PT89789B - Processo de preparacao de novos derivados substituidos da quinolina e de composicoes farmaceuticas contendo tais derivados - Google Patents

Description

Processo de preparação de novos derivados substituídos da quinolina e de composições farmacêuticas contendo tais derivados para que

3MITHKLINS BECKMAN INTERCREDIT B.V., pretende obter privilégio de invenção em Portugal.

RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos com a estrutura (I)

onde R¹ é hidrogénio, alquilo alcóxilo C^_^, alcoxi alquilo C^_£, cicloalquilo cicloalquil ^-alquilo fenilo, fenilalquilo C^_^, estando os grupos fenilo facultativamente substituídos; é hidrogénio, alquilo alcóxilo ^5 amino, alquiltio halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoílo, carboxilo, alcanoilo ou trifluorometilo; m é 1, 2 ou 3; P pode tomar valores de 0 a 4; R³ é hidroxialquilo Cq_£, poli-hidroxi( alquilo C₁_^), alcoxi C^^-alquilo hidroxialcoxilo ^Gl-6’ P°li~hidroxi( alcoxilo C^_^), alcoxi C^_^-alcoxilo C-^ ou hldroxialcoxi alcoxilo C^_^; e R⁴ é hidrogénio, hidroxilo, alquilo ou alcoxilo C^_^, o qual compreende:

(a) a reacção de um composto (II) com um composto (III):

(II) (III) (b) a reacção de ura composto (IV) com um composto (V):

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(IV) (V)

(d) a alquilação de um composto (VII);

(e) a oxidação de um composto (VIII)

Invento refere-se ainda à preparação de composições farmacêuticas que contêm tais compostos que são úteis em terapia como inibidores da secreção de ácido gástrico.

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-3MBMORIA DESCRITIVA presente Invento refere-se ao processo de preparação de novos derivados substituídos da quinolina, de intermediários úteis na sua preparação, de composições farmacêuticas que os con têm, e ao seu uso em terapia.

São conhecidos na arte derivados substituídos da quinolina que inibem a secreção gástrica ácida. Por exemplo a patente dos E.U.A. n° 4 343 θ04 e o Pedido de Patente Europeia n^c 259174-A, descrevem séries de compostos de 4-fenllaminoquinolina caracterizados por o anel de quinolina estar substituído com, inter a1 ia, um ou mais grupos alquilo, fenilo, alcoxilo, alquiltio ou halogéneo. 0 presente invento refere-Se ao processo de preparação de derivados substituídos da quinolina compreendendo uma nova gama de substituintes no anel de quinolina, que também se verificou serem úteis na inibição da secreção gástrica ácida.

Deste modo o presente invento refere-se, num primeiro aspecto, a um composto com a estrutura (I):

R¹ é hidrogénio, alquilo C^_^, alcoxilo C^_^, alcoxi C^^-alquilo C₁_₆, cicloalquilo C₃_₆, cicloalquil alquilo 0_χ_₆, fenilo, fenilalquilo C^_g, estando os grupos fenilo facultativamente substituídos;

R é hidrogénio, alquilo alcoxilo C^_^, amino, alquiltio

C^_g, halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoílo, carboxilo, alcanoílo ou trifluorometilo;

m é 1,2 ou 3 p pode tomar valores de 0 a 4;

R^ é hidroxialquilo ^cq_£, poli-hidroxialquilo Cj_£, alcoxi

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PJG/MPA/11961 alquilo C^_g, hidroxialcoxilo C^g.poli-hidroxiC alcoxiloC^^), alcoxi C^_^alcoxilo Cj__£ ou hidroxialcoxiC^^alcoxiloC^_^; e r4 é hidrogénio, hidroxilo, alquilo ou alcoxilo C^_g, ou a um seu sal.

Adequadamente, R¹ é hidrogénio, alquilo C^_^, alcoxilo Cj_g, alcoxiC^_^alquiloC^_g, cicloalquiloC^g, cicloalquilC^galquilo ^Cl-6’ ^ou fenilalquiloC3_£, estando os grupos fenilo facultativamente substituídos. Preferivelmente, R¹ é alquiloCy_g, alcoxiloC^_g, cicloalqullC3_£ alquilo C^_z. Muito preferivelmente R¹ é alquilo C-^_g, em particular etilo, i-propilo ou n-pro pilo.

Adequadamente R é hidrogénio, alquilo alcoxilo £, amino, alquiltioC ,, halogéneo, ciano, hidroxilo, carbamoílo,

1“ O p carboxilo, alcanoiloC₃_^, trifluorometilo. Preferivelmente, R é um único substituinte, diferente de hidrogénio, na posição 2 do anel fenilo, ou dois substituintes diferentes de hidrogénio o nas posições 2 e 4 do anel fenilo, Mais preferivelmente, R é um grupo alquilo cu alcoxilo por exemplo, um grupo metilo ou metoxilo, na posição 2 do anel, ou um grupo alquilo θ1-6 ^{OU a}l^coxH° 7-6 ^na P^osiçã° 2 em combinação com um substituinte halogéneo, em particular fluoro, na posição 4 do anel.

Adequadamente, m é 1,2 ou 3; preferivelmente m é 1 ou 2.

Adequadamente, p é 0,1,2,3 ou 4; preferivelmente p é 0 ou 1; muito preferivelmente p é 0.

Preferivelmente R³ está na posição 8 do anel de quinolina.

Adequadamente R³ é hidroxialquilo C-j^, poli-hidroxi( alquil^cCl-6^, ^alcoxi^c|_^^alQUiioC1_^, hidroxialcoxiloC1_^, poli-hidroxi( alcoxiloC1_^), alcoxiC1_^alcoxiloCj_^ ou hidroxi ( alcoxIC^^alcoxiloC^_g). Preferivelmente, R³ é hidroxialquiloC-^g, hidroxialcoxiloC1_^ ou alcoxIC₃_^alcoxlloC₃_^; muito preferivelmente R³ é hidroxIalcoxlloC₃_£ ou alcoxiC-^^alcoxiloC^^, em particular hidroxietoxilo ou metoxietoxilo.

Adequadamente R⁴ é hidrogénio, hidroxilo, alquilo ou alcoxilo preferivelmente R⁴ é hidrogénio.

Cs grupos alquiloC/-^ (quer sozinhos quer como parte de um outro grupo) podem ser lineares ou ramificados.

Os grupos fenilalquiloC. / incluem, por exemplo, os grupos

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Xi.....

-5benzilo, feniletilo, fenilpropilo e fenilbutilo; e grupos cuja parte alquilo é ramificada, por exemplo, 1-metilbenzilo.

Cs grupos r! fenilo e fenilalquiloC^^substituídos incluem por exemple, grupos fenilo substituídos com 1 a 3 substituintes 2 tal como aqui anteriormente se descreveu para os grupos R .

Os grupos hidroxialquiloC₄_£ incluem, por exemplo, os grupos hidroxímetilo, 2-hiaroxietilo e grupos nos quais o grupo hidroxilo não está no fim da cadeia, por exemplo, 1-hídroxietilo.

Cs grupos poli-hidroxialquiloC^_^ são grupos alquilo que estão substituídos com mais do que um grupo hidroxilo simples, por exemple, um grupo 2,3-di-hidroxipropilo ou 2,3-di-hidroxibut ilo.

Cs grupos alcoxiC₄_£alquiloC₄_6 incluem, por exemplo, os grupos metoximetilo e metoxietilo.

Os grupos hidroxialcoxilo incluem, por exemplo, grupos 2-hi droxipropiloxilo com a estrutura -CCH₂CH(OHJCH^.

Os grupos poli-hidroxialcoxiloC^^ incluem grupos alcoxilo que estão substituídos com mais do que um grupo hidroxilo simples, por exemplo, um grupo 1,3-di-hidroxibutiloxilo com a estru tura 0CH₂CH(CH)CH₂CH0H.

Os grupos alcoxiC^_^alcoxiloC₄_^ incluem, em particular, grupos metoxietoxilo.

Os grupos hidroxialcoxiC^_^alcoxiloC₄_^ incluem, por exemplo, grupos 2-hidroxietoxietoxilo.

Será de notar que os compostos com a estrutura (I) onde um,

4 ou mais grupos, R a R , é alquilo (quer sózinho quer com parte de um outro grupo, por exemplo, um grupo benzilo ou fenile tilo) podem conter um centro assimétrico devido à presença do grupo alquilo Similarmente, os compostos com a estrutura (I) onde R^ é um grupo hidroxilo secundário tal como -0CH₂CH(0H)CH^ poderão conter também um centro assimétrico. Estes compostos existirão na forma de isómeros ópticos (enantiómeros). No campo do presente invento incluem-se os enantiómeros puros, as misturas racémicas (de cada enantiómero) e misturas desiguais dos dois enantiómeros. Adicionalmente incluem-se também todas as formas diastereoisoméricas possíveis (enantiómeros puros e suas misturas).

Os compostos com a estrutura (I) podem formar sais, em par68 826

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-6ticular, sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis com ácidos orgânicos e inorgânicos adequados, cuja natureza será evidente para os peritos na arte. Podem formar-se sais farrcaceuticamente aceitáveis, por exemple, por reacção com ácidos clorídrico, sulfúrico cu fosfórico; com ácidos sulfónicos ou car boxílicos, alifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, tais como por exemplo, os ácidos cítrico, maleico ou fumárico.

presente invento refere-se ao processo de preparação de um composto com a estrutura (I) que compreende:

(a) a reacção de um composto com a estrutura (II) com um composto com a estrutura (III):

é um grupo deslocável por uma amina;

(b) para compostos com a estrutura (I) onde p pode tomar valores de 1 a 4, a reacção de um composto com a estrutura IV com um composto com a estrutura (V)

(IV) (V)

4 onde R , R , R em são definidos como anteriormente para a estrutura (I), é definido como anteriormente para a estrutura (II), p' pode tomar valores de 1 a 4 e X¹ é um grupo que se despede ;

(c) a redução de um composto com a estrutura (VI):

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(VI)

4 onde R , R , m, p e R são definidos como anteriormente para a

I estrutura (I); R é definido como anteriormente para a estrutura (II) e é hidrogénio ou um grupo protector de azoto;

(d) a alquilação de a estrutura (VII):

um composto com

(VII)

4 onde R , R , m, p e R são definidos como anteriormente para a estrutura (I) e R^ é definido como anteriormente para a estrutura (VI);

e) para compostos com a estrutura (I) de alcoxiloC^_^, a oxidação de um composto onde r! é diferente com a estrutura (VIU)

(VIII)

4 onde R , m, p e R sao definidos como anteriormente para a es1 ¹ 1 q ι trutura (I), R é um grupo R diferente de alcoxiloC^ e R^J e são definidos como anteriormente para a estrutura (VI); e depois, se desejado,

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PJG/MPA/11961 °a remoção de quaisquer grupos protectores;

°a conversão de um grupo R^ noutro grupe R^;

°a conversão de um grupo R^ noutro grupo R^;

°a formação de um sal.

Grupos X, deslocáveis por uma amina, adequados, incluem, por exemplo, grupos halogéneo, sulfunatos de arilo ou alquilo, por exemplo, tolueno-p-sulfonato ou metanossulfonato, alquiltio, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alcoxilo ou arilexilo. Preferivelmente, X é um grupo halogéneo, por exemplo, cloro ou bromo, ou um grupo ariloxilo tal como fenoxilo.

Grupos que se despedem X adequados serão evidentes para os peritos na arte e incluem, por exemplo, um grupo halogéneo, preferivelmente, cloro ou bromo.

Grupos protectores de azoto R^ adequados e grupos para proq ι teger o grupo, ou os grupos, hidroxilo em R^J serão evidentes para os peritos na arte e Incluem, por exemplo, os que se descrevem em Protective Groups in Organic Synthesis T.W. Greene, 1981 (Wiley).

Grupos R^ protegidos adequados são aqueles nos quais o grupo, ou os grupos, hidroxilo estão numa forma protegida. Estes grupos serão evidentes para os peritos na arte tal como se descreve na referência anteriormente citada, por exemplo, grupos acilados tais como acetilo e benzoilo, ou, se apropriado, acetonidos.

A reacção entre os compostos com a estrutura (II) e os compostos com a estrutura (III) realiza-se num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente usado. Solventes adequados Incluem, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano cu anisolo. Preferivelmente, a reacção realiza-se à temperatura de refluxo em dioxano como solvente.

A reacção entre os compostos como estrutura (IV) e os compostos com a estrutura (V) realiza-se num solvente orgânico a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente usado, preferivelmente na pre sença de uma base forte. Solventes adequados Incluem, por exemplo, dimetilsulfóxido cu tetra-hidrofurano. Bases adequadas incluem, por exemplo, lítiodi-isopropilamida ou dlmsllsódio.

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A redução de um composto com a estrutura (VI) realiza-se, por exemplo, por hiarcgenação sobre um catalisador de metal nobre, num solvente adequado. Adequadamente a reacção realiza-se sobre um catalisador de paládio suportado em carvão activado, em etanol como solvente.

Os compostos com a estrutura (VI) podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes com a estrutura (IX)

te, por reacção, por exemplo com oxicloreto de fósforo.

A alquilação de um composto com a estrutura (VII) realiza- se na presença de um agente de alquilação, num solvente orgânico adequado, preferivelmente à temperatura de refluxo do solvente usado, na presença de uma base forte. Agentes de alquilação adequados incluem, por exemplo, um epóxido, por exemplo epicloro-hidrina, cloro-hidroxialcano ou um benzenossulfato de alcoxialquilo. Bases fortes e solventes adequados incluem, por exemplo, t-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano, ou carbonato de potássio em acetona.

A oxidação de um composto com a estrutura (VIII) realiza-se num solvente adequado na presença de um agente oxidante. Agentes oxidantes adequados incluem, por exemplo, dióxido de manganês ou trióxido de crómio.

Interconversões adequadas de grupos R¹ serão evidentes para os peritos na arte, por exemplo, podem preparar-se compostos com a estrutura (I) onde R¹ é alquilo C₂-6’ ^cicloa-I^cl^uiI^C2 ^alquilo ^C2-ó °^U feHÍInlquiloCg-ó’ ^{com 0} £^ruP° fenilo facultativamente su bstituido, por alquilação dos compostos com a estrutura (IA) seguintes:

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3 4 onde R , R , R , m e p são definidos cono anteriormente para a estrutura (I) e R^ é definido como anteriormente para a estrutura (IV).

A alquilação dos compostos com a estrutura (IA) realiza-se na presença de um agente de alquilação, num solvente orgânico adequado, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente usado, na presença de uma base forte. Agentes de alquilação adequados Incluem, por exemplo, halogenetos de alquilo ou aralquilo, tais como iodeto de metilo ou benzilo, e sulfatos de dialquilo, tais como sulfato de dimetilo ou dietilo. Bases fortes adequadas incluem, por exemplo, hidreto de sódio, lítiodi-isopropilamida ou dimsilsódio (o sal de sódio do dimetilsulfóxido). Por remoção subsequente de quaisquer grupos protectores presentes obtêm-se os compostos desejados com a estrutura (I).

Os Intermediários com as estruturas (II), (IV), (VI), (VII), e (IX) podem ser preparados por técnicas convencionais.

Os intermediários com as estruturas (III) e (V) estão comer cialmente disponíveis ou podem ser preparados por técnicas convencionais.

Os compostos com a estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis exercem um efeito anti-secretor por inibição da enzima H⁺K⁺ATPase gastrintestinal (Fellenius, E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L. , Elander, Β. , Sjostrand, 3.Ξ., e Wallnaric, Β. , 1981, Nature, 290, 159-61).

Deste modo, num aspecto adicional, o presente invento refere-se aos compostos com a estrutura (I), e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para uso em terapia. Os compostos com a estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ini bem, exogenamente e endogenamente, a secreção gástrica ácida es63 826

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-11timulada e são úteis no tratamento de doenças gastrintestinais em mamíferos, em particular, no homem. Estas doenças incluem, por exemplo, úlceras gástricas e duodenais, pneumonites de aspiração e Sindroma de Zollinger-Ellison.

Adicionalmente, podem usar-se os compostos com a estrutura (I) no tratamento de outras desordens onde se deseje um efeito anti-secretor por exemplo, em pacientes cora gastrite , gastrite induzida' por N3AID, hemorragia intestinal alta aguda, em pacientes cora uma história de consumo crónico e excessivo de álcool, e em pacientes cora doença de refluxo gastroesofágico (GERD).

Em uso terapêutico, os compostos do presente invento são usualmente administrados na forma de uma composição farmacêutica convencional. Num seu outro aspecto, o presente invento refere- se pois ao processo de preparação de composições farmacêuticas compreendendo ura composto com a estrutura (I), ou um seu sal far maceuticamente aceitável, e um transportador farmaceuticamente aceitável.

Os compostos com a estrutura (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são activos quando administrados oralraen te, podem ser formulados como líquidos por exemplo como xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos,cápsulas e pastilhas.

Uma formulação liquida consistirá geralmente de uma suspensão ou solução do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável, num transportador líquido adequado, por exemplo, etanol, glicerina, num solvente não aquoso, por exemplo, polietileno-glicol, óleos, ou água, com um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou corante.

Pode preparar-se uma composição na forma de um comprimido usando qualquer transportador farmacêutico adequado, normalmente usado na preparação de formulações sólidas. Exemplos destes transportadores incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.

Pode preparar-se uma composição na forma de uma cápsula usando procedimentos de preparação de cápsulas de rotina. Por exemplo, podem preparar-se pelotas, contendo o ingrediente activo, usando transportadores convencionais, e usam-se depois as pelotas para encher uraa cápsula de gelatina dura; alternativa63 826

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-12mente pode preparar-se uma dispersão ou suspensão usando qualquer transportador farmacêutico adequado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e usa-se a dispersão ou a suspensão para encher uma cápsula de gelatina mole.

As composições parentéricas típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou de ura seu sal farmaceuticamente acei tável, num transportador aquoso estéril ou num óleo parenteralmente aceitável, por exemplo polietileno-glicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. 'Alternativamente, pode liofilizar-se a solução e pode depois reconstituir -se com um solvente adequado imediatamente antes da administração.

Uma formulação de supositórios típica compreende um composto com a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, que seja activo quando administrado deste modo, com ura agente aglutinante e/ou lubrificante tal como, glicóis poliméricos, gelatinas ou manteiga de cacau, ou outras ceras ou gorduras, vegetais ou sintéticas, de baixo ponto de fusão.

Preferivelmente, a composição está numa forma de dose unitária tal como um comprimido ou cápsula.

Cada unidade de dosagem para administração oral contém, pre ferivelmente, de 1 a 250 mg ( e para administração parenteral contém preferivelmente de 0,1 a 25 mg) de um composto cora a fórmula (I) ou de ura seu sal farmaceuticamente aceitável, calculada para a base livre.

presente invento refere-se também a ura método de inibição da secreção gástrica ácida que compreende a administração, a um mamífero que o necessite, de uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; e a um método de tratamento de doenças do estômago ou do intestino baseadas numa secreção ácida aumentada, que compreende a administração, a um mamífero que o necessite, de uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (I) ou de ura seu sal farmaceut icamente aceitável.

Os compostos farmaceuticamente aceitáveis da invenção serão normalmente administrados a um sujeito para o tratamento de doen ças gastrintestinais e de outras condições provocadas ou exacerbadas pela acidez gástrica. 0 regime de dosagens diárias para

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-13um paciente adulto pode ser, por exemplo, uiradose oral compreendida entre 1 mg e 500 mg, preferivelmente, entre 1 mg e 250 mg, ou uma dose intravenosa, subcutânea ou intramuscular compreendida entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente, entre 0,1 mg e 25 mg, de um composto com a fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculada para a base livre, sendo o composto administrado 1 a 4 vezes ao dia. Os compostos serão adequadamente administrados durante um período de terapia contínua, por exemplo, durante uma semana ou mais.

Adicionalmente, os compostos do presente invento podem ser co-administrados com outros ingredientes activos, tais como antiácidos (por exemplo, carbonato ou hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio), drogas ant i-inf lamatórias não esteróides (por exemplo indometacina, aspirina ou naproxeno), esteróides,ou co precipitastes de nitrito (por exemplo, ácido ascórbico ou ácido aminossulfónico), ou com outras drogas usadas no tratamento de úlceras gástricas (por exemplo, pirenzipina), prostanoides (por exemplo, 16, ló-dimetil PGS₂) ou antagonistas 8a histamina (por exemplo, cimetidina).

Os exemplos seguintes ilustram a invenção. As temperaturas estão registadas em graus centígrados.

Exemplo 1

Preparação da 3-butlril-4-(2-metilfenllamlna)-8-(hldroxlmetil)quinolina

A. Preparação do 2-butiril-3~(2-(hidroximetil)fenilamino)acrilato de etilo.

Aqueceu-se uma mistura de 2-butiril-3-etoxiacrilato de etilo (23,5 g, 0,11 mole) e de álcool 2-aminobenzílico (12,3 g,

0,1 mole) a 100°C durante 10 minutos, e diluiu-se depois com éter de petróleo. 0 2-butiril-3~(2-(hidroximetil)fenilamino) acrilato de etilo (24,9 g, 85%) cristalizou, por arrefecimento, na forma de uma mistura dos isómeros E/Z, removeu-se por filtração e lavou-se com éter de petróleo.

B· Preparação do 2-butiril-3-(2-(4-metoxibenzoiloximetil)fenilamlno)acrilato de etilo.

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-14Dissolveu-se 2-butir11-3-(2-(hidroximetil)fenilamino)acrilato de etilo (14,6 g, 50 mmole) em piridina (50 ml), arrefeceu-se em gelo e adieionou-se, gota a gota, cloreto de p-anisoílo (12,3 g, 75 mmole). Agitou-se a mistura lo horas com aquecimento até à temperatura ambiente, depois evaporou-se, retomou-se em diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso, secou- se e evaporou-se. Por cristalização a partir de éter obteve-se o 2-butiril-3~(2-(4-metoxibenzoiloximetil)fenilamino)acrílato de etilo (12,3 g, 58%).

C. Preparação da 3-butiril-8-(4-metoxibenzoiloximetil)-4(1H)quinolona

Adicionou-se 2-butiril-3-(2-(4-metoxibenzoiloximetil)feni1arnino)acrilato de etilo (12,2 g, 28,7 mmole) em pequenas porções a éter fenílico (200 ml) em ebulição e aqueceu-se depois ao refluxo durante 30 minutos. Removeu-se a maior parte do éter fenílico por destilação in vacuo, e triturou-se o resíduo com éter obtendo-se a 3-kutiril-8-(4-metoxibenzoiloximetil)-4(1H)quinolona (5,85 g, 5⁴%), ponto de fusão 156-162°C.

D. Preparação da 3~hutiril-4-cloro-8-( 4-metoxibenzoiloximetil)quinolina.

Aqueceu-se uma solução de 3^-butiril-8-(4-metoxibenzoiloximetil )-4(lH)-quinolina (5,75 g, 15,1 mmole) em cloreto de fosforilo (75 ml) ao refluxo durante 3θ minutos, evaporou-se o cloreto de fosforilo in vacuo, adicionou-se o resíduo a gelo, neutralizou-se com bicarbonato de sódio e extractou-se com diclorometano. Por secagem, evaporação e trituração com éter, obteve-se a 3-butiri1-4-cloro-8-(4-metoxibenzoiloximetil)quinolina em bruto, que foi usada sem qualquer purificação adicional.

Ξ. Preparação da 3~butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(4-metoxiben zoiloximetil)quinolina.

Aqueceu-se uma solução de 3“butiri1-4-cloro-8-(4-metoxibenzoiloximetil)quinolina (3,3 g, 8,3 mmole) e de 2-metilanilina (1,33 ml, 12,4 mmole) em 1,4-dioxano (30 ml), ao refluxo durante 2 horas, evaporou-se depois o dioxano e converteu-se o produto na base livre. Por recristalização a partir de etanol obteve-se a 3-hutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(4-metoxibenzoiloximetil)qui nolina (3,5 g, 90%), ponto de fusão 135-137°C.

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-15F. Preparação da 3“6utiril-4-(2-metilfenilamino)-8-( hidroximetil)quinolina

Aqueceu-se uma solução de 3^-hutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-( 4-metoxibenzoilcximetil)quinolina (3,44 g, 7,3 mmole) e de hidróxido de potássio (0,56 g, 10 mmole) em etanol (100 ml), ao refluxo durante 3° minutos, evaporou-se depois o solvente, adicionou- se água, e extractou-se o produto com diclorometano.

Por cromatografia (sílica gel, 1-2$ de metanol em diclorometano) e recristalização a partir de metanol obteve-se a 3^-hutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(hidroximetil)quinolina (0,43 g, 20$), ponto de fusão 148-l50°C.

^C21^H22^N2°2

Encontrado C 75>40, H 6,73? N 8,42

Requer C 75>42, H 6,63, N 8,38

Exemplo 2

Preparação da 3~6utirll-4-(2-metllfenilamlno)-8-(2-metoxietoxl)qulnolina)

A. Preparação da 3-butiril-4-cloro-8-hidroxiquinolina

Arrefeceu-se 3^-6utiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (26,3 g, 0,1 mole) em diclorometano (250 ml) a -7S°C sob azoto e adicionou-se lentamente tribrometo de boro (75 g> 0,3 mole). Agitou- se a solução de um dia para o outro, aqueceu-se gradualmente até à temperatura ambiente, e extinguiu-se depois com água. Separou-se a solução orgânica e evaporou-se obtendo-se o produto em bruto que foi usado imediatamente sem qualquer purificação adicional.

B. Preparação da 3^-6utiril-4-(2-metilfenilamino)-8-hidroxiquinclina.

Dissolveu-se o produto do passo anterior em dioxano (250ml) adicionou-se 2-netilanilina (10,7 ml, 0,15 mole) e levou-se a solução ao refluxo durante 1 hora. Evaporou-se o solvente, retomou- se o resíduo em diclorometano, lavou-se com hidrogenocarbonato de sódio aquoso, secou-se e evaporou-se. Por recristalisação a partir de metanol obteve-se a 3-butiril-4-(2-metilfeni68 826

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-16lamino)-8-hidroxiquinolina (2C,9 g), ponto de fusão 113-115°C.

C. Preparação da 3-butirll-4-(2-metilfenilaraino)-8-( 2-metoxieto xi)quinolina

Aqueceu-se una solução de 3-tutiril-4-(2-metilfenilamino)- 8-hidroxiquinolina (3,20 g, 10 mmole) e de t-butóxido de potássio (1,47 g, 12 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (100 ml), ao refluxo durante 5 minutos, adicionou-se depois benzenossulfonato de 2-metoxietilo (4,33 g, 20 mmole) e continuou-se o aquecimento durante 18 horas. Por evaporação do solvente, cromatografia (si licagel, 1-2/ de metanol em diclorometano) e recristalização a partir de acetato de etilo, obteve-se a 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-metoxietoxi)-quinolina (1,42 g, 38%), ponto de fusão 75~77°C.

^C23^H26^N2°3·

Encontrado C 72,55, H 6,82, N 7,33

Requer C 72,64, H 6,94, N 7,37

Exemplo 3

Preparação do hidrocloreto de 3-butiril-4-(4-hidro ^x 2-me t ilfeni1aminõ^-^-(hídroxlmeíil)qu i nolina

A. Preparação da 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-(4-metoxibenzoiloximetil)quinolina

Aqueceu-se uma solução de 3-butiril-4-cloro-8-(4-metoxibenzciloximetil)quinolina (2,56 g, 6,4 mmole) e de 4-amino-3-metilfenol (1,18 g, 9,6 mmole) em 1,4-dioxano (30 ml), ao refluxo durante 2 horas e depois evaporou-se. Por cromatografia (sílica gel, 1% de metanol em diclorometano) e recristalização a partir de etanol obteve-se a 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-(4-metoxibenzoiloximetil)quinolina, (2,36 g, 76/), ponte de fusão 171-175°C.

B. Preparação do hidrocloreto de 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metil fenilamino )-8-(hidroximetil)quinolina

Aqueceu-se uma solução de 3~butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfer.ilamino)-8-(4-metoxibenzòiloximetil)quinolina (2,34 g, 4,8 mmole) e de hidróxido de sódio (0,38 g, 9,6 mmole) em metanol

826

PJG/MPA/11961

-17(50 ml) ao refluxo durante 30' minutos, depois diluiu-se com água e neutralizou-se com ácido clorídrico diluído. Removeu-se o sólido por filtração e lavou-se com água, e converteu-se no hidrocloreto. Por recristalização a partir de etanol aquoso, obteve-se o hidroclcreto de 3-butiril-4-(4-hidrcxi-2-metilfenilamino)-8-(hidroximetiUquinolina (1,16 g, 62)¾), ponto de fusão 1Ó7-171°C.

^C21^H22^N2°3· ^{HC1, C}-5^H2^C Encontrado C 63,6G, H 5)88, N 7,GO, Cl 8,69 Requer C 63,71, H 6,11, N 7,08, Cl 8,95

Exemplo 4

Preparação da 3-8utiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(1-hidroxietil)quinolina

A. Preparação do 3^-lutiri1-4-(2-metilfenilamino)quinolino-8-carbaldeído

Arrefeceu-se cloreto de oxalilo (18,22 g, 0,144 mole) em diclorometano (180 ml, seco com peneiros moleculares) até -70°C e adicionou-se, gota a gota, uma solução de dimetilsulfóxido (13,08 g, 0,168 mole) em diclorometano anidro (20 ml), sob azoto com agitação, mantendo a temperatura abaixo dos -6o°C. Após 30 minutos adicionou-se gota a gota uma solução de 3^-tutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-hldroximetIlquinolina (40 g, 0,12 mole) em diclorometano anidro (700 ml) mantendo a temperatura abaixo dos -6C°C. Após mais 3° minutos, adicionou-se trietilamina (102 ml), gota a gota, e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente, lavou-se com água e secou-se (Na₂S0₄). Evaporou-se a solução filtrada até se obter um óleo amarelo, que cristalizou por trituração com éter, obtendo-se o composto do título (33,02g) ponto de fusão 142-144°C.

B. Preparação da 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(1-hidroxietil )quinolina

Agitou-se uma solução de 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)qui nolina-8-carbaldeído (2,0 g, 6 mmole) em diclorometano (100 ml), a 0-5°C, e tratou-se com uma solução de iodeto de metilmagnésio

826

PJG/JíPÁ/11961

-18em éter até que, por T.L.C. (2% de metanol em diclorometano) se verificou que já se tinha formado a maior _Harte do novo produto. Lavou-se a mistura com solução de cloreto de amónio, secou-se e evaporou-se. Por cromatografia (sílica gel, 0,5% de metanol em diclcrcmetano) obteve-se a 3-tutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(1-hidroxietil)quinolina (0,28 g) desejada, na forma de cristais amarelos, ponto de fusão 14G-142°C.

^C22^H24^N2^C2

Encontrado C 75,81, H 7,04, N 8,01

Requer C 75,83, H 6,94, N 8,04

Exemplo 5

Preparação da 3~6utiril-4-(2-metilfenllamino)-6-(hidroximetil)quinolina

A. Preparação do 2-butiril-3-(4-hidroximetilfenilamino)acrilato de etilo

Aqueceram-se conjuntamente álcool 4-aminobenzílico (25 g) e 2-butiril-3-etoxiacrilato de etilo (6l g) num evaporador rotativo (temperatura de banho, 1CO°C) durante 30 minutos. Removeu-se por filtração o 2-butiril-3-(4-(hidroximetil)fenilamino)acrilato de etilo (49,5 g, 84^)cristalizado por repouso, lavou-se com um pouco de éter de petróleo e secou-se sob vácuo, ponto de fusão 44_46°C.

B. Preparação do 2-butiril-3-(4-benzciloximetilfenilamino)acrilato de etilo.

Agitou-se uma solução de 2-butiril-3-(4-hidroximetilfenilamino)acrilato de etilc (49,5 g, 0,17 mole) e de piridina (50 ml) em clorofórmio (250 ml) a 0-5°C (banho de gelo). Adicionou-se, gota a gota, cloreto de benzoilo (22 ml, 0,19 mole) em clorofórmio (25o ml) mantendo a mistura reaccional a uma temperatura inferior a 10°C. Retirou-se o arrefecimento e agitou-se a mistura à temperatura ambiente de um dia para 0 outro. Lavou-se a mistura com HC1 2M, solução de hidrogenocarbonato de sódio e salmoura, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se evaporou-se até se obter um óleo que cristalizou por repouso. Agitou-se o produto com éter de petróleo, removeu-se por filtração e lavou-se com

826

PJG/MPA/11961

-19éter de petróleo obtendo-se o 2-butiril-3-( 4-benzoiloxlmetilfenilamino)acrílato de etilo na forma de cristais brancos (61,8 g, 92%), ponto de fusão 73-75°C.

C. Preparação da 3-butiril-6-(benzoiloximetil)-4(lH)-quinolina

Adicionou-se 2-butiri1-3-(4-benzoiloximetilfenilamino)acrilato de etilo (50 g), em pequenas porções, a éter fenílico (500 ml) em ebulição e continuou-se o aquecimento sob refluxo durante 30 minutos. Por arrefecimento começaram a aparecer cristais e diluiu-se a mistura com éter de petróleo obtendo-se a 3-kutiril-6-(benzoiloximetil)-4(lH)-quinolona (39,7 g, 96%) cristais castanhos claros, ponto de fusão 220-223°C.

D. Preparação da 3-butiril-4-cloro-6-(benzoiloximetil)quinolína

Aqueceu-se a 3~tutiril-6-(benzoiloximetil)-4(1B)-quinolcna (30 g) ao refluxo em oxiclcreto de fosforo (200 ml) durante 30 minutos. Evaporou-se o solvente e repartiu-se o resíduo entre diclorometano e solução de amoníaco. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com, solução de hidrogenocarbonato de sódio e com salmoura a 50%. Secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e evaporou- se até '-e obter um sólido oleoso que cristalizou, por trituração com éter de petróleo obtendo-se a 3-butiril-4-cloro-6-(benziloximetil)quinolina (21,2 g, 67%), ponto de fusão 85-86°C.

E. Preparação da 3~butiril-4-( 2-metilfenilamino)-6-benzoilcximetilquinolina

Aqueceram-se conjuntamente 3-butiril-4-cloro-6-benzoiloximetilquinolina (10 g, 30 mmole) e 0-toluidina (3,7 ml, 35 mmole) ac refluxo em 1,4-dioxano (150 ml) durante 1,5 horas. Evaporou- se o solvente e dissolveu-se o residuo em clorofórmio, lavou-se com HCl 211, com solução de hidrogenocarbonato de sódio (2 vezes) e com salmoura, secou-se, filtrou-se e evaporou-se até se obter um óleo que cristalizou imediatamente obtendo-se a 3-butiril-4- ( 2-metilfenilamino)-6-benzoiloximetilquinolina (8,6 g, 66%), ponto de fusão 142-144°C.

F. Preparação da 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-6-hidroximetilquinolina

Dissolveu-se a 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-6-benzoiloximetilquinolina (3,0 g, 6,8 mmole) em metanol (50 ml) e adicio68 826

PJG/MPA/115Ó1

-20nou-se solução de hidróxido de sódio 2 M (50 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 45 minutos até se obter uma sclução limpida. Repartiu-se a mistura entre clorofórmio e água, extrac tou-se de novo a fase aquosa com clorofórmio e lavaram-oe as soluções orgânicas combinadas com salmoura, lavou-se a fase orgânica, secou-se, filtrou-se e evaporou-se. Por cristalização a partir de éter obteve-se a 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-6-hidroximetilquinolina; (1,9 g, 83$), ponto de fusão 139-141°C.

^C21^H22^N2°2

Encontrado C 75,32, H 6,52, N 8,37

Requer C 75,42, H 6,63, N 8,36

Exemplo 6

Preparação da 3~8utirll-4-(2-metilfenllamlno)-7·-(hldroxlmet11)quinolina

A. Preparação do 2-butiril-3~(3-hidroximetilfenilamino)acrilato de etilo

Aqueceram-se álcool 3^-a^ffiinobenzílico (24,63 g, 0,2 mole) e butirilacetato de etilo (53,56 g, 0,2 mole) a 15O°C durante 2 ho ras, depois arrefeceu-se, diluiu-se ccm éter de petróleo (ponto de ebulição 6O-8O°C) e deixou-se cristalizar a 0°C. Por filtração e lavagem obteve-se o composto do título (58,27 g) na forma de uma mistura dos isómeros Z e E.

B. Preparação do 2-butiril-3-(3^-8enzoiloxiraetil-fenilamino)acri lato de etilo

A uma solução agitada e arrefecida (banho de gelo) de 2-bu tiril-3^-(3-^idroxiraetilfenilamino)acrilato de etilo (29,13 g,

0,1 mole) em piridina, adieionou-se, gota a gota, cloreto de ben zoilo (21,09 g, 0,15 mole). Removeu-se o banho de gelo, deixou- se a mistura em repouso durante ló horas, depois evaporou-se, tratou-se com clorofórmio (200 ml) e lavou-se, com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (200 ml), com água (200 ml) e com ácido clorídrico 2 N (2x150 ml). Após secagem (Na₂S0₄) e agitação com carvão activado, filtrou-se a solução e evaporou-se até se obter ura óleo, que cristalizou lentamente em éter de pe63 826

PJG/2.IPA/119Ó1

-21tróleo (ponto de ebulição 4G-ÓO⁰) obtendo-se o composto do título (34,5 g) ponto de fu^cão 59-63°C.

C. Preparação da 3-butiril-7-benzoiloximetil-4-(lH)-quinolona

Adicionou-se 2-butiril-3~(3-benzoiloximetilfenilamino)acrilato de etilo (34,37 g,86,9 mmole), em pequenas porções, a éter fenilico ao refluxo (3C0 ml), e depois aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Após arrefecimento, adicionou-se éter de petróleo (ponto de ebulição 40-60°C) e removeu-se por filtração o sólido precipitado. Por purificação por cromatografia em coluna (silica, metanol-clorofórmio) obteve-se o composto do título na forma de um sólido (10,52 g), ponto de fusão 228-231°C, a partir de d iclorometano.

D. Preparação da 3~butiril-4-cloro-7-benzoiloxiraetil-quinolina.

Levou-se ao refluxo durante 1 hora uma mistura de 3-butiril -7-benzoiloximetil-4(IH)-quinolona (10,42 g, 29,3 mmole) e de cloreto de fosforilo (60 ml), depois evaporou-se e adicionou-se o resíduo a gelo (300 g) com agitação. Após neutralizar c.om amónia concentrada, extractou-se o produto com clorofórmio e secou-se a solução (Na^SO^) e evaporou-se até se obter um sólido. Por trituração cora éter obteve-se o composto do título (9,76 g), ponto de fusão 66-68°C.

Ξ. Preparação da 3-butiril-4-(2-raetilfenilamino)-7-benzoiloximet ilquinolina

Levaram-se ao refluxo durante 2,5 horas uma mistura de 3-butiril-4-cloro-7-benzoiloxiraetilquinolina (3,68 g, 10 mmole) e de o-toluidina (l,6l g, 15 mmole) em dioxano (100 ml), e depois deixou-se arrefecer e repousar durante 16 horas. Evaporou- se o solvente e, converteu-se 0 produto na base livre e recristalizou-se a partir de etanol obtendo-se o composto do título (1,8 g), ponto de fusão 110-112°C.

F. Preparação da 3^-butiril-4-(2-metilfenilamino)-7-hidroximetilquinolina

A uma suspensão agitada de 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-7-benzoilmetilquinolina (2,74 g, 6,25 mmole) em metanol (25 ml) adicionou-se hidróxido de sódio 2N (6,24 ml). Continuou-se a agitação durante 18 horas, evaporou-se depois o solvente in va-22cuo e tratou-se o resíduo com água e extractou-se com clorofórmio. Secaram-se os extractos combinados (N^SO^) e evaporaram- se obtendo-se um sólido que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, clorofórmio-metanol) obtendo-se o composto do título (1,31 g) ponto de fusão 176-178°C, a partir de metanol.

82ο

PJG/MPA/11961

^C22^H22^N2°3

Encontrado C 75,17» H 6,56, N 8,31 Requer C 75,42, H 6;63, N 8,38

Exemplo 7

Preparação da 3~ísobutiril-4-(2-metilfenllamlno)-8-( hldroxlmetiDqulnolina

A. Preparação do 2-1sobutiril-3-etoxiacrilato de etilo

Aqueceu-se uma mistura de Isobutirilacetato de etilo (60,5g 0,38 mole), de ortoformato de trietilo (12ó ml, 0,76 mole) e de anidrido acético (36 ml, 0,38 mole) ao refluxo durante 24 horas removeram-se depois os componentes voláteis, in vacuo e finalmen te a 100°C/0,5 mm. 0 resíduo consistia principalmente de 2-isobutiril-3-stoxiacrilato de etilo na forma de uma mistura dos isó meros Ξ/Ζ, e foi usado sem qualquer purificação adicional.

B. Preparação do 2-isobutiril-3-(2-(hídroximetil)-fenilamlno) acrilato de etilo

Dissolveu-se álcool 2-aminobenzílico (12,32 g, 0,1 mole) em 2-isobutiril-3-etoxiacrilato de etilo (23,57 g, 0,11 mole), agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente e depois aqueceu- se breveraente até à ebulição. Por arrefecimento e trituração cora éter de petróleo obteve-se o 2-isobutiril-3-(2-(hidroximetil) fenilamino)acrílato de etilo (22,29 g, 77$) na forma de uma mistura dos isómeros Ξ/Ζ, ponto de fusão 72-84°C.

C. Preparação do 2-1sobutiril-3-(2-(benzoiloximetil)fenilaraino)acrllato de etilo.

Dissolveu-se 2-isobutíril-3-(2-(hidroximetil) fenilamino)acrilato de etilo (22,14 g, 76 mmole) em piridina (l50 ml), arrefeceu-se em gelo, adicionou-se cloreto de benzoilo (13,9 ml, 120 mmole), e agitou-se a mistura de um dia para o outro. Eva63 32 6

PJG/MPA/11961

-23porou-se a piridina, adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso, extractou-se o produto para diclorometano, secou-se, evaporou-se e cri stalizou-se a partir de metanol, obtendo-se o 2-isobutiril-3-(2(benzoiloximetil)fenilaminoacrilato de etilo (29,40 g, 98$), ponto de fusão 76-84°C.

D. Preparação da 3~ísobutiril-S-(benzoiloximetil)-4(lH)-quinolona

Aqueceu-se éter fenilico (500 ml) ao refluxo, adicionou-se 2-isobutiril-3-(2-(benzoiloximetil)fenilaminoacrilato de etilo (29,3 Si 74,1 mmole), e manteve-se o aquecimento durante 15 minutos. Removeu-se a maior parte do éter fenilico por destilação sob vácuo e cromatograf ou-se o resíduo (sílica gel, 1-2,5$ de metanol em diclorometano) e recristalizou-se a partir de acetato de etilo obtendo-se a 3-isobutiril-8-(benzoiloximetil)-4( 1H)-quinolona (11,9 g, 46$), ponto de fusão 158-16O°C.

Ξ. Preparação da 3~isobutiril-4-cloro-8-(benzoiloximetil)quino1 ina

Aqueceu-se uma solução de 3-isobutiril-3-(benzoiloximetil)-4(lH)-quinolona (11,3l g, 29,9 mmole) era cloreto de fosforilo (100 ml) ao refluxo durante 2,5 horas, e depois evaporou-se o excesso de cloreto de fosforilo. Adiclonou-se água e extractou- se o produto para uma mistura de diclorometano e de isopropanol Por secagem e evaporação da fase orgânica obteve-se a 3-isobutiril-4-cloro-8-(benzoiloxiraetil)quinolina em bruto (12,0 g), contaminada com isopropanol. Esta foi usada sem qualquer purificação adicional.

F. Preparação da 3-isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(hidroximetil)quinolina

Aqueceu-se uma solução de 3~ísobutiril-4-cloro-8-benzoiloximetiDquinolina (3,63 g, 10 mmole) e de 2-metilanilina (2,13 ml, 20 mmole) em dioxano (50 ml), ao refluxo durante 2 horas, depois evaporou-se, retomou-se com diclorometano, lavou-se com bicarbonato de sódio aquoso, água e salmoura, secou-se e evaporou-se até se obter um óleo. Retomou-se este óleo numa solução metanólica de hidróxido de sódio a 1$ (100 ml) e agitou-se vigorosamente durante 1 hora. Evaporou-se o metanol, adicionou-se água e diclorometano, ajustou-se a fase aquosa a pH 10 e extrac/.63 326

PJG/MPA/11961 ^'£

-24tou-se com diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos, evaporaram-se e cromatografaram-se (sílica gel, 1-2/ de metanol em diclorometano). Por trituração das fracções do produto com éter seguida por recristalização a partir de metanol aquoso obteve-se a 3^-isobutiril-4— (2-metilfenilamino)-8-(hidroximetil)quinolina (1,46 g, 44/), ponto de fusão ll6-ll8°C.

^C2i^H22^N2°2

Encontrado C 75,31, H 6,53, N 8,40

Requer C 75,42, H 6,63, N 8,38

Exemplo 8

Preparação da 3~isobutiril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamlno)-3-( hidroxlmetil)quinolina

Aqueceu-se uma solução d9 3~isobutiril-4-cloro-8-(benzoiloximetil)quinolina (1,84 g, 5 mmole) e de 4-fluoro-2-metIlanilina (0,78 ml, 7 mmole) era dioxano (25 ml) ao refluxo durante 2 horas, e depois evaporou-se o solvente. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (0,8 g, 20 mmole) em metanol (50 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Removeu-se por filtração o precipitado resultante e recristalizou-se a partir de metanol obtendo-se o composto do título (0,48 g, 27/), ponto de fusão 139-140°C.

^C21^H20^FN2°2

Encontrado C 71,24, H 5,99, N 7,84

Requer C 71,57, H 6,01, N 7,95

Exemplo 9

Preparação da 3-butiril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-8-(hldroximetil)quinolina

A. Preparação do 2-butiril-3-(2-benzoiloximetil)-fenilamino)acrilato de etilo

Arrefeceu-se em gelo uma solução de 2-butiril-3-(2-(hidroximetil)fenilaminoacrilato de etilo (51,1 g, 0,175 mole) em piridina (400 ml), adicionou-se cloreto de benzoilo (29 ml, 0,25

820

PJG/MPA/119Ó1

-25mole), e agitou-se a mistura durante 2 dias à temperatura ambien te. Evaporou-se a piridina, adicionou-se bicarbonato de sódio aquoso, axtractou-se com diclorometano, secaram-se as fases orgâ nicas e evaporaram-se. Por trituração com éter de petróleo e la vagem com metanol frio obteve-se o 2-butiril-3-(2-(benzoiloximetil)fenilamino)acrílato de etilo (ÓO,3 g, 88%), ponto de fusão 78-82°G .

B. Preparação da 3^-6utiril-8-(benzoiloximetil)-4(lH)-quinolona.

Aqueceu-se éter fenílico (500 ml) até à ebulição, adicionou- se 2-butiril-3-( 2-(benzoiloximetil)fenilamino)acrilato de etilo (60,5 g, 0,15 mole) e continuou-se o aquecimento ao refluxo durante 25 minutos. Removeu-se a maior parte do éter fenílico por destilação in vacuo. Por cromatografia (sílica gel, 0-3% de metanol em diclorometano) e recristalização a partir de metanol, obteve-se a 3~butiril-8-(benzoiloximetil)-4-(IH)-quinolona (24,1 g, 45%), ponto de fusão 115-117°C.

C. Preparação da 3~hutiril-4-clcro-8-(benzoiloximetil)quinolina

Aqueceu-se uma solução de 3~6utiril-8-(benzoiloximetil) -4(lH)-quinolona (17,93 g) eni cloreto de fosforilo (150 ml),ao refluxo durante 1,5 horas, e evaporou-se depois o excesso de cio reto de fosforilo. Adicionou-se o resíduo a gelo, extractou-se com diclorometano, secou-se e evaporou-se obtendo-se a 3-butiril -4-cloro-8-(benzoiloximetil)quinolina. 0 produto era bruto foi usado sem qualquer purificação adicional.

D. Preparação da 3-8utiril-4-(2-metil-4-fluorofenilamino)-8-(hidroximetil)quinolina

Aqueceu-se uma solução de 3“butiri1-4-cloro-8-(benzoiloximetil )quinolina (3,68 g, 10 mmole) e de 4-fluoro-2-metilanilina (1,67 ml, 15 mmole) em dioxano (40 ml) ao refluxo durante 3 horas, arrefeceu-se, filtrou-se e desprezou-se o sólido. Evaporou- se a solução e retomou-se o resíduo em hidróxido de sódio metanólico a 1% (100 ml) e agitou-se durante 2 horas à temperatu ra ambiente. Removeu-se o sólido por filtração e recristalizou- se a partir de metanol obtendo-se a 3~hutiril-4-(2-metil-4-fluo rofenilamino)-8-(hidroximetil)quinolina (1,56 g, 44%), ponto de fusão 168-17O°C

826

PJG/MPA/11961

-26Encontrado

Requer

2121¹'2 2

C 71,40, H 5,78, N 7,80 c 71,57, H 6,01, N 7,95

Exemplo 10

Preparação da 3~butirll-4-(2-metllfenllamina)-8-(2-hldroxietoxi)quinolina

Dissolveu-se a 3~hutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-hidroxiqui nolina (3,2 g, 10 mmole) em tetra-hidrofurano (150 ml), adicionou-se t-butóxido de potássio (1,83 g, 15 mmole), agitou-se para o dissolver, adicionou-se depois 2-cloroetanol (1,3 ml, 20 mmole e aqueceu-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Adicionou- se uma outra porção de t-butóxido de potássio (1,83 g) e de 2-cloroetanol (1,3 ^mD β continuou-se o aquecimento durante 2 dias. Evaporou-se o tetra-hidrofurano, retomou-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com água e com salmoura, secou-se e evaporou-se. Por recristalização a partir de acetato de etilo/ /éter de petróleo obteve-se a 3~6utiril-4-( 2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxletcxi )quinolina (1,18 g, 32/0, ponto de fusão 125 127°C.

Encontrado

Requer

24 2 3

C 72,23, H 6,61, N 7,52

C 72,50, H 6,64, N 7,69

Exemplo 11

Preparação da 3-butlril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)quinolina

Dissolveram-se 3~hutiril-4-(2-metilfenilamina)-S-hidrcxiqulnolina (2,40 g, 7,5 mmole) e t-butóxido de potássio (1,22 g, 10 mmole) em tetra-hidrofurano (40 ml), adicionou-se 2-(2-cloroetcxi)etanol (1,58 ml, 15 mmole) e aqueceu-se a mistura ao reflu xo durante 18 horas. Evaporou-se o solvente, retomou-se o resíduo com diclorometano, lavou-se com água e com salmoura, secou68 826

PJG/MPA/11961

-27- se e evaporou-se. Por cromatografia (sílica gel, 3-5/ ãe metanol em diclorometano) e recristalização a partir de acetato de etilo obteve-se a 3~butiril-4-(2-metilfenilaminc)-8-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)quinolina (1,77 g, 60%), ponto de fusão 144-146°C.

^C24^í128^N2^C4

Encontrado C 7C,5l, H 6,72, N 6,72

Requer C 70,57, H 6,91, N 6,86

Exemplo 12

Preparação da 3~butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-(2-hidroxletoxl)etoxi)etoxl)quinolina

Aqueceu-se uma mistura de 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-hidroxiquinolina (2,40 g, 7,5 mmole), t-butoxido de potássio (1,22 g, 10 mmole) e 2-(2-(2-(cloroetoxi)etoxi)etanol (2,18 ml, mmole) em tetra-hidrofurano (40 ml), ao refluxo durante 3 dias. Evaporou-se o solvente, retomou-se o residuo em diclorometano, lavou-se com água e com salmoura, secou-se e evaporou-se. Per cromatografia ( ^cílica gel, 0-10% de metanol em acetato de etilo) e cristalização a partir de éter obteve-se a 3-butiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-( 2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)quinolina (2,32 g, 68%) na forma de um sólido higroscópico, ponto de fusão 1O2-1C4°C.

^c26^H32^N2°5· °’^1H2^C Encontrado C 68,6l, H 7,17, N 6,04 Requer C 68,73, H 7,14, N 6,17

Exemplo Ι3

Preparação da 3~butiril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamlno)-8-(2-(2-hidroxietoxl)etoxl)qulnolina

A. Preparação da 3-butiril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-8-hidroxiquinolina

Arrefeceu-se uma solução de 3-butiril-4-cloro-8-metcxiquinolina (131,9 g, 0,5 mole) em diclorometano (1 litro) até -78°C

826

PJG/MPA/11961

e adicionou-se depois lentamente durante 10 minutos, tribrometo de boro (142 ml, 1,5 mole). Aqueceu-se a mistura lentamente até 0°C, agitou-se durante 2 horas, deixou-se depois aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o cutro. Após novo arrefecimento em gelo extinguiu-se a reacção cuídadosamente com água, removeu-se depois o sólido resultante por filtração e secou-se. Este estava fortemente contaminado com impurezas contendo boro, mas foi usado sem purificação. Dissolveram-se a 3-butiril-4-clo ro-8-hidroxiquinolina em bruto (64 g) e 4-fluoro-2-metilanilina (16,7 ml, 0,15 mole) em dioxano (300 ml), aqueceu-se a solução num banho de vapor durante 2 horas e deixou-se em repouso de um dia para o outro. Evaporou-se o dioxano, adicionou-se diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso, agitou-se a mistura até todo o sólido estar dissolvido, secou-se depois a fase orgânica e evaporou-se. Por recristalização a partir de metanol obteve- se a 3-butiril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-8-hidroxiquInolina (37 g), ponto de fusão 121-122°C.

B. Preparação da 3~butiril-4-(4-fluorc-2-metilfenilamino)-S-( 2-(2-hidroxietoxi)etoxi)quinolina

Aqueceu-se ao refluxo uma solução de 3^_butiril-4-(4-fluoro-2-metilfenllamino)-8-hidroxiquinolina (3,2 g, 10 mmole) e de t-butcxido de potássio (1,83 g, 15 mmole) em tetra-hidrofurano (70 ml), adicionou-se 2-clorcetoxietancl (2,11 ml, 20 mmole) e continuou-se 0 aquecimento durante 17 horas. Evaporou-se o solvente, retomou-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com água e com salmoura, secou-se e evaporou-se. Por cromatografia (silica gel, 3-6$ de metanol em diclorometano), após a eluição de grandes quantidades de material de partida não reagido, obtiveram-se fracçoes de produto que foram recristalizadas a partir de metanol obtendo-se a 3-butiril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-8(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)quinolina (0,38 g, 9%), ponto de fusão 144-145°C.

^C24^H27^FN2°4

Encontrado C 67,68, H 6,43, N 6,59

Requer C 67,59, H 6,38, N 6,57

826

PJG/MPA/11961

Preparação da 3-butiril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-8-( 2-hidroxietoxi)quinolina

-29Exemplo 14

Aqueceu-se ao refluxo uma solução de 3-butiril-4-( 4-fluorc-2-metilfenilamino)-8-hidroxiquinolina (3,2 g, 9,4 mmole) e de t-butóxido de potássio (1,83 g, 15 mmole) em tetra-hidrofurano (75 nil), adicionou-se 2-cloroetanol (1,3 nil, 20 mmole) e continuou-se o aquecimento durante 2 dias. Evaporou-se o solvente, retomou-se o resíduo em diclcrcmetano, lavou-se com água e com salmoura, secou-se e evaporou-se. Por cromatografia (silica gel 5/í de metanol em diclorometano) obteve-se inicialmente material de partida recuperado, seguindo-se fracções de produto que foram recristalizadas a partir de acetato de etilo/éter de petróleo, depois a partir de metanol obtendo-se a 3-butiril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)quinolina na forma de um sólido higroscópico (0,82 g, 23%), ponto de fusão 13O-133°C.

^C22^H23^FN2⁰3’ °’^8H2°

Encontrado C 66,69, H 6,20, N 7,07 c 66,58, H 6,25, N 7,c6

Exemplo 15

Preparação da 3-6utiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino- 8-(1-hidroxietil)quinollna

A. Preparação da 2-(1-hidroxietil)anilina

A uma solução agitada de o-aminoacetofenona (80 g) em metanol (800 ml) a 0°C adicionou-se boro-hidreto de sódio (40 g, 1,0 mole) em pequenas porções, deixando abrandar a efervescência entre cada adição. Removeu-se o arrefecimento e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura de refluxo para completar a reacção. Depois de frio evaporou-se o solvente e repartiu-se o resíduo entre diclorometano-água. Lavou-se a fase orgânica sucessivamente com água e salmoura, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou- se e evaporou-se até se obter um óleo amarelo claro que cristã-

826

PJG/MPA/11961

-30lizou a partir de éter de petróleo (40-6g°C) obtendo-se cristais brancos (52 g, 64%), ponto de fusão 50-52°C.

B. Preparação do 2-butiril-3-(2-(1-hidroxietil)fenilamino)acrilato de etilo.

Aqueceram-se conjuntamente 2-( 1-hidroxietil)anilina (30 g, 0,32 mole) e 2-butiril-3-etcxiacrilato de etilo (47,3 g, 0,22 mole) num evaporador rotativo (temperatura de banho 1CO°C) duran te 1 hora obtendo-se o 2-butiril-3~(2-( 1-hidroxietil)fenilamino)acrilato de etilo na forma de um óleo (65 g, 96%).

C. Preparação do 2-butiril-3-( 2-(1-benzoilcxietil)-fenilamino)acrilato de etilo

Agitou-se uma solução de 2-butiril-3-(2-(l-hidroxietil)fenilamino)acrilato de etilo (63 g, 0,2 mole) e de piridina ( 5o m]) em diclorometano (400 ml), a 0°C, e tratou-se com cloreto de ben zoilo (50 ml) em diclorometano (100 ml) a uma velocidade tal que^ a temperatura da mistura reaccional não subisse acima dos 10°C. Removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Lavou-se a solução com ácido clorídrico 2M (2 vezes), com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com água e com salmoura, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e evaporou-ce obtendo-se um óleo cor de laranja (70g, 33%).

D. Preparação da 3-butiril-8-vinil-4(lH)-quinolona

A éter fenílico (700 ml) em ebulição adicionou-se gota a go ta 2-butiril-3-(2-(1-benzoiloxietil)fenilamino)acrilato de etilo (70 g, 0,17 mole) mantendo a temperatura da mistura reaccional abaixo dos 240°C. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 1 hora e depois arrefeceu-se rapidamente. Cromatografou-se a mistura (sílica gel, diclorometano + metanol (2-4%)) obtendo-se o com posto desejado na forma de um sólido claro (23,2 g, 56%) ponto de fusão 206-20 8°C.

E. Preparação da 3~butiril-4-cloro-8-vinilquinolina

Aqueceu-se a 3-butiril-8-vinilquinolona (23 g, 95 mmole) ao refluxo numa mistura de cloreto de fosforilo (100 ml) e de cloro fórmio (100 ml) durante 45 minutos. Evaporou-se o solvente e misturou-se o residuo com gelo, neutralizou-se ccm solução de amo

826

PJG/MPA/119ól

-31níaco e extractou-se con diclorometano. Lavou-se a solução orgânica sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio e com salmoura, secou-se (MgSO^ anidro), filtrou-se e evaporcu-se. Por cromatografia (sílica gel, 2% de metanol em diclorometano) obteve-se a 3-butiril-4-cloro-S-vinilquinolina na forma de um óleo castanho (9,5 g, 38,5 /)·

F. Preparação da 3^-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-vi nilquinolina

Aqueceram-se conjuntamente 3“butiril-4-clcro-8-vinilquinolina (20,0 g, 77 mmole) e 4-amino-m-cresol (9,5 g, 77 mmole) ao refluxo em 1,4-dioxano(150 ml) durante 2,5 horas. Evaporou-se o solvente e dissolveu-se o resíduo em diclorometano, lavou-se com água, ccm ácido clorídrico 2M, com solução de hidrogenocarbonato de sódio e com salmoura. Secou-se a solução (MgSO^ anidro), fil trcu-se e evaporou-se obtendo-se um óleo que foi cromatografado (sílica gel, 1% de metanol em diclorometano) obtendo-se a 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-vinilquinolina na forma de cristais cor-de-laranja (9,0 g, 32/) ponto de fusão 15O-152°C

G. Preparação do 3~8utiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)quinolino-8-carbaldeido

Agitou-se a 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-3-vinílquinolina (5,0 g, 14,4 mmole) a -60°C numa mistura de metanol (100 ml) e diclorometano (200 ml) e fez-se borbulhar ozono duran te 15 minutos. Expulsou-se o ozono da mistura reaccional fazendo borbulhar azoto. Adicionou-se sulfureto de dimetilo (2,5ml) e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente e cromatograf ou-se o resíduo (sílica gel,

1/ de metanol era diclorometano) obtendo-se o 3^-t>utiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)quinolino-3-carbaldeído (2,1 g, 42/) na forma de um óleo.

H. Preparação da 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-raetilfenilamino)-8-(1-hidroxietil)quinolina.

Agitou-se 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)quinolino-3-carbaldeído (2,0 g, 6 mmole), em tetra-hidrofurano anidro (200 ml) a -30°C e tratou-se cora uma solução de iodeto de metilmagnésio em éter. Removeu-se o arrefecimento e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente. Lavou-se a mistura

820

PJG/MPA/11961

-32com solução saturada de cloreto de amónio (2 vezes) e extractou- se a fase aquosa com diclorometano. Secaram-se os extractos or gânicos combinados e evaporaram-se obtendo-se um óleo castanho que foi cromatografado (sílica gel, 1% de metanol em diclorometano )recuperando- se c material de partida, aldeído, (G,l6 g) e obtendo-se a 3-butiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilamino)-8-(1-hidroxietil)quinolina na forma de cristais amarelos, após cristalização a partir de éter de petróleo (0,45 g, 21,5%), ponto de fusío 182-184°C ^C22^H24^N2°3’

Encontrado C 72,00, H 6,71, N 7,43

Requer C 71,97, H 6,07, N 7,ó3

Exemplo 16

Preparação do hidrocloreto de 3~1sobutirll-4-(4-hldroxl-2-metilfenilamino )-8-(hldroxlmetil)quinolina

Aqueceu-se uma solução de 3~isobutiril-4-cloro-3-(benzoiloxiraetil)quinolina (3,68 g, 10 mmole) e de 4-hidroxi-2-metilanilina (1,35 g, 11 mmole) em dioxano (50 ml), ao refluxo durante 2 horas, depois evaporou-se o dioxano e retomou-se o resíduo em hidróxido de sódio metanólico a 1% (100 ml) e agitou-se 1,5 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se o metanol, retomou-se o resíduo em água, ajustou-se o pH a 7, e removeu-se o sólido por filtração. Este foi convertido no sal cora solução etanólica de cloreto de hidrogénio e depois recristalizado a partir de etanol aquoso obtendo-se o hidrocloreto de 3-isobutiril-4-( 2-metilfenilamino)-8-(hidroximetil)quinolina (1,15 g, 30%), ponto de fusão

225-255°0 (decompõe-se)	•
c21a	'22N2°	3’	HC1
Encontrado C 65,19, H	5,98,	N	7,24,	Cl	8,77
Requer C 65,19, H	5,99,	N	7,24,	Cl	9,16
		Exemple	17

Preparação da 3-butlril-4-(4-fluoro-2-metilfenllamlno)-8-(2-metoxietoxi)quinolina

826

PJG/MPA/11961

-33Aqueceu-se uma solução de 3-butiril-4-( 4-fluoro-2-raetilfenilamino)-8-hidroxiquinolina (3,3θ g, 10 mmole) e de t-butcxido de potássio (1,63 g, 15 mmole) em tetra-hidrofurano (75 nil), quase até à ebulição, adicionou-se éter de cloroetilmetilo (1,33 ml, 20 mmole), e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 3 dias. Evaporou-se o solvente, retomou-se depois o produto cora diclorometano, lavou-se cora água e cora salmoura, secou-se e evaporou-se Por cromatografia (sílica gel, acetato de etilo/2$ de ácido acético/0~5$ de metanol) e recristalização a partir de acetato de etilo/éter de petróleo, obteve-se a 3-butiril-4-(4-fluoro-2-metilf enilamino)-3-( 2-metoxietoxi)-quinolina (0,41 g), ponto de fusão 124-125°C.

^C23^H25^F!T2°2

Encontrado C 69,71, H 6,52, N 7,02 Requer C 69,68, H 6,36, N 7,07

Exemplo 18

Preparação da 3-isobutiril-4-(2-metllfenllamlno)-8-(2-hidroxietoxi)quinolina

A. Preparação da 3-isobutiril-4-cloro-8-metoxiquinolina

Agitaram-se 3-isobútiril-8-metoxi-4( lH)-qulnolona (39,4 g, 0,16 mole) e cloreto de fosforilo (315 ml) à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois adicionou-se éter (700 ml).

Após um período adicional de 16 horas removeu-se por filtração o precipitado amarelo, lavou-se com éter e adicionou-se a gelo esmagado com agitação. Neutralizou-se a mistura com carbonato de sódio aquoso a 10$ e extractou-se o produto com diclorometano (3 ^x 25o ml), secou-se e evaporou-se até se obter um óleo. Por tratamento com éter de petróleo (óO-8o°C) obteve-se a 3-Isobutiril-4-cloro-8-metoxi-quinolina (34,8 g) na forma de um sólido cristalino branco, ponto de fusão 9O-92°C.

B. Preparação da 3-is°butíril-4-cloro-8-hidroxiquínolina

Arrefeceu-se uma solução de 3-isobutiril-4-cloro-8-metoxiquinolina (21,1 g, 8θ mmole) em diclorometano (320 ml), a -10°C, e adicionou-se, gota a gota, sob azoto, tribroraeto de boro (6o,13 g, 240 mmole). Deixou-se a solução aquecer até à tempe68 826

PJG/MPA/11961

-34ratura ambiente e, 16 horas depois, adicionou-se a gelo esmagado (500 g). Separaram-se as fases e extractou-se ainda a fase aquosa com diclorometano. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados, com salmoura, secaram-se e evaporaram-se obtendo-se um sólido amarelo (29,75 g). Este complexo de 3-isobutiríl-4-cloro-8-hidroxiquinolina foi usado sem qualquer purificação.

C. Preparação da 3-isobutiril-4-( 2-metilfenilamino)-8-hidroxiquinolina

Aqueceram-se o complexo de 3-isobutiril-4-cloro-8-hidroxiquinolina (14,88 g) e 2-metilanilina (6,4-3 g, 60 mmole) em dioxano (25o ml), ao refluxo durante 3 horas. Evaporou-se o solven te e tratou-se o resíduo com solução aquosa de bicarbonato de sódio e extractou-se com diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos combinados (Na₂S0^) e evaporaram-se atá se obter ura sólido que se levou à ebulição cora metanol, arrefeceu-se, filtrou-se, lavou-se com metanol e secou-se obtendo-se a 3-isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-hidroxiquinolina (8,72 g), ponto de fusão 131-133°C.

D. Preparação da 3-isobutiríl-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-hidrox ietoxi)quinoiina

A uma solução de 3-isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-hidro xiquinolina (5 g, 15,6 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (25θπΠ) adicionou-se t-butóxido de potássio (2,63 g, 23,4 mmole), seguindo-se 2-bromoetanol (3,9 g, 31,2 mmole). Aqueceu-se a mistura agitada ao refluxo durante 16 horas, depois adicionou-se uma outra quantidade de t-butóxido de potássio (2,63 g, 23,4 mmole) e de 2-bromoetanol (3,9 g, 31,2 mmole), e continuou-se o aquecimento durante 2 dias. Evaporou-se o solvente, e tratou-se o resíduo com bicarbonato de sódio aquoso e extractou-se com diclorometano. 3ecaram-se os extractos e evaporaram-se até se obter um óleo, que foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, diclororaetano/metanol) e por recristalização a partir de éter de petróleo 4C-60 obtendo-se a 3-isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)quinolina (2,25 g), ponto de fusão 154-156°C.

326

PJG/MPA/11961 Z'

-35- y.

^C22^H24^N2°3- °’^{4 Η}2°· °’^{CÓ CH}2^C12 Encontrado C 70,55, H 6,ól, N 7,31 Requer C 60,33, K 6,67, N 7,44

Exemplo 19

Preparação da 3-lsobutiril-4-(4-fluoro-2-metllfenllamino )-8-( 2-hi drox iet ox Oquinol ina

A. Preparação da 3-isobutiril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-8-hidroxiquinolina

Aqueceram-se o complexo de 3-isobutiril-4-cloro-8-hidroxiquinolina (14,88 g) e 4-fluoro-2-metilanilina (7,53 g, 60 mmole) em dioxano (250 ml) ao refluxo durante 3 horas. Evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo com bicarbonato de sódio aquoso e extractou-se com diclorometano. Secaram-se os extractos combinados e evaporaram-se até se obter um sólido que se levou à ebulição com metanol, deixou-se arrefecer, removeu-se por filtração, lavou-se com metanol e secou-se obtendo-se a 3-isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)quinolina (9,07 g), ponto de fusão 138-140 °C.

B. Preparação da 3~i-ohutiril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino-8-(2-hidroxietoxi)quinolina

A uma solução de 3-isobutiril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino) -8-hidroxiquinolina (5 g, 14,8 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (2ç0 ml) adicionou-se t-butóxido de potássio (2,49 g, 22,2 mmole) seguindo-se 2-bromoetanol (3,69 g, 29,6 mmole). Aqueceu-se a mistura agitada ao refluxo durante 16 horas, depois adicionou-se mais uma quantidade de t-butóxido de potássio (2,49 g, 22,2 mmole) e de 2-bromoetanol (3,69 g, 29,6 mmole) e continuou- se o aquecimento durante 2 dias. Evaporou-se o solvente e tratou-se o resíduo com bicarbonato de sódio aquoso e extractou- se com diclorometano. Secaram-se os extractos e evaporaram-se até se obter um óleo que foi purificado por cromatografia flash ( sílica gel, diclorometano/metanol) e por recristalização a partir de éter obtendo-se a 3-isobutiril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino-8-( 2-hidroxietoxi)quinolina (1,97 g), ponto de fusão 183 - 185°C.

826

PJG/MPA/119Ó1

-36^C22^H23^FN2°3' °’^07H2°’ ⁰>^G4Zt2° Encontrado C 63,59, H 5,96, N 7_f1A

Requer C 68,79, H 6,11, N 7,27

Exemplo 20

Preparação da 3-isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-metoxietoxi)quinolina

Aqueceu-se uma mistura de 3-isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-hidroxiquinolina (5,0 g, 15,8 mmole), t-butoxido de potássio (2,63 g, 23,4 mmole) e éter de 2-cloroetilmetilo (2,85 ml, 31,2 mmole) em tetra-hidrofurano (250 ml), ao refluxo durante 3 dias, e depois o solvente evaporou-se. Adicionou-se água, extra ctou-se o produto com diclorometano, e secaram-se os extractos orgânicos e evaporaram-se. Por cromatografia (sílica gel, acetato de etilo/2^ de ácido acético/0-5^ de metanol) removeu-se o material de partida não reagido, e depois por cromatografia (sílica gel, 1-1,5$ de metanol em diclorometano) e cristalização a partir de éter de petróleo (40-60) obteve-se a 3-isobutiril-4-(2-metilfenilamino)-8-( 2-metoxietoxi)quinolina (0,67 g), ponto de fusão 68-70°C.

^C23^H26^N2°3

Encontrado C 73,10, H 6,97, N 7,23

Requer C 72,99, H 6,92, N 7,40

Exemplo 21

Preparação da 3-propanoll-4-(2-metilfenllamino)-8-(2-hidrcxietoxi )qulnolir.a

A. Preparação do 2-prcpanoil-3-metoxiacrilato de metilo

Aqueceu-se uma mistura de propionilacetato de metilo (112,2 g, 0,66 mole), ortoformato de trimetilo (188 ml, 1,72 mole) e anidrido acético (8l ml, 0,86 mole) ao refluxo durante 17 horas, depois removeu-se o material volátil in vacuo, finalmente a 70°C/ /0,3 mm. 0 resíduo era predominantemente 2-propanoil-3-metoxiacrilato de metilo, e foi usado sem qualquer purificação adicio68 826

PJG/MPA/11961

-37nal.

P. Preparação do 2-propano11-3-(2-metoxifenílamino)acrilato de metilo.

Aqueceu-se uma mistura de 2-prcpancil-3-metoxiacrilato de metilo (76 g) e de 2-metoxianilina (45 ml) num banho de vapor durante 36 minutos, depois diluíu-se com éter de petróleo e deixou-se cristalizar. Por filtração e lavagem com éter obteve-se o 2-propanoil-3-( 2-metoxifenilamino)acrilato de metilo (78,2 g) na forma de uma mistura dos isómeros Ξ/Ζ.

C. Preparação da 3-propanoil-8-metoxi-4(lH)quinolona

Adicionou-se 2-prcpanoil-3-(2-metcxifenilamino)acrilato de metilo (77,7 g, 0,29 mole) a éter fenílico em ebulição (500 ml) e depois aqueceu-se aG refluxo durante 1 hora. Arrefeceu-se parcialmente a solução e adicionou-se a éter de petróleo de elevado ponto de ebulição, depois removeu-se o sólido por filtração e lavou-se com éter de petróleo 40-60 obtendo-se a 3-propanoll- 8-metoxi-4( IH )-quinolona (35,6 g, 52^), ponto de fusão 260-263¾

D. Preparação da 3-prcpanoil-4-cloro-8-metoxIqulnolina

Dissolveu-se a 3-propanoil-8-metcxi-4(IH)-quinolona (35,4g, C,15 mole) em cloreto de fosforilo (400 ml), aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora, e depois evaporou-se o excesso de cloreto de fosforilo. Misturou-se o resíduo com gelo, depois diluiu-se com água e extractou-se com diclorometano. Por secagem e evaporação cbteve-se a 3-propanoil-4-cloro-8-metoxiquinolina (39,7 g) na forma de um óleo escuro que foi usado sem qualquer outra puri ficação.

Ξ. Preparação da 3-prcpanoil-4-cloro-8-hidroxiquInolIna

Dissolveu-se a 3-pvopanoIl-4-cloro-8-metoxiquInolina (32 g) em diclorometano (256 ml), arrefeceu-se a -78^cC e adieienou-se lentamente tribrometo de boro (37 ml). Deixou-se a solução aque cer lentamente até à temperatura ambiente de um dia para o outro, depois arrefeceu-se de novo em gelo e extinguiu-se cuidadosamente com água. Removeu-se por filtração o sólido resultante e lavou-se com água obtende-se a 3-prcpanoil-4-cloro-8-hidrcxiquinolina (115 g, peso bruto), que foi usada sem qualquer purificação adicional.

826

PJG/MPA/11961 eS

F. Preparação da 3-prcpancil-4-( 2-met ilf enilamir.o)-8-hidroxiqulnolina

Aqueceram-se a 3”Pi‘c^,P^anoil-4-cloro-8-hiàroxiquinolina impura (86 g) e 2-metilanilina (10,7 ml) em dioxano (200 ml) num banho de vapor durante 3θ minutos e depois deixou-se em repouso de un dia para o outro. Após evaporação do dioxano, adicicncu- se diclorometano e bicarbonato de sódio aquoso, lavou-se a fase orgânica com água e com salmoura, secou-se e evaporou-se até se obter um sólido amarelo. Por recristalização a partir de metanol obteve-se a 3-pr^cP^anoí1-4-(2-metilfenilaraino)-8-hidroxiquinolina (11,6 g), ponto de fusão 125-128^cC.

G. Preparação da 3~rropanoil-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-hidrox iet oxi )quir.olina

Aqueceu-se uma solução de 3^-pn^cP^ano11-4-( 2-metilfenilamino) -8-hidroxiquinolina (3,06 g, 10 mmole) e de t-butóxido de potássio (1,68 g, 15 mmole) em diglima (50 ml) a 15O°C, adicicnou-se gota a gota uma solução de 2-brcmoetanol (0,85 ml, 12 mmole) em diglima (25 ml), depois elevou-se a temperatura da mistura até à temperatura de refluxo com agitação vigorosa. Após 1 hora adi cionou-se uma outra porção de 2-bromoetanol (0,85 ml), e continuou- se c refluxo durante 2 horas. Evaporou-se a diglima, retomou-se c resíduo em diclorometano, lavou-se com água e com salmoura, secou-se e evaporou-se. Por cromatografia (sílica gel, acetato de etilo/2/ de ácido acético/2-5/ de metanol) e por recristalização a partir de álcool Isohutílico aquoso obteve-se a 3-prcpanoí1-4-(2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)-quinolina (0,48 g), ponto de fusão 174-17ó°C.

Encontrado C 71,92, H 6,20, N 7,88 Requer C 71,93, H 6,33, N 7,99

Exemplo 22

Preparação da 3-prLpanoil-4-(4-fluorc-2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)quinolina

A. Preparação da 3-propanoil-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-863 826

PJG/MPA/11961

-39_z.

-hidroxiquinolina

Aqueceram-se a 3-propanoil-4-cloro-8-hidroxíquinolina impura (28 g) e 2-metilanilina (3,1 ml) em dioxano (100 ml) num banho de vapor durante 3C minutos, depois deixou-se em repouso de um dia para o outro. Após evaporação do dioxano adicionou-se diclorometano e bicarbonato de sódic aquoso, lavou-se a fase orgânica com água e com salmoura, secou-se e evaporou-se até se obter um sólido amarelo. Por recristalização a partir de metanol obteve-se a 3-prcpanoil-4-(4-fluorc-2-metilfenilamino)-8-hidroxiquinolina (4,0 g), ponto de fusão 143-146°C.

B. Preparação da 3-prcpanoil-4-(4-fluorc-2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)quinolina

A uma mistura ao refluxo de 3-propanoil-4-(4-fluoro-2-metil fenilamino)-8-hidroxiquinolina (1,62 g, 5 mmole) e de carbonato de potássio anidro (6,9 g, 5θ mmole) em acetona (25 ml), com agi tação vigorosa, adicionou-se gota a gota uma solução de. 2-bromoe tanol (5,75 ml, 42 mmole) em acetona (25 ml). Continuou-se o aquecimento durante l8 horas, depois adicionou-se água, extractou-se o produto para diclorometano, secou-se e evaporou-se.

Por cromatografia (sílica gel, 2-5$ de metanol em diclorometano) e recristalização a partir de metanol obteve-se a 3-prcpanoil-4-( 4-fluoro-2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)quinolina (0,89 g), ponto de fusão 170-172°C.

^C21^H21^FN2°3

Encontrado C 68,32, Η 5,9θ, N 7,37

Requer C 68,46, H 5,75, N 7,6o

Exemplo A

Um comprimido para administração oral é preparado combinan(mg/comprimido)

Composto da estrutura I 100 lactose 153 Amido 33 Crospovidona 12 Celulose microcristalina 30 Estearato de magnésio 2

330 mg $26 ... - ..

PJG/MPA/II96I Λ

-40num comprimido de 9 mm.

Sxemplo B

Uma injecção para administração partir dos ingredientes seguintes:

Composto da estrutura (I) ácido cítrico 1 Aí hidróxido de sódio (qs) água para injecção EP parenteral é preparada a (% p/p)

0,50% (p/v)

30% (v/v) até pK 3,2 até 100 ml

Dissolveu-se o composto com a estrutura (I) no ácido cítrico e ajustou-se lentamente c pH da solução até pH 3>2 com a solução de hidróxido de sódio. Prefez-se depois o volume da solução até ICO ml com água destilada, esterilizou-se por filtração e utilizou-se para encher ampolas e frascos de dimensão adequada Dados Biológicos

A. Actividade da H+K+ATPase

Determinaram-se os efeitos de uma única concentração elevada (100 μΜ) de um composto com a estrutura (I) na actividade da ATPase estimulada por K⁺ em vesículas gástricas liofilizadas. Testaram-se também os compostos preferidos com a estrutura (I) numa gama de concentrações para determinar os valores de ΙΟ^θ.

(i) Preparação das vesículas gástricas liofilizadas (H/K-ATPase)

As vesículas gástricas liofilizadas foram preparadas a partir da mucosa fundíca do porco de acordo com o método de Keeling et. al. (Biochem. Pharmacol., 34, 2967, 1985)· (ii) Actividade da ATPase estimulada por K⁺

A actividade da ATPase estimulada por K foi determinada a

37°C na presença do seguinte: tampão Pipes/Tris 10 mM, pH 7,0, MgSO^ 2mM, KC1 lmM, Na^ATP 2mM e 3-6 μg de proteína/ml de vesículas gástricas liofilizadas. Após incubação durante 30 minutos, determinou-se o fosfate inorgânico hidrolisado a partir do ATP pelo método de Yoda e Hokin (Biochem. Biophys. Res. Conmun. 40, 880, 1970).

826

PJG/MPA/11961

Os compostos com a estrutura (I)	foram dissolvidos em dime-
tilsulfóxido os quais até à maior conc	entração usada não tiveram
qualquer efeito na actividade da ATPase estimulada por K+.
Determinou-se também 0 efeito da	maicr concentração de cada
composto ccm a estrutura (I) na recupe drão de fosfato orgânico.	ração de uma quantidade pa
Ma tabela seguinte indicam-se os	valores de IC^0 obtidos:
Composto	Ι050(μΜ)
1	0,84
2	2,50
3	0,18
4	0,36
5	4,40
6	44/ 100
7	0,82
8	2,10
9	2,20
10	2,40
11	2,10
12	2,40
13	4,00
14	2,70
15	0,06
16	0 ,04
17	3,50

B. Estômago da ratazana perfusado no lúmen (secreção gástrica ácida estimulada pela pentagastrina)

Usando uma modificação do procedimento descrito por Ghosh & Schild (Br. J. Pharmacology, 13, 54, 1958), verificou-se que os compostos dos exemplos seguintes provocaram, por administração i.v. numa concentração de 10 jumole/kg, uma inibição da secre ção gástrica ácida estimulada pela pentagastrina como se indica:

Claims (11)

1. - REIVINDICAÇÕES 1®. - Processo de preparação de um composto com a estrutura (Ό onde r! é hidrogénio, alquilo C^_£, alcóxilo C^_^, alcoxi-C^ alquilo-C₃_£, cicloalquilo C^_£, cicloalquil C^_^-alquilo C^^, fenilo, fenilalquilo C^_£, estando os grupos fenilo facultativamente substituídos;

   o

   R é hidrogénio, alquilo C^^, alcoxilo C^^, amino, alquil tio halogéneo, ciano, hidróxilc, carbamoílc, carboxilo, al canoílo C^_^ ou trifluorometilo;

   m é 1, 2 ou 3;

   p pode tomar valores de 0 a 4;

   é hidroxialquilo C^_^, pcli-hidroxi( alquilo C₃_^), alcoxi-C₁_^-alquilo C^^, hidroxialcoxilo C₁_^, poli-hidroxi(alcoxilo ^1-6^’ ^a^-^cox^ C3_£-alcoxilo C^_^ ou hidroxialcoxi C^^-alcoxilo ^Cl-65 4 z

   R e hidrogénio, hidroxilo, alquilo ou alcoxilo C^ ou de um seu sal, caracterizado por compreender:

   (a) a reacção de um composto com a estrutura (II) com um composto com a estrutura (III):

   (II) (III)

   68 826

   PJG/MPA/119Ó1 •Λι,γ

   -4412 4 onde R , R , R , m e p são como descrito anteriormente para a 3 ’ 3 estrutura (I), R^J é um grupo R facultativamente protegido e X é um grupo deslocâvel por uma amina;

   (b) para compostos com a estrutura (I) onde p pede tomar valeres de 1 a 4, a reacção de um composto com a estrutura (IV) ccm um composto com a estrutura (V):

   p' pode tomar valores de 1 a 4 e X^ é um grupo que se despede; (c) a redução de um composto com a estrutura (VI):

   12 4 onde R , R , m, p e R são como descrito anteriormente para a es trutura (I ) ; R³ é como descrito anteriormente para a estrutura (II) e R^ é hidrogénio ou ura grupo protector de azoto;

   (d) a alquilação de um composto com a estrutura (VII):

   HO (VII) .-a·*-;

   63 3s6

   PJG/MPA/11961

   -4512 4 onde R , R , m, p e R são como descrito anteriormente para a z estrutura (I) e R' é como descrito anteriormente para a estrutura (VI);

   (e) para compostos com a estrutura (I) onde é diferente de alcoxilo C^_^, a oxidação de ura composto cora a estrutura (VIII):

   (VIII)
2. 2 4 onde R , rn, p e R são como descrito anteriormente para a estru1 ^r 1 7 l tura (I), R é um grupo R diferente de alcoxilo e P? e

   R^ são como definidos anteriormente para a estrutura (VI); e depois se desejado, a remoção de quaisquer grupos protectores;

   a conversão de um grupo R'¹' noutro gruoo R¹;

   7 ' 7 a conversão de um grupo R noutro grupo R; a formação de um sal.

   2⁸. - Processo de acordo com a reivindicação l(a) caracterizado por a reacção se realizar na presença de um solvente.
3. 3⁸. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteriza do por o solvente ser 1,4-dioxano,
4. 4^a. - Processo de acordo com a reivindicação l(d) caracteri zado por a reacção se realizar na presença de uma base.
5. 5^a. - Processo de acordo cora a reivindicação 4, caracteriza do por a base ser seleccionada entre t-butóxido de potássio e carbonato de potássio.
6. 6⁸. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações an teriores, caracterizado por no composto com a estrutura (I) pre2 parado m ser 1 e o grupo R estar na posição 2 do anel fenilo.
7. 7^a. - Processo de acordo cora qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado por no composto com a estrutura (I) pre68 826

   PJG/MPA/11961 ο

   parado m ser 2 e os grupos R estarem nas posições 2 e 4 do anel
8. 8&. - Processo de acordo cora qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por no composto com a estrutura (1) preparado,R estar na posição 8 do anel da quinolina.
9. 9^. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por o composto com a estrutura (I) ser um dos compostos seguintes:

   3-butiri1-4-(2-metilfenilamino)-8-(hidroximetil)quinolina 3-butiri1-4-(2-metilfenilumino)-8-(2-metoxietoxi)quinolina cloridrat o de 3-but iri1-4-(4-hidroxi-2-met ilfenilamino)-8-(hidró xiraet il)quinolina

   3-butirii-4-(2-metilfenilamino)-8-(1-hidroxiet il)quinolina 3-butiri1-4-(2-metilfenilamino)-6-(hidroxietil)quinolina 3-but iri1-4-(2-metilfenilamino)-7-(hidroximet il)quinolina 3-isobutiri1-4-(2-metilfenilamino)-8-(hidroximet il)quinolina 3-isobut iri1-4-(4-fluoro-2-met ilfenilamino)-8-(hidroximet il)quinolina

   3-but iril-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-8-(hidroximet il)quinolina

   3-but iri1-4-(2-met ilfenilamino)-8-(2-hidroxiet oxi)quinolina 3-but iri1-4-(2-met ilfenilamino)-8-(2-(2-hidroxiet oxi)et oxi)quinolina

   3-butiri 1-4-(2-met ilfenilamino)-8-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)quinolina

   3-butiri1-4-(4-fluoro-2-met ilfenilamino)-8-(2-(2-hidroxietoxi)et oxi)quinolina

   3-but iri1-4-(4-fluoro-2-met ilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)quinolina

   3-but iri1-4-(4-hidroxi-2-met ilfenilamino)-8-(1-hidroxiet il)quinolina hidrocioreto de 3-isobutiril-4-(4-hidroxi-2-metilfenilaraino)-8-(hidroximet il)quinolina

   3-but iri 1-4-( 4-f luoro-2-rnet ilf enilamino) -8-( 2-met oxie t oxi) quinolina

   3-isobut iri1-4-(2-met ilfenilamino)-8-(2-hidroxiet oxi)quinolina 3-isobutiri1-4-(4-fluoro-2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi)-4763 026

   PJG/MPA/11961 quinolina

   3-i scbutiri1-4-(2-metilfenilamino )-3-(2-metoxietoxi)quinolina 3-propanoi1-4-( 2-met i Ifeni lamine )-3-( 2-hidroxietoxi)quinoiina, ou 3~propanoi1-4-(4-flucro-2-metilfenilamino)-8-(2-hidroxietoxi) quinolina, ou um seu sal.
10. 10^a. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica que compreende associar um composto com a estrutura (I) como descrita na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com um transportador farmaceuticamente aceitável.
11. 11^a. - Processo de acordo cora a reivindicação 10, caracterizado por o composto com a estrutura (I) ser seleccionado entre um dos que se descrevem na reivindicação 9, ou de entre os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.