FI93952B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 4-amino-3-asyylikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi sekä uusia välituotteita - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 4-amino-3-asyylikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi sekä uusia välituotteita Download PDF

Info

Publication number
FI93952B
FI93952B FI895048A FI895048A FI93952B FI 93952 B FI93952 B FI 93952B FI 895048 A FI895048 A FI 895048A FI 895048 A FI895048 A FI 895048A FI 93952 B FI93952 B FI 93952B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methylphenylamino
quinoline
butyryl
formula
preparation
Prior art date
Application number
FI895048A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI93952C (fi
FI895048A0 (fi
Inventor
Robert John Ife
Thomas Henry Brown
Colin Andrew Leach
Original Assignee
Smithkline Beckman Intercredit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beckman Intercredit filed Critical Smithkline Beckman Intercredit
Publication of FI895048A0 publication Critical patent/FI895048A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93952B publication Critical patent/FI93952B/fi
Publication of FI93952C publication Critical patent/FI93952C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38Nitrogen atoms
    • C07D215/42Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/44Nitrogen atoms attached in position 4 with aryl radicals attached to said nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18Halogen atoms or nitro radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38Nitrogen atoms
    • C07D215/42Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

93952
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 4-amino-3-asyyli-kinoliinijohdannaisten valmistamiseksi sekä uusia välituotteita - Förfarande för framställning av farmakologiskt akti-va 4-amino-3-acylkinolinderivat samt nya mellanprodukter 5
Keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten 4-amino-3-asyylikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi 10 sekä niiden valmistuksessa käyttökelpoisia välituotteita. Nämä kinoliinijohdannaiset ovat käyttökelpoisia mahahapon erityksen inhibiittoreina.
Tekniikan tasolla tunnetaan substituoidut kinoliinijohdan-15 naiset, jotka estävät mahahapon erityksen. Esimerkiksi patenttijulkaisuissa US-4343804 ja EP-259174-A esitetään joukko 4 - fenyyliaminokinoliiniyhdisteitä, joissa fenyylirengas on substituoitu mm. yhdellä tai useammalla alkyyli-, fenyy-li-, alkoksi-, alkyylitio- tai halogeeniryhmällä. Tämä kek-20 sintö koskee substituoituja kinoliinijohdannaisia, jotka käsittävät joukon uudenlaisia kinoliinirenkaan substituent-teja, jotka yhdisteet on havaittu käyttökelpoisiksi ruoan-sulatusnesteiden erityksen estossa.
25 Niinpä esillä oleva keksintö koskee menetelmää farmakologi-: sesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I)
(R2)m-f-O
30 NH 0 ©O'- R3 j ossa 40 R1 on C^alkyyli, C3.6sykloalkyyli tai C3_6sykloalkyyli-C,.6-alkyyli; 2 93952 R2 on vety, C^alkyyli, C,.6alkoksi, amino, C^alkyylitio, halogeeni, syano, hydroksi, karbamoyyli, karboksi, C^alkano-yyli tai trifluorimetyyli; 5 m on 1, 2 tai 3; R3 on hydroksi-C,.6alkyyli, CI^alkoksi-C,.6alkyyli, hydroksi-Cj.6-alkoksi, C,.6alkoksi - C,.6alkoksi, hydroksi - C,.6alkoksi - C,^- alkoksi tai hydroksi - C,.6alkoksi - C^alkoksi -C,_6alkoksi; 10 tai sen suolan valmistamiseksi.
R1 on edullisesti C,.6alkyyli, erityisesti etyyli, i-propyyli tai n-propyyli.
15 R2 on edullisesti yksinkertainen substituentti, joka ei ole vety, fenyylirenkaan 2-asemassa, tai kaksi substituenttia, jotka eivät ole vetyjä, fenyylirenkaan 2- ja 4-asemissa. Edullisemmin R2 on C,.6alkyyli- tai C^alkoksiryhmä, esimerkik-20 si metyyli- tai metoksiryhmä renkaan 2-asemassa tai C^al-kyyli- tai C^alkoksiryhmä 2-asemassa yhdistelmänä halo-geenisubstituentin kanssa, erityisesti 4-asemassa olevan fluorin kanssa.
25 m on edullisesti 1 tai 2.
R3 on edullisesti kinoliinirenkaan 8-asemassa.
R3 on edullisesti hydroksi-C^alkyyli, hydroksi-C^alkoksi tai 30 C,.6alkoksi-C,_6alkoksi; edullisimmin R3 on hydroksi-C^alkoksi tai C^alkoksi-C^alkoksi, erityisesti hydroksietoksi tai * metoksietoksi.
Ci.6alkyyliryhxnät (joko yksinään tai osana toista ryhmää) 35 saattavat olla joko suoraketjuisia tai haaroittuneita.
Hydroksi-C1.6alkyyliryhmiä ovat esimerkiksi ryhmät hydroksi-metyyli ja 2-hydroksietyyli, ja ryhmät, joissa hydroksiryhmä on muu kuin ketjun pää, esimerkiksi 1-hydroksietyyli.
1/ 3 93952 C^alkoksi-Cj^alkyyliryhmiä ovat esimerkiksi metoksimetyyli-ja metoksietyyliryhmät.
Hydroksi-C|.6alkoksiryhmiä ovat esimerkiksi 2-hydroksipropyy-5 lioksiryhmät, joilla on kaava - CH2CH (OH) CH3.
C,.6alkoksi-Ci_6alkoksiryhmät käsittävät erityisesti metoksi-etoksiryhmät.
10 Hydroksi-C,^alkoksi-Cj.6alkoksiryhmiä ovat esimerkiksi 2-hyd-roksietoksietoksiryhmät.
On ajateltavissa, että kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa yksi tai useampi R1 - R3 on C3.6alkyyliryhmä tai sisältää täl-15 laisen ryhmän, saattavat sisältää C^alkyyliryhmän läsnäolosta johtuen asymmetrisen keskuksen. Samoin kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on sekundäärinen hydroksiryhmä, kuten ryhmä -0CH2CH (OH) CH3, saattavat myös sisältää asymmetrisen keskuksen. Tällaiset yhdisteet esiintyvät optisina 20 isomeereinä (enantiomeerinä). Sekä puhtaat enantiomeerit, näiden kahden enantiomeerin raseemiset seokset (50 % kumpaakin enantiomeeriä) ja epätasaiset määrät sisältävät seokset kuuluvat tämän keksinnön suoja-alaan. Edelleen kaikki mahdolliset diastereomeeriset muodot (puhtaat enantiomeerit ja 25 näiden seokset) kuuluvat keksinnön suoja-alaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet saattavat muodostaa suoloja, erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuo-loja sopivien orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa, 30 jotka hapot ovat ammattimiehen tuntemia. Farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat voidaan muodostaa esimerkiksi reaktiolla suola-, rikki- tai fosforihapon; alifaat-tisten, aromaattisten tai heterosyklisten sulfonihappojen tai karboksyylihappojen kanssa kuten esimerkiksi sitruuna-, 35 maleiini- tai fumaarihappo.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan keksinnön mukaisesti valmistaa siten, että 93952 4 (a) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa <%· 10 R3' (II) (III) joissa kaavoissa R1, R2 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, R3' on mahdollisesti suojattu ryhmä R3 ja X on amiinilla kor-15 vautuva ryhmä; tai b) alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava (VII) 20 (R2) m- NR5 0 ©y .....
HO
30 . jossa R1, R2 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja R5 on vety tai typen suojaryhmä; ja tämän jälkeen haluttaessa, i) poistetaan mahdollinen suojaryhmä; 35 ii) muutetaan ryhmä R1 toiseksi ryhmäksi R1; iii) muutetaan ryhmä R3 toiseksi ryhmäksi R3; iv) muodostetaan suola.
Sopivat amiinilla korvautuvat ryhmät X käsittävät esimerkik-40 si halogeenit, aryyli- tai alkyylisulfonaatit, esimerkiksi tolueeni-p-sulfonaatti tai metaanisulfonaatti, alkyylitio, alkyylisulfonyyli, alkyylisulfinyyli, alkoksi tai aryyliok-si. Edullisesti X on halogeeni, esimerkiksi kloori tai bromi, tai aryylioksiryhmä kuten fenoksi.
5 93952
Sopivat typen suojaryhmät R5 ja ryhmät hydroksiryhmän tai -ryhmien suojaamiseksi R3':ssa ovat ammattimiehen tuntemia, kuten esimerkiksi ryhmät, jotka kuvaillaan teoksessa "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, 1981 (Wi-5 ley).
Sopivia suojattuja ryhmiä R3 ovat sellaiset, joissa hydrok-siryhmät ovat suojatussa muodossa. Sellaiset ryhmät ovat ammattimiehen tuntemia, ja ne kuvaillaan edellä mainitussa 10 viitteessä, esimerkiksi asyloituja ryhmiä, kuten asetyyli tai bentsoyyli, tai mahdollisesti asetonideja.
Kaavan II ja kaavan III mukaisten yhdisteiden välinen reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa vä-15 Iillä huoneenlämpötila ja käytetyn liuottimen refluksoitu-mislämpötila. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi tetrahyd-rofuraani, dioksaani tai anisoli. Reaktio suoritetaan edullisesti refluksoitumislämpötilassa dioksaania liuottimena käyttäen.
20
Kaavan VII mukaisen yhdisteen alkylointi suoritetaan alky-lointireagenssin läsnäollessa sopivassa orgaanisessa liuottimessa edullisesti liuottimen refluksoitumislämpötilassa vahvan emäksen läsnäollessa. Sopivia alkylointireagensseja 25 ovat esimerkiksi epoksidit, esimerkiksi epikloorihydriini, . kloorihydroksialkaanit tai alkoksialkyylibentseenisulfaatti.
Sopivia vahvoja emäksiä ja liuottimia ovat esimerkiksi kalium- t-butoksidi tetrahydrofuraanissa tai kaliumkarbonaatti asetonissa.
30
Sopivat ryhmien R1 muunnokset ovat ammattimiehen tuntemia, esimerkiksi kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on kalkyyli tai C3_6sykloalkyyli-C2_6alkyyli, voidaan valmistaa seu-raavan kaavan IA mukaisten yhdisteiden alkyloinnilla 93952 6
(R2>m--O
5 NR5 O
[grx' R3 10 jossa R2, R3 ja m ovat kaavalle I kuvailtuja ja R5 ja on kaavalle VII kuvailtu.
Kaavan IA mukaisten yhdisteiden alkylointi suoritetaan alky-15 lointireagenssin läsnäollessa sopivassa orgaanisessa liuot-timessa lämpötilassa välillä ympäristön lämpötila ja käytetyn liuottimen refluksoitumislämpötila vahvan emäksen läsnäollessa. Sopivia alkylointireagensseja ovat esimerkiksi al-kyylihalogenidit kuten metyylijodidi, ja dialkyylisulfaatit 20 kuten dimetyyli- tai dietyylisulfaatti. Sopivia vahvoja emäksiä ovat esimerkiksi natriumhydridi, litiumdi-isopropyy-liamidi tai dimsyylinatrium (dimetyylisulfoksidin natrium-suola) . Haluttu kaavan I mukainen yhdiste saadaan seuraaval-la kaikkien läsnä olevien suojaryhmien poistolla.
25 , Keksintö koskee lisäksi kaavan (II) mukaista yhdistettä R3' 35 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin kaavassa (I), R3' tarkoittaa samaa kuin ryhmä R3 kaavassa (I) tai se on bentsoyylioksime-tyyli tai 4-metoksibentsoyylioksimetyyli ja X on kloori.
40 Keksintö koskee edelleen kaavan (VII) mukaista yhdistettä 7 9 Q £ 9 ' sj y o £.
(R2)m-ίο'" 5 NR5 0 SXj
HO
jossa R1, R2 ja m tarkoittavat samaa kuin kaavassa (I) ja R5 on vety.
15
Kaavojen II ja VII mukaiset välituotteet voidaan valmistaa vakiotekniikoilla.
Kaavan III mukaiset välituotteet ovat kaupallisesti saatavia 20 tai ne voidaan valmistaa vakiotekniikoilla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat saavat aikaan ruoansulatusnesteiden erityksen vastaisen vaikutuksen inhiboimalla ruoansulatus-25 kanavan H+K+ATPaasientsyymin (Fellenius, E., Berglindh, T., Sachs, G., Olke, L., Elander, B., Sjöstrand, S.E. ja Wall-mark, B., 1981, Nature, 290, S. 159-61).
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hy-30 väksyttävät suolat inhiboivat ulkoisesti ja sisäisesti stimuloitua mahahapon eritystä, ja ne ovat käyttökelpoisia ruoansulatuskanavan sairauksien hoidossa nisäkkäillä, erityisesti ihmisillä. Tällaisia sairauksia ovat esimerkiksi mahan ja pohjukaissuolen haavaumat, henkeenvetokeuhkokuume ja Zol-35 linger-Ellisonin syndrooma.
Edelleen kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää muiden häiriötilojen hoidossa, joissa toivotaan mahanesteiden erityksen vastaista vaikutusta, esimerkiksi potilailla, joilla 40 on mahakatarri, NSAID-indusoitu mahakatarri, akuutti sisäelinten yläosan verenvuoto; potilailla, joilla on krooninen 8 93952 ja liiallisen alkoholinkäytön ongelma; ja potilailla, joilla on takaisinvuoto-ruokatorventulehdus (GERD).
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hy-5 väksyttävät suolat, joilla on tehoa oraalisesti annettuna, voidaan formuloida nesteiksi, esimerkiksi siirapeiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi, tableteiksi, kapseleiksi ja pastilleiksi .
10 Nestemäinen koostumus käsittää yleensä yhdisteen tai sen fysiologisesti hyväksyttävän suolan suspension tai liuoksen sopivassa nestemäisessä väliaineessa tai väliaineissa, esimerkiksi etanolissa, glyseriinissä, vedettömässä liuottimes-sa, esimerkiksi polyetyleeniglykolissa, öljyissä, tai vedes-15 sä suspendoimisaineen, säilöntäaineen, makuaineen tai väriaineen kanssa.
Tablettimuodossa oleva koostumus voidaan valmistaa mitä hyvänsä sopivaa kiinteiden valmisteiden valmistuksessa rutii-20 ninomaisesti käytettyä farmaseuttista väliainetta tai väliaineita käyttäen. Sellaisia väliaineita ovat esimerkiksi magnesiumstearaatti, tärkkelys, laktoosi, sakkaroosi ja selluloosa .
25 Kapselimuodossa oleva koostumus voidaan valmistaa rutiinin-. omaisia kapselinvalmistusmenetelmiä käyttäen. Voidaan esi merkiksi valmistaa vaikuttavan aineen sisältäviä lääkerakei-ta vakioväliaineita käyttäen ja täyttää sitten kovagela-tiinikapseleihin; vaihtoehtoisesti voidaan valmistaa disper-30 sio tai suspensio mitä hyvänsä sopivaa farmaseuttista väliainetta tai väliaineita käyttäen, esimerkiksi vesipitoisia kumeja, selluloosalajeja, silikaatteja tai öljyjä, ja täyttää dispersio tai suspensio sitten pehmeään gelatiinikapse-liin.
35
Tyypilliset parenteraaliset valmisteet käsittävät yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan liuoksen tai suspension steriilissä vesiväliaineessa tai parenteraaliseen käyttöön hyväksyttävässä öljyssä, kuten esimerkiksi polyety- I! 93952 9 leeniglykoli, polyvinyylipyrrolidoni, lesitiini, maapähkinäöljy tai seesamiöljy. Vaihtoehtoisesti liuos voidaan lyofi lisoida ja muodostaa uudelleen sopivalla liuottimena välittömästi ennen käyttöä.
5
Tyypillinen peräpuikkovalmiste käsittää kaavan I mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, jolla on vaikutusta tällä tavalla annettuna, side- ja/tai voiteluaineen kanssa kuten polymeeriset glykolit, gelatiinit 10 tai kaakaovoi tai muut alhaisen sulamispisteen omaavat kasvi- tai synteettiset vahat tai rasvat.
Edullisesti koostumus on yksikköannosmuodossa kuten tabletti tai kapseli.
15
Kukin yksikköannos oraaliseen antoon sisältää edullisesti 1 -250 mg (ja parenteraaliseen antoon edullisesti 0,1 - 25 mg) kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa vapaana emäksenä laskettuna.
20
Keksinnön mukaisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä yhdisteitä annetaan tavallisesti potilaalle ruoansulatuskanavan sairauksien ja muiden mahan happoisuuden aiheuttamien tai pahentamien tilojen hoitoon. Päivittäisannos täysikasvuiselle 25 potilaalle saattaa olla esimerkiksi oraaliseen antoon välil-: lä 1 ja 500 mg, edullisesti välillä 1 ja 250 mg, tai laski- monsisäinen, ihonalainen tai lihakseen annettava annos välillä 0,1 ja 100 mg, edullisesti välillä 0,1 ja 25 mg kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää 30 suolaa vapaana emäksenä laskettuna, yhdisteen 1-4 annoksena päivittäin. Yhdisteitä annetaan sopivasti jatkuvan hoito-• ajanjakson ajan, esimerkiksi viikon tai pitempään.
Lisäksi keksinnön yhdisteitä voidaan antaa yhdessä muiden 10 93952 vaikuttavien aineiden kanssa, kuten antasidit (esimerkiksi magnesiumkarbonaatti tai -hydroksidi ja alumiinihydroksidi), ei-steroidisten tulehdusta estävien lääkkeiden kanssa (esimerkiksi indometasiini, aspiriini tai naprokseeni), steroi-5 dien tai nitriitinsitojien (esimerkiksi askorbiinihappo tai aminosulfonihappo), tai muiden mahan haavaumien hoitoon käytettyjen lääkkeiden (esimerkiksi pirentsepiini), prostanoi-dien (esimerkiksi 16,16-dimetyyli-PGEc>) tai histamiini Η«-antagonistien (esimerkiksi simetidiini).
10
Keksintöä kuvataan seuraavien esimerkkien avulla. Lämpötilat on esitetty yksikössä °C.
Esimerkki 1 15 3-butvrvvli-4-( 2-me t.vvl if envvliamino)-8-(hvdroksimetvvli)-kinoliinin valmistus Ά. Etvvli-2-butvrvvli-3-(2-(hvdroksimetvvli)fenvvliamino)ak-rvlaatin valmistus
Etyyli-2-butyryyli-3-etoksiakrylaatin (23,5 g, 0,11 mol) ja 20 2-aminobentsyylialkoholin (12,3 g, 0,1 mol) seosta kuumennettiin 100 °C:een 10 min, ja laimennettiin sitten petrolieette-rillä. Jäähtyessään E/Z-isomeerien seoksena kiteytyvä etyyli-2-butyryyli-3- ( 2- (hydroks ime tyyli ) f enyyliamino )akrylaatt.i (24,9 g, 85 %) suodatettiin ja pestiin petrolieetterillä.
25 : B. Etyyli-2-butvrvvli-3-(2-(4-metoksibentsowlioksimetvvli)- f envvliamino )akrvlaat.in valmistus
Etyyli-2-butyryyli-3-(2-(hydroksimetyyli)fenyyliamino)akry-laatti (14,6 g, 50 mmol) liuotettiin pyridiiniin (50 ml), 30 jäähdytettiin jäissä, ja lisättiin tipoittain p-anisoyyliklo-ridia (12,8 g, 75 mmol) Seosta sekoitettiin 16 h huoneenlämpötilaan lämmittäen, ja haihdutettiin sitten, otettiin di-kloorimetaaniin, pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä eetteristä saatiin 35 etyyli-2-butyryyli-3- ( 2- ( 4-metoksibentsoyylioksimet.yyli )fe-nyyliamino)akrylaatti (12,3 g, 58 %).
C. 3-butvrvvli-8-(4-metoksibentsovvlioksimetwli)-4(1H)-kino-
II
11 93952
Ionin valmistus
Etyyli-2-butyryyli-3- ( 2- (4-metoksibentsoyylioksimetyyli ) fe-nyyliamino)akrylaatti (12,2 g, 28,7 mmol ) lisättiin ei-issä kiehuvaan difenyylieetteriin (200 ml), ja refluksoitiin sit-5 ten 30 min. Suurin osa difenyylieetteristä tislattiin pois tyhjiössä, ja jäännös trituroitiin eetterillä, jolloin saatiin 3-butyryyli-8-(4-metoksibentsoyylioksimetyyli)-4(1H)-kinoloni (5,85 g, 54 %), sp. 156 - 162 °C.
10 D, 3-butvrvvli-4-kloori-8 - ( 4-metoksibentsovvlioksimetvvli ) -kinoliinin valmistus 3-butyryyli-8-(4-metoksibentsoyylioksimetyyli)-4(1H)-kinolo-nin (5,75 g, 15,1 mmol) liuosta fosforyylikloridissa (75 ml) refluksoitiin 30 min, fosforyylikloridi haihdutettiin tyh-15 jiössa, jäännös kaadettiin jäähän, neutralisoitiin natriumbikarbonaatilla ja uutettiin dikloorimetaaniin. Kuivaamalla, haihduttamalla ja trituroimalla eetterillä saatiin raaka 3-butyryyli-4-kloori-8- (4-metoksibentsoyylioksimet.yyli Jkinolii-ni, joka käytettiin edelleen puhdistamatta.
20 E. 3-butvrvvli-4- ( 2-metwlifenwliamino )-8-( 4-metoksibent-sowlioksimetvvli )kinoliinin valmistus 3-butyryyli-4-kloori-8- (4-metoksibentsoyylioksimet.yyli )kino-liinin (3,3 g, 8,3 mmol) ja 2-metyylianiliinin (1,33 ml, 12,4 25 mmol) liuosta 1,4-dioksaanissa (30 ml) refluksoitiin 2 h, ja ; sitten dioksaani haihdutettiin ja tuote muutettiin vapaaksi emäkseksi. Uudelleekiteyttämällä etanolista saatiin 3-but.y-ryyli-4- ( 2-metyylifenyyliamino )-8-( 4-met.oksibentsoyylioksi-metyyli)kinoliini (3,5 g, 90 %), sp. 135 - 137 °C.
30 F. 3-butvrwli-4 - ( 2-metvvlif enwliamino-8- (h vdr ok s ime tvvli ) -kinoliinin valmistus 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(4-metoksibentsoyy-lioksimetyyli)kinoliinin (3,44 g, 7,3 mmol) ja kaliumhydrok-35 sidin (0,56 g, 10 mmol) liuosta etanolissa (100 ml) refluksoitiin 30 min, ja sitten liuotin haihdutettiin pois, lisättiin vettä, ja tuote uutettiin dikloorimetaaniin. Kromatogra-• foimalla (silikageeli, 1-2 % metanolia diklooi'imetaanissa) ja 12 93952 uudelleenkiteyttämällä metanolista saatiin 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(hydroksimetyyli)kinoliini (0,48 g, 20 %), sp. 148 - 150 °C.
Co? i Ho? o? No; 0e> 5 Saatu C 75,40, H 6,73, N 8,42
Vaatii C 75,42, H 6,63, N 8,38
Esimerkki 2 3-butvrvvli-4- ( 2-met-wlifenvvliamino )-8-( 2-metoksiet-oksi )ki~ 10 noliinin valmistus A. 3-butvrwli-4-kloori-8-hvdroksikinoliinin valmistus 3-butyryyli-4-kloori-8-metoksikinoliinia (26,3 g, 0,1 mol) dikloorimetaanissa (250 ml) jäähdytettiin -78 °C:een typen alla, ja lisättiin hitaasti booritribromidia (75 g, 0,3 mol). 15 Liuosta sekoitettiin yön yli lämmittäen vaiheittain huoneenlämpötilaan, ja sammutettiin sitten vedellä. Orgaaninen kerros erotettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuote, joka käytettiin välittömästi edelleen ilman lisäpuhdist.usta.
20 B. 3-butvrwli-4-( 2-metwlifenwliamino ) -8-hvdroksikinoliinin valmistus
Edeltävän vaiheen tuote liuotettiin dioksaaniin (250 ml), lisättiin 2-metyylianiliinia (10,7 ml, 0,15 mol), ja liuosta refluksoitiin 1 h. Liuotin haihdutettiin, jäännös otettiin 25 dikloorimetaaniin, pestiin natriumvetykarbonaatin vesiliuok-sella, kuivattiin ja haihdutettiin. Uudelleenkiteyttämällä metanolista saatiin 3-butyi~yyli-4-( 2-met.yylif enyyliamino )-8-hydroksikinoliini (20,9 g), sp. 113 - 115 °C.
30 C. 3 -butvryy 1 i-4- ( 2-metwlif enwliamino )-8-(2-metoksietoksi) -kinoliinin valmistus 3-butyryyli-4- ( 2-met.yylif enyyliamino ) -8-hydroksikinoliinin (3,20 g, 10 mmol) ja kalium-t-butoksidin (1,47 g, 12 mmol) liuosta tetrahydrofuraanissa (100 ml) kuumennettiin x-efluk-35 soitumaan 5 minuutiksi, ja lisättiin sitten 2-metoksiet.yyli-bentseenisulfonaattia (4,33 g, 20 mmol) ja kuumennusta jatkettiin 18 h. Haihduttamalla liuotin, kromatografoimalla (silikageeli, 1-2 % metanolia dikloorimetaaanissa) ja uudel-
II
93952 13 leenkiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 3-butyryyli~4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-metoksietoksi)kinoliini (1,42 g, 38 %) , sp. 7 5 - 7 7 °C.
ΟμΗμΝβΟ» · 0 , lHsO 5 Saatu C 72,55, H 6,82, N 7,33
Vaatii C 72,64, H 6,94, N 7,37
Esimerkki 3 3-butvrwli-4- ( 4-hvdroksi-2-metwlifenvvliamino ) -8- (hvdrok-10 simetvvli)kinoliinihvdrokloridin valmistus A. 3-butvrvvli-4-(4-hvdroksi-2-metvvlifenvvliamino)-8-(4-metoksibentsovvlioksimetvvli)kinoIiinin valmistus 3-butyryyli-4-kloori-8-(4-metoksibentsoyylioksimetyyli)kino-liinin (2,56 g, 6,4 mmol) ja 4-amino-3-metyylifenolin (1,18 15 g, 9,6 mmol) liuosta 1,4-dioksaanissa (30 ml) refluksoitiin 2 h, ja haihdutettiin sitten. Kromatografoimalla (silikageeli, 1 % metanolia dikloorimetaanissa) ja uudelleenkiteyttämällä etanolista saatiin 3-butyryyli-4-(4-hydroksi-2-met.yylifenyy-liamino)-8-(4-metoksibentsoyylioksimetyyli)kinoliini (2,36 g, 20 76 %), sp. 171 - 175 °C.
B. 3-butyrvvli-4-(4-hydroksi-2-metyvlifenyyliamino)-8-(hyd-roksimetwli)kinoliinihvdrokloridin valmistus 3-butyryyli-4- ( 4-hydroksi-2-met.yylifenyyliamino )-8-( 4-metok- 25 sibentsoyylioksimetyyli)kinoliinin (2,34 g, 4,8 mmol) ja natriumhydroksidin (0,38 g, 9,6 mmol) liuosta metanolissa (50 ml) refluksoitiin 30 min, ja laimennettiin sitten vedellä ja neutralisoitiin laimealla suolahapolla. Kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin vedellä, ja muutettiin sitten hydro-30 kloridiksi. Uudelleenkiteyttämällä vesipitoisesta etanolista saatiin 3-but.yryyli-4- (4-hydroksi-2~metyylifenyyliamino) -8-(hydroksimetyyli)kinoliinihydrokloridi (1,16 g, 62 %), sp.
167 - 171 °C.
Ce i He«Ne0a · HC1 * 0,5HeO
35 Saatu C 63,60, H 5,86, N 7,00 Cl 8,69
Vaatii C 63,71, H 6,11, N 7,08 Cl 8,95 . Esimerkki 4 14 93952 3-butvrwli-4- ( 2-metvvlif envvliamino )-8-( 1-hvdroksietvvli )ki-noliinin valmistus R. 3-butvrwli-4- ( 2-metvvl if envvliamino )kinoliini-8-karbal-dehvdin valmistus 5 Oksalyylikloridi (18,22 g, 0,144 mmol) dikloorimetaanissa (180 ml, kuivattu molekyyliseuloilla) jäähdytettiin -70 °C:een, ja lisättiin tipoittain dimetyylisulfoksidin (13,08 g, 0,168 mol) liuosta kuivassa dikloorimetaanissa (20 ml) typen alla sekoittaen, pitäen lämpötila alle -60 °C:ssa. 30 10 min kuluttua lisättiin tipoittain 3-butyryyli-4-( 2-met.yyli-fenyyliamino)-8-hydroksimetyylikinoliinin (40 g, 0,12 mol) liuosta kuivassa dikloorimetaanissa (700 ml) alle -60 °C:ssa. Edelleen 30 min kuluttua lisättiin tipoittain ti'ietyyliamii-nia (102 ml), ja seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan, pestiin 15 vedellä ja kuivattiin (Na*»S0^). Suodatettu liuos haihdutettiin keltaiseksi öljyksi, joka eetterillä trituroituessa kiteytyi otsikkoyhdisteeksi (33,02 g), sp. 142 - 144 °C.
B. 3-butvrwli-4-(2-metvvlifenvvliamino)-8-(1-hvdroksietvv-20 li)kinoliinin valmistus 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)kinoliini-8-karbaldehy-din (2,0 g, 6 mmol) liuosta dikloorimetaanissa (100 ml) sekoitettiin 0-5 °C:ssa ja käsiteltiin metyylimagnesiumjodi-din eetteriliuoksella kunnes TLC (2 % metanolia dikloorime-25 taanissa) osoitti suurimman osan olevan uutta muodostunutta • yhdistettä. Seos pestiin ammoniumkloridiliuoksella, kuivat tiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, 0,5 % metanoli dikloorimetaanissa) saatiin haluttu 3-but.yryyli-4-( 2-metyylif enyyliamino )-8-( 1-hydroksiet.yyli )kinoliini (0,28 30 g) keltaisina kiteinä, sp. 140 - 142 °C.
Ce m He *+ N® Oe
Saatu C 75,81, H 7,04, N 8,01
Vaatii C 75,83, H 6,94, N 8,04 35 Esimerkki 5 3-butvrwli-4-(2-metvvlifenvvliamino)-6-(hvdroksimetyyli)ki~ noliinin valmistus R. Etvvli-2-butvrwli-3-(4-hvdroksimetvvlifenvvliamino)ak- 93952 15 rvlaatin valmistus 4-aminobentsyylialkoholia (25 g) ja etyyli-2-butyryyli-3-etoksiakrylaattia (61 g) kuumennettiin yhdessä pyöröhaihdut-timessa (hauteen lämpötila 100 °C) 30 min. Etyyli-2-butyryy-5 li-3-(4-(hydroksimetyyli)fenyyliamino)akrylaatti (49,5 g, 84 %) kiteytyi seisoessaan, pestiin pienellä määrällä petro-lieetteriä ja kuivattiin tyhjiössä, sp. 44 - 46 °C.
B. Etwli-2-butvrwli-3- (4-bentsovvlioksimetvvlifenwliami-10 no)akrvlaatin valmistus
Etyyli-2-butyryyli-3-(4-hydroksimetyylitenyyliamino)akrylaa-tin (49,5 g, 0,17 mmol) ja pyridiinin (50 ml) liuosta kloroformissa (250 ml) sekoitettiin 0-5 °C:ssa (jäähaude). Lisättiin tipoittain bentsoyylikioridia (22 ml, 0,19 mmol) 15 kloroformissa pitäen reaktioseoksen lämpötilan alle 10 °C:ssa. Jäähdytys poistettiin ja seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Seos pestiin 2M HCl:llä, natriumvetykar-bonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (vedetön MgSO*,), suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi 20 seisoessaan. Tuote suspendoitiin petrolieet-terillä, suodatettiin ja pestiin petrolieettex'illä, jolloin saatiin etyyli-2-butyryyli-3- (4-bentsoyylioksimet.yylifenyyliamino )akrylaat.ti valkoisina kiteinä (61,8 g, 92 %), 73 - 75 °C.
25 C. 3-butvrwli-6- (bentsovvlioksimetwli) ~4 (1H) -kinolonin valmistus
Etyyli-2-butyryyli-3-(4-bentsoyylioksimetyylifenyyliamino)ak~ rylaattia (50 g) lisättiin erissä kiehuvaan difenyylieette-riin (500 ml), ja jatkettiin sitten refluksointia 30 min.
30 Seoksen jäähtyessä alkoi ilmetä kiteitä, ja seos laimennettiin petrolieetterillä, jolloin saatiin 3-butyryyli-8-(bent-soyylioksimetyyli )-4(1H)-kinoloni (39,7 g, 96 %) vaaleanruskeina kiteinä, sp. 220 -223 °C.
35 D. 3-butvrvvli-4-kloori-6- (bentsowlioksimetwli )kinoliinin valmistus 3-butyryyli-6-(bentsoyylioksimetyyli)-4(1H)-kinolonia (30 g) refluksoitiin 30 min fosforioksikloridissa (200 ml). Liuotin
1G
93952 haihdutettiin ja jäännös jaettiin dikloorimetaaniin ja ammo-niakkiliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vaiheittain natriumvetykarbonaattiliuoksella ja 50-% suolaliuoksella. Kuivattiin (vedetön MgS0<* ) , suodatettiin ja haih-5 dutettiin öljymäiseksi kiinteäksi aineeksi, joka kiteytyi trituroitaessa petrolieetterillä, jolloin saatiin 3-butyryy-li-4-kloori-6-(bentsoyylioksimetyyli)kinoliini (21,2 g, 67 %), sp. 85 - 86 °C.
10 E. 3-but.vrwli-4-(2-metvvlifenyyliamino)~6~(bentsovvlioksime-tvvlikinoliinin valmistus 3-butyryyli-4-kloori-6-bentsoyylioksimetyylikinoliinia (10 g, 30 mmol) ja o-toluidiinia (3,7 ml, 35 mmol) refluksoitiin 1,4-dioksaanissa (150 ml) 1,5 h. Liuotin haihdutettiin ja 15 jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin 2M HClrllä, nat-riumvetykarbonaattiliuoksella (x2) ja suolaliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi välittömäksi, jolloin saatiin 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyy-liamino)-6-bentsoyylioksimetyylikinoliini (8,6 g, 66 %), sp. 20 142 - 144 °C.
F. 3-butvrwli-4- ( 2-metwlifenvvliamino)-6-hvdroksimetvvliki-noliinin valmistus 3- butyryyli~4-(2-metyylifenyyliamino)-6-bentsoyylioksimetyy-25 likinoliinia (3,0 g, 6,8 mmol) liuotettiin metanoliin (50 ml) ja lisättiin 2M natxiumhydroksidiliuosta (50 ml). Seosta ref-luksoitiin 45 min kunnes saatiin kirkas liuos. Seos jaettiin kloroformiin ja veteen liukeneviin osiin, vesikerros uutettiin uudelleen kloroformilla, ja yhdistetyt orgaaniset ker-30 rokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Kiteyttämällä eetteristä saatiin 3-butyryyli- 4- ( 2-metyylif enyyliamino )-6-hydroksimet.yylikinoliini (1,9 g, 83 %), sp. 139 - 141 °C.
Cei He e Ne Oe 35 Saatu C 75,32, H 6,52, N 8,37
Vaatii C 75,42, H 6,63, N 8,36 . Esimerkki 6 1 7 93952 3 -butvrvvli-4- ( 2-metwlif envvliamino )-7-( hvdroksimetvvli )ki-noliinin valmistus Ά. Etvvli-2-but-vrvvli-3- ( 3-hvdroksimetvvlifenvvliamino )akrv-laat-in valmistus 5 3-aminobentsyylialkoholia (24,63 g, 0,2 mol) ja etyyli-2-bu~ tyryyliasetaattia (53,56 g, 0,2 mol) kuumennettiin 150 °C:ssa 2 h, jäähdytettiin sitten, laimennettiin petrolieetterillä (kp. 60 - 80 °C) ja annettiin kiteytyä 0 °C:ssa. Suodattamalla ja pesemällä saatiin otsikkoyhdiste (58,27 g) Z/E-isomee-10 rien seoksena.
B. Etvvli-2-butvrvyli-3-(3-bentsovvlioksimetwlifenvvliami-no)akrylaatin valmistus
Sekoitettuun ja jäähdytettyyn (jäähaude) etyyli-2-butyryyli-15 3-(3-hydroksimetyylifenyyliamino)akrylaatin (29,13 g, 0,1 mol) liuokseen pyridiinissä lisättiin tipoittaan bentsoyyli-kloridia (21,09 g, 0,15 mol). Jäähaude poistettiin ja seos seisoi 16 h, sitten se haihdutettiin, käsiteltiin kloroformilla (200 ml) ja pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin 20 vesiliuoksella (200 ml), vedellä (200 ml) ja 2N suolahapolla (2 x 150 ml). Kuivauksen (Nae-SO1,) ja aktiivihiilen kanssa sekoittamisen jälkeen liuos suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kiteytyi hitaasti petrolieetterin (kp. 40 - 60 °C) alla, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (34,5 g), sp. 59 -25 63 °C.
C. 3-butvryvli-7-bentsovvlioksimetwli-4(1H)-kinolonin valmistus
Etyyli-2-butyryyli-3-(3-bentsoyylioksimetyylitenyyliamino)ak-30 rylaattia (34,37 g, 86,9 mmol) lisättiin erissä kiehuvaan di-fenyylieetteriin (300 ml), ja refluksoitiin sitten 1 h. Jäähtymisen jälkeen lisättiin petrolieetteriä (kp. 40 - 60 °C), ja saostunut kiinteä aine suodatettiin. Pylväskromatografiällä puhdistamalla (silikageeli, metanoli/kloroformi) saatiin 35 otsikkoyhdiste kiinteänä aineena (10,52 g), sp. 228 - 231 °C, dikloorimetaanista.
D. 3-butyryyli-4 ~kloori- 7-bentsovvlioksimetvvlikinoliinin 18 93952 valmistus 3-butyryyli-7-bentsoyylioksimetyyli-4(1H)-kinolonia (10,42 g, 29,8 mmol) ja f osf oryylikloi'idia (60 ml) ref luksoitiin 1 h, ja haihdutettiin sitten, ja jäännös kaadettiin sekoittaen 5 jäähän (300 g). Konsentroidulla ammoniakilla neutralisoinnin jälkeen tuote uutettiin kloroformiin ja liuos kuivattiin (Na<;,>SCU ) ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi. Trituroimalla eetteristä saatiin otsikkoyhdiste (9,76 g), sp. 66 - 68 °C.
10 E. 3-butvrvvli-4-(2-metvylifenyvliamino)-7-bentsovvlioksime-tvvlikinoliinin valmistus 3-butyryyli-4-kloori-7-bentsoyylioksimet.yylikinoliinia (3,68 g, 10 mmol) ja o-toluidiinia (1,61 g, 15 mmol) dioksaanissa (100 ml) refluksoitiin 2,5 h, annettiin sitten jäähtyä ja 15 seista 16 h. Liuotin haihdutettiin ja tuote muutettiin vapaaksi emäkseksi ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,8 g), sp. 110 - 112 °C.
F. 3-but.vrwli-4- ( 2-metvvlif envvliamino ) -7-hvdroksimetvvli-20 kinoliinin valmistus 3-butyryyli~4-(2-metyylifenyyliamino)-7-bentsoyylioksimetyy-likinoliinin (2,74 g, 6,25 mmol) sekoitettuun suspensioon me-tanolissa (25 ml) lisättiin 2N natriumhydroksidia (6,24 ml). Sekoitusta jatkettiin 18 h, ja haihdutettiin liuotin sitten 25 tyhjiössä, käsiteltiin jäännös vedellä ja uutettiin klorofor-millä. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (NaeSCU ) ja haihdutettiin kiinteäksi tuotteeksi, joka puhdistettiin pylväskromato-grafialla (silikageeli, kloroformi/metanoli), jolloin saatiin otsikkoyhdiste (1,31 g), sp. 176 - 178 °C, metanolista.
30 HeeNeOa
Saatu C 75,17, H 6,56, N 8,31
Vaatii C 75,42, H 6,63, N 8,38
Esimerkki 7 35 3-isobutvrvvli-4-(2-metyylifenvvliamino)-8-(hvdroksimetyyli )kinoliinin valmistus A. Etwli-2-isobutvrwli-3-etoksiakrvlaat-in valmistus . Etyyli-isobutyryyliasetaatin (60,5 g, 0,38 mol), trietyyli-
II
93952 19 ortoformiaatin (126 ml, 0,76 mol) ja etikka-anhydridin (36 ml, 0,38 mol) seosta refluksoitiin 24 h, haihtuvat komponentit poistettiin tyhjiössä, lopuksi 100 °C:ssa/0,5 mm. Jäännös koostui pääosin etyyli-2-isobutyryyli-3-etoksiakrylaatista 5 E/Z-isomeerien seoksena, joka käytettiin puhdistamatta edelleen .
B. Etwli-2-isobutvrvvli-3- ( 2~ (hvdi'oksimetwl i )fenvvliamino ) -akrvlaatin valmistus 10 2-aminobentsyylialkoholia (12,32 g, 0,1 mol) liuotettiin etyyli-2-isobutyryyli-3-etoksiakrylaatt.iin (23,57,8 g, 0,11 mol), sekoitettiin 2 h huoneenlämpötilassa ja kuumennettiin sitten kiehumaan lyhyeksi aikaa. Jäähdyttämällä ja trituroi-malla petrolieetterillä saatiin etyyli-2-isobut.yryyli-3-( 2-15 (hydroks ime tyyli ) f enyyliamino )akrylaatt.i (22,29 g, 77 %) E/Z-isomeerien seoksena, sp. 72 - 84 °C.
C . Etvvli-2-isobutvrvvli-3- ( 2- (bentsovvlioksimetvvli )fenwli-amino )akrvlaat-in valmistus 20 Etyyli-2-isobutyryyli-3-(2-(hydroksimetyyli)fenyyliamino)ak-rylaattia (22,14 g, 76 mmol) liuotettiin pyridiiniin (150 ml), jäähdytettiin jäässä, lisättiin bentsoyylikloridia (13,9 ml, 120 mmol), ja sekoitettiin seosta yön yli. Pyridiini haihdutettiin, lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuosta, 25 uutettiin tuote dikloorimetaaniin, kuivattiin, haihdutettiin : ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin etyyli-2-isobu- tyryyli-3-(2-(bentsoyylioksimetyyli)fenyyliamino)akrylaatti (29,40 g, 98 %), sp. 76 - 84 °C.
30 D, 3-isobut-yryvli-8-(bentsowlioksimet-vvli) - 4(1H) -kinolonin valmistus
Difenyylieetteriä (500 ml) kuumennettiin refluksoitumaan, lisättiin etyyli-2-isobutyryyli-3-(2-(bentsoyylioksimetyyli)-fenyyliamino)akrylaattia (29,3 g, 74,1 mmol), ja jatkettiin 35 kuumennusta 15 min. Difenyylieetterin pääosa poistettiin tislaamalla tyhjiössä, ja jäännös kromatografoitiin (silika-geeli, 1 - 2,5 % metanolia dikloorimetaanissa) ja uudelleen-kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3-isobutyryy- 20 93952 li-8-(bentsoyylioksimetyyli)-4(1H)-kinoloni (11,9 g, 46 %) , sp. 158 - 160 °C.
E. 3-isobutvrwli-4-kloori-8- (bentsowlioksimetwli )kinolii-5 nin valmistus 3~isobutyryyli-8-(bentsoyylioksimetyyli)-4(1H)-kinolonin (11,81 g, 29,9 mmol) liuosta fosforyylikloridissa (100 ml) refluksoitiin 2,5 h, ja haihdutettiin sitten ylimääräinen fosforyylikloridi. Lisättiin vettä ja tuote uutettiin dikloo-10 rimetaanin ja isopropyylialkoholin seokseen. Kuivaamalla ja haihduttamalla orgaaninen kerros saatiin l-aaka 3-isobutyryy-1i-4-kloori-8-(bentsoyylioksimetyyli)kinoliini (12,0 g), jossa oli isopropyylialkoholia epäpuhtautena. Tämä tuote käytettiin puhdistamatta edelleen.
15 F. 3-isobutvrwli-4-(2-metvvlifenvvliamino)-8-(hvdroksimetvv-li)kinoliinin valmistus 3-isobutyryyli-4-kloori-8-(bentsoyylioksimetyyli)kinoliinin (3,68 g, 10 mmol) ja 2-metyylianiliinin (2,13 ml, 20 mmol) 20 liuosta dioksaanissa (50 ml) refluksoitiin 2 h, ja haihdutettiin sitten, otettiin dikloorimetaaniin, pestiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi. Tämä otettiin l-% metanoli-seen natriumhydroksidiliuokseen (100 ml) ja sekoitettiin kii-25 vaasti 1 h ajan. Metanoli haihdutettiin, lisättiin vettä ja : dikloorimetaania, säädettiin vesikerroksen pH arvoon 10 ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet kuivattiin, haihdutettiin ja kromatografoitiin (silikageeli, 1-2 % meta-nolia dikloorimetaanissa). Trituroimalla tuotteen sisältävät 30 jakeet eetterillä ja uudelleenkiteyttämällä sitten vesipitoisesta metanolista saatiin 3-isobutyryyli-4-(2-met.yylifenyyli-amino)-8-(hydroksimetyyli)kinoliini, (1,46 g, 44 %), sp. 116 - 118 °C.
Co 1 Hh® NeOs 35 Saatu C 75,31, H 6,53, N 8,40
Vaatii C 75,42, H 6,63, N 8,38 • Esimerkki 8 93952 21 3-isobutvrwli-4- ( 4-f luori-2-metwlif envvl iamino ) ~8~ (hvdrok-simetwli )kinoliinin valmistus 3 - isobutyryy1i - 4- kloori-8-( bervtsoyy 1 ioks imetyy 1 i ) kino 1 i inin (1,84 g, 5 mmol) ja 4-fluori-2-metyylianiliinin (0,78 ml, 7 5 mmol) liuosta dioksaanissa (25 ml) refluksoitiin 2 h, ja haihdutettiin sitten liuotin pois. Lisättiin natriumhydroksidin (0,8 g, 20 mmol) liuos metanolissa (50 ml), ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 h. Muodostunut sakka suodatettiin pois ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin 10 saatiin 3-isobutyryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-(hydroksimetyyli)kinoliini (0,48, 27 %), sp. 139 - 140 °C.
Ce .1. H® o FNk Ok
Saatu C 71,24, H 5,99, N 7,84
Vaatii C 71,57, H 6,01, N 7,95 15
Esimerkki 9 3-butvrwli-4- ( 4-f luori-2-metwlif enwliamino ) -8- (hvdi~oksime-tvvli)kinoliinin valmistus A. Etvvli-2-but.vrwli-3- ( 2~ (bentsovvl ioks imetvvli ) f envvl iami-20 no)akrvlaatin valmistus
Etyyli-2-butyryyli-3-(2-(hydroksimetyyli)fenyyliaminoakry-laatin (51,1 g, 0,175 mol) liuos pyridiinissä (400 ml) jäähdytettiin jäässä, lisättiin bentsoyylikioridia (29 ml, 0,25 mol), ja seosta sekoitettiin 2 päivää huoneenlämpötilassa.
25 Pyridiini haihdutettiin, lisättiin natriumbikarbonaatin vesi-liuosta, uutettiin dikloorimetaanilla, ja orgaaniset kerrokset kuivattiin ja haihdutettiin. Tx-ituroimalla petrolieette-rillä ja pesemällä kylmällä metanolilla saatiin etyyli-2-bu-tyryyli-3-(2-(bentsoyylioksimetyyli)fenyyliamino)akrylaatti 30 (60,8 g, 88 %), sp. 78 - 82 °C.
B. 3-butvrvvli-8-(bentsovvlioksimetvvli)-4(1H)-kinolonin valmistus
Difenyylieetteriä (500 ml) kuumennettiin refluksoit.umaan, 35 lisättiin etyyli-2-butyryyli-3-(2-(bentsoyylioksimetyyli)-f enyyl iamino )akrylaat.tia (60,5 g, 0,15 mmol), ja jatkettiin kuumennusta refluksoiden 25 min. Difenyylieetterin pääosa • poistettiin tislaamalla tyhjiössä. Kromatografoimalla (sili- 22 93952 kageeli, 0-3 % metanolia dikloorimetaanissa) ja uudelleenki-teyttämällä metanolista saatiin 3-butyryyli-8-(bentsoyyliok-simetyyli)-4(1H)-kinoloni (24,1 g, 45 %), sp. 115 - 117 °C.
5 C. 3-but.vrvvli-4-kloori-8- (bentsowlioksimetwii )kinoliinin valmistus 3-butyryyli-8- (bentsoyylioksimet.yyli ) -4 (1H) -kinolonin (17,93 g) liuosta fosforyylikloridissa (150 ml) refluksoitiin 1,5 h, ja haihdutettiin sitten ylimääräinen fosforyylikloridi. Jään-10 nös kaadettiin jäähän, uutettiin dikloorimetaanilla, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 3-butyryyli-4-kloori-8-(bentsoyylioksimetyyli)kinoliini. Raakatuote käytettiin puhdistamatta edelleen.
15 D. 3-but.vrvvli-4- ( 2-met.vvli-4-f luorif envvliamino) -8- (hvdrok-simetvvli)kinoliinin valmistus 3-butyryyli-4-kloori-8 -(bentsoyylioksimetyyli)kinoliinin (3,68 g, 10 mmol) ja 4-fluori-2-metyylianiliinin (1,67 ml, 15 mmol) liuosta dioksaanissa (40 ml) refluksoitiin 3 h, jäähdy-20 tettiin, suodatettiin, ja kiinteä aine poistettiin. Liuos haihdutettiin ja jäännös otettiin l-% metanoliseen natrium-hydroksidiin (100 ml) ja sekoitettiin 2 h huoneenlämpötilassa. Kiinteä aine suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 3-but.yryyli-4-( 2-metyyli-4-fluorife-25 nyyliamino)-8-(hydroksimetyyli)kinoliini (1,56 g, 44 %), sp. 168 - 170 °C.
Ce i He .1. FNe Ok?
Saatu C 71,40, H 5,78, N 7,80
Vaatii C 71,57, H 6,01, N 7,95 30
Esimerkki 10 3-butvrvvli-4- ( 2 -me twl if envvliamino) - 8- ( 2-hvdroksiet.oksiki-noliinin valmistus 3-butyryyli-4-(2-metyylitenyyliamino)-8-hydroksikinoliinia 35 (3,2 g, 10 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (150 ml), lisättiin kalium-t-but.oksidia (1,83 g, 15 mmol), sekoitettiin liuottamiseksi, ja lisättiin sitten 2-kloorietanolia (1,3 ml, . 20 mmol) ja refluksoitiin yön yli. Lisättiin vielä kalium-t-
II
93952 23 butoksidia (1,83 g) ja 2-kloorietanolia (1,3 ml) ja kuumennusta jatkettiin 2 päivää. Tetrahydrofuraani haihdutettiin, jäännös otettiin dikloorimetaaniin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Uudelleenkiteyttä-5 mällä etyyliasetaatti/petrolieetteristä saatiin 3-butyryyli- 4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-hydroksietoksi)kinoliini (1,18 g, 32 %), sp. 125 - 127 °C.
Cc; *» He Ne Oe
Saatu C 72,23, H 6,61, N 7,52 10 Vaatii C 72,50, H 6,64, N 7,69
Esimerkki 11 3-butvrwli-4 - ( 2-metwlifenvyliamino) - 8- ( 2- ( 2-hvdro3:siet.ok-si)etoksi)kinoliinin valmistus 15 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-hydroksikinoliinia (2,40 g, 7,5 mmol) ja kalium-t-butoksidia (1,22 g, 10 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (40 ml), lisättiin 2-(2-kloo-rietoksi)etanolia (1,58 ml, 15 mmol) ja seosta refluksoitiin 18 h. Liuotin haihdutettiin, jäännös otettiin dikloorimetaa-20 niin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, Kromatografoimalla (silikageeli, 3-5 % metanolia dikloorimetaanissa) ja uudelleenkiteyttämällä etyyliasetaatista saatiin 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-(2-hydroksietoksi)etoksiJkinoliini (1,77 g, 60 %), sp. 144 - 146 25 °C.
Ce He Θ Ne 0«,
Saatu C 70,51, H 6,72, N 6,72
Vaatii C 70,57, H 6,91, N 6,86 30 Esimerkki 12 3-but.vrwli-4- ( 2-metwlifenvvliamino )-8-(2-( 2-(2-hvdroksi-etoksi)etoksi)etoksi)kinoliinin valmistus 3-butyryyli-4- ( 2-metyylifenyyliamino)-8-hydr-oksikinoliinin (2,40 g, 7,5 mmol), kalium-t-butoksidin (1,22 g, 10 mmol) ja 35 2-(2-(2-kloorietoksi)etoksiJetanolin (2,18 ml, 15 mmol) seosta tetrahydrofuraanissa (40 ml) refluksoitiin 3 päivää. Liuotin haihdutettiin, jäännös otettiin dikloorimetaaniin, pes-• tiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin.
24 93952
Kromatografoimalla (silikageeli, 0 - 10 % metanolia etyyliasetaatissa) ja kiteyttämällä eetteristä saatiin 3-butyryyli- 4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-(2-(2-hydroksietoksi)etoksi)-etoksiJkinoliini (2,32 g, 68 %), hygroskooppisena kiinteänä 5 aineena, sp. 102 - 104 °C.
Cc? λ Hei k? Ne 0» * 0 , IHjhO
Saatu C 68,61, H 7,17, N 6,04
Vaatii C 68,73, H 7,14, N 6,17 10 Esimerkki 13 3-butvrvvli-4- (4-f luori-2-metwlifenwliamino )-8-(2-( 2-hvd-roksietoksi)etoksi)kinoliinin valmistus A. 3-butvrvvli-4-(4-fluori-2-metwlifenvvliamino)-8-hvdrok-sikinoliinin valmistus 15 3-but.yryyli-4-kloori-8-metoksikinoliinin (131,9 g, 0,5 mol) liuos dikloorimetaanissa (1 1) jäähdytettiin -78 °C:een, ja lisättiin sitten booritribromidia (142 ml, 1,5 mol) hitaasti 10 min aikana. Liuos lämmitettiin hitaasti 0 °C:een, sekoitettiin 2 h, ja annettiin sitten lämmetä huoneenlämpötilaan 20 yön aikana. Uudelleenjäähdytyksen jälkeen jäässä reaktioseos sammutettiin vedellä, ja muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin. Tässä oli paljon booripitoisia epäpuhtauksia, mutta käytettiin ilman puhdistusta. Raaka 3-butyi'yyli-4-kloo-ri-8-hydroksikinoliini (64 g) ja 4-fluori-2-metyylianiliini 25 (16,7 ml, 0,15 mol) liuotettiin dioksaaniin (300 ml), kuumen-: nettiin 2 h höyryhauteella, ja annettiin sitten seistä yön yli. Dioksaani haihdutettiin, lisättiin dikloorimetaania ja natriumbikarbonaatin vesiliuosta, seosta sekoitettiin kunnes kaikki kiinteä aine oli liuennut, ja sitten orgaaninen kerros 30 kuivattiin ja haihdutettiin. Uudelleenkiteyttämällä metano-lista saatiin 3-butyryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-hydroksikinoliini (37 g), sp. 121 - 122 °C.
B. 3-butvrvvli-4-(4-fluori-2-metwlifenvvliamino)-8-(2-(2-35 hvdroksietoksi)etoksi)kinoliinin valmistus 3-butyryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-hydroksiki-noliinin (3,2 g, 10 mmol) ja kalium-t-but.oksidin (1,83 g, 15 • mmol) liuos tetrahydrofui'aanissa (70 ml) kuumennettiin ref- 93952 25 luksoitumaan, lisättiin 2-kloorietoksietanolia (2,11 ml, 20 mmol), ja jatkettiin kuumentamista 17 h. Liuotin haihdutettiin, jäännös otettiin dikloorimetaaniin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografoi-5 maila (silikageeli, 3 - 6 % metanolia dikloorimetanolissa) saatiin suuren reagoimattoman lähtöaineen määrän eluoinnin jälkeen tuotefraktioitä, jotka uudelleenkiteytettiin metano-lista, jolloin saatiin 3-butyryyli-4-(4-fluori-2-metyylife-nyyliamino)-8-(2-(2-hydroksietoksi)etoksi)kinoliini (0,38 g, 10 9 %), sp. 144 - 145 °C.
Cee Hf? r? FNe? Ot,
Saatu C 67,68, H 6,43, N 6,59
Vaatii C 67,59, H 6,38, N 6,57 15 Esimerkki 14 3-butvrwli-4-(4-fluori-2-metvvlifenvvliamino)-8-(2-hvdrok-sietoksi)kinoliinin valmistus 3-butyryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-hydroksiki-noliinin (3,2 g, 9,4 mmol) ja kalium-t.-but.oksidin (1,83 g, 15 20 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (75 ml) kuumennettiin ref-luksoitumaan, lisättiin 2-kloorietanolia (1,3 ml, 20 mmol), ja jatkettiin kuumennusta 2 päivä. Liuotin haihdutettiin pois, jäännös otettiin dikloorimetaaniin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografoi-25 maila (silikageeli, 5 % metanolia dikloorimetaanissa) saatiin aluksi takaisin lähtöainetta, jonka jälkeen saatiin tuotejakeita, jotka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatti/-petrolieetteristä ja sitten metanolista, jolloin saatiin 3-butyryyli-4-(4-fluori-2-metyylitenyyliamino)-8-(2-hydroksi-30 etoksi)kinoliini hygroskooppisena kiinteänä aineena (0,82 g, 23 %), sp. 130 - 133 °C.
Cc? E? Ues.FN.eO*, · 0,8HeO
Saatu C 66,69, H 6,20, N 7,07
Vaatii C 66,58, H 6,25, N 7,06 35
Esimerkki 15 3-but.vrwli-4- ( 4-hvdroksi- 2 -me twl if envvliamino )-8-( 1-hvdrok-sietvvli)kinoliinin valmistus 93952 26 A. 2-(1-hvdroksietvvli)aniliinin valmistus
Lisättiin erissä natriumborohydridiä (40 g, 1,0 mol) sekoitettuun o-aminoasetofenenin (80 g) metanoliliuokseen (800 ml) 0 °C:ssa antaen sameuden häipyä kunkin lisäyksen välillä.
5 Jäähdytys poistettiin, ja seos sai lämmetä refluksoitumisläm-pötilaan reaktion loppuun etenemiseksi. Kun reaktioseos oli jäähtynyt, liuotin poistettiin haihduttamalla, ja jäännös jaettiin dikloorimetaaniin ja veteen liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros pestiin vaiheittain vedellä ja suolavedellä, 10 kuivattiin (vedetön MgSO*, ) , suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vaaleankeltainen öljy, joka kiteytettiin petrolieetteristä (40 - 60 °C), jolloin saatiin valkoisia kiteitä (52 g, 64 %), sp. 50 - 52 °C.
15 B. Etwli- 2 -butvrvvli- 3 - ( 2 - (1 -hvdroksietvvli) f envvliamino) ak-rvlaatin valmistus 2-(1-hydroksi)aniliinia (30 g, 0,32 mol) ja etyyli-2-butyryy-li-3-etoksiakrylaatt.ia (47,3 g, 0,22 mol) kuumennettiin yhdessä pyöröhaihduttimella (hauteen lämpötila 100 °C) 1 h, 20 jolloin saatiin etyyli-2-butyryyli-3-(2-(1-hydroksietyyli)-fenyyl iamino )akrylaatt.i öljynä (65 g, 96 %) , C. Etvvli-2-butvrwli-3- ( 2 - (l-bentsovvlioksietwli )fenwli~ amino)akrvlaatin valmistus 25 Etyyli-2-butyryyli-3-(2-(1-hydroksietyyli)fenyyliamino)akry-; laatin (63 g, 0,2 mol) ja pyridiinin (50 ml) liuosta dikloo- rimetaanissa (400 ml) sekoitettiin 0 °C:ssa ja käsiteltiin bentsoyylikloridilla (50 ml) dikloorimetaanissa (100 ml) lisäten sellaisella nopeudella, että reaktioseoksen lämpötila 30 pysyi alle 10 °C:een. Jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 2 h ympäristön lämpötilassa. Liuos pestiin 2M suolahapolla (x2), kylläisellä natriumvetykarbonaatt.il iuok-sella, vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin (vedetön MgSCk, ) , suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin orans-35 sinvärinen öljy (70 g, 83 %) .
D. 3-butvrwli-8-vinvvli-4(1H)-kinolonin valmistus Etyyli-2-butyryyli-3-(2-(1-bentsoyylioksietyyli)fenyyliami- 93952 27 no )akrylaattia (70 g, 0,17 mol) lisättiin tipoittain kiehuvaan difenyylieetteriin (700 ml) pitäen reaktioseoksen lämpötila päälle 240 °C:ssa. Seosta refluksoitiin 1 h, ja jäähdytettiin sitten nopeasti. Seos kromatografoitiin (silikageeli, 5 dikloorimetaani + metanoli (2 - 4 %)), jolloin saatiin toivottu yhdiste vaaleana kiinteänä aineena (23,2 g, 56 %), sp. 206 - 208 °C.
E. 3-butvrvvli-4-kloori-8-vinwlikinoliinin valmistus 10 3-butyryyli-8-vinyylikinolonia (23 g, 95 mmol) refluksoitiin 45 min fosfox-yylikloridin (100 ml) ja kloroformin (100 ml) seoksessa. Liuottimet haihdutettiin ja jäännös sekoitettiin jään kanssa, neutralisoitiin ammoniakkiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaaniin. Orgaaninen liuos pestiin vaiheittain 15 natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin (vedetön MgS(X ) , suodatettiin ja haihdutettiin. Kromato-grafoimalla (silikageeli, 2 % metanolia dikloorimetaanissa) saatiin 3-but.yryyli-4-kloori-8-vinyylikinoliini rusJceana öljynä (9,5 g, 38,5 %).
20 F. 3 -butvrvvl i - 4 - (4 -hvdroksi - 2 -me twl if en yyl iamino) - 8 - vi -nvvlikinoliinin valmistus 3- butyryyli-4-kloori-8-vinyylikinoliinia (20,0 g, 77 mmol) ja 4- amino-m-kresolia (9,5 g, 77 mmol) χ-efluksoitiin dioksaanis-25 sa (150 ml) 2,5 h. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin, pestiin vedellä, 2M suolahapolla, natriumvetykarbonaattiliuoksella ja suolaliuoksella. Liuos kuivattiin (vedetön MgSO<,) , suodatettiin ja haihdutettiin öljyksi, joka kromatografoitiin (silikageeli, 1 % metanolia 30 dikloorimetaanissa), jolloin saatiin 3-butyryyli-4-(4-hydrok-si-2-metyylifenyyliamino)-8-vinyylikinoliini oranssinvärisinä kiteinä (9,0 g, 32 %), sp. 150 - 152 °C.
G. 3-butvrvvli-4-(4-hvdroksi-2-metyylifenvvliamino)kinoliini-35 8-karbaldehydin valmistus 3-but.yryyli-4- ( 4-hydroksi-2-met.yylifenyyliamino ) -8-vinyyliki-noliinia (5,0 g, 14,4 mmol) sekoitettiin -60 °C:ssa metanolin (100 ml) ja dikloorimetaanin (200 ml) seoksessa, ja seoksen 28 93952 läpi johdettiin otsonikaasua 15 min ajan. Otsoni huuhdottiin pois reaktioseoksesta typellä. Lisättiin dimetyylisulfidia (2,5 ml), ja seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan. Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös kromatografoitiin (silikageeli, 5 1 % metanolia dikloorimetaanissa), jolloin saatiin 3-butyryy-li-4-(4-hydroksi-2-metyylifenyyliamino)kinoliini-8-karbalde-hydi (2,1 g, 42 %) öljynä.
H. 3-butvrvvli-4-(4-hvdroksi-2-metvvlifenvvliamino)-8-(1-10 hydroksietyyli)kinoliinin valmistus 3 -butyx'yy 1 i - 4 - ( 4 -hydroksi - 2 -metyyl if enyyl iamino )kinol iini - 8 -karbaldehydiä (2,0 g, 6 mmol) sekoitettiin kuivassa tetrahyd-rofuraanissa (200 ml) -30 °C:ssa ja käsiteltiin metyylimagne-siumjodidin eetteriliuoksella. Jäähdytys poistettiin, ja seos 15 sai lämmetä huoneenlämpötilaan. Seos pestiin kylläisellä am-moniumkloridiliuoksella (x2), ja vesiuutteet pestiin dikloo-rjjnetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin ruskea öljy, joka kromatogra-foitiin (silikageeli, 1 % metanolia dikloorimetaanissa), 20 jolloin saatiin takaisin aldehydilähtöainetta (0,16 g), ja 3-butyryyli-4-(4-hydroksi-2-metyylifenyyliamino)-8-(1-hydroksi-etyyli)kinoliini keltaisina kiteinä eetteri/petrolieetteristä (0,45 g, 21,5 %), sp. 182 - 184 °C.
C^ia Η·«,ΝβΟβ·0,15Η«0 25 Saatu C 72,00, H 6,71, N 7,48 : Vaatii C 71,97, H 6,67, N 7,63
Esimerkki 16 3-isobut.vrwli-4- ( 4-hvdroksi-2-metyvlif enwliamino)-8 - (hyd-30 roksimetvvli)kinoliinihvdrokloridin valmistus 3 -isobutyryyli-4-kloori-8-(bentsoyylioksimetyyli)kinoliinia (3,68 g, 10 mmol) ja 4-hydroksi-2-met.yylianiliinia (1,35 g, 11 mmol) dioksaanissa (50 ml) refluksoitiin 2 h, sitten diok-saani haihdutettiin ja jäännös otettiin l-% metanoliseen 35 natriumhydroksidiin (100 ml) ja sekoitettiin 1,5 h huoneenlämpötilassa. Metanoli haihdutettiin, jäännös otettiin veteen, pH säädettiin arvoon 7, ja suodatettiin kiinteä aine pois. Tämä muutettiin suolaksi etanolisella kloorivedyllä, ja
II
Q7Q C O
/ J7 29 uudelleenkiteytettiin sitten vesipitoisesta etanolista, jolloin saatiin 3-isobutyryyli-4-(2-metyylitenyyliamino)-8-(hydroksimetyyli)kinoliinihydrokloridi (1,15 g, 30 %) , sp.
225 - 255 °C (hajoaa).
5 C21H22N203'HC1
Saatu C 65,19, H 5,98, N 7,24, Cl 8,77
Vaatii C 65,19, H 5,99, N 7,24, Cl 9,16
Esimerkki 17 10 3-butyryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyvliamino)-8-(2-metoksi-etoksi)kinoliinin valmistus 3-butyryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-hydroksi-kinoliinin (3,38 g, 10 mmol) ja kalium-t-butoksidin (1,68 g, 15 mmol) liuos tetrahydrofuraanissa (75 ml) lämmitettiin 15 lähes kiehuvaksi, lisättiin kloorietyylimetyylieetteriä (1,83 ml, 20 mmol), ja seosta refluksoitiin 3 päivää. Liuotin haihdutettiin ja sitten tuote otettiin dikloorimetaa-niin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, etyyliase-20 taatti/2 % etikkahappo/O - 5 % metanoli) ja uudelleenkiteyt-tämällä etyyliasetaatti/petrolieetteristä saatiin 3-butyryy-li-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-(2-metoksietoksi)-kinoliini (0,41 g), sp. 124 - 125 °C.
C23H25FN202 25 Saatu C 69,71, H 6,52, N 7,02
Vaatii C 69,68, H 6,36, N 7,07
Esimerkki 18 3-isobutyryyli-4-(2-metvylifenyyliamino)-8-(2-hydroksietok-30 si)kinoliinin valmistus A. 3-isobutyryyli-4-kloori-8-metoksikinoliinin valmistus 3-isobutyryyli-8-metoksi-4(1H)-kinolonia (39,4 g, 0,16 mol) ja fosforyylikloridia (315 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa 10 min, ja lisättiin sitten eetteriä (700 ml). Edelleen 16 h 35 kuluttua keltainen sakka suodatettiin, pestiin eetterillä, ja lisättiin sekoittaen jäämurskaan. Seos neutralisoitiin 10-% natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja tuote uutettiin dikloo-rimetaaniin (3 x 250 ml), kuivattiin ja haihdutettiin 01-
3 O
93952 jyksi. Käsittelemällä petrolieetterillä (60 - SO °C) saatiin 3-isobutyryyli-4-kloori-8-metoksikinoliini (34,8 g) valkoisena kiteisenä aineena, sp. 90 - 92 °C.
5 B. 3-isobutvrvvli-4-kloori-8-hvclroksikinoliinin valmistus 3-isobutyryyli-4-kloori-8-metoksikinoliinin (21,1 g, 80 mmol) liuos dikloorimetaanissa (320 ml) jäähdytettiin -10 °C:een, ja lisättiin booritribromidia (60,13 g, 240 mmol) tipoittaan typen alla. Liuos sai lämmetä huoneenlämpötilaan, ja kaadet-10 tiin 16 h kuluttua jäämurskaan (500 g). Kerrokset erotettiin, ja vesikerros uutettiin edelleen dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen kiinteä aine (29,75 g). Tätä 3-isobutyryyli-4-kloori-8-hydroksikinoliinin kompleksia käy-15 tettiin puhdistamatta edelleen.
C . 3-isobutvrwli-4 - ( 2-metwlifenvvliamino ) -8-hvdroksikino-liinin valmistus 3-isobutyryyli-4-kloori-8-hydroksikinoliinikompleksia (14,88 20 g) ja 2-metyylianiliinia (6,43 g, 60 mmol) dioksaanissa (250 ml) refluksoitiin 3 h. Liuotin haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin di-kloorimetaaniin. Yhdistetyt uutteet kuivattiin (Na®S0«,) ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, jota keitettiin metanolin 25 kanssa, jäähdytettiin, suodatettiin, pestiin metanolilla ja • kuivattiin, jolloin saatiin 3-isobutyryyli-4-(2-metyylifenyy- liamino)-8-hydroksikinoliini (8,72 g), sp. 131 - 133 °C.
D 3-isobutvrvvli-4- ( 2-metwlifenwliamino )-8-( 2-hvdroksi-30 etoksi)kinoliinin valmis.t-us.
3-isobutyryyli-4- ( 2-met.yylif enyyliamino) -8-hydroksikinoliinin (5 g, 15,6 mmol) liuokseen kuivassa tetrahydrofui-aanissa (250 ml) lisättiin kalium-t-butoksidia (2,63 g, 23,4 mmol), ja sitten 2-bromietanolia (3,9 g, 31,2 mmol). Seosta sekoitet-35 tiin refluksoiden 16 h, ja lisättiin sitten edelleen kalium-t-butoksidia (2,63 g, 23,4 mmol) ja 2-bromietanolia (3,9 g, 31,2 mmol), ja kuumennusta jatkettiin 2 päivää. Liuotin haih-·· dutettiin, ja jäännös käsiteltiin natriumbikarbonaatin vesi-
II
93952 31 liuoksella ja uutettiin dikioorimetaaniin. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin flash-kromato-grafiällä (silikageeli, dikloorimetaani/metanoli) ja uudel-leenkiteytettiin petrolieetteristä (40 - 60 °C), jolloin saa-5 tiin 3-isobutyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-hydroksi-etoksi)kinoliini (2,25 g), sp. 154 - 156 °C.
· 0,4HeO · 0,06CHeCl«
Saatu C 70,55, H 6,61, N 7,31
Vaatii C 70,33, H 6,67, N 7,44 10
Esimerkki J-9 3-isobutvrwli-4- ( 4-f luori-2-metwlif envvliamino )-8-( 2~hvd-roksietoksi)kinoliinin valmistus A. 3-isobutvrwli-4-(4-fluori-2-metvvlifenvvliamino)-8~hvd-15 roksikinoliinin valmistus 3-isobutyryyli-4-kloori-8-hydroksikinoliinikompleksia (14,88 g) ja 4-fluori-2-metyylianiliinia (7,53 g, 60 mmol) dioksaa-nissa (250 ml) refluksoitiin 3 h. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös käsiteltiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja 20 uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin kiinteäksi aineeksi, jota keitettiin metano-lin kanssa, annettiin jäähtyä, suodatettiin, pestiin metano-lilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 3-isobut.yryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-hydroksikinoliini (9,07 g), 25 sp. 138 - 140 °C.
B. 3-isobutvrwli-4-(4-fluori-2-metyylifenvvliamino)-8-(2-hvdroksietoksi)kinoliinin valmistus 3-isobutyryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-hydrok-30 sikinoliinin (5 g, 14,8 mmol) liuokseen kuivassa tetrahydro-furaanissa (250 ml) lisättiin tipoittain kalium-t.-butoksidia (2,49 g, 22,2 mmol) ja sitten 2-bromiet.anolia (3,69 g, 29,6 mmol). Seosta sekoitettiin refluksoiden 16 h, ja lisättiin sitten edelleen kalium-t-butoksidia (2,49 g, 22,2 mmol) ja 2-35 bromietanolia (3,69 g, 29,6 mmol), ja kuumennusta jatkettiin 2 päivää. Liuotin haihdutettiin, ja jäännös käsiteltiin natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin dikloorimetaa-niin. Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka puh- 32 93952 distettiin flash-kromatografiällä (silikageeli, dikloorime-taani/metanoli) ja uudelleenkiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 3-isobutyryyli~4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-(2-hydroksietoksi)kinoliini (1,97 g), sp. 183 - 185 °C.
5 Cf-2 ε> He s FNe= O3 0,07HhO * 0,04Et&?0
Saatu C 68,59, H 5,96, N 7,14
Vaatii C 68,79, H 6,11, N 7,27
Esimerkki 20 10 3-isobut-vrwli-4- ( 2-metwlif enwlianu.no ) -8- ( 2-metoksietoksi) -kinoliinin valmistus 3-isobutyryyli-4- ( 2-metyyl if enyyliamino ) -8-hydx'oksikinoliinin (5 g, 14,8 mmol) , kalium-t.-butoksidin (2,63 g, 23,4 mmol) ja 2-kloorietyylimetyylieet.terin (2,85 ml, 31,2 mmol) seosta 15 tetrahydrofuraanissa (250 ml) refluksoitiin 3 h, ja haihdutettiin sitten liuotin pois. Lisättiin vettä, tuote uutettiin dikloorimetaaniin, ja orgaaniset uutteet kuivattiin ja haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, et.yyliasetaatti/2 % etikkahappo /0 - 5 % metanoli) poistettiin reagoimatonta 20 lähtöainetta, ja kromatografoimalla edelleen (silikageeli, 1 - 1,5 % metanolia dikloorimetaanissa) ja uudelleenkiteytet-tämällä petrolieetteristä (40 - 60 °C) saatiin 3-isobutyryy-li-4- ( 2-metyylif enyyliamino )-8-( 2-metoksiet.oksi Jkinoliini (0,67 g), sp. 68 - 70 °C.
2 5 Cr, 3 He? & Ne? O3
Saatu C 73,10, H 6,97, N 7,23
Vaatii C 72,99, H 6,92, N 7,40
Esimerkki 21 30 3-propanowli-4-(2-metvvlifenyyliamino)-8-(2-hydroksietok-si)kinoliinin valmistus Ά. Metvvli-2-propanowli-3-metoksiakrvlaatin valmistus Metyylipropionyyliasetaatin (112,2 g, 0,86 mol), trimetyyli-ortoformiaatin (188 ml, 1,72 mol) ja etikka-anhydridin (81 35 ml, 0,86 mol) seosta refluksoitiin 17 h, ja haihdutettiin sitten haihtuva materiaali tyhjiössä, lopulta 70 °C:ssa/0,3 mm. Jäännös oli pääosin met.yyli-2-propanoyyli-3-metoksiak-rylaattia, ja se käytettiin puhdistamatta edelleen.
33 93952 B. Metwli-2-propanowli-3- ( 2-metoksifenvvliamino lakrvlaatin valmistus
Metyyli-2-propanoyyli-3-metoksiakrylaatin (70 g) ja 2-metok-sianiliinin (45 ml) seosta kuumennettiin höyryhauteella 30 5 min, ja laimennettiin sitten petrolieetterillä ja annettiin kiteytyä. Suodattamalla ja eetterillä pesemällä saatiin metyyli- 2-propanoyyli-3- ( 2-met.oksif enyyliamino )akrylaatt.i (78,2 g) E/Z-isomeerien seoksena.
10 C, 3-propanovvli-8-metoksi-4(lH)-kinoliinin valmistus
Metyyli-2-propanoyyli-3- ( 2-metyyl if enyyliamino )akrylaatt.ia (77,7 g, 0,29 mol) lisättiin kiehuvaan difenyylieetteriin (500 ml) ja refluksoitiin sitten 1 h. Liuos jäähdytettiin osittain ja kaadettiin korkella kiehuvaan petrolieetteriin, 15 sitten kiinteä aine suodatettiin pois ja pestiin petrolieetterillä (40 - 60 °C), jolloin saatiin 3-propanoyyli-8-metok-si-4(1H)-kinoliini (35,6 g, 52 %), sp. 260 - 263 °C.
D. 3-propanowli-4-kloori-8-metoksikinoliinin valmistus 20 3-propanoyyli-8-metoksi-4(1H)-kinoliini (35,4 g, 0,15 mol) liuotettiin foosforyylikloridiin (400 ml) ja refluksoitiin 1 h, ja haihdutettiin sitten ylimääräinen fosforyylikloi-idi. Jäännös sekoitettiin jään kanssa, ja laimennettiin sitten vedellä ja uutettiin dikloorimetaaniin. Kuivaamalla ja haih-25 duttamalla saatiin 3-propanoyyli-4-kloori-8-met.oksikinoliini ‘ (39,7 g) tummana öljynä, joka käytettiin puhdistamatta edel leen .
E. 3-propanovvli-4-kloori-8-hvdroksikinoliinin valmistus 30 3-propanoyyli-4-kloori-8-metoksikinoliini (32 g) liuotettiin dikloorimetaaniin (250 ml), jäähdytettiin -78 °C:een, ja lisättiin hitaasti booritribromidia (37 ml). Liuos sai lämmetä hitaasti huoneenlämpötilaan yön aikana, ja jäähdytettiin sitten uudelleen jäällä ja sammutettiin vedellä. Muodostunut 35 kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä, jolloin saatiin raaka 3-propanoyyli-4-kloori-8-hydroksikinoliini (raakapaino 115 g), joka käytettiin puhdistamatta edelleen.
34 93952 F. 3-propanowli-4-(2-metyylifenvvliamino)- 8-hydroksikinoliiriin valmistus
Epäpuhdasta 3-propanoyyli-4-kloori-8-hydroksikinoliinia (86 g) ja 2-met.yylianiliinia (10,7 ml) dioksaanissa (200 ml) 5 kuumennettiin 30 min höyryhauteella, ja annettiin sitten seistä yön yli. Dioksaanin haihdutuksen jälkeen lisättiin dikloorimetaania ja natriumbikarbonaatin vesiliuosta, orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Uudelleen-10 kiteyttämällä metanolista saatiin 3-propanoyyli-4-i 2-met.yyli-fenyyliamino)-8-hydroksikinoliini (11,6 g), sp. 125 - 128 °C.
G. 3-propanovvli-4-(2-metvvlifenvvliamino)-6-<2-hvdroksietok-si)kinoliinin valmistus 15 3-propanoyyli-4-(2-metyylitenyyliamino)-8-hydroksikinoliinin (3,06 g, 10 mmol) ja kalium-t-butoksidin (1,68 g, 15 mmol) liuos diglymissä (50 ml) kuumennettiin 150 °C:een, lisättiin tipoittain 2-bromietanolin (0,85 ml, 12 mmol) liuos diglymissä (25 ml), ja nostettiin sitten seoksen lämpötila refluksoi-20 tumislämpötilaan sekoittaen kiivaasti, 1 h kuluttua lisättiin vielä 2-bromietanolia (0,85 ml) ja refluksointia jatkettiin 2 h. Diglymi haihdutettiin, jäännös otettiin dikloorimetaaniin, pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ia haihdutettiin. Kromatografoimalla (silikageeli, etyyliaset.aat.ti/2 % 25 etikkahappo/2 - 5 % metanoli) ja uudelleenkiteyttämällä vesipitoisesta isobutyylialkoholista saatiin 3-propanoyyli~4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-hydroksietoksi)kinoliini (0,48 g), sp. 174 - 176 °C.
Ce> i Hete Ne O3 30 Saatu C 71,92, H 6,20, N 7,88
Vaatii C 71,98, H 6,33, N 7,99
Esimerkki 22 3-propanovvli-4-(4~fluori-2-metwlifenvvliamino)-8-(2-hvdrok-35 siet.oksi)kinoliinin valmistus Ά. 3-propanovvli-4-(4-fluori-2-metvvlifenyyliamino)-8-hvdrok-sikinoliinin valmistus
Epäpuhdasta 3-propanoyyli-4-kloori-8-hydroksikinoliinia (28
II
3 5 93952 g) ja 2-metyylianiliinia (3,1 ml) dioksaariissa (100 ml) kuumennettiin 30 min höyryhauteella, ja annettiin sitten seistä yön yli. Dioksaanin haihdutuksen jälkeen lisättiin dikloori-metaania ja natriumbikarbonaatin vesiliuosta, orgaaninen ker-5 ros pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin keltaiseksi kiinteäksi aineeksi. Uudelleenkiteyttä-mällä metanolista saatiin 3-propanoyyli-4-(4-fluori-2-metyy-lifenyyliamino)-8-hydroksikinoliini (4,0 g), sp. 143 - 146 °C.
10 B. 3-propanowli-4- ( 4-f luori-2-met-wlif envvliamino )-8-(2-hvdroksietoksi)kinoliinin valmistus 2-bromietanolin (5,75 ml, 42 mmol) liuos asetonissa (25 ml) lisättiin tipoittain refluksoituvaan 3-propanoyyli-4-(4-fluo-15 ri-2-metyylifenyyliamino)-8-hydroksikinoliinin (1,62 g, 5 mmol) ja vedettömän kaliumkarbonaatin (6,9 g, 50 mmol) ja asetonin (25 ml) seokseen kiivaasti sekoittaen. Kuumennusta jatkettiin 18 h, ja lisättiin sitten vettä, uutettiin tuote dikloorimetaaniin, kuivattiin ja haihdutettiin. Rromatogra-20 foimalla (silikageeli, 2 - 5 % metanolia dikloorimetaanissa) ja uudelleenkiteyttämällä metanolista saatiin 3-propanoyyli-4- ( 4-f luori-2-metyyl if enyyliamino )-8-( 2-hydroksiet.oksi )kino-liini (0,89 g), sp. 170 - 172 °C.
Ce % He l FNe O3 25 Saatu C 68,32, H 5,90, N 7,37 ;· Vaatii C 68,46, H 5,75, N 7,60
Esimerkki Ά
Valmistettiin tabletti oraaliseen antoon yhdistämällä 30 mg/tabletti kaavan I mukainen yhdiste 100 laktoosi 153 tärkkelys 33 35 krospovidoni 12 mikrokiteinen selluloosa 30 magnesiumstearaatti 2 330 mg 93952
3G
9 mm tablettiin.
Esimerkki B
5 Valmistettiin ruiske parentei'aaliseen antoon seuraavasti %p: p kaavan I mukainen yhdiste 0,50 % (p:til) IM sitruunahappo 30 % (til:til) natriumhydroksidi (riittävä määrä) pH-arvoon 3,2 10 vettä ruiskeeseen EP 100 ml:aan
Kaavan I mukainen yhdiste liuotettiin sitruunahappoon ja säädettiin pH hitaasti arvoon 3,2 natriumhydroksidiliuoksella. Sitten liuos täytettiin 100 ml:aan vedellä, steriilisuodatet-15 tiin ja suljettiin sopivan kokoisiin ampulleihin ja lääkepul-loihin.
Biologiset arvot A. H" K» ATPaasiaktiivisuus 20 Määritettiin kaavan I mukaisten yhdisteiden yksittäisten suurten konsentraatioiden (100 uM) vaikutukset K'1-stimuloituun ATPaasiaktiivisuuteen lyofilisoiduissa maharakkuloissa. Edulliset kaavan I mukaiset yhdisteet testattiin myös eri konsentraatioilla ICso-arvojen määrittämiseksi.
25 (i) Lvofilisoitujen maharakkuloiden valmistus (H/K-ÄTPaasi) Lyofilisoidut maharakkulat. valmistettiin porsaan vatsanpohjan limakalvosta menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Keeling et ai.; Biochem. Phamacol., 34 2967, 1985.
30 ( ii) K-1" -stimuloitu ATPaasiaktiivisuus K"1--stimuloitu ATPaasiaktiivisuus määritettiin 37 °C:ssa seu-raavien komponenttien läsnäollessa: 10 mM Pipes/Tris-puskuri pH 7,0, 2 mM MgSO*,, 1 mM KC1, 2 mM Nat?ATP ja 3 - 6 ug pro -35 teiinia/ml lyofilisoitua maharakkulaa. 30 min inkuboinnin jälkeen ATP:stä hydrolysoitunut epäorgaaninen fosfaatti määritettiin menetelmällä, jonka kuvaavat Yoda ja Hokin;
Biochem. Biophys. Res. Commun. 40, 880, 1970.
Il 93952 37
Kaavan I mukaiset yhdisteet liuotettiin dimetyylisulfoksidiin, jolloin yhdisteillä ei suurimmaHakaan käytetyllä kon-sentraatiolla ollut vaikutusta K*-stimuloituun ATPaasiaktii-visuuteen.
5 Määritettiin myös kunkin kaavan I mukaisen yhdisteen suurimman konsentraation vaikutus tasapainon asettumiseen epäorgaanisen fosfaatin vakiomäärän jälkeen.
10 Saadut IC®o-arvot esitetään seuraavassa taulukossa:
Yhdiste ICiso (μΜ) 1 0,84 2 2,50 3 0,18 15 4 0,36 5 4,40 6 44 % 100 μΜ:11a 7 0,82 8 2,10 20 9 2,20 10 2,40 11 2,10 12 2,40 13 4,00 25 14 2,70 :· 15 0,06 16 0,04 17 3,50 30 B. Rotan onteloperfusoitu vatsa (Rat Lumen Perfused Stomach) (pentagastriinilla stimuloitu mahahapon eritys).
Käyttäen muunnelmaa menetelmästä, jonka ovat kuvanneet Grosh ja Schild; Br. J. Pharmacology, 13, 54, 1958, seuraavien esimerkkien yhdisteiden havaittiin estävän 10 umol/kg i.v.-35 annolla pentagastriinilla stimuloidun mahahapon erityksen seuraavasti: 38 93952 yhdiste esto-% 1 61 2 67 3 88 5 4 63 5 46 7 74 8 76 9 55 10 10 68 11 77 12 57 13 49 14 79 15 15 70 16 91
II

Claims (10)

  1. 39 9 2, 9 c o ' 'j y ο z.
  2. 1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) tRl)m— NH 0 (I)
  3. 15 R3 j ossa R1 on C^alkyyli, C3.6sykloalkyyli tai C3.6sykloalkyyli-C].6alkyy-li;
  4. 20 R2 on vety, C^alkyyli, C,.6alkoksi, amino, C^alkyylitio, halogeeni, syano, hydroksi, karbamoyyli, karboksi, C,_6alkano-yyli tai trifluorimetyyli; m on 1, 2 tai 3; 25 R3 on hydroksi-Cj.6alkyyli, C,.6alkoksi-C,^alkyyli, hydroksi-C,.6-alkoksi, C^alkoksi - C^alkoksi, hydroksi - Cj.6alkoksi - C^alkoksi tai hydroksi - C^alkoksi - C^alkoksi - C^alkoksi ; 30 tai sen suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (a) kaavan (II) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa tcW1'·' 40 (R2) m R3' (II) (III) 93952 40 joissa kaavoissa Rl, R2 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä, R3' on mahdollisesti suojattu ryhmä R3 ja X on amiinilla korvautuva ryhmä; tai 5 b) alkyloidaan yhdiste, jolla on kaava (VII) (r!>»—[o) NR1 O ©y- " HO jossa R1, R2 ja m tarkoittavat samaa kuin edellä ja R1 on 20 vety tai typen suojaryhmä; ja tämän jälkeen haluttaessa, i) poistetaan mahdollinen suojaryhmä; ii) muutetaan ryhmä R1 toiseksi ryhmäksi R1; iii) muutetaan ryhmä R3 toiseksi ryhmäksi R3; 25 iv) muodostetaan suola.
  5. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa m on 1 ja ryhmä R2 on renkaan 2-asemassa. 30
  6. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa kaksi ryhmää R2 ovat renkaan 2- ja 4-asemissa.
  7. 4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ryhmä R3 on kinoliinirenkaan 8-asemassa. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, 40 että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa ryhmä R3 on hydroksi-C^alkyyli- tai C^alkoksi-C^alkoksiryhmä. 93952 4 1
  8. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(hydroksimetyyli)ki-noliini, 5 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-metoksietoksi)ki- noliini, 3-butyryyli-4-{4 -hydroksi-2-metyylifenyyliamino)-8-(hydrok-simetyyli)kinoliinihydrokloridi, 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(1-hydroksietyyli)-10 kinoliini, 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-6-(hydroksietyyli)kinoliini, 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-7-(hydroksimetyyli)kinoliini , 15 3-isobutyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(hydroksimetyy li) kinoliini, 3-isobutyryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-(hydrok-simetyyli)kinoliini, 3-butyryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-(hydroksi-20 metyyli)kinoliini, 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-hydroksietoksi)-kinoliini, 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-(2-hydroksietoksi) etoksi)kinoliini, 25 3-butyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-(2-(2-hydroksietoksi) etoksi)etoksi)kinoliini, 3-butyryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-(2-(2-hydroksietoksi) etoksi) kinoliini, 3-butyryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-(2-hydrok-30 sietoksi)kinoliini, 3-butyryyli-4-(4-hydroksi-2-metyylifenyyliamino)-8-(1-hydroksietyyli) kinoliini, 3-isobutyryyli-4-(4-hydroksi-2-metyylifenyyliamino)-8-(hydroks imetyyli) kinoliinihydrokloridi, 35 3-butyryyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-(2-metoksi- etoksi)kinoliini, 3-isobutyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-hydroksletoksi) kinoliini. 4 2 95952 3-isobutyryyli-4-(4 - fluori-2-metyylitenyyliamino)-8-(2-hyd-roksietoksi)kinoliini, 3-isobutyryyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-metoksietok-si)kinoliini, 5 3-propanoyyli-4-(2-metyylifenyyliamino)-8-(2-hydroksietok si) kinoliini, tai 3-propanoyyli-4-(4-fluori-2-metyylifenyyliamino)-8-(2-hyd-roksietoksi)kinoliini, tai sen suola. 10
  9. 7. Kaavan (II) mukainen yhdiste [prV''" R3' 20 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksen 1 kaavassa (I) , R3’ tarkoittaa samaa kuin ryhmä R3 kaavassa (I) tai se on bentsoyylioksimetyyli tai 4-metoksibentsoyylioksime-tyyli ja X on kloori. 25
  10. 8. Kaavan (VII) mukainen yhdiste (R2) m--O 1 30 NRS 0 -il, (VH) HO 40 jossa R1, R2 ja m tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksen l kaavassa (I) ja R5 on vety. Il 93952 43
FI895048A 1988-02-25 1989-10-24 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 4-amino-3-asyylikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi sekä uusia välituotteita FI93952C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8804444 1988-02-25
GB888804444A GB8804444D0 (en) 1988-02-25 1988-02-25 Compounds
EP8900175 1989-02-20
PCT/EP1989/000175 WO1989008104A1 (en) 1988-02-25 1989-02-20 4-amino-3-acylquinoline derivatives and their use as inhibitors of gastric secretion

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI895048A0 FI895048A0 (fi) 1989-10-24
FI93952B true FI93952B (fi) 1995-03-15
FI93952C FI93952C (fi) 1995-06-26

Family

ID=10632376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI895048A FI93952C (fi) 1988-02-25 1989-10-24 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 4-amino-3-asyylikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi sekä uusia välituotteita

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5089504A (fi)
EP (1) EP0330485B1 (fi)
JP (1) JPH0774204B2 (fi)
KR (1) KR0159083B1 (fi)
CN (2) CN1027368C (fi)
AU (1) AU606508B2 (fi)
CA (1) CA1332839C (fi)
CZ (1) CZ398391A3 (fi)
DE (1) DE68906687T2 (fi)
DK (1) DK166623B1 (fi)
ES (1) ES2055037T3 (fi)
FI (1) FI93952C (fi)
GB (1) GB8804444D0 (fi)
HU (1) HU208814B (fi)
IE (1) IE63239B1 (fi)
IL (1) IL89346A (fi)
MY (1) MY105158A (fi)
NZ (1) NZ228098A (fi)
PT (1) PT89789B (fi)
WO (1) WO1989008104A1 (fi)
ZA (1) ZA891402B (fi)
ZW (1) ZW1989A1 (fi)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8918265D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
WO1991014677A1 (fr) * 1990-03-28 1991-10-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de quinoline, medicament anti-ulcereux contenant ce derive et production de ce derive
CA2099117A1 (en) * 1991-01-29 1992-07-30 Robert John Ife Salts of a 4-amino-3-acyl quinoline derivative and their use as inhibitors of gastric acid secretion
GB9126438D0 (en) * 1991-12-12 1992-02-12 Smithkline Beecham Intercredit New quinoline derivatives
US5362743A (en) * 1993-03-09 1994-11-08 Pfizer Inc. Aminoquinoline derivatives
SE9302005D0 (sv) 1993-06-11 1993-06-11 Ab Astra New active compounds
US5556863A (en) * 1993-06-11 1996-09-17 Astra Aktiebolag Compound for gastric acid secretion inhibition
IS4164A (is) * 1993-06-11 1994-12-12 Ab Astra Efnasambönd sem hindra flæði magasýru
AU760769B2 (en) 1998-05-23 2003-05-22 Altana Pharma Ag Quinoline-aminomethyl-pyridyl derivatives with anti-helicobacter activity
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
HN2000000203A (es) 1999-11-30 2001-06-13 Pfizer Prod Inc Procedimiento para la obtencion de 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas 4-carboxiamino-2- sustituidas.
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
AU2002342917A1 (en) * 2001-11-19 2003-06-10 Altana Pharma Ag Reversible proton pump inhibitors for the treatment of airway disorders
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
EP1534278A4 (en) 2002-08-01 2006-09-06 Nitromed Inc NITROSED PROTONATE PUMP INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHOD
KR101179012B1 (ko) 2003-03-10 2012-09-03 니코메드 게엠베하 로플루미라스트 신규한 제조 방법
EP1682133A1 (en) 2003-11-03 2006-07-26 AstraZeneca AB Imidazo 1,2-a pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux
AU2006224619B2 (en) * 2005-03-16 2012-06-07 Takeda Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
CN106496119A (zh) * 2016-10-17 2017-03-15 江南大学 一种n‑苯基‑8‑氨基喹啉的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2652398A (en) * 1949-11-17 1953-09-15 Endo Products Inc N-substituted-2-amino (methyl) quinolines
US3470186A (en) * 1967-06-02 1969-09-30 American Cyanamid Co Substituted 4-anilino-3-quinolinecarboxylic acids and esters
CA942748A (en) * 1970-09-18 1974-02-26 Venkatachala L. Narayanan 1-aziridinylcarbonyl substituted-3-quinolinecarboxylic acid compounds
ZA801526B (en) * 1979-03-26 1981-08-26 Robins Co Inc A H 4-amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory, anti-ulcer compounds
US4343804A (en) * 1979-03-26 1982-08-10 A. H. Robins Company, Inc. 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
GB8804443D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804445D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804446D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA1332839C (en) 1994-11-01
HUT53086A (en) 1990-09-28
EP0330485B1 (en) 1993-05-26
DK528889A (da) 1989-10-24
JPH0774204B2 (ja) 1995-08-09
ZW1989A1 (en) 1989-09-13
IE63239B1 (en) 1995-04-05
ES2055037T3 (es) 1994-08-16
FI93952C (fi) 1995-06-26
CN1100414A (zh) 1995-03-22
CN1035501A (zh) 1989-09-13
DK528889D0 (da) 1989-10-24
IE890568L (en) 1989-08-25
HU208814B (en) 1994-01-28
ZA891402B (en) 1990-09-26
EP0330485A1 (en) 1989-08-30
MY105158A (en) 1994-08-30
KR0159083B1 (ko) 1998-12-01
AU606508B2 (en) 1991-02-07
CZ398391A3 (en) 1994-05-18
AU3181989A (en) 1989-09-22
US5089504A (en) 1992-02-18
IL89346A (en) 1994-01-25
DE68906687D1 (de) 1993-07-01
GB8804444D0 (en) 1988-03-23
PT89789A (pt) 1989-10-04
DE68906687T2 (de) 1993-12-02
KR900700457A (ko) 1990-08-13
CN1027368C (zh) 1995-01-11
FI895048A0 (fi) 1989-10-24
HU891463D0 (en) 1990-01-28
NZ228098A (en) 1990-10-26
JPH02503318A (ja) 1990-10-11
PT89789B (pt) 1994-05-31
DK166623B1 (da) 1993-06-21
WO1989008104A1 (en) 1989-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93952B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 4-amino-3-asyylikinoliinijohdannaisten valmistamiseksi sekä uusia välituotteita
EP0322133B1 (en) Quinazoline derivatives
US4806549A (en) 4-amino-3-carbonyl substituted quinolines
US5064833A (en) Substituted quinazoline derivatives for use in gastrointestinal diseases
US5200417A (en) Substituted 4-amino-isoquinoline compounds, pharmaceutical composition and method of use
KR20010085856A (ko) 단백질 티로신 키나제 억제제로서 치환된 3-시아노퀴놀린
US5280026A (en) Thienopyrimidines
US5051508A (en) Dihydropyrrolo quinoline derivatives
EP0404322B1 (en) Quinazoline derivatives
US5006535A (en) Substituted heterocylic 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors
US5089498A (en) Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors
EP0416749B1 (en) Substituted 4-aminoquinolines
US5432182A (en) Compounds substituted quinoline derivatives
EP0404356B1 (en) Substituted thienopyrimidine derivatives, their preparation, pharmaceutical compositions and medical use
US5082848A (en) Substituted 4-aminoquinoline derivatives as gastric acid secretion inhibitors
IL106072A (en) Intermediates for the preparation of 4-aminoquinolines
US5049567A (en) Substituted 4-aminoquinazoline derivatives and method of use
NO176712B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4-amino-3-acylkinolinderivater

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SMITHKLINE BECKMAN INTERCREDIT B.V.