基包括例如甲氧基甲基和甲氧基乙基。
羟基C1-6烷氧基包括例如分子式为-OCH2CH（OH）CH3的2-羟基丙氧基。
多羟基C1-6烷氧基包括被一个以上的羟基取代的烷氧基，例如分子式为-OCH2CH（OH）CH2CHOH。
C1-6烷氧基C1-6烷氧基特别包括甲氧基乙氧基。
羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基包括例如2-羟基乙氧基乙氧基。
一个或多个R1至R4为C3-6烷基（不论是单独存在或是另一基团的一部分-如苄基或苯乙基）的式（Ⅰ）化合物，由于C3-6烷基的存在，可含一不对称中心;同样，R3是二级羟基（如-OCH2CH（OH）CH3）的式（Ⅰ）化合物也可含一不对称中心。这样的化合物将有光学异构体存在（对映体）。
两种纯对映体、外消旋混合物（每一对映体为50%）和两种对映体的不等量混合物都在本发明的范围之内。所有可能的非对映体形式（纯对映体和它们的混合物）也在本发明的范围之内。
式（Ⅰ）的化合物可与合适的有机酸或无机酸形成盐，特别是药物学可接受的酸加成盐，其性质对于本领域的技术熟练者是显而易见的。例如，与盐酸、硫酸或磷酸反应，以及与脂族、芳族或杂环磺酸或羧酸（例如柠檬酸、马来酸或富马酸）反应都可形成药物学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供一种式（Ⅰ）化合物的制备方法，该方法包括：
（a）式（Ⅱ）的化合物与式（Ⅲ）的化合物的反应：
Figure 891009299_IMG8
（其中R1、R2、R4、m和p的含义如式（Ⅰ），R3′是可以被保护的R3基团，X是可被胺置换的基团）;
（b）式（Ⅳ）的化合物与式（Ⅴ）的化合物的反应（制备p为1～4的式（Ⅰ）化合物：
Figure 891009299_IMG9
（其中R1、R2、R4和m的含义如式（Ⅰ），R3′如式（Ⅱ）中所述，p′为1～4，X1为离去基团）;
（c）将式（Ⅵ）的化合物进行还原：
（其中R1、R2、m、p和R4的含义如式（Ⅰ）所述，R3′如式（Ⅱ）中所述，R5为氢或氮保护基团）;
（d）将式（Ⅶ）的化合物进行烷基化：
Figure 891009299_IMG11
（其中R1、R2、m、p和R4的含义如式（Ⅰ）中所述，R5如式（Ⅵ）中所述）;
（e）将式（Ⅷ）的化合物进行氧化（对于R1异于C1-6烷氧基的式（Ⅰ）的化合物）;
（其中R2、m、p和R4的含义如式（Ⅰ）中所述，R1为异于C1-6烷氧基的R1基团，R3′和R5如式（Ⅵ）中所述）;
需要时，进行以下步骤：
·去除保护基团;
·将R1转变成另一R1;
·将R3转变成另一R3;
·形成盐。
适合的可被胺置换的X基团包括如卤素、芳基或烷基磺酸盐，例如甲苯-对-磺酸盐或甲烷磺酸盐、烷硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、烷氧基或芳氧基，优先选择的是卤素（如氯或溴）或芳氧基（如苯氧基）。
适合的离去基团X1对于本技术领域的熟练者是很明显的，它包括如卤素之类，优先选择的是氯或溴。
适合的氮保护基团R5和在R3′中保护羟基的基团对于本领域的技术熟练者是显而易见的，如“有机合成中的保护基团（Protective Groups in Organic Chemistry）”（T.W.Greene，1981 Wiley）一书中所述。
适合的被保护基团R3是那些羟基处于保护状态的基团。本领域的技术熟练者对于这些基团很了解的，如上述文献中所述，例如乙酰基或苯甲酰基之类的酰化的基团;或者丙酮化合物（如适合的话）。
式（Ⅱ）化合物和式（Ⅲ）化合物的反应是在一有机溶剂中进行的，反应温度为室温至所用溶剂的回流温度。适合的溶剂包括如四氢呋喃、二噁烷、苯甲醚。此反应最好是在回流温度下在二噁烷溶剂中进行。
式（Ⅳ）的化合物与式（Ⅴ）的化合物的反应是在室温至溶剂回流温度下在一惰性溶剂中进行，最好是有强碱存在。合适的溶剂包括如二甲亚砜或四氢呋喃等;合适的碱包括如二异丙胺锂或二甲亚砜钠盐。
式（Ⅵ）的化合物的还原可以在一适合的溶剂中以一贵金属催化剂进行氢化。反应在乙醇溶剂中以钯/碳为催化剂进行氢化是适合的。
式（Ⅵ）的化合物可从对应的式（Ⅸ）化合物
Figure 891009299_IMG13
（其中R1、R2、R3、R4、R5、m、p和n已如前述）与磷酰氯进行反应制备。
式（Ⅶ）化合物的烷基化是在适合的有机溶剂中在烷基化试剂存在下进行的，最好是有强碱存在并在溶剂的回流温度下进行。
适合的烷基化试剂包括环氧化物（如3-氯-1，2-环氧丙烷）、氯羟烷或烷氧基烷基苯磺酸盐。适合的强碱和溶剂包括如叔丁氧基钾于四氢呋喃中或碳酸钾于丙酮中。
式（Ⅷ）的化合物的氧化是在氧化剂的存在下在一适合的溶剂中进行的。适合的氧化剂包括如二氧化镁或三氧化铬等。
适合的R1基团的互变对于本领域的技术熟练者是熟习的，例如R1为C2-6烷基、C3-6环烷基C2-6烷基、或还可以有取代的苯基C2-6烷基，可用下面的式（ⅠA）化合物进行烷基化而制得：
（其中R2、R3、R4、m和p如式（Ⅰ）中所述，R5如式（Ⅳ）中所述）。
式（ⅠA）化合物的烷基化是在适合的有机溶剂中在烷基化试剂的存在下进行的，反应温度为室温至溶剂的回流温度，溶剂中有强碱存在。适合的烷基化试剂包括如烷基卤、芳烷基卤（如甲基碘或苄基碘）和硫酸二烷酯（如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯）。适合的强碱包括如氢化钠、二异丙酰锂或二甲亚砜钠盐。随后，将存在的所有保护基团除去，便得到所要的式（Ⅰ）化合物。
式（Ⅱ）、（Ⅳ）、（Ⅵ）、（Ⅶ）、（Ⅷ）和（Ⅸ）中间体可用标准技术制备。
式（Ⅲ）和（Ⅴ）中间体有商品供应，也可用标准技术制备。
式（Ⅰ）的化合物及其在药物学上可接受的盐类由于抑制肠胃H+K+ATP酶而有抗分泌的作用（Fellenius，E.，Berglindh，T.，Sachs，G.，Olke，L.，Elander，B.，Sjostrand，S.E.，和Wallmark.B.，1981，Nature，290，159-61）。
因此，本发明的又一方面是提供用于治疗的式（Ⅰ）化合物及其在药物学上可接受的盐。式（Ⅰ）化合物及其在药物学上可接受的盐抑制内外因引起的胃酸分泌，对于治疗哺乳动物（特别是人类）胃肠道疾病是有用的，这类疾病包括，例如，胃溃疡和十二指肠溃疡、吸入性肺炎和Zollinger-Ellison综合症。
式（Ⅰ）的化合物也可用于需要有抗分泌作用的其它失调的治疗，例如胃炎病人、NSAID诱发胃炎病人、急性上肠道出血病人、慢性饮酒过度的病人以及胃/食管反流疾病（GERD）的病人的治疗。
在治疗上，本发明的化合物常使用标准的药物复合物。因此，本发明的又一个方面是提供含有式（Ⅰ）化合物或其药物学上可接受的盐和药物学上可接受的载体的药物复合物。
本发明的式（Ⅰ）化合物和其在药物学上可接受的有活性的盐在口服时可制成液体制剂（例如糖浆、悬浮或乳剂）、片剂、胶囊和锭剂。
液体配方一般包括该化合物或其药物学上可接受的盐在适合的液体载体中的悬浮液或溶液，适合的液体载体有乙醇、甘油、非水溶剂（例如聚乙烯醇）、油类或水，还包括悬浮剂，防腐剂、调味剂或着色剂。
片状复合物可用常规的制备固体配方的任何适合的药用载体制备。这样的载体包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和纤维素。
胶囊状复合物可用通常制胶囊的方法制备，例如可用标准载体制备含活性组分的小球，然后装入硬质明胶胶囊中，也可用任何适合的药物载体（如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油类制备分散液或悬浮液，然后再装入软质明胶胶囊中。
典型的非肠道复合物是由该化合物或其在药物学上可接受的盐在消毒的水载体或非肠道可接受的油中形成的溶液或悬浮液组成。非肠道可接受的油有：例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。也可将溶液进行冷冻干燥，在使用前用适合的溶剂溶解使用。
典型的栓剂配方包括式（Ⅰ）的化合物或其在药物学上可接受的有活性的盐和粘合剂和/或润滑剂（例如聚合的乙二醇、明胶）或椰子脂或其他低熔点的植物的或合成的蜡或脂肪一起使用。
复合物最好是单位剂量的形式，如片剂或胶囊。
口服各剂量单位最好含1-250mg（非肠道使用最好含0.1-25mg）的式（Ⅰ）化合物或其药物学上可接受的盐（以游离碱计算）。
本发明也提供抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给需要服药的哺乳动物以有效量的式（Ⅰ）化合物或其在药物学上可接受的盐，也提供基于胃酸分泌的增加的胃或肠道疾病的处理方法，该方法包括给需要服药的哺乳动物施以有效量的式（Ⅰ）化合物或在药物学上可接受的盐。
本发明的药物学上可接受的化合物将正规用于处理胃肠道疾病和其他由于胃酸引起或加剧的病状。使用式（Ⅰ）化合物或其在药物上可接受的盐（以游离碱计算），成人每日剂量可为：例如口服1mg至500mg之间，最好是在1mg至250mg之间;静脉、皮下或肌肉注射剂量0.1mg至100mg之间，最好是0.1mg至25mg之间。每日1至4次。连续治疗一个时期（例如一周或周以上）是比较适宜的。
另外，本发明的化合物可与其他的活性成分共用，例如抗酸剂（如碳酸镁或氢氧化镁和氢氧化铝）、非甾体消炎药（如消炎痛、阿斯匹林或甲氧萘丙酸）。甾体或亚硝酸盐清洁剂（如抗坏血酸或氨基磺酸）或其他处理胃溃疡的药物，如pirenzipine、前列腺素类，例如16，16二甲基PGE或组胺H2-拮抗剂类（例如甲腈咪胺）。
现以下述实施例对本发明加以说明（所用的温度指摄氏度）。
实施例1
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（羟甲基）喹啉的制备
A.2-丁酰基-3-（2-羟甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
将2-丁酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯（23.5g，0.11mol）和2-氨基苯甲醇（12.3g，0.1mol）的混合物加热至100°10分钟，然后用石油醚稀释。冷却时，2-丁酰基-3-（2-（羟甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯（24.9g，85%）以E/Z异构体混合物析出。滤出后，以石油醚洗涤。
B.2-丁酰基-3-（2-（4-甲氧基苯甲酰基氧甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
2-丁酰基-3-（2-（羟甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯（14.6g，50mmol）溶于吡啶（50ml），在冰中冷却，滴加茴香酰氯（12，8g，75mmol）。将混合物温热至室温，搅拌16小时，蒸发后用二氯甲烷溶解，以碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥后蒸干，在乙醚中结晶，得到2-丁酰基-3-（2-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯（12.3g，58%）。
C.3-丁酰基-8-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）-4（1H）-喹啉的制备
将2-丁酰基-3-（2-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯（12.2g，28.7mmol）分部加入沸腾的二苯醚（200ml）中，然后加热回流30分钟。将大部分二苯醚在减压下蒸出。残渣加乙醚研磨，得到3-丁酰基-8-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）-4（1H）-喹啉（5.85g，54%），m.p.156-162°。
D.3-丁酰基-4-氯-8-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）喹啉的制备
将3-丁酰基-8-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基-4（1H）-喹啉（5.75g，15.1mmol）于磷酰氯中的溶液回流加热30分钟。减压蒸除磷酰氯，残渣倾入碎冰中，以碳酸氢钠中和，再用二氯甲烷提取，经干燥、蒸发后，用乙醚研磨，得到3-丁酰基-4-氯-8-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）喹啉粗品，可不经纯化而使用。
E.3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）喹啉的制备
将3-丁酰基-4-氯-8-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）喹啉（3.3g，8.3mmol）和2-甲基苯胺（1.33g，12.4mmol）于1，4-二噁烷（30ml）中之溶液回流加热2小时。蒸掉二噁烷，并将产物转变成游离碱。经在乙醇中再结晶后，得到3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）喹啉（3.5g，90%），m.p.135-137°。
F.3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（羟甲基）喹啉的制备
将3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）喹啉（3.44g，7.3mmol）和氢氧化钾（0.56g，10mmol）于乙醇（100ml）中的溶液回流加热30分钟，蒸除溶液，加水，产物用二氯甲烷提取。以色谱法（硅酸，1-2%在二氯甲烷中的甲醇溶液）分离，在甲醇中重结晶，得到3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（羟甲基）喹啉（0.48g，20%），m.p.148-150°。
C21H22N2O2
实验值：C    75.40，H    6.73，N    8.42
计算值：C    75.42，H    6.63，N    8.38
实施例2
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-甲氧基乙氧基）喹啉的制备
A.3-丁酰基-4-氯-8-羟基喹啉的制备
将3-丁酰基-4-氯-8-甲氧基喹啉（26.3g，0.1mol）于二氯甲烷（250ml）中的溶液在氮保护下冷却至-78°，缓慢加入三溴化硼（75g，0.3mol），将此溶液搅拌过夜，逐渐温热至室温，然后加水终止反应。分离有机层，蒸发后得到粗产物，可不需进一步纯化而立即使用。
B.3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉的制备
将上一步的产物溶于二噁烷（250ml），加入2-甲基苯胺（10.7ml，0.15mol），回流1小时。蒸掉溶剂，残渣用二氯甲烷溶解，以碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后蒸掉溶剂。在甲醇中重结晶，得到3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（20.9g），m.p.113-115°。
C.3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-甲氧基乙氧基）喹啉的制备
将3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（3.20g，10mmol）和叔丁醇钾（1.47g，12mmol）于干燥四氢呋喃（100ml）中的溶液回流加热5分钟，然后加入苯磺酸2-甲氧基乙基酯（4.33g，20mmol），继续加热18小时。蒸掉溶剂，进行色谱（硅胶，1-2%甲醇于二氯甲烷中的溶液）分离，在乙酸乙酯中重结晶，得到3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-甲氧基乙氧基）喹啉（1.42g，38%）.m.p.75-77°。
C23H26N2O3·0.1H2O
实验值：C    72.55，H    6.82，N    7.33
计算值：C    72.64，H    6.94，N    7.37
实施例3
3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-（羟甲基）喹啉·盐酸盐的制备
A.3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）喹啉的制备
将3-丁酰基-4-氯-8-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）喹啉（2.56g，6.4mmol）和4-氨基-3-甲基苯酚于1，4-二噁烷（30ml）中的溶液加热回流2小时，然后蒸发、色谱（硅胶，1%甲醇于二氯甲烷溶液）分离、在乙醇中重结晶，得到3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-3-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）喹啉（2.36g，76%），m.p.171-175°。
B.3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-羟甲基喹啉·盐酸盐的制备
将3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-（4-甲氧基苯甲酰氧甲基）喹啉（2.34g，4.8mmol）和氢氧化钠（0.38g，9.6mmol）于甲醇（50ml）中的溶液回流加热30分钟，然后用水稀释，用稀盐酸中和。滤出固体，以水洗涤，再转变成为盐酸盐。在乙醇水溶液中重结晶后得到3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-羟甲基喹啉·盐酸盐（1.16g，62%），m.p.167-171°。
C21H22N2O3·HCl·0.5H2O
实验值：C    63.60，H    5.86，N    7.00，Cl    8.69
计算值：C    63.71，H    6.11，N    7.08，Cl    8.95
实施例4
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（1-羟乙基）喹啉    SK&F    97540的制备
A.3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）喹啉-8-甲醛的制备
将草酰氯（18.22g，0.144mol）于二氯甲烷（180ml，经分子筛干燥）中的溶液冷却至-70℃，在氮保护下滴加二甲亚砜（13.08g，0.168mol）于干燥二氯甲烷（20ml）中的溶液，同时搅拌，温度保持在-60℃以下。30分钟后，于-60°以下滴加3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟甲基喹啉（40g，0.12mol）于干燥二氯甲烷（700ml）中的溶液。再经30分钟后，滴加三乙胺（102ml）。将此混合物温热至室温，以水洗涤，Na2SO4干燥。蒸发滤液，得到黄色油状物，加乙醚研磨使其结晶，得到标题化合物（33.02g），m.p.142-144°。
B.3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（1-羟乙基）喹啉的制备
在0-5°下将3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）喹啉-8-甲醛（2.0g，6mmol）于二氯甲烷（100ml）中的溶液进行搅拌，并以甲基碘化镁于乙醚中的溶液处理，直至薄层色谱（2%甲醇于二氯甲烷中的溶液）显示出大部分的新产物已形成。用氯化铵溶液洗涤混合物，干燥，蒸掉溶剂。用色谱法（硅胶，0.5%甲醇于二氯甲烷中的溶液）分离，得到所需要的3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（1-羟乙基）喹啉（0.28g），为黄色晶体，m.p.140-142°。
C22H24N2O2
实验值：C    75.81，H    7.04，N    8.01
计算值：C    75.83，H    6.94，N    8.04
实施例5
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-6-羟甲基喹啉    SK&F    97704的制备
A.2-丁酰基-3-（4-羟甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
将4-氨基苯甲醇（25g）和2-丁酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯（61g）一起在旋转蒸发器中加热30分钟，浴温100°。静置后，2-丁酰基-3-（4-（羟甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯析出结晶，过滤后用小量石油醚洗涤，真空干燥。m.p.44-6°。
B.2-丁酰基-3-（4-苯甲酰氧甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
在0-5°（冰浴）下搅拌2-丁酰基-3-（4-羟甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯（49.5g，0.17mol）和吡啶（50ml）于氯仿（250ml）中的溶液，滴加苯甲酰氯（22ml，0.19mol）于氯仿中的溶液，将反应温度保持在10°以下，除去冰浴，将混合物在室温下搅拌过夜。以2M    HCl溶液、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤混合物，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发至产生油状物，静置后结晶，产物用石油醚调成浆状，过滤，用石油醚洗，得到2-丁酰基-3-（4-苯甲酰氧甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯，为白色晶体（61.8g，92%），m.p.73-5°。
C.3-丁酰基-6-（苯甲酰氧甲基）-4-（1H）-喹啉的制备
将2-丁酰基-3-（4-苯甲酰氧甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯（50g）分批加入沸腾的二苯醚（500ml）中，继续加热回流30分钟。冷却时开始出现结晶，用石油醚将混合物稀释后得到3-丁酰基-6-（苯甲酰氧甲基）-4（1H）-喹啉（39.7g，96%），呈浅棕色晶状，m.p.220-3°。
D.3-丁酰基-4-氯-6-（苯甲酰氧甲基）喹啉的制备
将3-丁酰基-6-（苯甲酰氧甲基）-4-（1H）喹啉（30g）在磷酰氯（200ml）中回流加热30分钟。蒸掉溶剂，残渣在二氯甲烷和氨溶液中间进行分配。有机层相继用碳酸氢钠溶液和盐水（50%）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发至呈油状固体，用石油醚研磨使其结晶，得到3-丁酰基-4-氯-6-（苯甲酰氧甲基）喹啉（21.2g，67%），m.p.85-6°。
E.3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-6-（苯甲酰氧甲基）喹啉的制备
3-丁酰基-4-氯-6-（苯甲酰氧甲基）喹啉（10g，30mmol）和邻甲苯胺（3.7ml，35mmol）在1，4-二噁烷（150ml）中一起回流加热1.5小时。蒸掉溶剂，残渣溶于氯仿，以2M    HCl、碳酸氢钠溶液（2次）和盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发至油状，便立即结晶，得到3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-6-（苯甲酰氧甲基）喹啉（8.6g，66%），m.p.142-4°。
F.3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-6-羟甲基喹啉的制备
将3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-6-（苯甲酰氧甲基）喹啉（3.0g，6.8mmol）溶于甲醇（50ml），加入2M氢氧化钠溶液（50ml）。将此混合物加热回流45分钟直至得到清彻的溶液。然后在氯仿和水中分配，水层再用氯仿提取，合并有机溶液用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发。在乙醚中结晶，得到3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-6-羟甲基喹啉（1.9g，83%），m.p.139-41°。
C21H22N2O2
实验值：C    75.32，H    6.52，N    8.37
计算值：C    75.42，H    6.63，N    8.36
实施例6
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-7-羟甲基喹啉    SK&F    97742的制备
A.2-丁酰基-3-（3-羟甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
将3-氨基苯甲醇（24.63g，0.2mol）和丁酰基乙酸乙酯（53.56g，0.2mol）在150°加热2小时，然后冷却，用石油醚（b.p.60-80°）稀释，置0°下结晶。过滤和洗涤后，得到标题化合物（58.27g），为Z/E异构体混合物。
B.2-丁酰基-3-（3-苯甲酰氧甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
将苯甲酰氯（21.09g，0.15mol）滴加入搅拌并冷却（冰浴）的2-丁酰基-3-（3-羟甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯（29.13g，0.1mol）于吡啶中的溶液。去掉冰浴，将混合物放置16小时。然后蒸发，用氯仿（200ml）处理，并用饱和碳酸氢钠水溶液（200ml）、水（200ml）和2N盐酸（2×150ml）洗涤、干燥（Na2SO4）后加活性炭搅拌，过滤，滤液蒸发至油状，在石油醚中（b.p.40-60°）缓慢结晶，得到标题化合物（34.5g），m.p.59-63°。
C.3-丁酰基-7-苯甲酰氧甲基-4（1H）-喹啉的制备
将2-丁酰基-3-（3-苯甲酰氧甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯（34.37g，86.9mol）分批加入回流的二苯醚中（300ml）中，然后加热回流1小时。冷却后加入石油醚（b.p.40-60°），滤出沉淀出的固体。用柱色谱法（硅胶，甲醇/氯仿）纯化，自二氯甲烷中得到固态标题化合物（10.52g），m.p.228-31°。
D.3-丁酰基-4-氯-7-（苯甲酰氧甲基）喹啉的制备
将3-丁酰基-7-苯甲酰氧甲基-4（1H）-喹啉（10.42g，29.8mmol）和磷酰氯（60ml）回流1小时。蒸发，残渣倾入冰（300g）中，同时搅拌，用浓氨中和。产物用氯仿提取，无水硫酸钠干燥，蒸发至干。加乙醚研磨后得到标题化合物（9.76g），m.p.66-8°。
E.3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-7-（苯甲酰氧甲基）喹啉的制备
将3-丁酰基-4-氯-7-（苯甲酰氧甲基）喹啉（3.68g，10mmol）和邻甲苯胺（1.61g，15mmol）在二噁烷（100ml）中加热回流2.5小时，然后放冷并静置16小时。蒸掉溶剂后将产物转变成游离碱，在乙醇中重结晶，得得标题化合物（1.8g），m.p.110-2°。
F.3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-7-羟甲基喹啉的制备
将2N NaOH（6.24ml）加入搅拌下的3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-7-（苯甲酰基甲基）喹啉（2.74g，6.25mmol）于甲醇（25ml）中的悬浮液。续续搅拌18小时。减压蒸除溶剂，残渣用水处理并用氯仿提取。合并提取液进行干燥（Na2SO4），蒸发至干。用柱色谱法（硅胶，氯仿/甲醇）纯化，自甲醇中得到标题化合物（1.31g），m.p.176-8°。
C22H22N2O3
实验值：C    75.17，H    6.56，N    8.31
计算值：C    75.42，H    6.63，N    8.38
实施例7
3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟甲基喹啉97735的制备
A.2-异丁酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯的制备
将异丁酰乙酸乙酯（60.5G，0.38mol）。原碳酸三乙酯（126ml，0.76mol）和乙酸酐（36ml，0.38mol）回流加热24小时。减压（最后达100°/0.5mm）除去挥发组分。残渣主要为2-异丁酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯，是E/Z异构体混合物。使用前不需进一步纯化。
B.2-异丁酰基-3-（2-羟甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
将2-氨基苯甲醇（12.32g，0.1mol）溶于2-异丁酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯（23.57g，0.11mol），在室温下搅拌2小时，然后短暂加热至沸腾。冷却，用石油醚研磨，得到2-异丁酰基-3-（2-羟甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯（22.29g，77%），为E/Z异构体混合物，m.p.72-84°。
C.2-异丁酰基-3-（2-（苯甲酰氧甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
将2-异丁酰基-3-（2-羟甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯（22.14g，76mmol）溶于吡啶（150ml），用冰冷却，加入苯甲酰氯（13.9ml，120mmol），将此混合物搅拌过夜。蒸掉吡啶，加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷提取产物，干燥，蒸发，在甲醇中结晶，制得2-异丁酰基-3-（2-苯甲酰氧甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯（29.40g，98%），m.p.76-84°。
D.3-异丁酰基-8-（苯甲酰氧甲基）-4（1H）-喹啉的制备
将二苯（500ml）加热回流，加入2-异丁酰基-3-（2-（苯甲酰氧甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯（29.3g，74.1mmol），继续加热15分钟。减压蒸馏以除去大部分的二苯醚。残渣用色谱法（硅胶，1-2.5%甲醇于二氯甲烷溶液）纯化，在乙酸乙酯中重结晶，制得3-异丁酰基-8-苯甲酰氧甲基-4（1H）-喹啉（11.9g，46%），m.p.158-160°。
E.3-异丁酰基-4-氯-8-苯甲酰氧甲基喹啉的制备
将3-异丁酰基-8-苯甲酰氧甲基-4（1H）-喹啉（11.81g，29.9mmol）于磷酰氯（100ml）中的溶液加热回流2.5小时，然后蒸掉过量的磷酰氯，加水，用二氯甲烷/异丙醇混合物提取产物。将有机层干燥，蒸发，得到3-异丁酰基-4-氯-8-苯甲酰氧甲基喹啉（12.0g）粗品，含异丙醇杂质，使用前不需进一步纯化。
F.3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟甲基喹啉的制备
将3-异丁酰基-4-氯-8-（苯甲酰氧甲基）喹啉（3.68g，10mmol）和2-甲基苯胺（2.13ml，20mmol）于二噁烷（50ml）中的溶液加热回流2小时。蒸掉溶剂，用二氯甲烷溶解，以碳酸氢钠、水和盐水洗涤，干燥后蒸发至呈油状。用1%氢氧化钠甲醇溶液（100ml）溶解，剧烈搅拌1小时。蒸掉甲醇，加入水和二氯甲烷。将水相的pH调至10，然后用二氯甲烷提取。有机提取物经干燥、蒸发后用色谱法（硅胶，1-2%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化。产物馏分用乙醚研磨，接着在甲醇水溶液中重结晶，得到3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟甲基喹啉（1.46g，44%），m.p.116-118°。
C21H22N2O2
实验值：C    75.31，H    6.53，N    8.40
计算值：C    75.42，H    6.63，N    8.38
实施例8
3-异丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-羟甲基喹啉97884的制备
将3-异丁酰基-4-氯-8-（苯甲酰氧甲基）喹啉（1.84g，5mmol）和4-氟-2-甲基苯胺（0.78g，7mmol）于二噁烷（25ml）中的溶液加热回流2小时，然后蒸掉溶剂。再加入氢氧化钠（0.8g，20mmol）于甲醇（50ml）中的溶液，将此混合物在室温下搅拌1.5小时。滤出得到的沉淀，在甲醇中重结晶，得到标题化合物（0.48g，27%），m.p.139-140°。
C21H20FN2O2
实验值：C    71.24，H    5.99，N    7.84
计算值：C    71.57，H    6.01，N    7.95
实施例9
A.2-丁酰基-3-（2-苯甲酰氧甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
将2-丁酰基-3-（2-羟甲基苯基氨基）丙烯酸乙酯（51.1g，0.175mol）于吡啶（400ml）中的溶液用水冷却，加入苯甲酰氯（29ml，0.25mol），此混合物在室温下搅拌2天。蒸掉吡啶，加入碳酸氢钠，用二氯甲烷提取。有机层经干燥后蒸发。残渣用石油醚研磨，用冷甲醇洗涤，得到2-丁酰基-3-（2-苯甲酰氧甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯（60.8g，88%），m.p.78-82°。
B.3-丁酰基-8-（苯甲酰氧甲基）-4-（1H）-喹啉的制备
将二苯醚（500ml）加热至沸腾，加入2-丁酰基-3-（2-（苯甲酰氧甲基）苯基氨基）丙烯酸乙酯（60.5g，0.15mol），继续加热回流25分钟。用减压蒸馏除去大部分二苯醚。色谱法（硅胶，0-3%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化，甲醇中重结晶，得到3-丁酰基-8-苯甲酰氧甲基-4（1H）-喹啉（24.1g，45%），m.p.115-117°。
C.3-丁酰基-4-氯-8-（苯甲酰氧甲基）喹啉的制备
将3-丁酰基-8-（苯甲酰氧甲基）-4-（1H）-喹啉（17.93g）于磷酰氯（150ml）中的溶液加热回流1.5小时，然后蒸掉过剩的磷酰氯。将残渣倾入冰中，再用二氯甲烷提取，干燥，蒸发，得到3-丁酰基-4-氯-8-（苯甲酰氧甲基）喹啉。粗产物不需进一步纯化而使用。
D.3-丁酰基-4-（2-甲基-4-氟苯基氨基）-8-（羟甲基）喹啉的制备
将3-丁酰基-4-氯-8-（苯甲酰氧甲基0喹啉（3.68g，10mmol）和4-氟-2-甲苯胺（1.67ml，15mmol）于二噁烷（40ml）中的溶液加热回流3小时，冷却，过滤，弃掉固体物质，蒸发溶液，残渣用1%氢氧化钠甲醇溶液（100ml）溶解并在室温下搅拌2小时。过滤出固体，在甲醇中重结晶，得到3-丁酰基-4-（2-甲基-4-氟苯基氨基）-8-羟甲基喹啉（1.56g，44%），m.p.168-170°。
C21H21FN2O2
实验值：C    71.40，H    5.78，N    7.80
计算值：C    71.57，H    6.01，N    7.95
实施例12
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉97574的制备
将3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（3.2g，10mmol）溶于四氢呋喃（150ml），加入叔丁醇钠（1.83g，15mmol），搅拌至全部溶解，然后加入2-氯乙醇（1.3ml，20mmol）。将此混合物加热回流过夜。再加入叔丁醇钠（1.83g）和2-氯乙醇（1.3ml），继续加热2天。蒸掉四氢呋喃，残渣溶于二氯甲烷，溶液用水和盐水洗涤，干燥，蒸发，在乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉（1.18g，32%），m.p.125-127°。
C22H24N2O3
实验值：C    72.23，H    6.61，N    7.52
计算值：C    72.50，H    6.64，N    7.69
实施例11
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-（2-羟乙氧基）乙氧基）喹啉97808的制备
将3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（2.40g，7.5mmol）和叔丁醇钾（1.22g，10mmol）溶于四氢呋喃（40ml），加入2-（2-氯乙氧基）乙醇（1.58ml，15mmol），混合物加热回流18小时。蒸掉溶剂，残渣以二氯甲烷溶解，用水和盐水洗涤，干燥，蒸发，色谱法（硅胶，3-5%甲醇的二氧甲烷溶液）纯化，乙酸乙酯中重结晶，得到3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-（2-羟乙氧基）乙氧基）喹啉（1.77g，60%），m.p.144-146°。
C24H28N2O4
实验值：C    70.51，H    6.72，N    6.72
计算值：C    70.57，H    6.91，N    6.86
实施例12
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-（2-（2-羟乙氧基）乙氧基）乙氧基）喹啉97987的制备
将3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（2.40g，7.5mmol）、叔丁醇钾（1.22g，10mmol）和2-（2-（2-氯乙氧基）乙氧基）乙醇（2.18ml，15mmol）于THF（40ml）中的混合物加热回流3天。蒸掉溶剂，残渣以二氯甲烷溶解，用水和盐水洗涤，干燥，蒸发。用色谱法（硅胶，0-10%甲醇的乙酸乙酯溶液）纯化，在乙醚中结晶，得到3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-（2-（2-羟乙氧基）乙氧基）乙氧基）喹啉（2.32g，68%），为收湿性固体，m.p.102-104°。
C26H32N2O5·0.1H2O
实验值：C    68.61，H    7.17，N    6.04
计算值：C    68.73，H    7.14，N    6.17
实施例13
3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-（2-羟乙氧基）乙氧基）喹啉97988的制备
A.3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉的制备
将3-丁酰基-4-氯-8-甲氧基喹啉（131.9g，0.5mol）于二氯甲烷（1升）中的溶液冷却至-78°，缓慢加入三溴化硼（142ml，1.5mol），历时10分钟。缓慢将此混合物加热至0°，搅拌2小时，然后让其升至室温过夜。再于冰中冷却后，用水小心终止反应。滤出得到的固体并进行干燥。此产物含有较多的含硼杂质，但使用前仍不需纯化。将3-丁酰基-4-氯-8-羟基喹啉（64g）和4-氟-2-甲基苯胺（16.7ml，0.15mol）溶于二噁烷（300ml）中，在蒸汽浴上加热2小时，然后放置过夜。蒸除二噁烷，加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液，搅拌至所有固体全部溶解为止。将有机层干燥、蒸发，在甲醇中重结晶，得到3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基-8-羟基喹啉（37g），m.p.121-122°。
B.3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-（2-羟乙氧基）乙氧基）喹啉的制备
将3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基基苯氨基）-8-羟基喹啉（3.2g，10mmol）和叔丁醇钾（1.83g，15mmol）于四氢呋喃（70ml）中的溶液加热回流，加入2-氯乙氧基乙醇（2.11ml，20mmol），继续加热17小时。蒸掉溶剂，用二氯甲烷溶解残渣，用水和盐水洗涤，干燥，蒸发。用色谱法（硅胶，3-6%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化，在大量未起反应的初始原料被洗出后，得到产物馏份，经在甲醇中重结晶，制得3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-（2-羟乙氧基）乙氧基）喹啉（0.38g，9%），m.p.144-145°。
C24H27FN2O4
实验值：C    67，68，H    6.43，N    6.59
计算值：C    67.59，H    6.38，N    6.57
实施例14
3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉97989的制备
将3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（3.2g，9.4mmol）和叔丁醇钾（1.83g，15mmol）于四氢呋喃（75ml）中的溶液加热至回流，加入2-氯乙醇（1.3ml，20mmol），继续加热2天。蒸掉溶剂，残渣用二氯甲烷溶解，以水和盐水洗涤，干燥，蒸发。用色谱法（硅胶，5%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化，最初的洗脱物是回收的初始原料，接着是产物馏份。产物在乙酸乙酯/石油醚中重结晶，然后再在甲醇中重结，得到3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉（0.82g，23%），为吸湿性固体，m.p.130-133°。
C22H23FN2O3·0.8H2O
实验值：C    66.69，H    6.20，N    7.07
计算值：C    66.58，H    6.25，N    7.06
实施例15
3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-（1-羟乙基）喹啉    SK&F    97600的制备
A.2-（1-羟乙基）苯胺的制备
在0℃下将硼氢化钠（40g，1.0mol）分批加入搅拌的邻-氨基苯乙酮（80g）于甲醇（800ml）的溶液中，在每次加入之间需待泡沫平息。去除冷却器，将混合物加热至回流温度以使反应完全。冷却后，蒸掉溶剂，残渣在二氯甲烷和水之间进行分配。相继用水和盐水洗涤有机溶液，干燥（无水（MgSO），过滤，蒸发至黄色油状，在石油醚（40-60°）中结晶，得到白色晶体（52g，64%），m.p.50-52°。
B.2-丁酰基-3-（2-（1-羟乙基）苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
将2-（1-羟乙基）苯胺（30g，0.32mol）和2-丁酰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯（47.3g，0.22mol）一起在旋转蒸发器上加热（浴温100°）1小时，得到2-丁酰基-3-（2-（1-羟乙基）苯基氨基）丙烯酸乙酯（65g，96%），呈油状。
C.2-丁酰基-3-（2-（1-苯甲酰氧乙基）苯基氨基）丙烯酸乙酯的制备
将2-丁酰基-3-（2-（1-羟乙基）苯基氨基）丙烯酸乙酯（63g，0.2mol）和吡啶（50ml）于二氯甲烷（400ml）中的溶液在0°下搅拌，并用苯甲酰氯（50ml）于二氯甲烷（100ml）的溶液处理，加入速率须保持反应温度低于10°。去掉冷浴，在室温下将混合物搅拌2小时。用2M盐酸（X2）、饱和碳酸氢钠溶液，水和盐水洗涤溶液，干燥（无水硫酸镁），过滤，蒸发至得到黄色油状物（70g，83%）。
D.3-丁酰基-8-乙烯基-4（1H）-喹啉的制备
在沸腾的二苯醚（700ml）中滴加2-丁酰基-3-（2-（1-苯甲酰氧乙基）苯基氨基）丙烯酸乙酯（70g，0.17mol），反应温度保持在240°以上。将混合物加热回流1小时，然后急速冷却。用色谱法（硅胶，2-4%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化，得到所需的化合物（23.2g，56%），呈轻固体状，m.p.206-8°。
E.3-丁酰基-4-氯-8-乙烯基喹啉的制备
将3-丁酰基-8-乙烯基喹啉（23g，95mmol）在磷酰氯（100ml）和氯仿（100ml）的混合物中加热回流45分钟。蒸掉溶剂后的残渣与水混合，用氨水中和，二氯甲烷提取。相继以碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机溶液，干燥（无水MgSO4），过滤，蒸发。用色谱法（硅胶，2%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化，得到3-丁酰基-4-氯-8-乙烯基喹啉（9.5g，38.5%），呈棕色油状。
F.3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-乙烯基喹啉的制备
将3-丁酰基-4-氯-8-乙烯基喹啉（20.0g，77mmol）和4-氨基-间-甲酚（9.5g，77mmol）一起在1，4-二噁烷（150ml）中加热回产2.5小时。蒸掉溶剂，残渣溶于二氯甲烷，以水、2M盐酸、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。溶液经干燥（无水MgSO）和过滤，蒸发后得到油状物。经用色谱法（硅胶，1%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化，得到3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-乙烯基喹啉（9.0g，32%），为橙色晶体，m.p.150-2°。
G.3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）喹啉-8-（甲）醛的制备
将3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-乙烯基喹啉（5.0g，14.4ml）在-60°下于甲醇（100ml）和二氯甲烷（200ml）的混合物中搅拌，鼓泡通入臭氧15分钟。用氮冲洗出臭氧混合物。加入甲硫醚（2.5ml），将混合物的温度升至室温。蒸掉溶剂，残渣用色谱法（硅胶，1%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化，得到3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）喹啉-8-（甲）醛92.1g，42%，呈油状。
H.3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-（1-羟乙基）喹啉的制备
将3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）喹啉-8-醛（2.0g，6mmol）在-30°下在干燥的四氢呋喃（200ml）中搅拌，用甲基碘化镁（于乙醚中）溶液处理。除去冷浴，让混合物升至室温。混合物用饱和氯化溶液（X2）洗涤，水溶液用二氯甲烷提取。将合并的有机相干燥、蒸发，得到棕色油状物。经色谱（硅胶，1%甲醇的二氯甲烷溶液）分离回收初始原料醛，得到3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-（1-羟乙基）喹啉（0.45g，21.5%），自乙醚/汽油中结晶，为黄色晶体，m.p.182-4°。
C22H24N2O3·0.15H2O
实验值：C    72.00，H    6.71，N    7.48
计算值：C    71.97，H    6.67，N    7.63
实施例16
3-异丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-羟甲基喹啉·盐酸盐97789-A的制备
将3-异丁酰基-4-氯-8-（苯甲酰氧甲基）喹啉（3.68g，10mmol）和4-羟基-2-甲基苯胺（1.35g，11mmol）于二噁烷（50ml）中的溶液加热回流2小时，然后蒸掉二噁烷，残渣用1%氢氧化钠甲醇溶液（100ml）溶解并于室温下搅拌1.5小时。蒸掉甲醇，甲水溶解残渣，调至pH7，滤出固体，用乙醇/氢化氢转变成其盐，在乙醇/水中重结晶，得到3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟甲基喹啉·盐酸盐（1.15g，30%），m.p.225-255°（分解）。
C21H22N2O3·HCl
实验值：C    65.19，H    5.98，N    7.24，Cl    8.77
计算值：C    65.19，H    5.99，N    7.24，Cl    9.16
实施例17
3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-甲氧基乙氧基）喹啉的制备
将3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（3.38g，10mmol）和叔丁醇钠（1.68g，15mmol）于四氢呋喃（75ml）中的溶液加热至接近沸腾，加入氯乙基甲基醚（1.83ml，20mmol），将混合物加热回流3天。蒸掉溶剂，产物用二氯甲烷溶解，用水和盐水洗涤，干燥，蒸发。用色谱法（硅胶，乙酸乙酯/2%乙酸/0-5%甲醇）提纯，在乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-甲氧基乙氧基）喹啉（0.41g），m.p.124-5°。
C23H25FN2O2
实验值：C    69.71，H    6.52，N    7.02
计算值：C    69.68，H    6.36，N    7.07
实施例18
3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉的制备
A.3-异丁酰基-4-氯-8-甲氧基喹啉的制备
将3-异丁酰基-8-甲氧基-4（1H）-喹啉（39.4g，0.16mol）和磷酰氯（315ml）在室温下搅拌10分钟，然后加入乙醚（700ml）。再经16小时后滤出黄色沉淀，用乙醚洗涤，再于搅拌下加入碎冰块中。用10%碳酸钠溶液中和混合物，产物用二氯甲烷（3×250ml）提取，干燥后蒸发至油状。用石油醚（60-80°）处理，得到3-异丁酰基-4-氯-8-甲氧基喹啉（34.8g），为白色晶状固体，m.p.90-92°。
B.3-异丁酰基-4-氯-8-羟基喹啉的制备
将3-异丁酰基-4-氯-8-甲氧基喹啉（21.1g，80mmol）于二氯甲烷（320ml）中的溶液冷却至-10°，在氮气保护下滴加三溴化硼（60.13g，240mmol）。让溶液升至室温。16小时后将其倾入碎冰（500g）。分层后将水层用二氯甲烷进一步提取。合并提取液，用盐水洗涤，干燥，蒸发至得到黄色固体（29.75g）。此复合体使用前不需进一步纯化。
C.3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉的制备
将3-异丁酰基-4-氯-8-羟基喹啉复合物（14.88g）和2-甲基苯胺（6.43g，60mmol）于二噁烷（250ml）中加热回流3小时。蒸发掉溶剂，残渣用碳酸氢钠水溶液处理，再用二氯甲烷提取。合并提取液，干燥，蒸发至固体，用甲醇煮沸，冷却，过滤，甲醇洗涤，干燥，得到3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（8.72g），m.p.131-133°。
D.3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉的制备
将叔丁醇钾（2.63g，23.4mmol）加入3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（5g，15.6mmol）于干燥的四氢呋喃（250ml）中的溶液，再加入2-溴乙醇（3.9g，31.2mmol）。在搅拌下将此混合物加热回流16小时，然后再加叔丁醇钾（2.63g，23.4mmol）和2-溴乙醇（3.9g，31.2mmol），继续加热2天。蒸掉溶剂，残渣以碳酸氢钠水溶液处理，然后用二氯甲烷提取。干燥提取液并蒸发至油状。用快速色谱（硅胶，二氯甲烷/甲醇）纯化，在40-60°的石油醚中重结晶，得到3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉（2.25g），m.p.154-156°。
C22H24N2O3·0.4H2O·0.06CH2Cl2
实验值：C    70.55，H    6.61，N    7.31
计算值：C    60.33，H    6.67，N    7.44
实施例19
3-异丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟基乙氧基）喹啉的制备
A.3-异丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉的制备
将3-异丁酰基-4-氯-8-羟基喹啉复合物（14.88g）和4-氟-2-甲基苯胺（7.53g，60mmol）于二噁烷（250ml）中的溶液加热回流3小时。蒸掉溶剂，残渣以碳酸氢钠溶液处理，然后以二氯甲烷提取。合并提取液，干燥，蒸发至呈固态，用甲醇煮沸，放冷，过滤，甲醇洗涤，干燥，得到3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉（9.07g），m.p.138-140°。
B.3-异丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉的制备
将叔丁醇钾（2.49g，22.2mmol）加入3-异丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（5g，14.8mmol）于干四氢呋喃（250ml）中的溶液，接着再加2-溴乙醇（3.69g，29.6mmol）。将搅拌的混合物加热回流16小时，然后再加叔丁醇钾（2.49g，22.2mmol）和2-溴乙醇（3.69g，29.6mmol），继续加热2天。蒸掉溶剂，残渣用碳酸氢钠水溶液处理，然后用二氯甲烷提取。提取物经干燥后蒸发至呈油状，用快速色谱（硅胶，二氯甲烷/甲醇）纯化，在乙醚中重结晶，得到3-异丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉（1.97g），m.p.183-185°。
C22H23FN2O3·0.07H2O·0.04Et2O
实验值：C    68.59，H    5.96，N    7.14
计算值：C    68.79，H    6.11，N    7.27
实施例20
3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-甲氧基乙氧基）喹啉的制备
将3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（5.0g，15.6mmol）、叔丁醇钾（2.63g，23.4mmol）和2-氯乙基甲基醚（2.85g，31.2mmol）于四氢呋喃（250ml）中的混合物加热回流3天。蒸掉溶剂，加水，产物用二氯甲烷提取，有机层经干燥后蒸发。用色谱法（硅胶，乙酸乙酯/2%乙酸/0-5%甲醇）除去未反应的初始原料，然后进一步用色谱法（硅胶，1-1.5%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化，在石油醚中（40-60°）结晶，得到3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-甲氧基乙氧基）喹啉（0.67g），m.p.68-70°。
C23H26N2O3
实验值：C    73.10，H    6.97，N    7.23
计算值：C    72.99，H    6.92，N    7.40
实施例21
3-丙酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉的制备
A.2-丙酰基-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备
将丙酰基乙酸甲酯（112.2g，0.86mol）、原碳酸三甲酯（188ml，1.72mol）和乙酸酐（81ml，0.86mol）的混合物加热回流17小时，然后减压（最后为70°/0.3mm）除去挥发性物质。残渣中主要是2-丙酰基-3-甲氧基丙烯酸-甲酯，不需进一步纯化便可使用。
B.2-丙酰基-3-（2-甲氧基苯基氨基）丙烯酸甲酯的制备
在蒸汽浴上将2-丙酰基-3-甲氧基丙烯酸甲酯（70g）和2-甲氧基苯胺（45ml）的混合物加热30分钟，然后用石油醚稀释，放置使其结晶。滤出结晶，以乙醚洗涤，得到2-丙酰基-3-（2-甲氧基苯基氨基）丙烯酸甲酯（78.2g），为E/Z异构体混合物。
C.3-丙酰基-8-甲氧基-4（1H）-喹啉的制备
将2-丙酰基-3-（2-甲氧基苯基氨基）丙烯酸甲酯（77.7g，0.29mol）加入沸腾的二苯醚（500ml）中，然后加热回流1小时。待溶液未完全冷时即倾入高沸点的石油醚中。滤出固体，以40-60°石油醚洗涤，得到3-丙酰基-8-甲氧基-4（1H）-喹啉（35.6g，52%），m.p.260-263°。
D.3-丙酰基-4-氯-8-甲氧基喹啉的制备
将3-丙酰基-8-甲氧基-4（1H）-喹啉（35.4g，0.15mol）溶于磷酰氯（400ml），加热回流1小时。蒸掉过剩的磷酰氯，残渣与冰混合，然后用水稀释，用二氯甲烷提取。经干燥和蒸发后，得到3-丙酰基-4-氯-8-甲氧基喹啉（39.7g），呈暗色油状，不需再纯化便可使用。
E.3-丙酰基-4-氯-8-羟基喹啉的制备
将3-丙酰基-4-氯-8-甲氧基喹啉（32g）溶于二氯甲烷（250ml），冷却至-78℃，缓慢加入三溴化硼（37ml）。让溶液缓慢升至室温过夜，然后再在冰中冷却，用水小心终止反应。滤出形成的固体，用水洗涤，得到3-丙酰基-4-氯-8-羟基喹啉（粗重115g）粗品，不需再纯化便可使用。
F.3-丙酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉的制备
在蒸汽浴上将不纯的3-丙酰基-4-氯-8-羟基喹啉（86g）和2-甲基苯胺（10.7ml）在二噁烷（200ml）中加热30分钟，然后静止过夜。蒸掉二噁烷后，加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液。有机层用水和盐水洗涤，干燥，蒸发至得到黄色固体。在甲醇中重结晶，得到3-丙酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（116.g），m.p.125-128°。
G.3-丙酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉的制备
将3-丙酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（3.06g，10mmol）和叔丁醇钾（1.68g，15mmol）于二甘醇二甲醚的溶液加热至150°，滴加入2-溴乙醇（0.85ml，12mmol）于二甘醇二甲醚（25ml）中的溶液，然后在强烈搅拌下将混合物升至回流温度。1小时后，再加入2-溴乙醇（0.85ml），继续回流2小时。蒸掉二甘醇二甲醚。残渣溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，干燥，蒸发。用色谱法（硅胶，乙酸乙酯/2%乙酸/2-5%甲醇）纯化，在异丁醇水溶液中重结晶，得到3-丙酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉（0.48g），m.p.174-176°。
C21H22N2O3
实验值：C    71.92，H    6.20，N    7.88
计算值：C    71.98，H    6.33，N    7.99
实施例22
3-丙酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟基乙氧基）喹啉的制备
A.3-丙酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉的制备
将未纯化的3-丙酰基-4-氯-8-羟基喹啉（28g）和2-甲基苯胺（3.1ml）于二噁烷（100ml）中的溶液在蒸汽浴上加热30分钟，然后放置过夜。蒸掉二噁烷，加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液。有机层用水和盐水洗涤，干燥蒸发至呈黄色固体。在甲醇中重结晶，得到3-丙酰基4-（4-氯-2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（4.0g），m.p.143-146°。
B.3-丙酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉的制备
在强烈搅拌下将2-溴乙醇（5.75ml，42mmol）于丙酮（25ml）中的溶液滴加到回流的3-丙酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-羟基喹啉（1.62g，5mmol）、无水碳酸钾（6.9g，50mmol）和丙酮（25ml）的混合物中，继续加热18小时，然后加入水，产物用二氯甲烷提取，干燥，蒸发。用色谱法（硅胶，2-5%甲醇的二氯甲烷溶液）纯化，在甲醇中重结晶，得到3-丙酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉（0.89g），m.p.170-172°。
C21H21N2O3
实验值：C    68.32，H    5.90，N    7.37
计算值：C    68.46，H    5.75，N    7.60
实施例A
口服片剂的制备是将下列组分混合，制成9mm的药片。
mg/片
式（Ⅰ）化合物    100
乳糖    153
淀粉    33
crospovidone    12
微晶纤维素    30
硬脂酸镁    2
330
实施例B
非胃肠道用注射液是由下列组分制备的：
式（Ⅰ）化合物    0.50%（重量/体积）
1M柠檬酸    30%（体积/体积）
氢氧化钠溶液    至pH3.2
加EP注射水    至100ml
将式（Ⅰ）化合物溶于柠檬酸溶液，用氢氧化钠溶液逐渐调节至pH3.2，再加水至100ml，用过滤法消毒，封于适当大小的安瓿和小瓶中。
生物学数据
A.H+K+ATP酶活性
高浓度（100μM）式（Ⅰ）化合物对冻干胃膜K+-激发ATP酶的效果测定。也试验了各种浓度度的优先选择的式（Ⅰ）化合物，以测定IC50值。
（ⅰ）低温冻干胃膜（H/K    ATP酶）的制备
按Keeling等方法（Biochem.Pharmacol.，34，2967，1985）用猪胃底粘膜制备低温冻干胃膜。
（ⅱ）K+-激发的ATP酶活性
于37°的温度在下列组分存在下测定K+-激发ATP酶：每毫升低温冻干胃膜液10mM Pipes/Tris缓冲液，pH7.0，2mM MgSO4，1mM HCl，2mM Na2ATP和3-6μg蛋白质。培养30分钟后，用Yoda和Hokin方法（Biochem.Biophys，Res.Commun.40，880，1970）测定ATP水解得到的无机磷酸根。
式（Ⅰ）化合物溶于二甲亚砜，至所用最高浓度，对K+-激发ATP酶活性均无作用。
每一式（Ⅰ）化合物对无机磷酸根的标准量回收效果也进行了测定。所得到的IC50值示于下表：
化合物 IC50（μM）
1    0.84
2    2.50
3    0.18
4    0.36
5    4.40
6    44%    @    100
7    0.82
8    2.10
9    2.20
10    2.40
11    2.10
12    2.40
13    4.00
14    2.70
15    0.06
16    0.04
17    3.50
B.大鼠灌胃（五肽促胃液素刺激的胃酸分泌）
用Ghosh和Schild所述方法（Br.J.Pharmacology，13，54，1958）的改进方法，发现以下各例化合物的静脉给药浓度为10μmol/Kg时可以产生五肽促胃液素刺激的胃酸分泌抑制作用。
例号    %抑制率
1    61
2    67
3    88
4    63
5    46
7    74
8    76
9    55
10    68
11    77
12    57
13    49
14    79
15    70
16    91

Claims (11)

1、制备式(Ⅰ)化合物或其盐的方法，
Figure 891009299_IMG1
(式中
R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基，苯基也可以是被取代的；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷硫基、卤素、氰基、羟基、氨基甲酰基、羰基、C1-6烷酰基或三氟甲基；
m为1、2或3；
p为0～4；
R3为羟基C1-6烷基、多羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基、多羟基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或羟基C1-6烷氧基C1-6烷氧基；
R4为氢、羟基、C1-6烷基或C1-6烷氧基)
该方法包括
(a)式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应；
(式中R1、R2、R4、m和p如式(Ⅰ)中所定义，R3为可被保护的R3基团，X为可被胺置换的基团；
(b)式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物的反应(制备p为1～4的式(Ⅰ)化合物；
Figure 891009299_IMG3
(式中R1、R2、R4和m如式(Ⅰ)所定义；R3′如式(Ⅱ)中所定义，p为1～4，X1为离去基团)；
(c)式(Ⅵ)化合物的还原
Figure 891009299_IMG4
(式中R1、R2、m、p和R4如式(Ⅰ)所定义，R3′如式(Ⅱ)所定义，R5为氢或氮保护基团)；
(d)式(Ⅶ)化合物的烷基化
(式中R1、R2、m、p和R4如式(Ⅰ)所定义，R5如式(Ⅱ)所定义)；
(e)式(Ⅷ)化合物的氧化(用于R1异于C1-6烷氧基的式(Ⅰ)化合物)
Figure 891009299_IMG6
(式中R2、m、p和R4如式(Ⅰ)所定义，R1为异于C1-6烷氧基的R1，R3′和R5如式(Ⅵ)所定义)；需要时，进行以下步骤：
·除去所有保护基团；
·将R1转变成另一R1；
·将R3转变成另一R3；
·形成盐。
2、根据权利要求1（a）所述的方法，其中反应是在溶剂的存下进行的。
3、根据权利要求2所述的方法，其中的溶剂是1，4-二噁烷。
4、根据权利要求1（d）所述的方法，其中反应是在碱的存在下进行的。
5、根据权利要求4所述的方法，其中的碱选自叔丁醇钾和碳酸钾。
6、根据权利要求1至5的任一项所述的方法，其中所制备的式（Ⅰ）化合物中的m为1，R2是处在苯环的2-位上。
7、根据权利要求1至5的任一项所述的方法，其中所制备的式（Ⅰ）化合物中的m为2，两个R2是处在苯环的2-位和4-位上。
8、根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所制备的式（Ⅰ）化合物中的R3是在喹啉环的8-位上。
9、根据权利要求1至8任一项所述方法制备
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（羟甲基）-喹啉
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-甲氧基乙氧基）-喹啉
3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-（羟基甲基）喹啉·盐酸盐
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（1-羟基乙基）喹啉
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-6-（羟乙基）喹啉
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-7-（羟甲基）喹啉
3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（羟甲基）喹啉
3-异丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（羟甲基）喹啉
3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（羟甲基）喹啉
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟基乙氧基）喹啉
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-（2-羟乙氧基）乙氧基）喹啉
3-丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-（2-（2-羟乙氧基）乙氧基）乙氧基）喹啉
3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-（2-羟乙氧基）乙氧基）喹啉
3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉
3-丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-（1-羟乙基）喹啉
3-异丁酰基-4-（4-羟基-2-甲基苯基氨基）-8-（羟甲基）喹啉·盐酸盐
3-丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-甲氧基乙氧基）喹啉
3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟基乙氧基）喹啉
3-异丁酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉
3-异丁酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-甲氧基乙氧基）喹啉
3-丙酰基-4-（2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉
或3-丙酰基-4-（4-氟-2-甲基苯基氨基）-8-（2-羟乙氧基）喹啉或以上化合物的盐。
10、制备药物复合物的方法，该方法包括将权利要求1所述的式（Ⅰ）化合物或其在药物学上可接受的盐和一药物学上可接受的载体混合在一起。
11、根据权利要求10所述的方法，其中式（Ⅰ）化合物是选自权利要求9中所述的化合物或其在药物学上可接受的盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106496119A (zh) * 2016-10-17 2017-03-15 江南大学 一种n‑苯基‑8‑氨基喹啉的制备方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8918265D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
DK0480052T3 (da) * 1990-03-28 1998-05-11 Otsuka Pharma Co Ltd Quinolinderivat, antiulcus-lægemiddel indeholdende derivatet og fremstilling af derivatet
CA2099117A1 (en) * 1991-01-29 1992-07-30 Robert John Ife Salts of a 4-amino-3-acyl quinoline derivative and their use as inhibitors of gastric acid secretion
GB9126438D0 (en) * 1991-12-12 1992-02-12 Smithkline Beecham Intercredit New quinoline derivatives
US5362743A (en) * 1993-03-09 1994-11-08 Pfizer Inc. Aminoquinoline derivatives
SE9302005D0 (sv) 1993-06-11 1993-06-11 Ab Astra New active compounds
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
CA2332928A1 (en) 1998-05-23 1999-12-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
HN2000000203A (es) 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
AU2002342917A1 (en) * 2001-11-19 2003-06-10 Altana Pharma Ag Reversible proton pump inhibitors for the treatment of airway disorders
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
WO2004012659A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
ME00524B (me) 2003-03-10 2011-10-10 Astrazeneca Ab Novi postupak za dobijanje roflumilasta
CN101361738A (zh) 2003-11-03 2009-02-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
JP5383183B2 (ja) * 2005-03-16 2014-01-08 タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ロフルミラストを含有する矯味された剤形

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2652398A (en) * 1949-11-17 1953-09-15 Endo Products Inc N-substituted-2-amino (methyl) quinolines
US3470186A (en) * 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
CA942748A (en) * 1970-09-18 1974-02-26 Venkatachala L. Narayanan 1-aziridinylcarbonyl substituted-3-quinolinecarboxylic acid compounds
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
ZA801526B (en) * 1979-03-26 1981-08-26 Robins Co Inc A H 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory, anti-ulcer compounds
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
GB8804443D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804446D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804445D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106496119A (zh) * 2016-10-17 2017-03-15 江南大学 一种n‑苯基‑8‑氨基喹啉的制备方法

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